RAYVOW 50MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - RAYVOW 50MG
Přípravek RAYVOW je indikován k akutní léčbě bolesti hlavy při záchvatu migrény s aurou nebo bez aury u dospělých.
Dávkování
Obecně je při akutní léčbě záchvatu migrény u dospělých doporučena úvodní dávka 100 mg lasmiditanu. V případě potřeby je možné dávku zvýšit na 200 mg pro vyšší účinnost anebo snížit na 50 mg pro lepší snášenlivost.
Pokud se záchvat migrény vrátí během 24 hodin po úvodní odpovědi po užití 50 mg nebo 100 mg lasmiditanu, může být užita druhá dávka stejné síly. Druhá dávka nemá být užita během 2 hodin po úvodní dávce.
V průběhu 24 hodin se nesmí užít více než 200 mg.
Pokud se u pacienta nedostaví odpověď na první dávku, není pravděpodobné, že by druhá dávka byla v léčbě daného záchvatu migrény účinná.
Lasmiditan je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.
Starší populace (> 65 let)
U starších pacientů není zapotřebí úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin není zapotřebí úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí úprava dávky. Použití lasmiditanu nebylo hodnoceno u subjektů s těžkou poruchou funkce jater, a proto není pro tuto populaci doporučeno (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost lasmiditanu u dětí a dospívajících ve věku od 6 do <18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Použití lasmiditanu u dětí mladších 6 let k léčbě migrény není relevantní. Způsob podání
Perorální podání.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
Účinky na centrální nervový systém (CNS) a narušení schopnosti řízení
S lasmiditanem jsou spojovány nežádoucí účinky v oblasti CNS. Ve studii simulovaného řízení
u zdravých subjektů lasmiditan významně narušoval schopnost řídit vozidlo (viz bod 4.7). Pacienty je třeba poučit, aby alespoň 8 hodin po užití každé dávky lasmiditanu neřídili nebo neprovozovali činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, a to i v případě, že mají pocit, že mohou. Pacienti, kteří se touto radou nemohou řídit, nesmí lasmiditan užívat.
Serotoninový syndrom
Byl hlášen výskyt serotoninového syndromu, který se může se objevit při užívání lasmiditanu nebo při podávání lasmiditanu s jinými serotonergními léčivými přípravky [např. selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklickými antidepresivy (TCA) a inhibitory monoaminoxidázy (MAO)]. Klinická zkušenost s použitím lasmiditanu a triptanů krátce po sobě je omezená. Rizika rozvoje serotoninového syndromu se mohou sčítat. Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), nestabilitu automního systému (např. tachykardie, labilní tlak krve, hypertermie), neuromuskulární projevy (např. hyperreflexie, nekoordinovanost) nebo gastrointestinální známky a příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem). Tyto reakce mohou být závažné. Příznaky se obvykle objeví během minut až hodin po užití nové či vyšší dávky serotonergního léčivého přípravku. Vyžaduje-li klinický stav pacienta souběžnou léčbou s dalšími serotonergními léčivými přípravky, pacienta je zapotřebí odpovídajícím způsobem sledovat, zejména během začátku léčby a při zvýšení dávky. V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba léčbu lasmiditanem ukončit.
Látky tlumící CNS
Lasmiditan je třeba používat s opatrností, je-li používán v kombinaci s alkoholem nebo jinými látkami tlumícími CNS, neboť může způsobit sedaci a jiné kognitivní nebo neuropsychiatrické nežádoucí účinky.
Potenciál k nesprávnému použití či zneužití léčivých přípravků
V humánní studii potenciálu ke zneužití léčiva s rekreačními uživateli drog byly jednotlivé dávky lasmiditanu (100 nebo 200 mg) spojeny s vyšší preferencí než placebo. Jiná studie u zdravých subjektů neprokázala po náhlém ukončení po 7 dnech podávání dávek žádné fyzické abstinenční příznaky.
