RUBRACA 300MG Potahovaná tableta

rukaparib-kamsylát (rucaparibi camsilas)

Preskripční informace

Vykazovací limit

Lék není v seznamu.

Režim výdeje

R - na lékařský předpis

Doporučení

Bez omezení

Specializace předepisujícího lékaře

Žádna data

Indikační omezení úhrady

Žádna data

Seznam interakcí

Přidat k interakcím

Interakce s

Potraviny

Byliny

Doplňky

Návyky

Omezení

Renální poruchy

Hepatické poruchy

Těhotenství

Kojení

Další informace

Název LP

RUBRACA 300MG Potahovaná tableta

Složení

Žádna data

Léková forma

Potahovaná tableta

Držitel registrace

pharmaand GmbH, Vienna

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

Naskenujte kód pomocí fotoaparátu v mobilu.

4.9

Více než 36k hodnocení

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

4,9 hvězdičky, více než 20 tisíc hodnocení

SPC - RUBRACA 300MG

Terapeutické indikace

Přípravek Rubraca je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s pokročilým (stadium III a IV podle FIGO) epitelovým karcinomem ovarií, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem vysokého stupně (high-grade), které vykazují odpověď (úplnou nebo částečnou) po ukončení první linie chemoterapie na bázi platiny.

Přípravek Rubraca je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s relabujícím epitelovým karcinomem ovarií, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem vysokého stupně, citlivým na platinu, které vykazují odpověď (úplnou nebo částečnou) na chemoterapii na bázi platiny.

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Rubraca má být zahájena a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s použitím protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování

Doporučená dávka je 600 mg přípravku Rubraca dvakrát denně, což odpovídá celkové denní dávce 1 200 mg.

Pacientky mají zahájit udržovací léčbu přípravkem Rubraca nejpozději 8 týdnů po podání poslední dávky léčebného režimu na bázi platiny.

Délka léčby

Udržovací léčba první linie pokročilého karcinomu ovarií:

Pacientky mohou pokračovat v léčbě až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo do ukončení dvouleté léčby.

Udržovací léčba recidivujícího karcinomu ovarií citlivého na platinu:

Pacientky mohou pokračovat v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Pokud pacientka po užití přípravku Rubraca zvrací, nemá znovu užít dávku a má užít až další

naplánovanou dávku.

Vynechané dávky

Pokud je dávka vynechána, má pacientka znovu začít užívat přípravek Rubraca s další naplánovanou

dávkou.

Úpravy dávky z důvodu nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky mohou být léčeny přerušením dávkování anebo snížením dávky u středně těžkých až těžkých reakcí (tj. stupeň 3 nebo 4 dle terminologických kritérií nežádoucích účinků CTCAE), jako je neutropenie, anemie a trombocytopenie.

Zvýšení jaterních transamináz (aspartátaminotransferáza (AST) anebo alaninaminotransferáza (ALT) nastává na začátku léčby a obecně je přechodné. Zvýšení AST/ALT stupně 1 až 3 lze léčit bez změny dávky rukaparibu nebo úpravou léčby (přerušení anebo snížení dávkování). Reakce stupně 4 vyžadují úpravu léčby (viz tabulka 2).

Další středně těžké až těžké nehematologické nežádoucí účinky, jako je nauzea a zvracení, lze léčit přerušením dávkování anebo snížením dávky, pokud nejsou odpovídajícím způsobem kontrolovány pomocí vhodné symptomatické léčby.

Tabulka 1. Doporučené úpravy dávky

Snížení dávky	Dávka
Úvodní dávka	600 mg dvakrát denně (dvě 300mg tablety dvakrát denně)
První snížení dávky	500 mg dvakrát denně (dvě 250mg tablety dvakrát denně)
Druhé snížení dávky	400 mg dvakrát denně (dvě 200mg tablety dvakrát denně)
Třetí snížení dávky	300 mg dvakrát denně (jedna 300mg tableta dvakrát denně)

Tabulka 2. Léčba zvýšené hladiny AST/ALT vznikající při léčbě

Stupeň zvýšení hladiny AST/ALT	Léčba
Stupeň 3 bez jiných známekporuchy funkce jater	Sledujte funkci jater každý týden až do dosažení stupně ≤ 2. Pokračujte v léčbě rukaparibem za předpokladu, že je hladina bilirubinu < HHN a alkalické fosfatázy < 3 × HHN.Přerušte léčbu, pokud hladina AST/ALT neklesne během 2 týdnů na stupeň ≤ 2, poté opět zahajte léčbu rukaparibem při stejné nebosnížené dávce.
Stupeň 4	Přerušte podávání rukaparibu, dokud se hodnoty nevrátí na stupeň≤ 2, poté opět zahajte léčbu rukaparibem při snížené dávce a sledujte funkci jater každý týden po dobu 3 týdnů.

Zvláštní populace

Starší pacientky

U starších pacientek (≥ 65 let) není doporučena žádná úprava úvodní dávky (viz body 4.8 a 5.2). Vyšší citlivost některých starších pacientek (ve věku ≥ 65 let) na nežádoucí příhody nelze vyloučit. U pacientek ve věku 75 let a starších jsou k dispozici omezené údaje.

Porucha funkce jater

U pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava úvodní dávky (viz bod 5.2). U pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat funkci jater a výskyt nežádoucích účinků. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater (tj. hladina celkového bilirubinu > 3násobek HHN) nejsou k dispozici žádné údaje, a proto se rukaparib u pacientek s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

U pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava úvodní dávky (viz bod 5.2). U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr nižší než 30 ml/min) nejsou k dispozici žádné údaje, a proto se rukaparib u pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin nedoporučuje. Rukaparib může být použit u pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin pouze v případě, že možný přínos převáží riziko. Pacientky se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin mají být pečlivě sledovány s ohledem na funkci ledvin a nežádoucí účinky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Rubraca u dětí nebo dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou

dostupné žádné údaje. Způsob podání

Přípravek Rubraca je určen k perorálnímu podání a může se užívat nezávisle na jídle. Dávky se mají užívat přibližně s odstupem 12 hodin. Viz bod 5.2.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění

Hematologická toxicita

Během léčby rukaparibem může být pozorována myelosuprese (anemie, neutropenie, trombocytopenie) a v typickém případě se nejprve objevuje po 8 až 10 týdnech léčby rukaparibem. Tyto reakce lze léčit běžnou léčbou anebo u závažnějších případů úpravou dávky. Před zahájením léčby přípravkem Rubraca a následně každý měsíc se doporučuje provést kompletní krevní obraz;

pacientky nemají zahájit léčbu přípravkem Rubraca, dokud se nezotaví z hematologických toxicit způsobených předchozí chemoterapií (≤ stupně 1 dle CTCAE).

