POHERDY 420MG Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - POHERDY 420MG
Časný karcinom prsu
Přípravek Poherdy je indikován k použití v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií:
-
k neoadjuvantní léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním, lokálně pokročilým, inflamatorním nebo časným karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence (viz bod 5.1)
-
k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence (viz bod 5.1).
Metastazující karcinom prsu
Přípravek Poherdy je indikován k použití v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem u dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu, kteří dosud nebyli léčeni anti-HER2 terapií nebo chemoterapií pro metastazující onemocnění.
Léčba přípravkem Poherdy musí být zahájena pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním cytostatik. Přípravek Poherdy musí být podáván zdravotnickým pracovníkem připraveným
řešit anafylaxi a ve zdravotnickém zařízení, kde je okamžitě k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci.
Dávkování
Pacienti léčení přípravkem Poherdy musí mít HER2-pozitivní status nádoru, což je definováno jako skóre 3+ při imunohistochemickém (IHC) stanovení, a/nebo poměr ≥ 2,0 při stanovení in situ hybridizací (ISH) validovaným testem.
Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být hodnocení provedeno ve specializované laboratoři, ve které lze zaručit validaci postupů při testování. Úplný návod k provádění a interpretaci výsledků testu naleznete v příbalové informaci validované soupravy pro hodnocení HER2.
Doporučená úvodní nasycovací dávka pertuzumabu je 840 mg podaná v intravenózní infuzi trvající 60 minut, následovaná každé 3 týdny udržovací dávkou 420 mg podávanou po dobu 30 až 60 minut. Po dokončení každé infuze je doporučeno období sledování 30 – 60 minut. Období sledování má být dokončeno před jakoukoliv následnou infuzí trastuzumabu nebo chemoterapie (viz bod 4.4).
Přípravek Poherdy a trastuzumab musí být podávány postupně a nesmí se mísit ve stejném infuzním vaku. Přípravek Poherdy a trastuzumab lze podávat v libovolném pořadí. Při podávání s přípravkem Poherdy je doporučeno dodržovat třítýdenní režim pro trastuzumab, který může být podán buď jako:
-
intravenózní infuze s úvodní nasycovací dávkou trastuzumabu 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovanou udržovací dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny, nebo jako
-
subkutánní injekce trastuzumabu ve fixní dávce (600 mg) každé tři týdny bez ohledu na tělesnou hmotnost pacienta.
Při podávání pacientům léčeným taxany mají být přípravek Poherdy a trastuzumab podány před taxanem.
Při podávání s přípravkem Poherdy lze začít s dávkou docetaxelu 75 mg/m2, kterou lze následně zvýšit na 100 mg/m2 podle zvoleného režimu a snášenlivosti počáteční dávky. Druhou možností je podávání docetaxelu v dávce 100 mg/m2 v třítýdenním schématu od zahájení léčby, opět v závislosti na zvoleném režimu. Při použití režimu na bázi karboplatiny je doporučovaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 po celou dobu léčby (bez zvyšování dávky). Při podávání s přípravkem Poherdy při adjuvantní léčbě je doporučovaná dávka paklitaxelu 80 mg/m2 jednou týdně po dobu 12 týdenních cyklů.
Při podávání pacientům léčeným režimy s antracykliny mají být přípravek Poherdy a trastuzumab podány po dokončení celého režimu s antracyklinem (viz bod 4.4).
Metastazující karcinom prsu
Přípravek Poherdy má být podáván v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem. Léčba přípravkem Poherdy a trastuzumabem může pokračovat do progrese onemocnění nebo do výskytu nezvladatelné toxicity, i když je léčba docetaxelem ukončena.
Časný karcinom prsu
Při neoadjuvantní léčbě má být přípravek Poherdy podáván ve třech až šesti cyklech v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií jako součást kompletního léčebného režimu časného karcinomu prsu (viz bod 5.1).
Při adjuvantní léčbě má být přípravek Poherdy podáván v kombinaci s trastuzumabem po dobu celkem jednoho roku (až 18 cyklů nebo do rekurence onemocnění nebo do výskytu nezvladatelné toxicity, podle toho, co nastane dříve) jako součást kompletního režimu léčby časného karcinomu prsu bez ohledu na termín operace. Součástí léčby má být standardní chemoterapie obsahující antracykliny
a/nebo taxany. Léčba přípravkem Poherdy a trastuzumabem má být zahájena v den 1 prvního cyklu s taxanem a v podávání se má pokračovat i v případě ukončení chemoterapie.
Opoždění nebo vynechání dávek
Doporučení v případě opožděných nebo vynechaných dávek naleznete níže v tabulce 1.
Tabulka 1 Doporučení v případě opožděných nebo vynechaných dávek
Doba mezi dvěma následnými infuzemi Poherdy Trastuzumab Intravenózní (i.v.) Subkutánní (s.c.) < 6 týdnů Poherdy má být podán v dávce 420 mg co nejdříve. Nečekejte na další plánovanou dávku. Poté se vraťte k původnímu schématu podávání. Trastuzumab má být podán v dávce 6 mg/kg co nejdříve. Nečekejte na další plánovanou dávku. Poté se vraťte k původnímu schématu podávání. Fixní dávka 600 mg trastuzumabu pro subkutánní podání má být podána co nejdříve. Nečekejte na další plánovanou dávku. ≥ 6 týdnů Poherdy má být podán znovu v úvodní nasycovací dávce 840 mg v intravenózní infuzi trvající 60 minut, následované udržovací dávkou 420 mg i. v. každé 3 týdny. Trastuzumab má být podán znovu v úvodní nasycovací dávce 8 mg/kg v intravenózní infuzi trvající přibližně 90 minut, následované udržovací dávkou 6 mg/kg i. v. každé 3 týdny. Úprava dávky
Snižování dávky přípravku Poherdy nebo trastuzumabu se nedoporučuje. Podrobnosti týkající se trastuzumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SmPC).
Pacienti mohou pokračovat v léčbě v době reverzibilní myelosuprese navozené chemoterapií, mají však být v této době pečlivě sledováni pro komplikace neutropenie. Úpravy dávky docetaxelu a jiné chemoterapie, viz relevantní SmPC.
Pokud je ukončena léčba trastuzumabem, má být ukončeno i podávání přípravku Poherdy.
Dysfunkce levé srdeční komory
Podání přípravku Poherdy a trastuzumabu má být odloženo nejméně o 3 týdny při výskytu jakýchkoliv známek a příznaků naznačujících městnavé srdeční selhání. Pokud je potvrzeno symptomatické srdeční selhání, má být podávání přípravku Poherdy ukončeno (viz další informace v bodě 4.4).
Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu
Pacienti mají mít před léčbou ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 %. Přípravek Poherdy a trastuzumab mají být vysazeny na dobu nejméně 3 týdnů v případě:
-
poklesu LVEF na méně než 40 %
-
hodnoty LVEF 40 až 45 % a současného poklesu o ≥ 10 procentních bodů pod hodnotu před léčbou.
Podávání přípravku Poherdy a trastuzumabu může být znovu zahájeno, pokud dojde k úpravě hodnoty LVEF na > 45 %, nebo na hodnotu 40 až 45 % spojenou s rozdílem < 10 procentních bodů vůči hodnotám před léčbou.
Pacienti s časným karcinomem prsu
Pacienti mají mít před léčbou LVEF ≥ 55 % ( ≥ 50 % po dokončení chemoterapie obsahující antracykliny, pokud je podávána). Přípravek Poherdy a trastuzumab mají být vysazeny na dobu nejméně 3 týdnů v případě:
-
poklesu LVEF na méně než 50 % a současného poklesu o ≥ 10 procentních bodů pod hodnoty před léčbou.
Podávání přípravku Poherdy a trastuzumabu může být znovu zahájeno, pokud dojde k úpravě hodnoty LVEF na ≥ 50 % nebo na rozdíl < 10 procentních bodů vůči hodnotám před léčbou.
Starší pacienti
Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti pertuzumabu mezi staršími pacienty ve věku ≥ 65 let a < 65 let. U starších pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávky. U pacientů ve věku > 75 let jsou k dispozici omezené údaje. Zhodnocení bezpečnosti pertuzumabu u starších pacientů viz bod 4.8.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky pertuzumabu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nelze stanovit žádná doporučení týkající se dávkování, protože jsou k dispozici jen omezené farmakokinetické údaje (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost pertuzumabu nebyla u pacientů s poruchou funkce jater hodnocena. Nelze stanovit žádná specifická doporučení týkající se dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost pertuzumabu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Použití pertuzumabu u pediatrické populace v indikaci karcinom prsu není relevantní.
Způsob podání
Přípravek Poherdy se podává v intravenózní infuzi. Nesmí se podávat jako intravenózní push (podání rychlým vstříknutím do žíly) nebo bolus. Návod k naředění přípravku Poherdy před jeho podáním je uveden v bodech 6.2 a 6.6.
Při úvodní dávce se doporučuje trvání infuze 60 minut. Pokud je první infuze dobře snášena, mohou být následné infuze podávány po dobu 30 minut až 60 minut (viz bod 4.4).
Reakce na infuzi
Pokud u pacienta dojde k reakci na infuzi, má být infuze zpomalena nebo přerušena (viz bod 4.8). Infuzi lze znovu zahájit po ústupu příznaků. Léčba zahrnující podání kyslíku, beta agonisty, antihistaminika, rychlé intravenózní podání tekutin a antipyretika může také napomoci ke zmírnění příznaků.
Hypersenzitivní reakce/anafylaxe
V případě reakce (anafylaxe) stupně 4 dle NCI CTCAE, bronchospasmu nebo syndromu akutní respirační tísně u pacienta je nutno infuzi okamžitě a trvale ukončit (viz bod 4.4).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Přípravek Poherdy je kontraindikován u pacientů s dědičnou intolerancí fruktózy (HFI). Před zahájením léčby je třeba vyloučit HFI na základě anamnézy nebo klinických příznaků (viz bod 4.4).