Pacienty je třeba posoudit z hlediska rizika nadužívání léčivého přípravku a sledovat je pro známky nesprávného použití anebo nadužívání lasmiditanu.
Bolest hlavy z nadužívání medikace (MOH - medication overuse headache)
Nadužívání jakéhokoli druhu léčivého přípravku pro bolest hlavy může bolesti hlavy zhoršit. Došlo-li k této situaci nebo je-li na ni podezření, je třeba lékařské konzultace a ukončení léčby. Podezření na MOH je třeba pojmout u pacientů, kteří mají časté nebo každodenní bolesti hlavy i přes (anebo pro) pravidelné používání léčivých přípravků proti bolesti hlavy.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, což znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Léčivé přípravky snižující srdeční frekvenci
Lasmiditan byl spojen se snížením srdeční frekvence. Propranolol společně s lasmiditanem snížily srdeční frekvenci průměrně o maximálně 19,3 úderů za minutu (beats per minute, bpm) (tj. o dalších 5,1 úderů za minutu navíc v porovnání se samotným propranololem). To je třeba vzít v úvahu
u pacientů, u nichž takový rozsah snížení srdeční frekvence může představovat riziko, včetně pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující srdeční frekvenci.
Serotonergní léčivé přípravky
Souběžné podávání lasmiditanu a léčivých přípravků (např. SSRI, SNRI, TCA), které zvyšují hladinu serotoninu, může zvyšovat riziko serotoninového syndromu. Klinická zkušenost s použitím
lasmiditanu a triptanů krátce po sobě je omezená. Rizika rozvoje serotoninového syndromu se mohou sčítat. Doporučuje se opatrnost (viz bod 4.4).
Potenciál lasmiditanu ovlivňovat ostatní léčivé přípravky
Každodenní podávání lasmiditanu neovlivnilo farmakokinetiku (FK) midazolamu, kofeinu nebo tolbutamidu, což jsou substráty CYP3A, CYP1A2 a CYP2C9 v uvedeném pořadí. Souběžné podávání lasmiditanu se sumatriptanem (substrátem MAO-A a OCT1) nebo propranololem (substrátem CYP2D6) nemělo za následek žadné klinicky významné změny expozice těmto léčivým přípravkům. Po jedné dávce lastmiditanu došlo v průběhu 24 hodin k mírnému snížení renální clearance kreatininu (11 %) v porovnání s placebem, beze změn v hodnotě glomerulární filtrace (glomerular filtration rate, GFR).
Lasmiditan je in vitro inhibitor P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence u karcinomu prsu (breast cancer resistant protein, BCRP). Ve studii lékových interakcí lasmiditan zvýšil systémovou expozici současně podávaného dabigatranu (substrátu P-gp) přibližně o 25 %. Pokud je tedy přípravek RAYVOW podáván se substráty P-gp, které mají úzký terapeutický index (jako je digoxin), může být zvýšení systémové expozice současně podávaného léku klinicky významné (viz bod 5.2). Ve stejné studii nebyla pozorována žádná signifikantní změna FK rosuvastatinu (substrátu BCRP), pokud byl podáván současně s lasmiditanem.
Potenciál ostatních léčivých přípravků ovlivňovat lasmiditan
Při souběžném podávání se dabigatranem etexilátem, rosuvastatinem, sumatriptanem nebo propranololem nebyly pozorovány žádné změny FK lasmiditanu. Na základě způsobu jeho metabolické clearance není pravděpodobné, že by inhibitory či induktory CYP ovlivňovaly expozici lasmiditanu a při souběžném podávání s topiramátem (induktorem CYP3A4 a inhibitorem CYP2C19) nebyly pozorovány žádné změny FK lasmiditanu.
Těhotenství
Údaje o používání lasmiditanu u těhotných žen jsou omezené. Studie provedené na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Účinky lasmiditanu na vývoj lidského plodu nejsou známé.