Pro léčbu nízkého počtu krevních buněk by měla být zahájena podpůrná léčba a dodržovány postupy zdravotnického zařízení pro léčbu anemie a neutropenie. Léčba přípravkem Rubraca se má přerušit nebo se má snížit dávka podle tabulky 1 (viz bod 4.2) a každý týden má být prováděno vyšetření krevního obrazu až do zotavení. Pokud nedojde po 4 týdnech ke zotavení na stupeň 1 dle CTCEAE nebo nižší, má být pacientka odeslána na další vyšetření k hematologovi.

Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukemie

U pacientek, které dostávaly rukaparib, byly hlášeny myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukemie (MDS/AML), včetně případů s fatálním zakončením. Doba trvání léčby rukaparibem u pacientek, u kterých se vyvinul MDS/AML, se pohybovala od < 2 měsíců do přibližně 6 let.

V případě suspektního MDS/AML má být pacientka odeslána na další vyšetření k hematologovi, včetně vyšetření kostní dřeně a odběru krve na cytogenetické vyšetření. Pokud je po vyšetření z důvodu prodloužené hematologické toxicity potvrzen MDS/AML, je třeba ukončit léčbu přípravkem Rubraca.

Fotosenzitivita

U pacientek léčených rukaparibem byla pozorována fotosenzitivita. Pacientky se mají vyhnout působení přímého slunečního záření, protože se během léčby rukaparibem mohou snadněji spálit; pokud jsou venku, mají nosit klobouk a ochranný oděv a používat opalovací přípravek a balzám na rty s ochranným faktorem 50 nebo vyšším.

Gastrointestinální toxicity

U rukaparibu jsou často hlášené gastrointestinální toxicity (nauzea a zvracení) a obecně jsou nízkého stupně (stupeň 1 nebo 2 dle CTCAE) a mohou být léčeny snížením dávky (viz tabulka 1) nebo přerušením léčby. K léčbě nauzey/zvracení mohou být použita antiemetika, jako jsou antagonisté 5-HT3, dexamethason, aprepitant a fosaprepitant, a lze je také zvážit jako profylaktické (tj. preventivní) použití před zahájením léčby přípravkem Rubraca. Je důležité tyto příhody proaktivně léčit, aby nedošlo k výskytu dlouhodobých či závažnějších příhod nauzey/zvracení, které mohou vést ke komplikacím, jakými jsou např. dehydratace či hospitalizace.

Střevní obstrukce

U pacientek s karcinomem ovarií léčených rukaparibem byly v klinických studiích pozorovány případy střevní obstrukce; u 3,5 % pacientek léčených rukaparibem došlo k závažné příhodě střevní obstrukce, z toho s fatálními následky u 1 pacientky léčené rukaparibem (méně než 0,1 %). U pacientek s karcinomem ovarií se na vzniku střevní obstrukce může podílet základní onemocnění. V případě podezření na střevní obstrukci má být provedeno rychlé diagnostické zhodnocení a pacientka má být náležitě léčena.

Embryofetální toxicita

Na základě mechanismu účinku a zjištění ze studií na zvířatech může přípravek Rubraca způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotné ženě. V reprodukční studii u zvířat vedlo podávání rukaparibu březím potkanům během fáze organogeneze k embryofetální toxicitě při expozicích nižších než u pacientů, kteří dostávají doporučenou dávku pro člověka 600 mg dvakrát denně (viz bod 5.3).

Těhotenství/kontracepce

Těhotné ženy mají být informovány o možném riziku pro plod. Ženy ve fertilním věku mají být informovány, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce přípravku Rubraca (viz bod 4.6). U žen ve fertilním věku se doporučuje před zahájením léčby provést

těhotenský test.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Interakce

Seznam interakcí

Přidat k interakcím

Účinky ostatních léčivých přípravků na rukaparib

Enzymy odpovědné za metabolismus rukaparibu nebyly identifikovány. Na základě in vitro dat byl CYP2D6 a v menší míře CYP1A2 a CYP3A4 schopen metabolizovat rukaparib. Ačkoli byl in vitro metabolismus rukaparibu zprostředkovaný CYP3A4 pomalý, nelze vyloučit významné přispění CYP3A4 in vivo. Při současném použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 je nutná opatrnost.

In vitro bylo prokázáno, že rukaparib je substrátem P-gp a BCRP. Účinek inhibitorů P-gp a BCRP na farmakokinetiku rukaparibu nelze vyloučit. Je doporučená opatrnost, pokud je rukaparib podáván současně s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory P-gp.

Účinky rukaparibu na ostatní léčivé přípravky

Ve studiích hodnotících interakce léčivého přípravku u pacientů se zhoubným onemocněním byly hodnoceny účinky rukaparibu v ustáleném stavu podávaného v dávce 600 mg dvakrát denně na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP a P-gp s jednorázovými perorálními dávkami citlivých sond (kofein, S-warfarin, omeprazol, midazolam, rosuvastatin a digoxin, v uvedeném pořadí). Dále byl hodnocen vliv rukaparibu na farmakokinetiku kombinované perorální antikoncepce (ethinylestradiol

a levonorgestrel). Údaje naznačují, že rukaparib je středně silný inhibitor CYP1A2 a mírný inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A. Rukaparib také okrajově inhibuje P-gp a slabě inhibuje BCRP ve střevech.

Substráty CYP1A2

Rukaparib neměl žádný účinek na Cmax kofeinu, zatímco středně silně zvyšoval AUCinf kofeinu 2,55násobně (90% CI: 2,12; 3,08). Při současném podávání léčivých přípravků metabolizovaných pomocí CYP1A2, zvláště léků, které mají úzký terapeutický index (např. tizanidin, theofylin), lze zvážit úpravy dávky podle příslušného klinického monitorování.

Substráty CYP2C9

Rukaparib zvýšil Cmax S-warfarinu 1,05násobně (90% CI: 0,99 až 1,12) a AUC0-96 h 1,49násobně (90% CI: 1,40 až 1,58), v uvedeném pořadí. Při současném podávání léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem (např. warfarin, fenytoin), lze zvážit úpravy dávky, pokud je to klinicky indikováno. Je třeba postupovat opatrně a zvážit další sledování mezinárodního normalizovaného poměru (INR) při současném podávání warfarinu a monitorování terapeutické hladiny fenytoinu, pokud jsou současně podávány s rukaparibem.