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Dysfunkce levé srdeční komory (včetně městnavého srdečního selhání)
Při použití léčivých přípravků blokujících aktivitu HER2, včetně pertuzumabu, byl hlášen pokles LVEF. Incidence symptomatické systolické dysfunkce levé srdeční komory (LVD [městnavé srdeční selhání]) byla vyšší u pacientů léčených pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií ve srovnání s trastuzumabem a chemoterapií. Pacienti po předchozí léčbě antracyklinem nebo předchozí radioterapii v oblasti hrudníku mohou mít zvýšené riziko poklesu LVEF. Většina případů symptomatického srdečního selhání byla hlášena při adjuvantní léčbě pacientů léčených antracyklinovou chemoterapií (viz bod 4.8)
Pertuzumab nebyl hodnocen u pacientů s hodnotou ejekční frakce levé srdeční komory < 50 % před léčbou, s anamnézou městnavého srdečního selhání, s poklesem ejekční frakce levé srdeční komory na
< 50 % během předchozí adjuvantní léčby trastuzumabem, nebo u pacientů se stavy, které mohou negativně ovlivnit činnost levé srdeční komory, jako jsou nekontrolovaná hypertenze, nedávný infarkt myokardu, závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu nebo předchozí kumulativní expozice antracyklinům odpovídající > 360 mg/m2 doxorubicinu nebo jeho ekvivalentu.
Vyšetřete ejekční frakci levé srdeční komory před zahájením léčby pertuzumabem a v pravidelných intervalech v průběhu léčby pertuzumabem (např. jednou během neoadjuvantní léčby a každých 12 týdnů při adjuvantní léčbě a u metastazujícího onemocnění), aby bylo zajištěno, že hodnota ejekční frakce levé srdeční komory je v mezích normálních hodnot. Pokud dojde k poklesu ejekční frakce levé srdeční komory, jak je uvedeno v bodě 4.2, nebo dojde k dalšímu poklesu hodnot ejekční frakce levé srdeční komory při následném vyšetření, je nutno silně zvažovat ukončení léčby pertuzumabem a trastuzumabem, pokud prospěch u daného pacienta není považován za převažující nad riziky.
Před použitím pertuzumabu s antracykliny musí být pečlivě zváženo a vyhodnoceno srdeční riziko v závislosti na potřebě léčby individuálního pacienta. Na základě farmakologických účinků látek cílících na HER2 a antracyklinů lze očekávat zvýšené riziko kardiotoxicity při souběžném užívání pertuzumabu a antracyklinů než při sekvenčním (následném) užívání.
Sekvenční užívání pertuzumabu (v kombinaci s trastuzumabem a taxanem) po podání epirubicinu nebo doxorubicinu v rámci mnoha režimů obsahujících antracykliny hodnotily studie APHINITY a BERENICE. Údaje o bezpečnosti souběžného užívání pertuzumabu a antracyklinu jsou ale pouze omezené. Ve studii TRYPHAENA byl pertuzumab podáván souběžně s epirubicinem v rámci režimu FEC (5-fluoruracil, epirubicin, cyklofosfamid) (viz body 4.8 a 5.1). Byli léčeni pouze pacienti bez předchozí chemoterapie, kteří dostávali nízké kumulativní dávky epirubicinu (max. 300 mg/m2).
Kardiální bezpečnost v této studii byla podobná jako u pacientů léčených ve stejném režimu, ale se sekvenčním podáváním pertuzumabu (po chemoterapii FEC).
Reakce na infuzi
Podání pertuzumabu bylo spojeno s reakcemi na infuzi včetně fatálních příhod (viz bod 4.8). Doporučuje se pečlivé sledování pacienta během podávání a po dobu 60 minut po první infuzi a
během podávání a po dobu 30 – 60 minut po dalších infuzích pertuzumabu. Při významných projevech reakce na infuzi musí být infuze zpomalena nebo přerušena a má být podána vhodná léčba. Pacienty je nutno vyšetřit a pečlivě sledovat až do úplného odeznění známek a příznaků. U pacientů se závažnými reakcemi na infuzi má být zváženo trvalé ukončení. Klinické vyhodnocení má být provedeno na základě závažnosti probíhající reakce a odpovědi na podanou léčbu nežádoucího účinku (viz bod 4.2).
Hypersenzitivní reakce/anafylaxe
Pacienti musí být pečlivě sledováni pro případ výskytu hypersenzitivních reakcí. U pertuzumabu byla pozorována závažná hypersenzitivita, včetně anafylaxe a fatálních příhod (viz bod 4.8 Léčivé přípravky k léčbě těchto reakcí, stejně tak i vybavení pro poskytnutí urgentní pomoci musí být k dispozici pro okamžité použití. V případě hypersenzitivní reakce (anafylaxe) stupně 4 dle NCI-CTCAE, bronchospasmu nebo syndromu akutní respirační tísně musí být léčba přípravkem pertuzumabem trvale ukončena (viz bod 4.2).
Febrilní neutropenie
Pacienti léčení pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem mají vyšší riziko febrilní neutropenie než pacienti léčení placebem, trastuzumabem a docetaxelem, zejména v průběhu prvních 3 cyklů léčby (viz bod 4.8). Ve studii CLEOPATRA u metastazujícího karcinomu prsu byly nejnižší (nadir) hodnoty počtu neutrofilů podobné u pacientů léčených pertuzumabem i u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Vyšší incidence febrilní neutropenie u pacientů léčených pertuzumabem souvisela s vyšší incidencí mukozitidy a průjmu u těchto pacientů. Má být zvážena symptomatická léčba mukozitidy a průjmu. Nebyly hlášeny žádné příhody febrilní neutropenie po ukončení léčby docetaxelem.
Průjem
Pertuzumab může vyvolat těžký průjem. Průjem je nejčastější při souběžném podávání taxanů. Starší pacienti (≥ 65 let) mají vyšší riziko průjmu než mladší pacienti (< 65 let). Při léčbě průjmu postupujte podle běžné praxe a doporučených postupů. Doporučuje se zvážit časné nasazení loperamidu, doplnění tekutin a elektrolytů, zejména u starších pacientů a v případě těžkého nebo déletrvajícího průjmu.
Pokud nedojde ke zlepšení stavu pacienta, má být zváženo přerušení léčby pertuzumabem. V případě, že průjem je již pod kontrolou, může být léčba pertuzumabem obnovena.
Pomocné látky se známým účinkem
Sorbitol
Jeden ml tohoto léčivého přípravku obsahuje 30 mg sorbitolu (E 420). Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HFI) nesmějí tento přípravek používat. U pacientů s HFI se vyvíjí spontánní averze k potravinám obsahujícím fruktózu, která může být spojena s výskytem příznaků (zvracení, gastrointestinální poruchy, apatie, zpomalení růstu a vývoje). Proto je nutné před podáním přípravku Poherdy u každého pacienta provést podrobnou anamnézu týkající se příznaků HFI. V případě neúmyslného podání a podezření na intoleranci fruktózy je nutné infuzi okamžitě přerušit, obnovit normální glykémii a stabilizovat funkci orgánů pomocí intenzivní péče (viz bod 4.3).
Polysorbát 20
Tento přípravek obsahuje 2,8 mg polysorbátu 20 v jedné injekční lahvičce a 0,2 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Obsah sodíku
Přípravek Poherdy obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku”. Přípravek Poherdy se však ředí v infuzním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů s kontrolovanou sodíkovou dietou (viz bod 6.6).
V podstudii s 37 pacienty v randomizované pivotní studii CLEOPATRA u metastazujícího karcinomu prsu nebyly pozorovány farmakokinetické interakce mezi pertuzumabem a trastuzumabem nebo mezi pertuzumabem a docetaxelem. Dále nebyly v populační farmakokinetické analýze pozorovány lékové interakce mezi pertuzumabem a trastuzumabem nebo mezi pertuzumabem a docetaxelem. Tato nepřítomnost lékových interakcí byla potvrzena farmakokinetickými údaji z klinických studií NEOSPHERE a APHINITY.
V pěti studiích byl hodnocen vliv pertuzumabu na farmakokinetiku souběžně podávaných cytotoxických přípravků, docetaxelu, paklitaxelu, gemcitabinu, kapecitabinu, karboplatiny
a erlotinibu. Nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce mezi pertuzumabem a kterýmkoli z těchto přípravků. Farmakokinetika pertuzumabu byla v těchto studiích srovnatelná s farmakokinetikou ve studiích s monoterapií.
Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Poherdy a 6 měsíců po poslední dávce pertuzumabu používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání pertuzumabu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Poherdy se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Protože lidský IgG je vylučován do lidského mateřského mléka a protože možnosti vstřebávání a škodlivosti pro kojené dítě nejsou známy, má být rozhodnuto, zda přerušit kojení nebo ukončit léčbu na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem Poherdy pro matku (viz bod 5.2).
Fertilita
Nebyly provedeny studie specificky hodnotící vliv pertuzumabu na fertilitu zvířat. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u makaka jávského nebylo možné učinit žádné konečné závěry, pokud jde o nežádoucí účinek na samčí reprodukční orgány. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky u pohlavně zralých samic makaka jávského vystavených pertuzumabu (viz bod 5.3).
