ISOCOR 2,5MG/ML Injekční/infuzní roztok

Verapamil-hydrochlorid je indikován u dospělých, novorozenců, kojenců, dětí a dospívajících k léčbě tachykardií, jako je paroxysmální supraventrikulární tachykardie, fibrilace/flutter síní s tachyarytmií (s výjimkou WPW syndromu nebo LGL syndromu, viz bod 4.3 - Kontraindikace), supraventrikulární extrasystoly, ventrikulární extrasystoly, pokud jsou způsobeny ischemií myokardu.

Těžká angina pectoris rezistentní na perorální léčbu. Těžká hypertenze a hypertenzní krize.

Dávkování

Dospělí

Počáteční dávka 5mg se podává pomalu intravenózně po dobu 2 minut při nepřetržitém sledování

pacienta, pokud možno pod trvalou kontrolou EKG a měření krevního tlaku.

Opakovaná dávka: v případě potřeby (např. paroxysmální tachykardie) lze podat dalších 5 mg

5–10 minut po počáteční dávce.

Pediatrická populace

Při podání u pediatrických pacientů musí být vždy nepřetržitě kontrolováno EKG.

Novorozenci: 0,75–1 mg (= 0,3–0,4 ml).

Kojenci: 0,75–2 mg (= 0,3–0,8 ml).

Pokud se objeví jakékoli známky srdečního selhání vyvolaného tachykardií (energetické vyčerpání myokardu), je před intravenózním podáním přípravku Isocor nutná digitalizace.

Děti ve věku 1–5 let: 2–3 mg (= 0,8–1,2 ml), Děti ve věku 6–14 let: 2,5–5 mg (= 1–2 ml). Injekce se má podávat pouze do nástupu účinku.

V případě, že není žádná odpověď na léčbu, je možné podání dávky za 30 minut po počáteční dávce zopakovat. Často se stavy upraví při podání nízkých dávek. Injekční podání verapamilu musí být přerušeno při dosažení požadovaného účinku.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti

Dávka se má podávat po dobu 3 minut namísto 2 minut, aby se minimalizovalo riziko nežádoucích

účinků.

Intravenózní infuze při hypertenzní krizi:

Léčba je zahájena dávkou 0,05–0,1 mg/kg/hodinu, a pokud je účinek nedostatečný, dávka se zvyšuje

v 30–60minutových intervalech, dokud se nedosáhne dvojnásobné nebo vyšší dávky.

Průměrná celková dávka je až 1,5 mg/kg/den.

Pacienti s poruchou funkce jater a ledvin

U pacientů s významně porušenou funkcí jater a ledvin se účinek jednorázové dávky verapamilu

nezesiluje, ale jeho působení může být prodlouženo.

Při léčbě s beta-blokátory viz body 4.3 a 4.4.

Způsob podání

Pouze pro intravenózní podání.

Verapamil-hydrochlorid musí být podáván jako pomalá intravenózní injekce po dobu minimálně

2 minut za kontinuálního monitorování EKG a krevního tlaku.

Parenterální léčivé přípravky mají být před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost pevných částic a změnu barvy, vždy pokud to roztok a obal umožňují.

Verapamil-hydrochlorid je fyzikálně kompatibilní a chemicky stabilní po dobu nejméně 24 hodin při teplotě 25 °C, chráněn před světlem, ve většině běžně používaných parenterálních roztoků o velkém objemu.

Používejte pouze tehdy, pokud je roztok čirý a uzávěr lahvičky je neporušený.

Nepoužité množství roztoku musí být po odebrání zlikvidováno ihned, i když tvoří pouze část obsahu.

Z důvodů stability se tento přípravek nedoporučuje ředit injekčním roztokem laktátu sodného USP v polyvinylchloridových vacích.

Intravenozní verapamil-hydrochlorid se nesmí mísit s albuminem, amfotericinem B, hydralazin-hydrochloridem nebo trimethoprimem a sulfamethoxazolem.

Verapamil-hydrochlorid se vysráží v jakémkoli roztoku s pH vyšším než 6,0.

Verapamil se nemá používat s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5).