Přípravek RAYVOW se v těhotenství nedoporučuje. Kojení
Lasmiditan nebo jeho metabolity byly vylučovány do mléka laktujících samic potkanů (viz bod 5.3). Nejsou dostupné žádné údaje týkající se přítomnosti lasmiditanu v lidském mateřském mléku, účinků lasmiditanu na kojené dítě nebo vlivu lasmiditanu na tvorbu mateřského mléka.
Po zvážení přínosů kojení pro dítě a přínosů léčby pro ženu je třeba rozhodnout, zda ukončit kojení nebo ukončit/nezačínat léčbu přípravkem RAYVOW. Expozici novorozence lze minimalizovat zamezením kojení po dobu 24 hodin po léčbě.
Fertilita
Není známo, zda lasmiditan ovlivňuje lidský reprodukční potenciál. Studie u zvířat nenaznačují žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
Lasmiditan má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Schopnost řídit byla hodnocena pomocí počítačové simulace řízení. Primárním měřeným parametrem byl rozdíl v porovnání
s placebem ve směrodatné odchylce laterální pozice (Standard Deviation of Lateral Position, SDLP),
což je měřítko schopnosti řídit. Podání jedné dávky 50 mg, 100 mg nebo 200 mg lasmiditanu významně narušilo schopnost subjektů řídit 90 minut po podání dávky. V jiné studii s lasmiditanem 100 mg nebo 200 mg nebyla schopnost řídit po 8 hodinách či delší době od podání přípravku RAYVOW u žádné z dávek ovlivněna natolik, aby došlo k narušení této schopnosti.
Pacienty je třeba poučit, aby alespoň 8 hodin po užití každé dávky lasmiditanu neprovozovali činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, jako je obsluhování strojů nebo řízení, a to i v případě, že mají pocit, že mohou. Pacienti, kteří se touto radou nemohou řídit, nesmí lasmiditan užívat (viz bod 4.4).
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky jsou závratě (19,9 %), somnolence (7,8 %), únava (7,7 %), parestezie (6,8 %), nauzea (4,9 %), vertigo (2,6 %), hypestezie (2,5 %) a svalová slabost (2,3 %). Většina nežádoucích ůčinků byla závislá na dávce.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V následující tabulce jsou uvedeny nežáoucí účinky podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA a četnosti. V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti. Četnosti jsou následující: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Tabulka 1. Nežádoucí účinky
| Třída orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné |
| Poruchy imunitníhosystému | hypersenzitivita | |||
| Psychiatrické poruchy | abnormality spánku | zmatenost halucinace euforie úzkostneklid | ||
| Poruchy nervového systému | závrať | nekoordinovanost parestezie hypestezie somnolence | letargie poruchy pozornostikognitivní porucha porucha duševních funkcítřesporuchy řeči | serotoninový syndrom |
| Poruchy oka | porucha zraku | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | vertigo | |||
| Srdeční poruchy | palpitace | |||
| Respirační, hrudnía mediastinální poruchy | dyspnoe | |||
| Gastrointestinální poruchy | zvracenínauzea |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | svalová slabost | svalový spasmus diskomfort končetin | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | abnormální pocity únavamalátnost | diskomfort na hrudipocit horka nebochladu |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Snížení srdeční frekvence
V klinických farmakologických studiích byl lasmiditan spojován se snížením srdeční frekvence o 5 až 10 bpm v porovnání se snížením o 2–5 bpm v případě placeba. U subjektů léčených lasmiditanem byla pozorovaná incidence bradykardie (< 50 úderů za minutu a snížení o ≥ 15 úderů oproti výchozímu stavu) 7 % na dávce 50 mg, 3 % na dávce 100 mg, 4 % na dávce 200 mg a 1 % na placebu.