Na základě hlášených nežádoucích účinků má pertuzumab malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby pertuzumabem se může vyskytnout závrať (viz bod 4.8). Pacientům s reakcemi na infuzi má být doporučeno, aby neřídili a neobsluhovali stroje až do úplného odeznění příznaků.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost pertuzumabu byla hodnocena u více než 6 000 pacientů v klinických hodnoceních fáze I, II a III u pacientů s různými maligními nádory a léčenými převážně pertuzumabem v kombinaci s dalšími cytostatiky. K těmto studiím patřily pivotní studie CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n
= 417), TRYPHAENA (n = 225) a APHINITY (n = 4 804) (viz shrnutí v tabulce 2). Bezpečnost
pertuzumabu byla obecně konzistentní v rámci studií, ačkoliv incidence a nejčastější nežádoucí účinky se lišily v závislosti na tom, zda byl pertuzumab podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými cytostatiky.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 2 shrnuje nežádoucí účinky ve skupinách pacientů léčených pertuzumabem v následujících pivotních klinických hodnoceních:
-
CLEOPATRA, ve které byl pertuzumab podáván v kombinaci s docetaxelem a trastuzumabem pacientům s metastazujícím karcinomem prsu (n = 453)
-
NEOSPHERE (n = 309) a TRYPHAENA (n = 218), ve kterých byl pertuzumab podáván k neoadjuvantní léčbě v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií pacientům s lokálně pokročilým, inflamatorním nebo časným karcinomem prsu
-
APHINITY, ve které byl pertuzumab podáván k adjuvantní léčbě v kombinaci s trastuzumabem a antracyklinovou nebo neantracyklinovou chemoterapií zahrnující taxany pacientům s časným karcinomem prsu (n = 2 364).
Tabulka 2 dále zahrnuje nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. Protože byl pertuzumab v těchto studiích používán v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií, je obtížné stanovit kauzální souvislost nežádoucí příhody s jednotlivými léčivými přípravky.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorií četností: Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (< 1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
V každé skupině četností a tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.
Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 30 %) z těchto souhrnných údajů byly průjem, alopecie, nauzea, únava, neutropenie a zvracení. Nejčastějšími (≥ 10 %) nežádoucími účinky stupně 3 až 4 podle kritérií NCI-CTCAE byly neutropenie a febrilní neutropenie.
Tabulka 2 Souhrn nežádoucích účinků u pacientů léčených pertuzumabem v klinických studiích^ a nežádoucích účinků hlášených po uvedení přípravku na trh†
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné |
| Infekce a infestace | Nazofaryngitida | Paronychium Infekce horních dýchacích cest | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Febrilní neutropenie* Neutropenie LeukopenieAnémie | |||
| Poruchy imunitního systému | Reakce na infuzi°°, * | Hypersenzitivita°,* Lékováhypersenzitivita°, * | Anafylaktická reakce°, * | Syndrom uvolňování cytokinů°° |
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné |
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť kjídlu | Syndrom nádorového rozpadu† | ||
| Psychiatrické poruchy | Insomnie | |||
| Poruchy nervového systému | Periferní neuropatie Bolest hlavy DysgeuziePeriferní senzorická neuropatieZávrať Parestezie | |||
| Poruchy oka | Zvýšená tvorba slz | |||
| Srdeční poruchy | Dysfunkce levé srdeční komory** | Městnavé srdeční selhání** | ||
| Cévní poruchy | Návaly horka | |||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Kašel Epistaxe Dušnost | Intersticiální plicní onemocnění Pleurální výpotek | ||
| Gastrointestinální poruchy | Průjem Zvracení Stomatitida Nauzea Zácpa Dyspepsie Bolest břicha | |||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Alopecie VyrážkaOnemocnění nehtů PruritusSuchá kůže | |||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Myalgie ArtralgieBolest v končetinách | |||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Zánět sliznice Periferní edém Pyrexie ÚnavaAstenie | Třesavka Bolest Edém |
^Tabulka 2 ukazuje souhrnné údaje z celkové doby léčby ve studii CLEOPATRA (uzávěrka sběru dat k 11. únoru 2014; medián počtu cyklů pertuzumabu byl 24); a z období neoadjuvantní léčby ve studiích NEOSPHERE (medián počtu cyklů pertuzumabu byl 4, ve všech léčebných ramenech) a TRYPHAENA (medián počtu cyklů pertuzumabu byl 3-6 ve všech léčebných ramenech) a z léčebného období studie APHINITY (medián počtu cyklů pertuzumabu byl 18).
* Byly hlášeny nežádoucí účinky končící úmrtím.
** Pro celkovou dobu léčby ve všech čtyřech studiích. Incidence dysfunkce levé srdeční komory a městnavého srdečního selhání vychází z preferovaných termínů MedDRA hlášených v jednotlivých studiích.
° Hypersenzitivní/anafylaktická reakce dle skupiny termínů.
°° Reakce na infuzi zahrnuje škálu příhod ve stejném časovém období, viz níže „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
† Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Dysfunkce levé srdeční komory (LVD)
V pivotní studii CLEOPATRA metastazujícího karcinomu prsu byl výskyt dysfunkce levé srdeční komory během léčby ve studii vyšší ve skupině léčené placebem (8,6 %) než ve skupině léčené pertuzumabem (6,6 %). Také výskyt symptomatické dysfunkce levé srdeční komory byl nižší ve skupině léčené pertuzumabem (1,8 % ve skupině léčené placebem versus 1,5 % ve skupině léčené pertuzumabem ) (viz bod 4.4).
V klinické studii neoadjuvantní léčby NEOSPHERE, ve které byl pacientům podáván pertuzumab ve 4 cyklech jako neoadjuvantní léčba, byl výskyt dysfunkce levé srdeční komory (během celkové doby léčby) vyšší u skupiny léčené pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem (7,5 %) v porovnání se skupinou léčenou trastuzumabem a docetaxelem (1,9 %). Ve skupině léčené pertuzumabem a trastuzumabem se vyskytl jeden případ symptomatické dysfunkce levé srdeční komory.
V klinické studii neoadjuvantní léčby TRYPHAENA byl výskyt dysfunkce levé srdeční komory (během celkové doby léčby) 8,3 % ve skupině léčené pertuzumabem plus trastuzumabem a FEC (5-fluoruracil, epirubicin, cyklofosfamid) s následným podáním pertuzumabu plus trastuzumabu
a docetaxelu; 9,3 % ve skupině léčené pertuzumabem plus trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC; a 6,6 % ve skupině léčené pertuzumabem v kombinaci s režimem TCH (docetaxel, karboplatina a trastuzumab). Výskyt symptomatické dysfunkce levé srdeční komory (městnavé srdeční selhávání) byl 1,3 % ve skupině léčené pertuzumabem plus trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC (tím byl vyloučen pacient, u kterého se vyskytla symptomatická dysfunkce levé srdeční komory v průběhu léčby režimem FEC před podáním pertuzumabu plus trastuzumabu a docetaxelu) a také 1,3 % ve skupině léčené pertuzumabem v kombinaci s režimem TCH. U žádného pacienta ze skupiny léčené pertuzumabem plus trastuzumabem a FEC s následným podáním pertuzumabu plus trastuzumabu a docetaxelu se nevyskytla symptomatická dysfunkce levé srdeční komory.
V neoadjuvantním období studie BERENICE byl výskyt symptomatické dysfunkce levé srdeční komory třídy III/IV podle klasifikace NYHA (městnavé selhání srdce podle kritérií NCI-CTCAE v. 4) 1,5 % ve skupině s doxorubicinem a cyklofosfamidem (AC) v dose-dense režimu (dávkově densním režimu chemoterapie) následovaným pertuzumabem plus trastuzumabem a paklitaxelem. Ve skupině s režimem FEC následovaným pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem nedošlo k výskytu symptomatické dysfunkce levé srdeční komory u žádného z pacientů (0 %). Výskyt asymptomatické dysfunkce levé srdeční komory (pokles ejekční frakce podle kritérií NCI-CTCAE v. 4) byl 7 % ve skupině s režimem AC v dose-dense režimu následovaným pertuzumabem plus trastuzumabem a paklitaxelem a 3,5 % ve skupině s režimem FEC následovaným pertuzumabem plus trastuzumabem a docetaxelem.
Ve studii APHINITY byla incidence symptomatického srdečního selhání (třída III nebo IV podle klasifikace NYHA) s poklesem LVEF nejméně o 10 procentních bodů oproti výchozí hodnotě a na < 50 % menší než 1 % (0,8 % u pacientů léčených pertuzumabem vs. 0,4 % u pacientů užívajících placebo). Z pacientů se symptomatickým srdečním selháním se 62,5 % pacientů léčených pertuzumabem a 66,7 % pacientů užívajících placebo uzdravilo (definováno jako 2 po sobě jdoucí měření LVEF vyšší než 50 %) ke dni uzávěrky dat. Většina příhod byla hlášena u pacientů léčených antracyklinem. Asymptomatický nebo mírně symptomatický (třída II podle klasifikace NYHA) pokles LVEF nejméně o 10 procentních bodů oproti výchozí hodnotě a na < 50 % byl hlášen u 2,7 % pacientů léčených pertuzumabem a u 2,9 % pacientů užívajících placebo, z nichž se ke dni uzávěrky dat uzdravilo 84,4 % pacientů léčených pertuzumabem a 87,0 % pacientů užívajících placebo.
Reakce na infuzi
V pivotních studiích byla reakce na infuzi definována jako jakákoli příhoda hlášená jako hypersenzitivita, anafylaktická reakce, akutní reakce na infuzi nebo syndrom uvolňování cytokinů, která se projevila během infuze nebo v tomtéž dni, kdy byla podána infuze. V pivotní studii CLEOPATRA byla úvodní dávka pertuzumabu podána den před trastuzumabem a docetaxelem, aby bylo možno vyhodnotit reakce související s pertuzumabem. První den, kdy byl podáván pouze
pertuzumab, byla celková frekvence reakcí na infuzi 9,8 % ve skupině s placebem a 13,2 % ve skupině léčené pertuzumabem. Většina reakcí na infuzi byla mírná nebo středně závažná. Nejčastějšími reakcemi na infuzi (≥ 1,0 %) ve skupině léčené pertuzumabem byly pyrexie, třesavka, únava, bolest hlavy, astenie, hypersenzitivita a zvracení.
Ve druhém cyklu, v němž byly podány všechny léčivé přípravky ve stejný den, byly nejčastější reakce na infuzi ve skupině léčené pertuzumabem (≥ 1,0 %) únava, dysgeuzie, léková hypersenzitivita, myalgie a zvracení (viz bod 4.4).