Substráty CYP2C19

Rukaparib zvýšil Cmax omeprazolu 1,09násobně (90% CI: 0,93 až 1,27) a AUCinf 1,55násobně (90% CI: 1,32 až 1,83). Riziko klinicky relevantního účinku souběžného podávání inhibitorů protonové pumpy (PPI) je pravděpodobně malé (viz bod 5.2). Při současném podávání přípravků, které jsou substráty CYP2C19 není nutná úprava dávky.

Rukaparib zvýšil Cmax midazolamu 1,13násobně (90% CI: 0,95 až 1,36) a AUCinf 1,38násobně (90% CI: 1,13 až 1,69). Při současném podávání léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (např. alfentanil, astemizol, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus, takrolimus, terfenadin) se doporučuje opatrnost. Lze zvážit úpravy dávky, pokud je to klinicky indikováno podle pozorovaných nežádoucích účinků.

Perorální antikoncepce

Rukaparib zvýšil Cmax ethinylestradiolu 1,09násobně (90% CI: 0,94 až 1,27) a AUClast 1,43násobně (90% CI: 1,15 až 1,77). Rukaparib zvýšil Cmax levonorgestrelu 1,19násobně (90% CI: 1,00 až 1,42) a AUClast 1,56násobně (90% CI: 1,33 až 1,83). Při souběžném podávání perorálních antikoncepčních přípravků není nutná úprava jejich dávky.

Substráty BCRP

Rukaparib zvýšil Cmax rosuvastatinu 1,29násobně (90% CI: 1,07 až 1,55) a AUCinf 1,35násobně (90% CI: 1,17 až 1,57). Při souběžném podávání léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, není nutná úprava jejich dávky.

Substráty P-gp

Rukaparib neměl žádný účinek na Cmax digoxinu, zatímco okrajově zvyšoval AUC0-72 h 1,20násobně (90% CI: 1,12 až 1,29). Při současném podávání léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp, není nutná úprava dávky.

Interakce rukaparibu s dalšími enzymy a transportéry byla hodnocena in vitro. Rukaparib je slabý inhibitor CYP2C8, CYP2D6 a UGT1A1. Rukaparib způsobil down regulaci CYP2B6 v lidských hepatocytech při klinicky významných expozicích. Rukaparib je silný inhibitor MATE1 a MATE2-K, středně silný inhibitor OCT1 a slabý inhibitor OCT2. Protože inhibice těchto transportérů by mohla snížit renální eliminaci metforminu a snížit vychytávání metforminu v játrech, doporučuje se opatrnost při současném podávání metforminu s rukaparibem. Klinický význam inhibice UGT1A1 rukaparibem není jasný. Při současném podávání se substráty UGT1A1 (např. irinotekan) u pacientů s UGT1A1*28 (slabý metabolizér) je nutná opatrnost v důsledku možného zvýšení expozice účinkům SN-38 (aktivního metabolitu irinotekanu) a souvisejících toxicit.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku je nutno poučit, aby během užívání rukaparibu neotěhotněly. Pacientkám má být doporučeno, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po poslední dávce rukaparibu (viz bod 4.5).

Těhotenství

Údaje o podávání rukaparibu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě mechanismu účinku a preklinických dat může rukaparib způsobit poškození plodu při podávání těhotným ženám. Přípravek Rubraca lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu rukaparibem.U žen v reprodukčním věku se doporučuje provést těhotenský test před zahájením léčby.

Kojení

Studie u zvířat hodnotící vylučování rukaparibu do mateřského mléka nejsou k dispozici. Není známo, zda se rukaparib/nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Přípravek Rubraca se během kojení nesmí podávat.

Vzhledem k možnému výskytu závažných nežádoucích reakcí u dětí kojených mlékem s rukaparibem je kojení během léčby přípravkem Rubraca a 2 týdny po poslední dávce kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku rukaparibu na lidskou fertilitu. Na základě studií u zvířat nelze vyloučit dopad na fertilitu související s použitím rukaparibu (viz bod 5.3). Kromě toho může rukaparib na základě svého mechanismu účinku ovlivnit lidskou fertilitu.

Schopnost řízení

Přípravek Rubraca má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů se u pacientek, které udávají únavu, nauseu nebo závratě během léčby přípravkem Rubraca, doporučuje opatrnost (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil rukaparibu je založen na údajích od 1 594 pacientek v klinických hodnoceních karcinomu vaječníků léčených rukaparibem v monoterapii. Pacientky byly vystaveny rukaparibu po střední dobu 7,4 měsíce.

Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 20 % pacientek užívajících rukaparib byly nauzea, únava/astenie, zvracení, anemie, bolest břicha, dysgeusie, zvýšení ALT, zvýšení AST, snížená chuť k jídlu, průjem, neutropenie a trombocytopenie. Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná (stupeň 1 nebo 2).

Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 vyskytující se u > 5 % pacientek byly anemie (25 %), zvýšení ALT (10 %), neutropenie (10 %), únava/astenie (9 %) a trombocytopenie (7 %). Jediným závažným nežádoucím účinkem vyskytujícím se u > 2 % pacientek byla anemie (5 %).

Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly ke snížení dávky nebo přerušení léčby, byly anemie (23 %), únava/astenie (15 %), nauzea (14 %), trombocytopenie (14 %), neutropenie (10 %) a zvýšení AST/ALT (10 %). Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému ukončení léčby se vyskytly u 15 % pacientek a nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla trombocytopenie, nauzea, anemie a únava/astenie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků je uvedena podle třídy orgánových systémů (SOC) MedDRA s preferovanou úrovní terminologie. Frekvence výskytu nežádoucích účinků je definována jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3. Tabulkový seznam nežádoucích účinků podle třídy orgánových systémů MedDRA