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.;

• Kardiogenní šok;

• Syndrom nemocného sinu (bradykardie-tachykardie) (s výjimkou pacientů s funkčním

  kardiostimulátorem);

• AV blokáda II. nebo III. stupně (s výjimkou pacientů s funkčním kardiostimulátorem);

• Syndrom nemocného sinu (s výjimkou pacientů s kardiostimulátorem);

• Nekompenzované srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí pod 35 % a/nebo plicním tlakem v zaklínění nad 20 mm Hg (pokud není sekundární v důsledku supraventrikulární tachykardie reagující na léčbu verapamilem);

• Fibrilace/flutter síní při přítomnosti akcesorní dráhy (např. Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levin). Tito pacienti jsou vystaveni riziku rozvoje ventrikulárních tachyarytmií, včetně fibrilace komor, pokud je podáván verapamil-hydrochlorid;

• Bradykardie pod 50 tepů za minutu;

• Hypotenze (systolický krevní tlak nižší než 90 mmHg);

• Současné intravenózní podávání beta-blokátorů (např. propranolol). Intravenózní verapamil-hydrochlorid a intravenózní beta-adrenergní blokátory se nesmí podávat v těsné časové návaznosti (během několika hodin), protože obě látky mohou mít tlumivý účinek na kontraktilitu myokardu a AV vedení;

• Ventrikulární tachykardie: Podávání intravenózního verapamil-hydrochloridu pacientům se širokokomplexovou komorovou tachykardii (QRS> 0,12 sekundy) může vést k významnému zhoršení hemodynamiky a fibrilaci komor. Správná diagnóza před léčbou a odlišení od širokokomplexové supraventrikulární tachykardie je v podmínkách urgentního příjmu nezbytná;

• Současné podání s ivabradinem (viz bod 4.5);

• Těhotenství (kromě život ohrožujících případů).

  U pacientů s flutterem nebo fibrilací síní spolu s akcesorními převodními drahami v myokardu (např. WPW syndrom) může docházet ke zvýšenému převodu po těchto drahách a ke vzniku komorové tachykardie.

Akutní infarkt myokardu

Používejte se zvýšenou opatrností při akutním infarktu myokardu komplikovaném bradykardií,

výraznou hypotenzí nebo dysfunkcí levé komory.

Srdeční blok/AV blok 1. stupně/bradykardie/asystolie

Verapamil-hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a prodlužuje dobu AV převodu. Je třeba jej používat s opatrností, protože rozvoj AV bloku II. a III. stupně (kontraindikace) nebo unifascikulárního, bifascikulárního nebo trifascikulárního bloku Tawarových ramének vyžaduje vysazení verapamilu-hydrochloridu a zavedení vhodné terapie.

Verapamil-hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a vzácně může vést k AV bloku II. nebo III. stupně, bradykardii a v extrémním případě k asystolii. Pravděpodobnost výskytu je vyšší u pacientů se syndromem nemocného sinu (porucha SA uzlu), který je častější u starších pacientů.

U pacientů bez syndromu nemocného sinu je asystolie obvykle krátkodobá (několik sekund nebo méně) se spontánním návratem k AV nodálnímu nebo normálnímu sinusovému rytmu. Pokud k tomu nedojde rychle, je nutné okamžité zavedení patřičné terapie (viz bod 4.8).

Pacienti se srdečním selháním nebo pacienti s predispozicí k srdečnímu selhání musí být před zahájením léčby verapamilem adekvátně léčeni (např. digitalizováni), protože verapamil může zhoršit nebo urychlit rozvoj srdečního selhání.

Je třeba zvýšené opatrnosti při:

AV blokádě I. stupně, bradykardii < 50 tepů/min, hypotenzi < 90 mmHg, systolické a ventrikulární tachykardii (QRS komplex ≥ 0,12 s).

Pokud se objeví akutní kardiovaskulární nežádoucí účinky, postupujte jako při léčbě předávkování (viz

bod 4.9).

Antiarytmika, beta-blokátory

Vzájemná potenciace kardiovaskulárních účinků (AV blok vyššího stupně, výraznější zpomalení srdečního rytmu, vyvolání srdečního selhání a potenciace hypotenze). U pacienta, který současně užíval oční kapky obsahující timolol (beta-adrenergní blokátor) a verapamil-hydrochlorid perorálně byla pozorována asymptomatická bradykardie (36 tepů/ min) s putujícím síňovým zdrojem vzruchů.