Ve studiích neoadjuvantní a adjuvantní léčby byl ve všech cyklech pertuzumab podáván ve stejný den jako ostatní léčivé přípravky ve studii. Reakce na infuzi se vyskytly u 18,6 % až 25,0 % pacientů v první den podání pertuzumabu (v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií). Typ a závažnost příhod byly v souladu s reakcemi na infuzi pozorovanými ve studii CLEOPATRA v cyklech, kdy byl pertuzumab podáván ve stejný den jako trastuzumab a docetaxel, a většina reakcí byla mírná až středně závažná.
Hypersenzitivní reakce/anafylaxe
V pivotní studii CLEOPATRA metastazujícího karcinomu prsu byla celková frekvence příhod hypersenzitivity/anafylaxe hlášených zkoušejícími lékaři během celého období léčby 9,3 % ve skupině s placebem a 11,3 % ve skupině léčené pertuzumabem, z toho se ve 2,5 % respektive ve 2,0 % jednalo o příhody stupně 3 až 4 dle NCI-CTCAE. V souhrnu, příhody popisované zkoušejícími lékaři jako anafylaxe se projevily u 2 pacientů ve skupině s placebem a u 4 pacientů ve skupině léčené pertuzumabem (viz bod 4.4).
V souhrnu byla většina hypersenzitivních reakcí mírná nebo středně závažná a při léčbě tyto reakce ustoupily. Na základě modifikací léčby ve studii byla většina reakcí hodnocena jako související s infuzemi docetaxelu.
Ve studiích neoadjuvantní a adjuvantní léčby byly příhody hypersenzitivity/anafylaxe v souladu s příhodami pozorovanými ve studii CLEOPATRA. Ve studii NEOSPHERE se u dvou pacientů ve skupině léčené pertuzumabem a docetaxelem vyskytla anafylaxe. Ve studiích TRYPHAENA a APHINITY byla celková frekvence hypersenzitivity/anafylaxe vyšší u skupiny léčené pertuzumabem a režimem TCH (13,2 %, resp. 7,6 %), z toho 2,6 %, resp. 1,3 % příhod bylo stupně 3-4 dle NCI-CTCAE.
Febrilní neutropenie
V pivotní studii CLEOPATRA měla většina pacientů v obou léčebných skupinách nejméně jednu leukopenickou příhodu (63,0 % pacientů ve skupině léčené pertuzumabem a 58,3 % pacientů ve skupině s placebem), z nichž většina byly neutropenické příhody (viz bod 4.4). Febrilní neutropenie se vyskytla u 13,7 % pacientů léčených pertuzumabem a u 7,6 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. V obou léčebných skupinách byl podíl pacientů s febrilní neutropenií nejvyšší v prvním cyklu léčby a následně postupně klesal. Zvýšená incidence febrilní neutropenie byla pozorována u asijských pacientů v obou léčebných skupinách ve srovnání s jinými rasami a pacienty z jiných zeměpisných oblastí. U asijských pacientů byla incidence febrilní neutropenie vyšší ve skupině léčené pertuzumabem (25,8 %) než ve skupině s placebem (11,3 %).
Ve studii NEOSPHERE se u 8,4 % pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem vyskytla febrilní neutropenie, v porovnání se 7,5 % pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem. Ve studii TRYPHAENA se febrilní neutropenie vyskytla u 17,1 % pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem + režimem TCH a u 9,3 % pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC. Ve studii TRYPHAENA byl výskyt febrilní neutropenie vyšší u pacientů, kterým byl podán pertuzumab v šesti cyklech, v porovnání s pacienty, kterým byl pertuzumab podán ve třech cyklech, nezávisle na podané chemoterapii. Stejně jako ve studii CLEOPATRA, byl v obou neoadjuvantních studiích pozorován vyšší výskyt neutropenie a febrilní neutropenie u asijských pacientů v porovnání s dalšími pacienty.
Ve studii NEOSPHERE se febrilní neutropenie vyskytla u 8,3 % asijských pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem, v porovnání se 4,0 % asijských pacientů léčených neoadjuvantně trastuzumabem a docetaxelem.
Ve studii APHINITY se vyskytla febrilní neutropenie u 12,1 % pacientů léčených pertuzumabem a u 11,1 % pacientů užívajících placebo. Stejně jako ve studiích CLEOPATRA, TRYPHAENA a NEOSPHERE byla ve studii APHINITY zjištěna vyšší incidence febrilní neutropenie u asijských pacientů léčených pertuzumabem ve srovnání s jinými rasami (15,9 % pacientů léčených pertuzumabem a 9,9 % pacientů užívajících placebo).
Průjem
V pivotní studii CLEOPATRA metastazujícího karcinomu prsu se průjem vyskytl u 68,4 % pacientů léčených pertuzumabem a u 48,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo (viz bod 4.4). Většina příhod byla mírná až středně závažná a objevovala se v prvních několika cyklech léčby. Incidence průjmu stupně 3 až 4 dle NCI-CTCAE byla 9,3 % u pacientů léčených pertuzumabem a 5,1 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Střední doba trvání nejdelší epizody byla 18 dní u pacientů léčených pertuzumabem a 8 dní u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Příhody průjmu dobře reagovaly na proaktivní opatření za použití protiprůjmových léků.
Ve studii NEOSPHERE se vyskytl průjem u 45,8 % pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem, v porovnání s 33,6 % pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem. Ve studii TRYPHAENA se průjem vyskytl u 72,3 % pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem
+ režimem TCH a u 61,4 % pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC. V obou studiích byly příhody mírné až středně závažné.
Ve studii APHINITY byla hlášena vyšší incidence průjmu v ramenu léčeném pertuzumabem (71,2 %) ve srovnání s ramenem užívajícím placebo (45,2 %). Průjem stupně ≥ 3 byl hlášen u 9,8 % pacientů v ramenu s pertuzumabem vs. 3,7 % v ramenu s placebem. Závažnost většiny hlášených příhod byla stupně 1 nebo 2. Nejvyšší incidence průjmu (všechny stupně) byla hlášena během období cílené terapie + taxanové chemoterapie (61,4 % pacientů v ramenu s pertuzumabem vs. 33,8 % pacientů v ramenu s placebem). Výskyt průjmu byl mnohem nižší po ukončení chemoterapie, vyskytl se u 18,1 % pacientů v ramenu s pertuzumabem vs. 9,2 % pacientů v ramenu s placebem v období s cílenou léčbou po chemoterapii.
Vyrážka
V pivotní studii CLEOPATRA u metastazujícího karcinomu prsu se vyrážka objevila u 51,7 % pacientů léčených pertuzumabem ve srovnání s 38,9 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Většina příhod byla stupně 1 nebo 2, objevily se v prvních 2 cyklech a odpověděly na standardní léčbu, jako je topická nebo perorální léčba akné.
Ve studii NEOSPHERE se vyrážka vyskytla u 40,2 % pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem, v porovnání s 29,0 % pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem.
Ve studii TRYPHAENA se vyrážka vyskytla u 36,8 % pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem + režimem TCH a u 20,0 % pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC. Výskyt vyrážky byl vyšší u pacientů, kterým byl pertuzumab podáván v šesti cyklech, v porovnání s pacienty, kterým byl pertuzumab podáván ve třech cyklech, nezávisle na podané chemoterapii.
Ve studii APHINITY se vyskytla vyrážka u 25,8 % v ramenu s pertuzumabem vs. 20,3 % pacientů v ramenu s placebem. Závažnost většiny příhod s vyrážkou byla stupně 1 nebo 2.
Laboratorní abnormality
V pivotní studii CLEOPATRA metastazujícího karcinomu prsu byla incidence neutropenie stupně 3 až 4 dle NCI-CTCAE v.3 ve dvou léčebných skupinách vyvážená (86,3 % u pacientů léčených pertuzumabem a 86,6 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, a to včetně 60,7 %, respektive 64,8 % neutropenie stupně 4).
Ve studii NEOSPHERE byl výskyt neutropenie stupně 3-4 dle NCI-CTCAE v.3 74,5 % u pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem, v porovnání s 84,5 % pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem, včetně 50,9 % respektive 60,2 % neutropenie stupně 4. Ve studii TRYPHAENA byl výskyt neutropenie stupně 3-4 dle NCI-CTCAE v.3 85,3 % u pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem + režimem TCH a 77,0 % u pacientů léčených neoadjuvantně pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC, včetně 66,7 %, respektive 59,5 % neutropenie stupně 4.
Ve studii APHINITY byla incidence neutropenie stupně 3 až 4 podle NCI-CTCAE v.4 40,6 % u pacientů léčených pertuzumabem, trastuzumabem a chemoterapií ve srovnání s 39,1 % pacientů léčených placebem, trastuzumabem a chemoterapií, včetně 28,3 %, resp. 26,5 % neutropenie stupně 4.
Starší pacienti
Incidence následujících nežádoucích příhod všech stupňů byla nejméně o 5 % vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let: snížená chuť k jídlu, anémie, snížená tělesná hmotnost, astenie, dysgeuzie, periferní neuropatie, hypomagnezemie a průjem. U pacientů ve věku > 75 let jsou k dispozici omezené údaje.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - POHERDY 420MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FD02
Poherdy je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar”). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.
Mechanismus účinku
Pertuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka specificky cílená na extracelulární dimerizační doménu (subdoménu II) bílkoviny receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2), která blokuje na ligandech závislou heterodimerizaci HER2 s ostatními členy skupiny HER včetně EGFR, HER3 a HER4. V důsledku toho pertuzumab inhibuje ligandem
iniciovanou intracelulární signalizaci dvěma hlavními signalizačními drahami: mitogenem aktivovanou proteinovou kinázou (MAP) a fosfoinositid 3-kinázou (PI3K). Inhibice těchto signálních drah může vést k zastavení buněčného růstu a apoptóze. Pertuzumab kromě toho aktivuje na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu.