	Nežádoucí účinky
Třídy orgánových systémů dle MedDRA	Frekvence všech stupňů CTCAE	Frekvence CTCAE stupně 3 a vyšší
Novotvary benigní, maligní	Časté	Časté
a blíže neurčené (zahrnující	Myelodysplastický	Myelodysplastický syndrom /
cysty a polypy)	syndrom / akutní myeloidní	akutní myeloidní leukemie ^a
	leukemie ^a
Poruchy krve a	Velmi časté	Velmi časté
lymfatického systému	Anemie ^b, trombocytopenie ^b,	Anemie ^b, neutropenie ^b
	neutropenie ^b, leukopenie ^b	Časté
	Časté	Trombocytopenie ^b, febrilní
	Lymfopenie ^b,	neutropenie, leukopenie ^b,
	febrilní neutropenie	lymfopenie ^b
Poruchy imunitního systému	ČastéHypersenzitivita ^c	Méně častéHypersenzitivita ^c
Poruchy metabolismu a	Velmi časté	Časté Snížená chuť k jídlu,
výživy	Snížená chuť k jídlu, zvýšená	dehydratace,
	hladina kreatininu v krvi ^b,	hypercholesterolemie ^b
	hypercholesterolemie ^b	Méně časté
	Časté	Zvýšená hladina kreatininu v krvi
	Dehydratace	b
Poruchy nervového systému	Velmi častéDysgeusie, závratě	Méně častéDysgeusie, závratě
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi častéDyspnoe	Méně častéDyspnoe
Gastrointestinální poruchy	Velmi častéNauzea, zvracení, průjem, dyspepsie, bolest břicha ČastéStřevní obstrukce ^d, stomatitida	ČastéNauzea, zvracení,průjem, bolest břicha, střevníobstrukce ^dMéně častéDyspepsie, stomatitida
Poruchy jater a žlučových	Velmi časté	Časté
cest	Zvýšená hladina	Zvýšená hladina
	alaninaminotransferázy / zvýšená	alaninaminotransferázy / zvýšená
	hladina aspartátaminotransferázy	hladina aspartátaminotransferázy
	Časté	Méně časté
	Zvýšená hladina transamináz ^b	Zvýšená hladina transamináz ^b
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi častéFotosenzitivní reakce, vyrážkaČastéMakulopapulózní vyrážka,syndrom palmoplantární erytrodysestezie, erytém	Méně častéFotosenzitivní reakce, vyrážka, makopapulární vyrážka, syndrom palmoplantární erytrodysestezie
Celkové poruchy a reakce v	Velmi časté	Časté
místě aplikace	Únava ^e, pyrexie	Únava ^e
		Méně časté
		Pyrexie

a Četnost MDS/AML vychází z celkové populace pacientek zahrnující 3 025 pacientek, které dostaly jednu

dávku rukaparibu podávaného perorálně.

b Včetně laboratorních nálezů

c Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky patří hypersenzitivita, léková hypersenzitivita a otok/edém obličeje a očí.

d Zahrnuje střevní obstrukci, obstrukci tlustého střeva a obstrukci tenkého střeva

e Zahrnuje únavu, astenii a letargii

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hematologická toxicita

Hematologické nežádoucí účinky zahrnující anemii, trombocytopenii a neutropenii všech stupňů dle CTCAE byly hlášeny u 46 %, 26 % resp. 21 % pacientek. Anemie a trombocytopenie vedly k ukončení léčby u 2 % resp. 1 % pacientek. Nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyššího dle CTCAE se vyskytly u 25 % (anemie), 10 % (neutropenie) a 7 % (trombocytopenie) pacientek. Doba nástupu nežádoucích účinků způsobených myelosupresí stupně 3 nebo vyššího byla obvykle později během léčby (po 2 nebo více měsících). Viz bod 4.4 pro zmírnění rizika a léčbu.

Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukemie

MDS/AML jsou závažné nežádoucí účinky, které se vyskytují méně často (0,5 %) u pacientek během léčby a během 28denního bezpečnostního následného sledování a často (1,1 %) u všech pacientek, včetně doby během dlouhodobého následného sledování (četnost je vypočtena podle celkové bezpečnostní populace 3 025 pacientek, kterým byla podána nejméně jedna dávka perorálního rukaparibu ve všech klinických studiích). V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 ARIEL3 a ATHENA-MONO byl výskyt MDS/AML během léčby u pacientek, které dostávaly rukaparib, 1,6 % resp. 0,5 %. Přestože během léčby nebyly hlášeny žádné případy u pacientek léčených chemoterapií nebo placebem, během dlouhodobého sledování bezpečnosti bylo hlášeno šest případů u pacientek léčených placebem. Všechny pacientky měly potenciální přispívající faktory pro rozvoj MDS/AML; ve všech případech podstoupily pacientky dříve režimy chemoterapie obsahující platinu a/nebo jiné látky poškozující DNA. Informace týkající se zmírnění rizika a léčby jsou uvedeny v bodě 4.4.

Gastrointestinální toxicity

Zvracení bylo hlášeno u 37 % a nauzea u 68 % pacientek a obecně byly mírného stupně (stupeň 1 až 2 dle CTCAE). U 39 % pacientek léčených rukaparibem byla hlášena bolest břicha (kombinace výrazů bolest břicha, bolest v dolní části břicha, bolest v horní části břicha), která se však vyskytovala velmi často (34 %) také u pacientek léčených placebem, s největší pravděpodobností ve spojení se základním onemocněním. Viz bod 4.4 pro zmírnění rizika a léčbu.

Fotosenzitivita

Fotosenzitivita byla hlášená u 10 % pacientek jako kožní reakce nízkého stupně (stupeň 1 nebo 2 dle CTCAE), a u 0,2 % pacientek jako reakce stupně ≥ 3 dle CTCAE. Viz bod 4.4 pro zmírnění rizika a léčbu.

Zvýšení hladiny aminotransferáz v séru (AST/ALT)

Byly pozorovány příhody související se zvýšením hladiny alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) u 39 % (všechny stupně) a 10 % (stupeň ≥ 3 dle CTCAE) pacientek. Tyto účinky se vyskytly během několika prvních týdnů léčby rukaparibem, byly reverzibilní a vzácně souvisely se zvýšením bilirubinu. Zvýšení ALT bylo pozorováno u 37 % (všechny stupně) a 10 % (stupeň ≥ 3 dle CTCAE) pacientek, zvýšení AST u 33 % (všechny stupně) a 3 % (stupeň ≥ 3 dle CTCAE) pacientek a zvýšení ALT a AST u 31 % (všechny stupně) a 3 % (stupeň ≥ 3 dle CTCAE) pacientek. Žádné příhody nesplňovaly tzv. Hy’s Law kritéria pro lékové poškození jater. Zvýšení hladiny AST/ALT může být nutné léčit přerušením léčby a/nebo snížením dávky, jak je popsáno

v tabulce 2 (viz bod 4.2). Většina pacientek mohla pokračovat v léčbě rukaparibem s úpravou léčby

nebo bez ní, bez opětovného výskytu LFT abnormalit stupně ≥ 3.

Zvýšení hladiny kreatininu v séru

Během několika prvních týdnů léčby rukaparibem bylo u 17 % pacientek pozorováno zvýšení hladiny

kreatininu v séru, které bylo převážně mírného až středního stupně (stupeň 1 nebo 2 dle CTCAE). 0,6 % pacientek hlásilo reakci stupně 3 dle CTCAE. Zvýšení hladiny kreatininu během léčby rukaparibem mohou být důsledkem inhibice renálních transportérů MATE1 a MATE2-K (viz bod 4.5). Tato zvýšení hladiny kreatininu v séru byla klinicky asymptomatická.