Zvýšení krevního tlaku
Podání jedné dávky lasmiditanu může vést k přechodnému zvýšení krevního tlaku. U zdravých dobrovolníků, kteří nepatřili do starší populace, bylo oproti výchozímu stavu pozorováno průměrné zvýšení systolického a diastolického krevního tlaku monitorovaného ambulantně o přibližně 2 až 3 mm Hg jednu hodinu po podání 200 mg lasmiditanu v porovnání se zvýšením o přibližně 1 mm Hg po placebu. U zdravých dobrovolníků starších 65 let bylo pozorováno průměrné zvýšení systolického krevního tlaku monitorovaného ambulantně o 7 mm Hg jednu hodinu po podání 200 mg lasmiditanu v porovnání s průměrným zvýšením o 4 mm Hg po placebu. Po 2 hodinách nebylo v průměrném krevním tlaku pozorováno žádné zvýšení ve skupině s lasmiditanem v porovnání s placebem. Klinické údaje týkající se použití lasmiditanu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční jsou omezené.
Hypersenzitivita
U pacientů léčených lasminiditanem se vyskytly případy hypersenzitivity včetně angioedému, vyrážky a fotosenzitivních reakcí. V klinických hodnoceních byla hypersenzitivita hlášena u 0,1 % pacientů léčených lasmiditanem v porovnání se skupinou užívající placebo, kde nebyla hlášena u žádného pacienta. Všechny případy byly mírné až středně závažné a došlo k nim během minut až jednoho dne po podání dávky lasmiditanu. Objeví-li se závažná nebo těžká hypersenzitivní reakce, je třeba zahájit odpovídající léčbu a podávání lasmiditanu ukončit.
Závrať
V klinických hodnoceních byla závrať nejčastějším nežádoucím účinkem, hlášená u 19,9 % pacientů. Všeobecně byla mírná až středně těžká (těžká závrať se vyskytla v 1,2 %) a sama odezněla s mediánem doby do nástupu 0,7 hodin a mediánem trvání 2 hodiny. U pacientů, u nichž se závrať objevila, nebyly hlášeny žádné nehody nebo zranění. Četnost pacientů hlásících závrať a další časté nežádoucí účinky se obvykle s opakovaným podáním dávky snižuje.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenosti s předávkováním lasmiditanem z klinických hodnocení jsou omezené. V případech hlášených jako předávkování byly nežádoucí účinky podobné těm pozorovaným při nižších dávkách. Patřily mezi ně závrať, somnolence, únava, parestezie a hypestezie, ale nebyly spojeny s vyšší závažností nebo četností. Protože se však mohou nežádoucí účinky při předávkování objevit, je třeba
u pacientů sledovat známky či příznaky nežádoucích účinků a zahájit odpovídající symptomatickou léčbu. Pro předávkování lasmiditanem není známé žádné antidotum.
Farmakologické vlastnosti - RAYVOW 50MG
Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, antimigrenika, ATC kód: N02CC08 Mechanismus účinku
Lasmiditan je vysoce afinitní centrálně penetrující agonista receptoru 5-hydroxytripatminu 1F (5-HT1F). Přesný mechanismus účinku není známý, ale mezi terapeutické účinky lasmiditanu v léčbě migrény pravděpodobně patří agonistické účinky na receptoru 5-HT1F, snížení uvolňování neuropeptidů a inhibice drah bolesti, včetně trojklanného nervu.
Farmakodynamické účinky
Ve vazebných studiích in vitro ukázal lasmiditan > 440násobnou selektivitu pro receptor 5-HT1F
v porovnání s receptory 5-HT1B a 5-HT1D. Pravděpodobně v důsledku nízké afinity
k vazokonstriktivnímu receptoru 5-HT1B nezpůsobuje lasmiditan ex vivo konstrikci lidských koronárních tepen, ex vivo lidských vnitřních mamárních tepen a ex vivo lidských středních meningeálních tepen.