Zatímco samotný pertuzumab inhiboval proliferaci lidských nádorových buněk, kombinace pertuzumabu s trastuzumabem významně zvýšila protinádorovou aktivitu na modelu s xenoimplantáty nadměrně exprimujícími HER2.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost pertuzumabu u HER2-pozitivního karcinomu prsu je doložena randomizovanou srovnávací studií fáze III a jednoramennou studií fáze II u metastazujícího karcinomu prsu, dvojicí randomizovaných studií fáze II neoadjuvantní léčby u časného karcinomu prsu (jedna byla kontrolovaná), nerandomizovanou studií fáze II neoadjuvantní léčby a randomizovanou studií fáze III adjuvantní léčby.
Nadměrná exprese HER2 byla stanovena centrální laboratoří a definována jako skóre 3+ při IHC nebo poměr amplifikace při ISH ≥ 2,0 v níže uvedených studiích.
Metastazující karcinom prsu
Pertuzumab v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem
CLEOPATRA (WO20698) je multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie fáze III provedená u 808 pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu. Pacienti s klinicky významnými kardiálními rizikovými faktory nebyli zařazeni (viz bod 4.4). Protože ze studie byli vyloučeni pacienti s mozkovými metastázami, nejsou k dispozici údaje o účinnosti pertuzumabu na mozkové metastázy. U pacientů s neresekovatelným lokálně rekurentním onemocněním jsou k dispozici velmi omezené údaje. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě placebem + trastuzumabem + docetaxelem, nebo petruzumabem + trastuzumabem + docetaxelem.
Pertuzumab a trastuzumab byly podávány ve standardních dávkách v třítýdenním režimu. Pacienti byli léčeni pertuzumabem a trastuzumabem do progrese onemocnění, odvolání souhlasu nebo do nezvladatelné toxicity. Docetaxel byl podáván v úvodní dávce 75 mg/m2 v intravenózní infuzi každé tři týdny v nejméně 6 cyklech. Pokud byla úvodní dávka dobře snášena, mohla být podle rozhodnutí zkoušejícího dávka docetaxelu zvýšena na 100 mg/m2.
Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (progression-free survival - PFS) podle hodnocení nezávislou institucí (independent review facility – IRF), které bylo definováno jako doba od data randomizace do data progrese onemocnění nebo úmrtí (z jakékoli příčiny), pokud k úmrtí došlo do 18 týdnů od posledního hodnocení nádoru. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly celkové přežití (overall survival - OS), přežití bez progrese (progression-free survival - PFS) (hodnocené zkoušejícím), výskyt objektivní odpovědi (objective response rate - ORR), trvání odpovědi a doba do progrese příznaků podle dotazníku kvality života FACT-B.
Přibližně polovina pacientů v každé léčebné skupině měla onemocnění s pozitivitou hormonálních receptorů (definovanou jako pozitivita estrogenních (ER) a/nebo progesteronových (PgR) receptorů) a přibližně polovina pacientů v každé léčebné skupině dostala předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu. Většina z těchto pacientů dostala předchozí léčbu antracyklinem a 11 % všech pacientů podstoupilo předchozí léčbu trastuzumabem. Celkem 43 % pacientů v obou léčebných skupinách bylo léčeno předchozí radioterapii. Střední vstupní hodnota ejekční frakce levé srdeční komory u pacientů byla 65,0 % (rozptyl 50 % až 88 %) v obou skupinách.
Výsledky účinnosti ve studii CLEOPATRA jsou shrnuty v tabulce 3. Bylo dosaženo statisticky významného zlepšení přežití bez progrese hodnoceného nezávislou IRF ve skupině léčené
pertuzumabem ve srovnání se skupinou s placebem. Výsledky přežití bez progrese hodnocené zkoušejícím byly podobné výsledkům hodnoceným nezávislou IRF.
Tabulka 3 Souhrn údajů o účinnosti ve studii CLEOPATRA
| Parametr | Placebo + trastuzumab + docetaxel n=406 | Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel n=402 | Poměr rizik (HR)(95% interval spolehlivosti) | Hodnota p |
| Přežití bez progrese | ||||
| (nezávislé hodnocení) – primární | ||||
| cílový parametrúčinnosti* | ||||
| Počet pacientů s příhodou | 242 (59 %) | 191 (47,5 %) | 0,62 | |
| Medián, měsíce | 12,4 | 18,5 | [0,51; 0,75] | <0,0001 |
| Celkové přežití – sekundární cílový | ||||
| parametr účinnosti** | ||||
| Počet pacientů s příhodou | 221 (54,4 %) | 168 (41,8 %) | 0,68 | |
| Medián, měsíce | 40,8 | 56,5 | [0,56; 0,84] | 0,0002 |
| Výskyt objektivní odpovědi (ORR)^ | ||||
| - sekundární cílový parametr | ||||
| účinnosti | ||||
| Počet pacientů s měřitelným | ||||
| onemocněním | 336 | 343 | ||
| Respondéři*** | 233 (69,3 %) | 275 (80,2 %) | ||
| 95% interval spolehlivosti pro ORR | [64,1; 74,2] | [75,6; 84,3] | ||
| Úplná odpověď (CR) | 14 (4,2 %) | 19 (5,5 %) | ||
| Částečná odpověď (PR) | 219 (65,2 %) | 256 (74,6 %) | Rozdíl ORR: | |
| Stabilizace onemocnění (SD) | 70 (20,8 %) | 50 (14,6 %) | 10,8 % | |
| Progrese onemocnění (PD) | 28 (8,3 %) | 13 (3,8 %) | [4,2; 17,5] | 0,0011 |
| Trvání odpovědi †^ | ||||
| n= | 233 | 275 | ||
| Medián, týdny | 54,1 | 87,6 | ||
| 95% interval spolehlivosti pro medián | [46; 64] | [71; 106] |
* Primární analýza přežití bez progrese, ukončení sběru údajů dne 13. května 2011.
**Konečná analýza celkového přežití podmíněná počtem dosažených příhod, ukončení sběru údajů dne 11. února 2014.
*** Pacienti s nejlepší celkovou odpovědí hodnocenou jako potvrzená úplná nebo částečná odpověď podle RECIST.
† Hodnoceno u pacientů s nejlepší celkovou odpovědí - úplnou nebo částečnou odpovědí.
^ Výskyt objektivní odpovědi a trvání odpovědi je na základě údajů hodnocení nádoru nezávislou IRF.
Byly pozorovány konzistentní výsledky u předem definovaných podskupin pacientů včetně podskupin definovaných stratifikačními faktory zeměpisné oblasti a předchozí adjuvantní/neoadjuvantní léčby nebo de novo metastazujícího karcinomu prsu (viz obrázek 1). Následná explorativní analýza ukázala, že u pacientů dříve léčených trastuzumabem (n = 88) byl poměr rizik pro přežití bez progrese hodnocené nezávislou IRF 0,62 (95% interval spolehlivosti 0,35; 1,07) ve srovnání s hodnotou 0,60 (95% interval spolehlivosti 0,43; 0,83) u pacientů, kteří měli jinou předchozí léčbu bez trastuzumabu (n = 288).
Obrázek 1 Přežití bez progrese hodnocené nezávislou IRF podle podskupin pacientů
Konečná analýza celkového přežití podmíněná počtem dosažených příhod byla provedena po úmrtí 389 pacientů (221 ve skupině léčené placebem a 168 ve skupině léčené pertuzumabem). Byl zachován statisticky významný přínos celkového přežití ve prospěch skupiny léčené pertuzumabem, pozorovaný dříve při průběžné analýze celkového přežití (provedené za jeden rok po primární analýze) (poměr rizik 0,68; p = 0,0002 log-rank test). Střední doba do úmrtí byla 40,8 měsíců ve skupině léčené placebem a 56,5 měsíců ve skupině léčené pertuzumabem (viz tabulka 3, obrázek 2).
Deskriptivní analýza celkového přežití provedená na konci studie po úmrtí 515 pacientů (280 ve skupině léčené placebem a 235 ve skupině léčené pertzumabem) ukázala, že statisticky významný přínos celkového přežití ve prospěch skupiny léčené pertuzumabem byl zachován v průběhu času při mediánu následného sledování 99 měsíců (HR 0,69; p < 0,0001 log-rank test; medián doby do úmrtí byl 40,8 měsíce [skupina léčená placebem] oproti 57,1 měsíce [skupina léčená pertuzumabem]).
Odhadované hodnoty přežití po 8 letech byly 37 % ve skupině léčené pertuzumabem a 23 % ve skupině léčené placebem.
Obrázek 2 Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podmíněného počtem dosažených
příhod
Pla = placebo; Ptz = pertuzumab; T = trastuzumab (Herceptin); D = docetaxel
Mezi dvěma léčebnými skupinami nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v kvalitě života související se zdravím, která byla hodnocena pomocí skóre FACT-B TOI-PFB.
Další informace z podpůrných klinických studií
BO17929 – jednoramenná studie u metastazujícího karcinomu prsu
BO17929 byla nerandomizovaná studie fáze II u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory progredovaly v průběhu léčby trastuzumabem. Léčba pertuzumabem a trastuzumabem vedla k výskytu odpovědi 24,2 %, a dalších 25,8 % pacientů zaznamenalo stabilizaci onemocnění trvající alespoň 6 měsíců, což ukazuje, že pertuzumab je aktivní po progresi na trastuzumabu.
Časný karcinom prsu Neoadjuvantní léčba
Při neoadjuvantní léčbě jsou lokálně pokročilé nebo inflamatorní karcinomy prsu považovány za vysoce rizikové bez ohledu na stav hormonálních receptorů. Při hodnocení rizika u časného karcinomu prsu je nutno brát v úvahu velikost nádoru, stupeň, stav hormonálních receptorů a metastázy v mízních uzlinách.