Starší pacientky

U pacientek ve věku ≥ 75 let byly frekvence některých nežádoucích účinků zvýšené: zvýšená hladina

kreatininu v krvi (33 %), závratě (19 %), pruritus (16 %) a porucha paměti (4 %) byly vyšší než u

pacientek ve věku < 75 let (16 %, 14 %, 11 % resp. 1 %)).

Pacientky s poruchou funkce ledvin

U pacientek se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr 30–59 ml/min) došlo ke zvýšení četnosti některých nežádoucích účinků stupně 3 nebo vyšší závažnosti: anemie (34 %), neutropenie (13 %), trombocytopenie (12 %), únava/astenie (12 %) a zvýšení zároveň AST/ALT (12 %) byly vyšší než u pacientek s normální funkcí ledvin (CLcr > 90 ml/min) (23 %, 8 %, 5 %, 7 % resp. 7 %).

Pediatrická populace

Pro hodnocení farmakokinetiky rukaparibu u pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Není k dispozici žádná specifická léčba v případě předávkování přípravkem Rubraca a příznaky předávkování nebyly stanoveny. V případě podezření na předávkování mají lékaři postupovat podle obecných podpůrných opatření a měli by provádět symptomatickou léčbu.

Farmakologické vlastnosti - RUBRACA 300MG

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XK03

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Rukaparib je inhibitor enzymů ze skupiny poly(ADP-ribóza)polymeráz (PARP), včetně PARP-1, PARP-2 a PARP-3, které hrají roli při opravách DNA. In vitro studie ukázaly, že rukaparibem indukovaná cytotoxicita zahrnuje inhibici enzymatické aktivity PARP a záchyt PARP-DNA komplexů, což vede ke zvýšenému poškození DNA, apoptóze a buněčné smrti.

Bylo prokázáno, že rukaparib má in vitro a in vivo protinádorovou aktivitu u buněčných linií s mutací BRCA prostřednictvím mechanismu známého jako syntetická letalita, při které je pro buněčnou smrt nutná ztráta dvou reparačních mechanismů DNA. V nádorových buněčných liniích s deficiencemi BRCA 1/2 a jiných reparačních genech DNA byla pozorována zvýšená cytotoxicita indukovaná rukaparibem a protinádorová aktivita. Ukázalo se, že rukaparib snižuje růst nádorů u myších modelů xenoštěpů lidského karcinomu s deficiencemi nebo bez deficiencí BRCA.

Klinická účinnost

Udržovací léčba první linie pokročilého karcinomu ovarií

Účinnost rukaparibu byla hodnocena v multicentrické dvojitě zaslepené studii fáze 3 ATHENA, do které bylo zařazeno 538 pacientek s pokročilým karcinomem ovarií (EOC), vejcovodů (FTC) nebo primárním peritoneálním karcinomem (PPC), které odpovídaly na první linii chemoterapie na bázi platiny a chirurgickou léčbu. Odpověď byla definována jako žádný důkaz progrese onemocnění radiologicky nebo prostřednictvím vzestupu CA-125 (podle pokynů Gynecological Cancer Intergroup (GCIG)) kdykoli během léčby první linie; a buď žádný důkaz měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST v1.1, pokud byla během operace provedena kompletní resekce, nebo odpověď (úplná nebo částečná), pokud bylo měřitelné onemocnění přítomno po operaci a před chemoterapií, nebo odpověď

podle GCIG CA-125, pokud bylo ve stejné situaci přítomno neměřitelné onemocnění.

Všechny pacientky podstoupily 4 až 8 cyklů dvojkombinační léčby obsahující platinu (včetně

≥ 4 cyklů kombinace platiny a taxanu). Léčba bevacizumabem byla povolena během první linie chemoterapie, nikoli však během udržovací léčby rukaparibem. Všechny pacientky byly randomizovány během 8 týdnů od prvního dne posledního cyklu chemoterapie.

Pacientky byly randomizovány (v poměru 4:1) k podávání tablet rukaparibu 600 mg perorálně dvakrát denně (n=427) nebo placeba (n=111). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2 let. Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění po chemoterapii (reziduální onemocnění vs. žádné reziduální onemocnění), načasování operace (primární operace vs. intervalový debulking) a stavu biomarkerů. Stav biomarkeru byl stanoven pomocí testu homologní rekombinační deficience (HRD), kdy biomarker-pozitivní byl nádor s HRD definovaný přítomností ztrátové nádorové mutace BRCA (tBRCA) nebo tBRCA divokého typu (tBRCAwt)/vysokou genomickou ztrátou heterozygozity (LOH^vysoká), a biomarker-negativní byl nádor bez HRD definovaný tBRCAwt/nízkou genomickou LOH (LOH^nízká).

Hlavním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese hodnocené zkoušejícím (invPFS) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1. Mezi klíčové sekundární cílové parametry účinnosti patřilo celkové přežití (OS) a míra objektivní odpovědi (ORR) podle kritérií RECIST, verze 1.1. Testování invPFS, OS a ORR bylo provedeno hierarchicky: nejprve ve skupině HRD, poté v populaci ITT. Doba od randomizace do druhé progrese nebo úmrtí (PFS2) byla dalším výsledným ukazatelem.

Medián věku pacientek léčených rukaparibem byl 61 let (rozmezí: 30 až 83 let) a 62 let (rozmezí: 31 až 80 let) u pacientek užívajících placebo. Výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 u 69 % pacientek užívajících rukaparib a 68 % u pacientek užívajících placebo. Z 538 pacientek randomizovaných k léčbě rukaparibem nebo placebem mělo 75 % onemocnění ve stadiu III podle klasifikace FIGO a 25 % ve stadiu IV a 16 % pacientek mělo úplnou odpověď na svůj poslední režim na bázi platiny. Z 538 pacientek randomizovaných k léčbě rukaparibem nebo placebem mělo 78 % EOC, 13 % FTC a 9 % PPC, většina pacientek (> 90 %) měla nádory se serózní histologií. V populaci ITT pacientky dostaly střední počet 6 cyklů dvojkombinační chemoterapie obsahující platinu a 17,8 % pacientek dostalo během chemoterapie první linie bevacizumab. U 48,1 % pacientek byl proveden primární chirurgický debulking a 51,9 % pacientek podstoupilo neoadjuvantní chemoterapii, po které následoval intervalový chirurgický debulking.

Celkem 43 % mělo HRD (21 % mělo ztrátovou mutaci tBRCA a 22 % mělo tBRCA^wt / LOH^vysoká), 44 % bylo HRD negativních (tBRCA^wt / LOH^nízká) a 12 % mělo neznámý stav HRD.