Elektrofyziologie srdce
V důkladné studii QT byl lasmiditan spojen se snížením srdeční frekvence o 6 úderů za minutu oproti placebu a podávání supra-terapeutické dávky 400 mg naznačovalo prodloužení QTc u žen. Analýzy podskupin naznačovaly rozdíly související s pohlavím, protože v podskupině žen bylo pozorováno výraznější prodloužení QTc. Jelikož je však maximální doporučená dávka omezena na 200 mg, není očekáván žádný klinicky relevantní účinek.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lasmiditanu byla hodnocena ve třech randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze 3 u dospělých pacientů (n = 5 910). Do studií byli zařazeni pacienti ve věku od 18 let, kteří měli 3–8 záchvatů migrény za měsíc a alespoň středně těžký stupeň omezení (disability) při migréně (Migraine Disability Assessment (MIDAS) skóre ≥ 11).
Studie jednoho záchvatu
V populaci zahrnuté do studií jednoho záchvatu (studie SAMURAI a SPARTAN) byly převážně ženy (84 %) a průměrný věk byl 42,3 let. Pacienti měli průměrně 5,2 záchvatů migrény za měsíc v průběhu 3 měsíců před zařazením a průměrné celkové skóre MIDAS bylo 31,7. Ze studie SAMURAI (ale ne ze studie SPARTAN) byli vyloučeni pacienti se známým onemocněním koronárních cév, klinicky významnou arytmií či nekontrolovanou hypertenzí. U 78,3 % pacientů byl kromě migrény přítomen
≥ 1 kardiovaskulární rizikový faktor, mezi něž patřil věk> 40 let (54,2 %), nízký HDL-cholesterol (31,1 %), vysoký krevní tlak / hypertenze (21,3 %), současný kuřák (14,3 %), vysoký celkový cholesterol (10,9 %) a diabetes v anamnéze (5,9 %). U 21,7 % pacientů byly předepsány léčivé přípravky pro prevenci migrény a 37 % pacientů užívalo triptan v průběhu 3 měsíců před vstupem do studie. Nejvíce obtěžujícím příznakem (Most Bothersome symptom, MBS) byla fotofobie (50,3 %), následovaná nauzeou (22,2 %) a fonofobií (20,6 %). V těchto studiích byla v případě perzistentní nebo rekurentní migrény povolena druhá dávka hodnoceného přípravku nebo jiného léčivého přípravku za
2 až 24 hodin po úvodní léčbě.
Primárním a hlavním sekundárním cílovým ukazatelem v obou studiích byl podíl pacientů bez bolesti a podíl pacientů bez jejich nejvíce obtěžujícího příznaku (MBS), v porovnání s placebem za dvě hodiny po podání léčby.
Obě studie splnily primární a hlavní sekundární cílové ukazatele. U všech dávek lasmiditanu bylo prokázáno statisticky a klinicky významné zlepšení v podílu pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez bolesti, stavu bez MBS a úlevy od bolesti (definované jako snížení závažnosti bolesti z výchozí středně těžké až těžké na mírnou až žádnou nebo z mírné na žádnou) 2 hodiny po léčbě (viz tabulka 2). Čas nástupu stavu bez bolesti je zobrazen na obrázku 1. Nástup úlevy od bolesti postupoval dle stejného vzorce jako stav bez bolesti při dávce 50 mg a 100 mg. Časnější odlišení od placeba bylo pozorováno u dávky 200 mg ve 30 minutách (17,7 % u 200 mg vs. 11,6 % u placeba; p = 0,004 ve studii SAMURAI; 18,6 % u 200 mg vs. 14,7 % u placeba; p = 0,014 ve studii SPARTAN).