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním s ejekční frakcí vyšší než 35 % musí být před zahájením léčby verapamilem kompenzováni a po celou dobu adekvátně léčeni.

Hypotenze

Intravenózní podání verapamil-hydrochloridu často vede k poklesu krevního tlaku pod výchozí hodnoty,

což je obvykle přechodné a asymptomatické, ale může vést k závratím.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy („statiny“) – viz bod 4.5.

Poruchy neuromuskulárního přenosu

Verapamil-hydrochlorid má být používán se zvýšenou opatrností u pacientů s onemocnění spojenými s poruchou neuromuskulárního přenosu (myasthenia gravis, Lambert-Eatonův syndrom, pokročilá Duchennova svalová dystrofie).

U jednoho pacienta s progresivní svalovou dystrofií byla po podání verapamilu hlášena zástava dýchání

Kolchicin

Existuje jedno postmarketingové hlášení paralýzy (tetraparézy) spojené s kombinovaným užíváním verapamilu a kolchicinu. To může být způsobeno průnikem kolchicinu hematoencefalickou bariérou v důsledku inhibice CYP3A4 a P-glykoproteinu verapamilem. Kombinované užívání verapamilu a kolchicinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Digoxin

Pokud se verapamil podává současně s digoxinem, je třeba snížit dávku digoxinu (viz bod 4.5).

Antiarytmika

Digitalis

Intravenózní podání verapamil-hydrochloridu bylo sledováno při současném podávání s digitalisovými přípravky. Vzhledem k tomu, že oba léky zpomalují AV vedení, měli by být pacienti sledováni z hlediska AV blokády nebo nadměrné bradykardie.

Chinidin

Intravenózní verapamil-hydrochlorid byl podán malému počtu pacientů užívajících perorální chinidin. Bylo hlášeno několik případů hypotenze u pacientů užívajících perorální chinidin, kterým byl podán intravenózně verapamil-hydrochlorid. Proto je při užívání této kombinace léčiv nutná zvýšená opatrnost.

Flekainid

Studie na zdravých dobrovolnících ukázala, že současné podávání flekainidu a verapamil-hydrochloridu může mít aditivní účinky, snižovat kontraktilitu myokardu, prodlužovat AV vedení a prodlužovat repolarizaci.

Disopyramid

Dokud nebudou k dispozici údaje o možných interakcích mezi verapamil-hydrochloridem a disopyramidem, disopyramid se nemá podávat 48 hodin před nebo 24 hodin po podání verapamil-hydrochloridu.

Beta-adrenergní blokátory

Intravenózní verapamil-hydrochlorid byl podáván pacientům užívajícím perorální beta-blokátory. Vzhledem k tomu, že oba léky mohou snižovat kontraktilitu myokardu nebo AV vedení, je třeba zvážit možnost škodlivých interakcí. Současné podávání intravenózních beta-blokátorů a intravenózního verapamil-hydrochloridu vedlo k závažným nežádoucím účinkům (viz Kontraindikace), zejména u pacientů s těžkou kardiomyopatií, městnavým srdečním selháním nebo nedávným infarktem myokardu.

Další zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Ačkoli spolehlivé srovnávací studie prokázaly, že porucha funkce ledvin nemá vliv na farmakokinetiku verapamilu u pacientů s terminálním selháním ledvin, několik kazuistik naznačuje, že má být verapamil u pacientů s poruchou funkce ledvin používán s opatrností a za pečlivého sledování. Verapamil nelze odstranit hemodialýzou.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba používat s opatrností (viz také bod 4.2 – Dávkování

u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin).

U malé části pacientů léčených verapamil-hydrochloridem se vyskytly život ohrožující nežádoucí účinky, včetně zvýšené komorové frekvence (při flutteru /fibrilaci síní za přítomnosti dalšího bypassového traktu), výrazné hypotenze nebo extrémní bradykardie/asystolie).

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) ve 2ml ampulce, tj. v podstatě „bez sodíku“.