Studie ATHENA prokázala statisticky významné zlepšení invPFS u pacientek randomizovaných k léčbě rukaparibem ve srovnání s placebem ve skupině HRD a v populaci ITT. Výsledky pro invPFS cenzorované a necenzorované pro novou protinádorovou léčbu a vynechané návštěvy byly konzistentní. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázcích 1 a 2.

Tabulka 4. Výsledky účinnosti – ATHENA (hodnocení zkoušejícím)

	Skupina HRDa		ITT populaceb
	Rubraca(n=185)	Placebo(n=49)	Rubraca(n=427)	Placebo(n=111)
PFS^c: příhody, n (%)	80(43,2)	31(63,3)	230(53,9)	78(70,3)
Medián PFS v měsících (95% CI)	28,7(23,0; NR)	11,3(9,1; 22,1)	20,2(15,2; 24,7)	9,2(8,3; 12,2)
Poměr rizik (95% CI)	0,47(0,31; 0,72)		0,52(0,40; 0,68)
p-hodnota^d	0,0005		< 0,0001

OS^e: příhody, n (%)	46(24,9)		12(24,5)	144(33,7)	42(37,8)
Medián OS v měsících	NR		NR	NR	46,2
Poměr rizik (95% CI)	0,84(0,44; 1,58)		0,83(0,58; 1,17)
p-hodnota^d	0,5811		0,2804

Zahrnuje všechny pacientky se ztrátovou mutací tBRCA (n=115) nebo tBRCAwt/LOH^vysoká (n=119).
Všechny randomizované pacientky.
Medián doby sledování byl 26 měsíců pro obě ramena, tedy pro rukaparib i placebo.
P-hodnota na základě stratifikovaného logrank testu.
V době druhé průběžné analýzy nebyly údaje o OS úplné (35 % pacientek zemřelo); medián doby sledování činil 37 měsíců pro obě ramena, tedy pro rukaparib a placebo.

NR: Nebylo dosaženo.

Měsíce

Vystayeny riziku (příhody)

Rubraca Placebo

Medián

(měsíce) 95% CI Rozsah

Pravděpodobnost

Obrázek 1. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii ATHENA podle hodnocení zkoušejícím: ITT populace

Měsíce

Vystaveny riziku (příhody)

Rubraca Placebo

Medián

(měsíce) 95% CI Rozsah

Pravděpodobnost

Obrázek 2. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii ATHENA podle hodnocení zkoušejícím: HRD populace

Analýza podskupin (PFS hodnocené zkoušejícím)

V rámci populace HRD byl v podskupině pacientů s mutací tBRCA (n=115) pozorován poměr rizik 0,40 (95% CI [0,21; 0,75]). V podskupině pacientů bez tBRCA LOH^vysoká (n=119) byl zjištěn poměr rizik 0,58 (95% CI [0,33; 1,01]). V podskupině s negativním HRD (n=238) byl zjištěn poměr rizik 0,65 (95% CI [0,45; 0,95]).

Udržovací léčba relabujícího karcinomu vaječníků

Účinnost rukaparibu byla zkoumána ve dvojitě zaslepeném multicentrickém klinickém hodnocení ARIEL3, v němž 564 pacientek s rekurentním EOC, FTC nebo PPC, které vykazovaly odpověď na chemoterapii na bázi platiny, bylo randomizováno (2:1) do skupiny léčené tabletami přípravku Rubraca v dávce 600 mg užívanými perorálně dvakrát denně (n = 375) nebo placebem (n = 189). Pacientky pokračovaly v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Všechny pacientky dosáhly odpovědi (úplné nebo částečné) na poslední chemoterapii na bázi platiny a nádorový antigen 125 (CA-125) byl nižší než horní hranice normálu (HHN). Pacientky byly randomizovány během 8 týdnů po dokončení chemoterapie na bázi platiny a intervenční udržovací léčba nebyla povolena. Pacientky nesměly podstoupit předchozí léčbu rukaparibem ani jiným inhibitorem PARP. Randomizace byla stratifikována podle nejlepší odpovědi na poslední léčbu platinou (úplné nebo částečné), doby do progrese po předposlední léčbě platinou (6 až ≤ 12 měsíců a

> 12 měsíců) a stavu nádorových biomarkerů (tBRCA, non-BRCA deficience homologní rekombinace [nbHRD] a negativní biomarkery).

Primárním parametrem účinnosti bylo invPFS podle kritérií RECIST, verze 1.1 (v1.1). PFS hodnocené prostřednictvím zaslepené nezávislé radiologické revize (IRR) představovalo klíčový sekundární parametr účinnosti. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití (OS).

Průměrný věk byl 61 let (věkové rozmezí: 36 až 85 let); většina pacientek byla bělošského původu (80

%) a všechny měly výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Primárním karcinomem byl u většiny pacientek ovariální karcinom (84 %); většina pacientek (95 %) měla serózní histologii a 4 % pacientek hlásila endometrioidní histologii. Všechny pacientky podstoupily nejméně dvě předchozí chemoterapie na bázi platiny (rozmezí: 2 až 6 chemoterapií) a 28 % pacientek podstoupilo nejméně tři

předchozí chemoterapie na bázi platiny. Celkem 32 % pacientek dosáhlo úplné odpovědi (CR) na poslední léčbu. Interval bez progrese do předposlední léčby platinou byl 6–12 měsíců u 39 % pacientek a > 12 měsíců u 61 % pacientek. Předchozí léčba bevacizumabem byla hlášena u 22 % pacientek, kterým byl podáván rukaparib, a 23 % pacientek léčených placebem. Ramena

s rukaparibem a placebem se vyznačovala celkovou dobrou vyvážeností z hlediska demografických údajů, výchozí charakteristiky onemocnění a anamnézy předchozí léčby.

Žádná z pacientek nepodstoupila předchozí léčbu inhibitorem PARP. Účinnost přípravku Rubraca u pacientek, které podstoupily předchozí léčbu inhibitorem PARP jako udržovací léčbu, proto nebyla zkoumána a nelze provést extrapolaci z dostupných údajů.

Vzorky nádorové tkáně všech pacientek (n = 564) byly vyšetřeny centrálně za účelem stanovení pozitivity HRD (definované jako přítomnost škodlivé mutace genu BRCA [tBRCA] nebo vysoké genomové ztráty heterozygozity). Vzorky krve 94 % (186/196) pacientek s tBRCA byly zkoumány pomocí krevního vyšetření zárodečné mutace genů BRCA (gBRCA) v centrální laboratoři. Na základě těchto výsledků mělo 70 % (130/186) pacientek mutaci gBRCA a 30 % (56/186) pacientek mělo somatickou mutaci BRCA.