Tabulka 2. Studie SAMURAI a SPARTAN: Souhrn údajů o účinnosti
| SAMURAI | SPARTAN | ||||||
| lasmiditan | lasmiditan | ||||||
| 100 mg | 200 mg | Placebo | 50 mg | 100 mg | 200 mg | Placebo | |
| Bez bolesti po 2 hodinách | |||||||
| N | 503 | 518 | 524 | 556 | 532 | 528 | 540 |
| Respondéři (%) | 28,2 | 32,2 | 15,3 | 28,6 | 31,4 | 38,8 | 21,3 |
| Hodnota p | < 0,001 | < 0,001 | 0,006 | < 0,001 | < 0,001 | ||
| Bez MBS po 2 hodinách | |||||||
| N | 469 | 481 | 488 | 512 | 500 | 483 | 514 |
| Respondéři (%) | 40,9 | 40,7 | 29,5 | 40,8 | 44,2 | 48,7 | 33,5 |
| Hodnota p | < 0,001 | < 0,001 | 0,018 | < 0,001 | < 0,001 | ||
| Úleva od bolesti po 2 hodinách | |||||||
| n | 562 | 555 | 554 | 598 | 571 | 565 | 576 |
| Respondéři (%) | 54,1 | 54,6 | 39,2 | 55,5 | 59,7 | 60,7 | 44,9 |
| Hodnota p | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | ||
Obrázek 1. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez migrenózní bolesti během 2 hodin ve studiích SAMURAI a SPARTAN.
| SAMURAI | SPARTAN |
‡ Statistická významnost pro 200 mg LTN vs. placebo; † Statistická významnost pro 100 mg LTN vs. placebo; * Statistická významnost pro 50 mg LTN vs. placebo
Zkratky: LTN = lasmiditan
Studie konzistentnosti účinku
Ve studii hodnotící konzistentnost účinku byly u pacientů léčeny 4 záchvaty migrény lasmiditanem 100 mg, 200 mg nebo kontrolou (studie CENTURION). V kontrolní skupině obdrželi pacienti jednu dávku lasmiditanu 50 mg k léčbě buď třetího nebo čtvrtého záchvatu a placebo k léčbě ostatních záchvatů. Zařazenou populaci tvořily převážně ženy (84 %) a průměrný věk byl 41,4 let. Pacienti měli průměrně 4,9 záchvatů migrény za měsíc v průběhu 3 měsíců před zařazením a průměrné celkové skóre MIDAS 31,9. Ze studie nebyli vyřazeni pacienti s kardiovaskulárním onemocněním a 58,5 % pacientů mělo kromě migrény ≥ 1 kardiovaskulární rizikový faktor, mezi něž patřil věk> 40 let
(52,8 %), vysoký celkový cholesterol (10,8 %), vysoký krevní tlak / hypertenze (16,9 %) a diabetes
v anamnéze (3,1 %). Celkem 28,8 % pacientů mělo současně předepsány preventivní léčivé přípravky proti migréně a 65,0 % již užilo triptan. Nejvíce obtěžujícím příznakem (MBS) byla fotofobie
(39,7 %), následovaná nauzeou (31,9 %) a fonofobií (19,3 %).
Koprimárními cílovými ukazateli byly podíl pacientů, kteří byli bez bolesti po 2 hodinách po dávce po prvním záchvatu, a podíl pacientů, kteří byli bez bolesti alespoň při 2 ze 3 záchvatů, v porovnání
s placebem.
Studie splnila svůj primární a všechny hlavní sekundární cílové ukazatele. U obou dávek 100 mg a 200 mg lasmiditanu bylo prokázáno statisticky a klinicky významné zlepšení podílu pacientů,
u nichž bylo dosaženo stavu bez bolesti, úlevy od bolesti (snížení závažnosti bolesti z výchozí středně těžké až těžké na mírnou až žádnou nebo z mírné na žádnou), stavu bez MBS, za 2 hodiny po podání léčby a udržení stavu bez bolesti po 24 hodinách (viz tabulka 3). Čas nástupu stavu bez bolesti je uveden na obrázku 2. Nástup úlevy od bolesti postupoval dle stejného vzorce jako stav bez bolesti při dávce 50 mg a 100 mg a byl pozorováno dříve, ve 30 minutách, při dávce 200 mg (22,4 % u 200 mg vs. 14,0 % u placeba; p = 0,001).
U obou dávek byla prokázána konzistentnost účinku se statisticky a klinicky významným zlepšením podílu pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez bolesti a úlevy od bolesti alespoň ve 2 ze 3 záchvatů (viz tabulka 3).