Indikace v neoadjuvantní léčbě karcinomu prsu je založena na prokázání zlepšení míry patologické úplné odpovědi a tendenci ke zlepšení přežití bez známek onemocnění, které však nestanoví ani přesně neměří přínos z hlediska dlouhodobých výsledků, jako je celkové přežití nebo přežití bez známek onemocnění.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE (WO20697) je multicentrická mezinárodní randomizovaná kontrolovaná studie fáze II s pertuzumabem, která byla provedena u 417 dospělých pacientek s nově zjištěným časným, nflamatorním nebo lokálně pokročilým HER2-pozitivním karcinomem prsu (T2-4d; primární nádor >
2 cm v průměru), které dosud nebyly léčeny trastuzumabem, chemoterapií nebo radioterapií. Pacientky s metastázami, bilaterálním karcinomem prsu, klinicky významnými kardiálními rizikovými faktory (viz bod 4.4) nebo ejekční frakcí levé komory < 55 % nebyly zařazeny. Většina pacientek byla mladší 65 let.
Pacientky byly randomizovány k předoperační léčbě 4 cykly jedním z následujících neoadjuvantních režimů:
-
Trastuzumab plus docetaxel
-
Pertuzumab plus trastuzumab a docetaxel
-
Pertuzumab plus trastuzumab
-
Pertuzumab plus docetaxel.
Randomizace byla stratifikována podle typu karcinomu prsu (operabilní, lokálně pokročilý nebo inflamatorní) a dle ER nebo PgR pozitivity.
Pertuzumab byl podáván intravenózně v úvodní dávce 840 mg, následně v dávce 420 mg každé tři týdny. Trastuzumab byl podáván intravenózně v úvodní dávce 8 mg/kg, následně v dávce 6 mg/kg každé tři týdny. Docetaxel byl podáván intravenózně v úvodní dávce 75 mg/m2, následně v dávce 75 mg/m2 nebo 100 mg/m2 (pokud byl tolerován) každé tři týdny. Po operaci všechny pacientky dostávaly intravenózně 3 cykly 5-fluoruracilu (600 mg/m2), epirubicinu (90 mg/m2), cyklofosfamidu (600 mg/m2) (FEC) každé tři týdny, a trastuzumab byl podáván intravenózně každé tři týdny až do dokončení jednoroční léčby. Pacientkám, které dostávaly před operací pouze pertuzumab plus trastuzumab, byly následně po operaci podány FEC i docetaxel.
Primárním cílovým parametrem ve studii byl výskyt úplné patologické odpovědi (pathological complete response - pCR) v prsu (ypT0/is). Sekundárními cílovými parametry byly výskyt klinické odpovědi, výskyt konzervativních operací prsu (jen při nádoru T2-3), přežití bez známek onemocnění (disease-free survival - DFS) a přežití bez progrese (PFS). Další explorativní hodnocení míry pCR zahrnovalo stav lymfatických uzlin (ypT0/isN0 a ypT0N0).
Demografické charakteristiky byly dobře vyváženy (stření věk byl 49-50 let, většina byla běloši (71
%)) a všechnypacientky byly ženy. Celkově mělo 7 % pacientek inflamatorní karcinom prsu, 32 % lokálně pokročilý karcinom prsu a 61 % operabilní karcinom prsu. Přibližně polovina pacientek v každé léčebné skupině měla onemocnění pozitivní na hormonální receptory (definované jako ER pozitivní a/nebo PgR pozitivní).
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. U pacientek léčených pertuzumabem plus trastuzumabem a docetaxelem bylo pozorováno statisticky významné zlepšení výskytu pCR (ypT0/is) ve srovnání s pacientkami, které dostávaly trastuzumab a docetaxel (45,8 % versus 29,0 %, p = 0,0141). Byly pozorovány podobné výsledky nezávisle na definici pCR. Rozdíl v míře pCR se považuje za pravděpodobně promítnutý do klinicky významného rozdílu v dlouhodobých výsledcích, a je podpořen pozitivními trendy v přežití bez progrese (HR 0,69;, 95% interval spolehlivosti 0,34; 1,40) a přežití bez známek onemocnění (HR 0,60; 95% interval spolehlivosti 0,28; 1,27).
Výskyt pCR a velikost benefitu při léčbě pertuzumabem (petruzumab plus trastuzumab a docetaxel v porovnání s pacientkami užívajícími trastuzumab a docetaxel) byly nižší v podskupině pacientek s nádory pozitivními na hormonální receptory (rozdíl 6 % u pCR v prsu) než u pacientek s nádory negativními na hormonální receptory (rozdíl 26,4 % u pCR v prsu). Výskyt pCR byl podobný u pacientek s operabilním onemocněním ve srovnání s onemocněním lokálně pokročilým. Pacientek s inflamatorním karcinomem bylo příliš málo na to, aby bylo možno učinit jasné závěry, avšak výskyt pCR byl vyšší u pacientek, které dostaly pertuzumab plus trastuzumab a docetaxel.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA je multicentrická randomizovaná klinická studie fáze II provedená u 225 dospělých pacientek (žen) s HER2-pozitivním lokálně pokročilým, operabilním nebo inflamatorním karcinomem
prsu (T2-4d; primární nádor >2 cm v průměru), které dosud nebyly léčeny trastuzumabem, chemoterapií nebo radioterapií. Nebyly zařazeny pacientky s metastázami, bilaterálním karcinomem prsu, klinicky významnými kardiálními rizikovými faktory (viz bod 4.4) nebo s ejekční frakcí levé komory (LVEF) <55 %. Většina pacientek byla mladší než 65 let. Pacientky byly randomizovány k předoperační léčbě jedním ze tří neoadjuvantních režimů:
-
3 cykly režimu FEC následované 3 cykly docetaxelu, vše souběžně s pertuzumabem a trastuzumabem
-
3 cykly režimu FEC samotného následované 3 cykly docetaxelu podaného souběžně s pertuzumabem a trastuzumabem
-
6 cyklů režimu TCH v kombinaci s pertuzumabem.
Randomizace byla stratifikována dle typu nádoru prsu (operabilní, lokálně pokročilý nebo inflamatorní) a pozitivity ER a/nebo PgR.
Pertuzumab byl podáván intravenózně v úvodní dávce 840 mg, následně v dávce 420 mg každé 3 týdny. Trastuzumab byl podáván v úvodní dávce 8 mg/kg, následně v dávce 6 mg/kg každé 3 týdny. Režim FEC (5-fluoruracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2], cyklofosfamid [600 mg/m2]) byl podáván intravenózně každé 3 týdny ve 3 cyklech. Docetaxel byl podáván v úvodní dávce 75 mg/m2 v intravenózní infuzi každé 3 týdny, s možností zvýšení dávky na 100 mg/m2 dle rozhodnutí zkoušejícího, pokud byla úvodní dávka dobře snášena. Avšak ve skupině léčené pertuzumabem v kombinaci s režimem TCH byly podávány docetaxel intravenózně v dávce 75 mg/m2 (zvýšení dávky nebylo povoleno) a karboplatina (AUC 6) intravenózně každé 3 týdny. Po operaci dostávaly všechny pacientky trastuzumab do celkové délky léčby 1 rok.
Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení kardiální bezpečnosti v neoadjuvantní části studie. Sekundárními cílovými parametry byl výskyt úplné patologické odpovědi (pCR) v prsu (ypT0/is), přežití bez známek onemocnění (DFS), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS).
Demografické charakteristiky byly mezi rameny dobře vyváženy (střední věk 49-50 let, většina byli běloši [77 %]) a všechny pacientky byly ženy. Celkově mělo 6 % pacientek inflamatorní karcinom prsu, 25 % lokálně pokročilý karcinom prsu a 69 % operabilní karcinom prsu. Přibližně polovina pacientek v každé léčebné skupině měla ER-pozitivní a/nebo PgR-pozitivní onemocnění.
Ve srovnání s publikovanými daty pro podobné režimy bez pertuzumabu byl ve všech třech ramenech pozorován vysoký výskyt pCR (viz tabulka 4). Byly pozorovány podobné výsledky nezávisle na použité definici pCR. Výskyt pCR byl nižší v podskupině pacientek s nádory pozitivními na hormonální receptory (rozmezí 46,2 až 50,0 %) než u pacientek s nádory negativními na hormonální receptory (rozmezí 65,0 až 83,8 %).
Výskyt pCR byl podobný u pacientek s operabilním a lokálně pokročilým onemocněním. Pacientek s inflamatorním karcinomem bylo příliš málo na to, aby bylo možno učinit jasné závěry.