Studie ARIEL3 splnila svůj primární cílový parametr a vykázala statisticky významné zlepšení invPFS u pacientek randomizovaných do skupiny léčené rukaparibem v porovnání s placebem u populace ITT a u skupin HRD a tBRCA. Hodnocení IRR u populace ITT podpořilo primární cílový parametr.

Výsledky PFS jsou shrnuty v tabulce 5 a na obrázku 3.

Tabulka 5. Výsledky účinnosti studie ARIEL3 (Shrnutí primárního cílového parametru: PFS)

Parametr	Hodnocení zkoušejícím		IRR
Parametr	Rukaparib	Placebo	Rukaparib	Placebo
Populace ITT a
Pacientky, n	375	189	375	189
Příhody PFS, n (%)	234 (62 %)	167 (88 %)	165 (44 %)	133 (70 %)
PFS, medián v měsících (95% IS)	10,8 (8,3;11,4)	5,4 (5,3–5,5)	13,7 (11,0; 19,1)	5,4 (5,1; 5,5)
HR (95% IS)	0,36 (0,30, 0,45)		0,35 (0,28; 0,45)
p-hodnota ^b	< 0,0001		< 0,0001
Skupina HRD c
Pacientky, n	236	118	236		118
Příhody PFS, n (%)	134 (57 %)	101 (86 %)	90 (38 %)		74 (63 %)
PFS, medián v měsících (95% IS)	13,6 (10,9;16,2)	5,4 (5,1; 5,6)	22,9 (16,2; NA)		5,5 (5,1; 7,4)
HR (95% IS)	0,32 (0,24, 0,42)		0,34 (0,24, 0,47)
p-hodnota ^b	< 0,0001		< 0,0001
Skupina tBRCA d
Pacientky, n	130	66	130		66
Příhody PFS, n (%)	67 (52 %)	56 (85 %)	42 (32 %)		42 (64 %)
PFS, medián v měsících (95%IS)	16,6 (13,4;22,9)	5,4 (3,4; 6,7)	26,8 (19,2; NA)		5,4 (4,9; 8,1)
HR (95% IS)	0,23 (0,16, 0,34)		0,20 (0,13; 0,32)
p-hodnota ^b	< 0,0001		< 0,0001
Skupina nonBRCA LOH+
Pacientky, n	106	52	106		52
Příhody PFS, n (%)	67 (63 %)	45 (87 %)	48 (45 %)		32 (62 %)
PFS, medián v měsících (95% IS)	9,7 (7,9;13,1)	5,4 (4,1; 5,7)	11,1 (8,2, NA)		5,6 (2,9; 8,2)
HR (95% IS)	0,44 (0,29; 0,66)		0,554 (0,35; 0,89)
p-hodnota ^b	< 0,0001		0,0135

Skupina nonBRCA LOH-
Pacientky, n	107	54	107	54
Příhody PF, n (%)	81 (73 %)	50 (93 %)	63 (59 %)	46 (85 %)
PFS, medián v měsících (95% IS)	6,7 (5,4;9,1)	5,4 (5,3; 7,4)	8,2 (5,6, 10,1)	5,3 (2,8, 5,5)
HR (95% IS)	0,58 (0,40; 0,85)		0,47 (0,31; 0,71)
p-hodnota ^b	0,0049		0,0003

Všechny randomizované pacientky.
Oboustranná p-hodnota
HRD zahrnuje všechny pacientky se škodlivou zárodečnou nebo somatickou mutací BRCA nebo non-tBRCA s vysokou genomovou ztrátou heterozygozity, dle stanovení analýzy klinického hodnocení (CTA).
tBRCA zahrnuje všechny pacientky se škodlivou zárodečnou nebo somatickou mutací BRCA, dle stanovení CTA.

HR: Poměr rizik. Hodnota <1 je ve prospěch rukaparibu. NA: Nebylo dosaženo

IS: Interval spolehlivosti

Obrázek 3. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii ARIEL3 dle hodnocení zkoušejícím: populace ITT

Při konečné analýze OS (70% úplnost dat) byl poměr rizik (HR) 1,00 (95% CI: 0,81; 1,22; medián 36 měsíců pro rukaparib vs 43,2 měsíce pro placebo) pro ITT populaci. Pro podskupiny HRD a tBRCA byl uváděný HR 1,01 (95% CI: 0,77; 1,32; medián 40,5 měsíce pro rukaparib vs 47,8 měsíce

pro placebo) resp. 0,83 (95% CI: 0,58; 1,19; medián 45,9 měsíce pro rukaparib vs 47,8 měsíce pro placebo). V průzkumné analýze podskupin pacientek bez mutace tBRCA (non-nested, non-tBRCA subpopulace [LOH+, LOH-, LOH neznámá]) byl HR pro OS 1,084 (95% CI: 0,841; 1,396; medián 32,2 měsíce pro rukaparib vs 38,3 měsíce pro placebo). Medián sledování přežití pro všechny pacientky byl 77 měsíců (6,4 roku) s rozmezím 2 dny až 93 měsíců (7,6 roku).

V době závěrečné analýzy podstoupilo 89 % pacientek v rameni placeba alespoň jednu následnou léčbu, z nichž 46 % dostalo inhibitor PARP. V rameni s rukaparibem podstoupilo alespoň jednu následnou léčbu 78 % pacientů.

Srdeční elektrofyziologie

Analýza koncentrace–prodloužení QTcF byla provedena pomocí dat od 54 pacientů se solidním nádorem, kterým byly podávány kontinuální dávky rukaparibu v rozmezí od 40 mg jednou denně do 840 mg dvakrát denně (1,4násobek schválené doporučené dávky rukaparibu). Při predikovaném mediánu Cmax při utáleném stavu po podání rukaparibu v dávce 600 mg dvakrát denně bylo předpokládané prodloužení QTcF od výchozího stavu 11,5 ms (90% CI: 8,77 až 14,2 ms). Proto je riziko klinicky významného prodloužení QtcF od výchozího stavu (tj. > 20 ms) nízké.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Rubraca u všech podskupin pediatrické populace u karcinomu ovarií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Farmakokinetika

Plazmatické expozice rukaparibu byly přibližně úměrné dávce podle měření Cmax a AUC při hodnocených dávkách (40 až 500 mg denně, 240 až 840 mg dvakrát denně. Po dávkování trvajícím 1 týden se dosáhlo ustáleného stavu. Po opakovaném dávkování dvakrát denně se akumulace podle AUC pohybovala od 3,5 do 6,2násobku.