Ve vzácných případech, například u pacientům s těžkou kardiomyopatií, městnavým srdečním selháním nebo nedávno prodělaným infarktem myokardu vedlo současné podání intravenózního verapamil-hydrochloridu a intravenózních beta-blokátorů nebo disopyramidu k výskytu závažných nežádoucích účinků.

Při současném podání verapamilu s antiadrenergními přípravky dochází k zesílení jejich

antihypertenzního účinku.

Metabolické studie in vitro ukazují, že verapamil je metabolizován cytochromem P450 – CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18. Bylo prokázáno, že verapamil je inhibitorem enzymů CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp). Byly hlášeny klinicky významné interakce s inhibitory CYP3A4, které vedou ke zvýšení plazmatických koncentrací verapamilu, zatímco induktory CYP3A4 způsobily snížení plazmatických koncentrací verapamilu. Proto se tedy u pacientů mají sledovat možné lékové interakce.

Pokud je verapamil podáván současně s léčivy s kardiodepresivním účinkem a/nebo s inhibičními účinky na generování nebo vedení impulzů, např. beta-blokátory, antiarytmiky a inhalačními anestetiky, je třeba sledovat možné aditivní účinky (AV-blokáda, bradykardie, hypotenze, srdeční selhání).

Především verapamil nemá být podáván intravenózně, pokud pacient užívá beta-blokátory (s výjimkou

případů intenzivní péče).

U pacientů užívajících antihypertenziva je třeba vzít v úvahu účinek přípravku Isocor na snížení

krevního tlaku.

Následující tabulka uvádí seznam potenciálních interakcí verapamilu:

Další lékové interakce a doplňující informace o lékových interakcích:

Kyselina acetylsalicylová

Při současném užívání kyseliny acetylsalicylové byl pozorován zvýšený sklon ke krvácení.

Antivirotika proti HIV

Vzhledem k metabolickému inhibičnímu potenciálu některých antivirových léčivých přípravků proti HIV, jako je ritonavir, se mohou plazmatické koncentrace verapamilu zvýšit. Je nutná opatrnost nebo snížení dávky verapamilu.

Inhalační anestetika

Inhalační anestetika používaná současně s intravenózním verapamilem musí být pečlivě titrována, aby se zabránilo vzájemné potenciaci kardiovaskulárních účinků (AV blokáda, snížená srdeční frekvence, rozvoj srdečního selhání, hypotenze).

HMG-CoA reduktáza („statiny“)

Verapamil může zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu, lovastatinu a simvastatinu.

Léčba inhibitory HMG-CoA reduktázy u pacientů užívajících verapamil má být zahájena nejnižší možnou dávkou a postupně titrována. Pokud je léčba verapamilem zahájena u pacientů, kteří již užívají inhibitory HMG-CoA reduktázy (atorvastatin, lovastatin a simvastatin), má být jejich dávka snížena a upravena na základě hladiny cholesterolu v krvi.

Bylo prokázáno, že atorvastatin zvyšuje hladiny verapamilu. Navzdory nedostatku přímých klinických důkazů in vivo je pravděpodobné, že verapamil významně ovlivňuje farmakokinetiku atorvastatinu, stejně jako u lovastatinu a simvastatinu.

Současné podávání atorvastatinu a verapamilu má být prováděno s opatrností.

Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány CYP3A4 a je méně pravděpodobné, že

budou interagovat s verapamilem.

Lithium

Při současném podávání verapamil-hydrochloridu a lithia byla hlášena zvýšená citlivost na účinky lithia (neurotoxicita), přičemž hladiny lithia v séru zůstávaly nezměněny nebo se zvyšovaly. Bylo však prokázáno, že přidání verapamil-hydrochloridu může vést ke snížení hladin lithia v séru u pacientů, chronicky užívajících stabilní perorální lithium. Pacienti užívající oba přípravky mají být pečlivě sledováni.

Neuromuskulární blokátory

Klinické údaje a studie na zvířatech naznačují, že verapamil-hydrochlorid může zesilovat účinek neuromuskulárních blokátorů (nedopolarizující i depolarizujících). Při současném podání může být nutné snížit dávku verapamil-hydrochloridu a/nebo dávku neuromuskulárního blokátoru.

Ethanol (alkohol)

Zvýšení plazmatické hladiny ethanolu.