Tabulka 3. Studie CENTURION: Souhrn údajů týkajících se účinnosti| lasmiditan | |||
| 100 mg | 200 mg | Placebo | |
| Cílové ukazatele týkající se jednoho záchvatu (ITT) | n = 419 | n = 434 | n = 443 |
| Stav bez bolesti 2 hodiny po podání dávky v průběhu prvního záchvatu | |||
| Respondéři (%) | 25,8 | 29,3 | 8,4 |
| Hodnota p versus placebo | < 0,001 | < 0,001 | |
| Úleva od bolesti 2 hodiny po podání dávky v průběhu prvního záchvatu | |||
| Respondéři (%) | 65,4 | 65,2 | 41,3 |
| Hodnota p versus placebo | < 0,001 | < 0,001 | |
| Setrvalý stav bez bolesti až 24 hodin po podání dávky v průběhu prvního záchvatu | |||
| Respondéři (%) | 13,6 | 17,3 | 4,3 |
| Hodnota p versus placebo | < 0,001 | < 0,001 | |
| Stav bez MBS za 2 hodiny po podání dávky v průběhu prvního záchvatu | n = 376 | n = 395 | n = 396 |
| Respondéři (%) | 40,4 | 39,0 | 28,0 |
| Hodnota p versus placebo | < 0,001 | 0,001 | |
| Cílové ukazatele týkající se konzistentnosti (ITT konzistentnosti) | |||
| Stav bez bolesti 2 hodiny po podání dávky v alespoň 2 ze 3 záchvatů | n = 340 | n = 336 | n = 373 |
| Respondéři (%) | 14,4 | 24,4 | 4,3 |
| Hodnota p versus placebo | < 0,001 | < 0,001 | |
| Úleva od bolesti 2 hodiny po podání dávky v alespoň 2 ze 3 záchvatů | n = 332 | n = 333 | n = 320 |
| Respondéři (%) | 62,3 | 66,7 | 36,9 |
| Hodnota p versus placebo | < 0,001 | < 0,001 | |
Zkratky: ITT = úmysl léčit (intent to treat)
Obrázek 2. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez migrenózní bolesti do 2 hodin ve studii CENTURION.‡ Statistická významnost pro 200 mg LTN vs. placebo; † Statistická významnost pro 100 mg LTN vs. placebo
Zkratky: LTN = lasmiditan Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem RAYVOW u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě migrenózních bolestí hlavy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Absorpce
Po perorálním podání se lasmiditan rychle vstřebává s mediánem tmax 1,8 hodin. U pacientů
s migrénou se farmakokinetika lasmiditanu nelišila v průběhu záchvatu migrény a v průběhu období mezi záchvaty. V rozmezí klinické dávky 50 až 200 mg se na základě farmakokinetické populační analýzy předpovídá, že absolutní biologická dostupnost bude 50 % až 58 %. Při souběžném podávání lasmiditanu se stravou s vysokým obsahem tuku došlo ke zvýšení průměrných hodnot Cmax lasmiditanu a AUC o 22 %, respektive 19 % a medián tmax byl opožděn o 1 hodinu. Nepředpokládá se, že tento rozdíl v expozici bude klinicky významný. Ve studiích klinické účinnosti byl lasmiditan podáván bez ohledu na potravu.
Distribuce
Vazba lasmiditanu na lidské plazmatické proteiny je přibližně 55 % až 60 % a v rozmezí 15 až 500 ng/ml nezávisí na koncentraci. Odhadovaný průměrný distribuční objem byl 304 l.
Biotransformace
Lasmiditan je metabolizován v játrech a mimo játra primárně jinými enzymy než CYP, přičemž hlavní dráhou je redukce ketonů na metabolit S-M8. Metabolismu lasmiditanu se neúčastnily následující
enzymy: MAO-A, MAO-B, flavin-monooxygenáza 3, CYP450-reduktáza, xanthinoxidáza, alkoholdehydrogenáza, aldehyddehydrogenáza a aldo/ketoreduktázy.