Tabulka 4 NEOSPHERE (WO20697) a TRYPHAENA (BO22280): Přehled účinnosti (populace se záměrem léčit; ITT)
| NEOSPHERE (WO20697) | TRYPHAENA (BO22280) | ||||||
| Parametr | trastuzumab+docetaxel n=107 | Pertuzumab + trastuzumab+ docetaxel n=107 | Pertuzumab + trastuzumab n=107 | Pertuzumab + docetaxel n=96 | Pertuzumab + trastuzumab + FEC →Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel n=73 | FEC →Pertuzumab + trastuzumab+ docetaxel n=75 | Pertuzumab+ TCH n=77 |
| Výskyt pCR v prsu (ypT0/is) n (%)[95% interval spolehlivosti]1 | 31 (29,0 %)[20,6; 38,5] | 49 (45,8 %)[36,1; 55,7] | 18 (16,8 %)[10,3; 25,3] | 23 (24,0 %)[15,8; 33,7] | 45 (61,6 %)[49,5; 72,8] | 43 (57,3 %)[45,4; 68,7] | 51 (66,2 %)[54,6; 76,6] |
| NEOSPHERE (WO20697) | TRYPHAENA (BO22280) | ||||||
| Parametr | trastuzumab+docetaxel n=107 | Pertuzumab + trastuzumab+ docetaxel n=107 | Pertuzumab + trastuzumab n=107 | Pertuzumab + docetaxel n=96 | Pertuzumab + trastuzumab + FEC →Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel n=73 | FEC →Pertuzumab + trastuzumab+ docetaxel n=75 | Pertuzumab+ TCH n=77 |
| Rozdíl ve výskytu pCR2 [95% interval spolehlivosti]3 | +16,8 %[3,5; 30,1] | -12,2 %[-23,8; -0,5] | -21,8 %[-35,1; -8,5] | NA | NA | NA | |
| p-hodnota (se Simesovou korekcí pro CMH test)4 | 0,0141(vs. trastuzumab + docetaxel) | 0,0198(vs. trastuzumab + docetaxel) | 0,0030(vs Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel) | NA | NA | NA | |
| Výskyt pCR v prsu a lymfatické uzlině (ypT0/is N0) n (%)[95% interval spolehlivosti] | 23 (21,5 %)[14,1; 30,5] | 42 (39,3 %)[30,3; 49,2] | 12 (11,2 %)[5,9; 18,8] | 17 (17,7 %)[10,7; 26,8] | 41 (56,2 %)[44,1; 67,8] | 41 (54,7 %)[42,7; 66,2] | 49 (63,6 %)[51,9; 74,3] |
| ypT0 N0 n (%)[95% interval spolehlivosti] | 13 (12,1 %)[6,6; 19,9] | 35 (32,7 %)[24,0; 42,5] | 6 (5,6 %)[2,1; 11,8] | 13 (13,2 %)[7,4; 22,0] | 37 (50,7 %)[38,7; 62,6] | 34 (45,3 %)[33,8; 57,3] | 40 (51,9 %)[40,3; 63,5] |
| Klinická odpověď5 | 79 (79,8 %) | 89 (88,1 %) | 69 (67,6 %) | 65 (71,4 %) | 67 (91,8 %) | 71 (94,7 %) | 69 (89,6 %) |
FEC: 5-fluoruracil, epirubicin, cyklofosfamid; TCH: docetaxel, karboplatina a trastuzumab, CMH: Cochran– Mantel–Haenszel
-
95% interval spolehlivosti pro jeden binomiální vzorek za použití metody dle Pearson-Cloppera.
-
Léčba pertuzumab + trastuzumab + docetaxel a pertuzumab + trastuzumab je porovnávána s režimem trastuzumab + docetaxel, zatímco režim pertuzumab + docetaxel je porovnáván s režimem pertuzumab + trastuzumab + docetaxel.
-
Přibližný 95% interval spolehlivosti pro rozdíl dvou výskytů odpovědí za použití metody dle Hauck- Andersona.
-
Hodnota p dle Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu se Simesovou úpravou na multiplicitu.
-
Klinická odpověď reprezentuje pacienty s nejlepší celkovou odpovědí CR nebo PR v průběhu neoadjuvantního období (primární léze v prsu).
BERENICE (WO29217)
BERENICE je nerandomizovaná, otevřená, multicentrická, mezinárodní studie fáze II prováděná u 401 pacientů s HER2-pozitivním lokálně pokročilým, inflamatorním nebo časným karcinomem prsu (s primárními nádory > 2 cm v průměru nebo s pozitivními uzlinami).
Studie BERENICE zahrnovala dvě paralelní skupiny pacientů. Pacienti vhodní k neoadjuvantní léčbě trastuzumabem plus chemoterapií na bázi antracyklinu a taxanu byli rozděleni do dvou kohort, aby před operací dostali jeden ze dvou následujících režimů:
-
Kohorta A – 4 cykly dvakrát týdně podávaného doxorubicinu a cyklofosfamidu v dose-dense režimu, a pak 4 cykly pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem a paklitaxelem
-
Kohorta B – 4 cykly FEC, a pak 4 cykly pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem.
Po operaci dostávali všichni pacienti pertuzumab a trastuzumab každé 3 týdny intravenózně do ukončení 1 roku léčby.
Primárním cílovým parametrem studie BERENICE je kardiální bezpečnost během neoadjuvantního léčebného období studie.
Primární cílový parametr kardiální bezpečnosti, tj. výskyt dysfunkce levé srdeční komory třídy III/IV podle klasifikace NYHA a poklesu ejekční frakce levé komory, byl v souladu s předchozími údaji neoadjuvantní léčby (viz bod 4.4 a 4.8).
Adjuvantní léčba
Při adjuvantní léčbě, na základě údajů ze studie APHINITY, jsou pacienti s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence definováni jako pacienti s onemocněním s pozitivními mízními uzlinami nebo negativním na hormonální receptory.
APHINITY (BO25126)
APHINITY je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III prováděná u 4 804 pacientů s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu po odstranění primárního nádoru před randomizací. Pacienti byli následně randomizováni do ramene s pertuzumabem nebo placebem podávanými v kombinaci s adjuvantním trastuzumabem a chemoterapií. Zkoušející lékaři zvolili pro každého pacienta jeden z následujících antracyklinových nebo neantracyklinových chemoterapeutických režimů:
-
3 nebo 4 cykly FEC nebo 5-fluoruracilu, doxorubicinu a cyklofosfamidu (FAC), následované 3 nebo 4 cykly docetaxelu nebo 12 cykly paklitaxelu jednou týdně
-
4 cykly AC nebo epirubicinu a cyklofosfamidu (EC), následované 3 nebo 4 cykly docetaxelu nebo 12 cykly paklitaxelu jednou týdně
-
6 cyklů docetaxelu v kombinaci s karboplatinou.
-
Pertuzumab a trastuzumab byly podávány intravenózně (viz bod 4.2) každé 3 týdny ode dne 1 prvního cyklu obsahujícího taxan po celkovou dobu 52 týdnů (až 18 cyklů) nebo do rekurence, zrušení souhlasu nebo do nezvladatelné toxicity. Byly podávány standardní dávky 5-fluoruracilu, epirubicinu, doxorubicinu, cyklofosfamidu, docetaxelu, paklitaxelu a karboplatiny.
Po absolvování chemoterapie pacienti pokračovali radioterapií a/nebo hormonální terapií podle místního klinického standardu.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez známek invazivního onemocnění (invasive disease-free survival, IDFS) definované jako doba od randomizace do prvního výskytu ipsilaterální lokální nebo regionální rekurence invazivního karcinomu prsu, vzdálená rekurence, kontralaterální invazivní karcinom prsu nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Sekundárními cílovými parametry byly IDFS včetně druhého primárního nádoru jiného než karcinom prsu, celkové přežití (OS), přežití bez známek onemocnění (disease-free survival, DFS), doba do rekurence (recurrence-free interval, RFI) a doba do vzdálené rekurence (distant recurrence-free interval, DRFI).
Demograficky byla obě léčebná ramena dobře vyvážena. Medián věku byl 51 let a více než 99 % pacientů byly ženy. Většina pacientů měla onemocnění s pozitivními uzlinami (63 %) a/nebo pozitivní na hormonální receptory (64 %) a byla bělošské rasy (71 %).
Při mediánu následného sledování 45,4 měsíce studie APHINITY prokázala 19% (poměr rizik [HR] = 0,81; 95% CI 0,66; 1,00; hodnota p 0,0446) snížení rizika rekurence nebo úmrtí u pacientů randomizovaných do ramene s pertuzumabem ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s placebem.
Při mediánu následného sledování 101,2 měsíců (8,4 let) při třetí průběžné analýze celkového přežití byl počet úmrtí u pacientů randomizovaných do ramene s pertuzumabem 168 úmrtí (7,0 %) ve srovnání s 202 úmrtími (8,4 %) v rameni s placebem; HR = 0,83; 95% CI [0,68; 1,02].
Tabulka 5 a obrázek 3 shrnují výsledky účinnosti ze studie APHINITY.
Tabulka 5 Celková účinnost: ITT populace
| Pertuzumab + trastuzumab + chemoterapie n = 2400 | Placebo + trastuzumab+ chemoterapie n = 2404 | ||
| Primární cílový parametr | |||
| Přežití bez známek invazivního onemocnění (IDFS)* | |||
| Počet (%) pacientů s příhodou | 171 (7,1 %) | 210 (8,7 %) | |
| HR [95% CI] | 0,81 [0,66; 1,00] | ||
| Hodnota p (log-rank test, stratifikace1) | 0,0446 | ||
| 3 roky bez příhody2 [95% CI] | 94,1 [93,1; 95,0] | 93,2 [92,2; 94,3] | |
| Sekundární cílové parametry1 | |||
| IDFS včetně druhého primárního nádoru jiného než | |||
| karcinom prsu* | |||
| Počet (%) pacientů s příhodou | 189 (7,9 %) | 230 (9,6 %) | |
| HR [95% CI] | 0,82 [0,68; 0,99] | ||
| Hodnota p (log-rank test, stratifikace1) | 0,0430 | ||
| 3 roky bez příhody2 [95% CI] | 93,5 [92,5; 94,5] | 92,5 [91,4; 93,6] | |
| Přežití bez známek onemocnění (DFS)* | |||
| Počet (%) pacientů s příhodou | 192 (8,0 %) | 236 (9,8 %) | |
| HR [95% CI] | 0,81 [0,67; 0,98] | ||
| Hodnota p (log-rank test, stratifikace1) | 0,0327 | ||
| 3 roky bez příhody2 [95% CI] | 93,4 [92,4; 94,4] | 92,3 [91,2; 93,4] | |
| Celkové přežití (OS)** | |||
| Počet (%) pacientů s příhodou | 168 (7,0 %) | 202 (8,4 %) | |
| HR [95% CI] | 0,83 [0,68; 1,02] | ||
* Primární analýza přežití bez známek invazivního onemocnění, uzávěrka sběru dat ke dni 19. prosince 2016.
** Údaje ze třetí průběžné analýzy celkového přežití, uzávěrka sběru dat ke dni 10. ledna 2022.
-
Všechny analýzy byly stratifikovány podle statusu uzlin, verze protokolu, centrálního statusu hormonálních receptorů a režimu adjuvantní chemoterapie.