Léčiva, která se váží na plazmatické bílkoviny

Verapamil hydrochlorid se silně váže na plazmatické bílkoviny, a proto má být podáván s opatrností

pacientům léčeným jinými léčivy, která se rovněž vážou na plazmatické bílkoviny.

Antihypertenziva, diuretika, vazodilatancia

Zesílení hypotenzního účinku.

Těhotenství

Teratogenní účinky

Neexistují adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen.

Ačkoli studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky, verapamil může být v prvním trimestru

těhotenství použit pouze v případě nezbytné nutnosti.

Verapamil prochází placentární bariérou a může být při porodu zjištěn v pupečníkové krvi.

Kojení

Verapamil hydrochlorid a jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka.

Omezené údaje o perorálním podávání přípravku ukázaly, že relativní dávka verapamilu pro kojence je nízká (0,1-1% dávky užité matkou perorálně) a že podávání verapamilu během kojení je možné. V současné době však nejsou k dispozici údaje o intravenózním podávání verapamilu u kojících žen.

Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům

u kojenců se má verapamil používat během kojení pouze v případě nezbytné nutnosti.

Vzhledem ke svému antihypertenznímu účinku může verapamil-hydrochlorid v závislosti na individuální odpovědi zhoršit schopnost reagovat natolik, že může být narušena schopnost řídit vozidla, obsluhovat stroje nebo pracovat v nebezpečných podmínkách. To platí zejména na začátku léčby, při zvyšování dávky, při přechodu z jiného léčiva a v kombinaci s alkoholem. Verapamil může zvýšovat hladinu alkoholu v krvi a zpomalovat jeho vylučování. Účinky alkoholu se proto mohou zesílit.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u verapamilu z klinických studií, postmarketingového sledování nebo ze studií fáze IV a jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány následovně:

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až

<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a neznámé (četnost nelze z dostupných údajů odhadnout).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly: bolest hlavy, závratě, gastrointestinální poruchy (nevolnost, zácpa a bolest břicha) bradykardie, tachykardie, palpitace, hypotenze, návaly horka, periferní edém, únava.

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií s verapamilem a z postmarketingového sledování:

¹ Bylo hlášeno ojedinělé postmarketingové hlášení paralýzy (tetraparézy) spojené s kombinovaným užíváním verapamilu a kolchicinu. To může být způsobeno průnikem kolchicinu přes hematoencefalickou bariéru v důsledku inhibice CYP3A4 a P-glykoproteinu verapamilem. Viz bod 4.5

„Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formulář sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Příznaky předávkování zahrnují hypotenzi, šok, ztrátu vědomí, AV blokáda I. a II. stupně (často typu jako Wenckebachův fenomén), úplná AV blokáda s úplnou disociací, asystolii, bradykardii až AV blokády vysokého stupně a sinusovou zástavu, hyperglykémii, stupor, metabolickou acidózu a syndrom akutní respirační tísně. V důsledku předávkování došlo k úmrtím.

Léčba: Léčba závisí na typu a závažnosti symptomů. Specifickým antidotem je vápník. V případě potřeby lze podat 10-20 ml 10% roztoku kalcium-glukonátu intravenózně (2,25 -4,05 mmol), opakovaně nebo kontinuální infuzí (např. 5 mmol/hodinu).

Při akutním kardiovaskulárním kolapsu je nutné zahájit standardní resuscitační opatření následnou intenzivní léčbu. Verapamil-hydrochlorid nelze odstranit hemodialýzou. Při AV blokádě II. nebo III. stupně je nutné podat atropin, orciprenalin, isoprenalin a v případě potřeby zajistit léčbu kardiostimulátorem. Pokud se vyskytnou známky myokardiální nedostatečnosti, lze podávat dopamin, dobutamin, srdeční glykosidy nebo kalcium-glukonát (10-20 ml 10% roztoku).

V případě hypotenze lze po vhodném polohování pacienta podat dopamin, dobutamin nebo noradrenalin.

Pokud se objeví jakékoli známky probíhající myokardiální insuficience: dopamin, dobutamin, v případě potřeby opakované injekce vápníku a případně další léčivé přípravky zvyšující srdeční kontraktilitu, v kombinaci s isoprenalinem.