Lasmiditan je také oxidován v piperidinovém kruhu na metabolit M7. V porovnání s lasmiditanem jsou metabolity farmakologicky inaktivní. Lasmiditan je in vitro substrátem pro P-gp.
Lasmiditan a jeho hlavní metabolity jsou in vitro induktory enzymů CYP. Lasmiditan in vitro inhibuje CYP2D6. Lasmiditan a jeho hlavní metabolity nejsou inhibitory MAO-A. Lasmiditan in vitro inhibuje efluxní transportéry P-gp, BCRP a OCT1. Lasmiditan in vitro inhibuje renální transportéry OCT2, MATE1 a MATE2-K.
Klinická studie lékových interakcí naznačuje, že lasmiditan je slabým inhibitorem P-gp (viz bod 4.5). Eliminace
Lasmiditan byl eliminován s geometrickým průměrem hodnoty t1/2 přibližně 5,7 hodin. Při denním podávání nebyla pozorována žádná kumulace lasmiditanu. Odhadovaná průměrná celková tělesná clearance byla 66,2 l/hod. Lasmiditan má v rozmezí klinických dávek 50 až 200 mg obecně lineární farmakokinetiku. Je primárně eliminován metabolizací. Renální exkrece je minoritním způsobem clearance lasmiditanu, přibližně 3 % lasmiditanu je v nezměnené formě vylučováno močí. Metabolit S-M8 představuje přibližně 66 % dávky v moči, většina se objevuje do 48 hodin po podání dávky.
Speciální populace
Věk, pohlaví, rasa, etnicita a tělesná hmotnost
Věk, pohlaví, rasa, etnicita a tělesná hmotnost neměly významný vliv na expozici v populační farmakokinetické analýze lasmiditanu. Ve studii mělo pohlaví účinek na farmakokinetiku lasmiditanu; u žen byla vyšší Cmax (~ 20–30 %) a AUC (~ 30 %) v porovnání s muži nezávisle na tom, zda byl lasmiditan podán po jídle nebo nalačno. V závislosti na věku, pohlaví, rase, etnicitě ani tělesné hmotnosti není třeba úprava dávky.
Porucha funkce ledvin
Při podání lasmiditanu subjektům s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) byla prokázána o 18 % vyšší expozice AUC(0–∞) a o 13 % vyšší Cmax v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Nepředpokládá se, že by tento rozdíl v expozici byl klinicky významný. U pacientů
s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není zapotřebí úprava dávky.
Porucha funkce jater
U subjektů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, respektive B) byla expozice lasmiditanu o 11 %, respektive o 35 % vyšší [AUC(0-∞)] než u subjektů s normální funkcí jater. Hodnoty Cmax byly u subjektů s mírnou až středně těžkou poruchou jater vyšší o 19 %, respektive 33 %. Nepředpokládá se, že by tento rozdíl v expozici byl klinicky významný. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí úprava dávky. Použití lasmiditanu nebylo hodnoceno u subjektů s těžkou poruchou funkce jater, a proto není pro tuto populaci doporučováno.
Farmaceutické údaje - RAYVOW 50MG
Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza sodná sůl kroskarmelózy magnesium-stearát předbobtnalý škrob natrium-lauryl-sulfát
Potah tablety (50 mg a 200 mg)
polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastek
černý oxid železitý (E172) Potah tablety (100 mg)
polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastek
černý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Polychlorotrifluoroethylen/polyvinylchlorid (PCTFE/PVC) perforované blistry s jednotkovou dávkou uzavřené hliníkovou fólií v balení po 2 × 1, 4 × 1, 6 × 1, 12 × 1 a 16 × 1 potahované tabletě.
Polyvinylchlorid (PVC) perforované blistry s jednotkovou dávkou uzavřené hliníkovou fólií v balení po 2 × 1, 4 × 1, 6 × 1, 12 × 1 a 16 × 1 potahované tabletě.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.