-
Zastoupení pacientů bez příhod během 3 let odvozené z Kaplanových-Meierových odhadů.
Obrázek 3 Kaplanova-Meierova křivka doby do invazivního onemocnění
IDFS – přežití bez známek invazivního onemocnění; CI - interval spolehlivosti; Pla - placebo; Ptz - pertuzumab; T - trastuzumab
Odhadovaná IDFS po 4 letech byla 92,3 % ve skupině s pertuzumabem ve srovnání s 90,6 % ve skupině s placebem. Medián následného sledování v době odhadu byl 45,4 měsíce.
Výsledky analýzy podskupin
V době primární analýzy byly přínosy pertuzumabu zřetelnější v podskupinách pacientů s vysokým rizikem rekurence: pacienti s karcinomem s pozitivními lymfatickými uzlinami nebo negativním na hormonální receptory (viz tabulka 6).
Tabulka 6 Výsledky účinnosti v podskupinách dle stavu lymfatických uzlin a stavu hormonálních receptorů1
| Populace | Počet IDFS příhod/Celkem n (%) | Nestratifikovaný poměr rizik (HR) (95% CI) | |
| Pertuzumab + trastuzumab + chemoterapie | Placebo + trastuzumab+ chemoterapie | ||
| Stav lymfatických uzlin | |||
| Pozitivní | 139/1503 | 181/1502 | 0,77 |
| (9,2 %) | (12, 1 %) | (0,62; 0,96) | |
| Negativní | 32/897 | 29/902 | 1, 13 |
| (3,6 %) | (3,2 %) | (0,68; 1,86) | |
| Stav hormonálních receptorů | |||
| Negativní | 71/864 | 91/858 | 0,76 |
| (8,2 %) | (10,6 %) | (0,56; 1,04) | |
| Pozitivní | 100/1536 | 119/1546 | 0,86 |
| (6,5 %) | (7,7 %) | (0,66; 1,13) | |
1 Analýzy u předem specifikovaných podskupin bez úpravy pro několik srovnání, proto jsou výsledky považovány za deskriptivní.
Odhady výskytu IDFS v podskupině s pozitivními uzlinami byly 92,0 % vs. 90,2 % po 3 letech, a 89,9
% vs. 86,7 % po 4 letech u pacientů s pertuzumabem, resp. u pacientů s placebem. Odhady výskytu IDFS v podskupině s negativními uzlinami byly 97,5 % vs. 98,4 % po 3 letech, a 96,2 % vs. 96,7 % po 4 letech u pacientů s pertuzumabem, resp. u pacientů s placebem. Odhady výskytu IDFS v podskupině negativní na hormonálními receptory byly 92,8 % vs. 91,2 % po 3 letech, a 91,0 % vs. 88,7 % po 4 letech u pacientů s pertuzumabem, resp. U pacientů s placebem. Odhady výskytu IDFS v podskupině pozitivní na hormonální receptory byly 94,8 % vs. 94,4 % po 3 letech, a 93,0 % vs. 91,6 % po 4 letech u pacientů s pertuzumabem, resp. u pacientů s placebem.
Parametry hlášené pacientem (Patient Reported Outcomes; PRO)
Sekundární cílové parametry zahrnovaly hodnocení celkového zdravotního stavu, role a fyzických funkcí a příznaků léčby prováděné pacientem pomocí dotazníků EORTC QLQ-C30 a EORTC QLQ-BR23. V analýzách parametrů hlášených pacientem se za klinicky významný považoval rozdíl 10 bodů.
Fyzické funkce, celkový zdravotní stav a skóre průjmu pacienta vykazovaly klinicky významnou změnu během chemoterapie v obou léčebných ramenech. Průměrný pokles v době hodnocení oproti výchozí hodnotě byl pro fyzické funkce -10,7 (95% CI -11,4; -10,0) v ramenu s pertuzumabem a -10,6 (95% CI -11,4; -9,9) v ramenu s placebem; pro celkový zdravotní stav -11,2 (95% CI -12,2; - 10,2) v ramenu s pertuzumabem a -10,2 (95% CI -11,1; -9,2) v ramenu s placebem. Změna příznaků průjmu se zvýšila na +22,3 (95% CI 21,0; 23,6) v ramenu s pertuzumabem vs. +9,2 (95% CI 8,2; 10,2) v ramenu s placebem.
Poté se během cílené léčby skóre fyzických funkcí a celkového zdravotního stavu v obou ramenech vrátila na výchozí hodnoty. Příznaky průjmu se vrátily na výchozí hodnotu po HER2 terapii v ramenu s pertuzumabem. Přidání pertuzumabu k trastuzumabu plus chemoterapii nemělo vliv na celkovou roli pacientů během studie.
Imunogenita
Během léčby pertuzumabem se mohou vyvinout protilátky proti pertuzumabu. Nebyla pozorována žádná zřejmá souvislost mezi vývojem protilátek a klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s pertuzumabem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Analýza populační farmakokinetiky byla provedena s údaji od 481 pacientů s různými typy pokročilých maligních tumorů, zařazených do různých klinických studií (fáze I, II a III), kteří dostali pertuzumab v monoterapii nebo v kombinaci v dávkách pohybujících se od 2 do 25 mg/kg podávaných každé 3 týdny v intravenózní infuzi trvající 30 až 60 minut.
Absorpce
Pertuzumab se podává v intravenózní infuzi. Distribuce
Ve všech klinických studiích byl u typického pacienta distribuční objem centrálního kompartmentu (Vc) 3,11 litru a periferního kompartmentu (Vp) 2,46 litru.
Biotransformace
Metabolismus pertuzumabu nebyl přímo studován. Protilátky jsou odstraňovány hlavně katabolicky. Eliminace
Střední clearance pertuzumabu byla 0,235 litru/den a střední poločas byl 18 dní. Linearita/nelinearita
Pertuzumab vykázal v rozsahu doporučených dávek lineární farmakokinetiku. Starší pacienti
Na základě analýzy populační farmakokinetiky nebyl pozorován významný rozdíl ve farmakokinetice pertuzumabu mezi pacienty ve věku < 65 let (n=306) a pacienty ve věku ≥ 65 let (n=175).
Porucha funkce ledvin
S pertuzumabem nebyla provedena žádná studie u poruchy funkce ledvin. Na základě výsledků analýzy populační farmakokinetiky byla expozice pertuzumabu u pacientů s lehkou (clearance kreatininu 60 až 90 ml/min, n=200) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min, n=71) podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu vyšší než 90 ml/min, n=200). Nebyl pozorován žádný vztah mezi clearance kreatininu a expozicí pertuzumabu při rozsahu pozorovaných hodnot clearance kreatininu (27 až 244 ml/min).
Jiné zvláštní populace
Na základě analýzy populační farmakokinetiky se nepředpokládají žádné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku, pohlaví a etniku (Japonci versus ne-Japonci). Nejvýznamnějšími proměnnými
ovlivňujícími clearance byly hladina albuminu před léčbou a tělesná hmotnost bez tuku. Clearance klesala u pacientů s vyšší koncentrací albuminu před léčbou a stoupala u pacientů s vyšší tělesnou hmotností bez tuku. Analýza senzitivity provedená při doporučeném dávkování a režimu podávání pertuzumabu však ukázala, že při extrémních hodnotách těchto dvou proměnných nedošlo k významnému ovlivnění schopnosti dosáhnout cílových koncentrací v rovnovážném stavu, jak byly identifikovány v preklinických modelech xenotransplantátů nádorů. Není tedy nutné upravovat dávkování pertuzumabu s ohledem na tyto proměnné.
Farmakokinetické výsledky pertuzumabu ve studiích NEOSPHERE a APHINITY byly ve shodě s predikcemi z předchozího farmakokinetického populačního modelu. U pacientů s časným karcinomem prsu nebyly zjištěny žádné rozdíly ve farmakokinetice pertuzumabu ve srovnání s pacienty s metastazujícím karcinomem prsu.
Farmaceutické údaje - POHERDY 420MG
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu Sorbitol (E 420)
Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci
K naředění pertuzumabu nesmí být používán roztok glukózy (5%), protože pertuzumab je v takovém roztoku chemicky a fyzikálně nestabilní.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička
3 roky.
Naředěný roztok
Po naředění byla chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, následovaná 24 hodinami při teplotě 30 °C, pokud je přípravek chráněn před světlem.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička (borosilikátové sklo třídy I) se zátkou (chlorbutylová pryž), obsahující 14 ml roztoku.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
Pertuzumab neobsahuje žádnou protimikrobní přísadu. Při přípravě infuzního roztoku proto musí být zajištěna sterilita a přípravu musí provádět zdravotnický pracovník.
Pertuzumab je určen pouze k jednorázovému použití.
Injekční lahvička se nesmí protřepávat. Čtrnáct (14) ml koncentrátu pertuzumabu pro infuzní roztok se natáhne pomocí sterilní jehly a injekční stříkačky z injekční lahvičky a naředí se v infuzním vaku z PVC nebo non-PVC polyolefinu o obsahu 250 ml infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Po naředění má jeden ml roztoku obsahovat přibližně 3,02 mg pertuzumabu (840 mg/278 ml) pro úvodní dávku, kdy jsou zapotřebí dvě injekční lahvičky, a přibližně 1,59 mg pertuzumabu (420 mg/264 ml) pro udržovací dávku, kdy je zapotřebí jedna injekční lahvička.
Pro promíchání roztoku má být vak zvolna převracen, aby se zabránilo napěnění.
Léčivé přípravky pro parenterální podání je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat na přítomnost částic a změnu barvy. Pokud jsou pozorovány částice nebo změna barvy, roztok se nesmí použít.
Jakmile je infuze připravena, musí být podána okamžitě (viz bod 6.3).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Pertuzumab je kompatibilní s vaky z polyvinylchloridu (PVC) nebo non-PVC polyolefinu včetně polyetylenu.