Absorpce

U pacientů se zhoubným onemocněním byla po podání rukaparibu v dávce 600 mg dvakrát denně průměrná ustálená Cmax 1940 ng/ml a AUC0–12 h byla 16 900 h^·ng/ml s Tmax 1,9 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost po jednorázové perorální dávce 12 až 120 mg rukaparibu byla 36 %. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání při dávce 600 mg nebyla stanovena. U pacientů se zhoubným onemocněním po požití potravy s vysokým obsahem tuku se Cmax zvýšila o 20 %, AUC0-24 h se zvýšila o 38 % a Tmax se prodloužila o 2,5 hodiny v porovnání s dávkováním nalačno. Účinek potravy na farmakokinetiku nebyl považován z klinicky významný. Přípravek Rubraca lze podávat nezávisle na jídle.

Distribuce

In vitro vazba rukaparibu na bílkoviny je 70,2 % v lidské plazmě při terapeutických koncentracích. Rukaparib se přednostně distribuuje do červených krvinek s poměrem koncentrace mezi krví a plazmou 1,83. U pacientů se zhoubným onemocněním měl rukaparib ustálený distribuční objem 113 až 262 litrů po jednorázové intravenózní dávce 12 mg až 40 mg.

Biotransformace

In vitro je rukaparib primárně metabolizovaný enzymatickým systémem CYP2D6 a v menší míře CYP1A2 a CYP3A4. V populační farmakokinetické analýze nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi pacienty s různými fenotypy CYP2D6 (včetně slabých metabolizérů, n=9; středních metabolizérů, n=71; normálních metabolizérů, n=76 a ultrarychlých metabolizérů, n=4) nebo u pacientů s různými fenotypy CYP1A2 (včetně normálních metabolizérů, n=28; hyperinduktérů, n=136). Tyto výsledky by měly být interpretovány opatrně vzhledem k omezenému zastoupení fenotypů v některých podskupinách.

Po podání jedné perorální dávky [¹⁴C]-rukaparibu pacientkám se solidními nádory tvořil nezměněný rukaparib 64,0 % radioaktivity v plazmě. Hlavními metabolickými dráhami rukaparibu byly oxidace, N-demethylace, N-methylace, glukuronidace a N-formylace. Nejčastěji vyskytujícím se metabolitem byl M324, produkt rukaparibu vznikající při oxidativní deaminaci, který tvořil 18,6 % radioaktivity

v plazmě. V podmínkách in vitro byl M324 nejméně 30krát méně účinný než rukaparib proti PARP-1, PARP-2 a PARP-3. Další méně významné metabolity tvořily 13,8 % radioaktivity v plazmě.

Rukaparib tvořil 44,9 % radioaktivity v moči a 94,9 % ve stolici, zatímco M324 tvořil 50,0 %

radioaktivity v moči a 5,1 % ve stolici. Eliminace

Clearance se pohybovala od 13,9 do 18,4 l/hod po jednorázové intravenózní dávce 12 mg až 40 mg

rukaparibu. Po podání jedné perorální dávky [¹⁴C]-rukaparibu 600 mg pacientkám bylo během 288 hodin po podání dávky vyloučeno 89,3 % celkové průměrné radioaktivity, z toho bylo 71,9 %

průměrné radioaktivity vyloučeno stolicí a 17,4 % močí. Devadesát procent pozorovaného vyloučení stolicí bylo dosaženo během 168 hodin po podání dávky. Průměrný poločas (t1/2) rukaparibu byl 25,9 hodin.

Interakce s léčivými přípravky

In vitro byl rukaparib substrátem P-gp a BCRP, ale nikoli substrátem renálních transportérů OAT1, OAT3 a OCT2 nebo hepatálních transportérů OAPT1B1 a OATP1B3. Účinek inhibice P-gp a BCRP na farmakokinetiku rukaparibu nelze vyloučit.

In vitro rukaparib reverzibilně inhiboval CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A a v menší míře CYP2C8, CYP2D6 a UGT1A1. Rukaparib indukoval CYP1A2 a způsobil down regulaci CYP2B6 a CYP3A4 v lidských hepatocytech při klinicky významných expozicích.

In vitro je rukaparib silný inhibitor MATE1 a MATE2-K, středně silný inhibitor OCT1 a slabý inhibitor OCT2. Ve všech klinických studiích neinhiboval rukaparib exportní pumpu žlučových solí (BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OAT1 a OAT3. Inhibici MRP4 rukaparibem nelze při klinických expozicích plně vyloučit. In vitro nebyly pozorovány žádné interakce s MRP2 nebo MRP3 při klinické ^{expozici rukaparibu, avšak při koncentracích vyšších, než je pozorovaná plazmatická C}max ^rukaparibu, byly pozorovány mírná bifazická aktivace a inhibice MRP2 a na koncentraci závislá inhibice MRP3. Klinický význam interakce s MRP2 a MRP3 ve střevě není znám. In vitro je rukaparib inhibitor BCRP a P-gp efluxních transportérů. In vivo nebyla pozorována žádná významná inhibice P-gp (bod 4.5).

Populační farmakokinetická analýza naznačila, že souběžné použití PPI pravděpodoboně nebude mít klinicky významný dopad na farmakokinetiku rukaparibu.Ohledně účinku souběžného podávání rukaparibu a PPI však nelze učinit pevné závěry, protože v případě PPI není podrobně dokumentována výše dávky ani doba podávání.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Věk, rasa a tělesná hmotnost

Podle populační farmakokinetické analýzy nebyly identifikovány žádné klinicky významné souvislosti mezi predikovanou ustálenou expozicí a věkem, rasou a tělesnou hmotností pacienta. Pacienti zařazení do farmakokinetické studie byli ve věku 21 až 86 let (58 % < 65 let, 31 % 65–74 let a 11 % > 75 let), 82 % byli běloši a tělesná hmotnost pacientů se pohybovala od 41 do 171 kg (73 % mělo tělesnou hmotnost > 60 kg).

Porucha funkce jater

Byla provedena populační farmakokinetická analýza pro vyhodnocení účinku poruchy funkce jater na clearance rukaparibu u pacientů, kteří dostávali rukaparib v dávce 600 mg dvakrát denně. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi 34 pacienty s mírnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin ≤ HHN a AST > HHN nebo celkový bilirubin >1,0 až 1,5násobek HHN a jakákoli AST) a 337 pacienty s normální funkcí jater. Ve studii hodnotící farmakokinetiku rukaparibu

u pacientů s poruchou funkce jater měli pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater (n = 8, podle kritérií pracovní skupiny pro prevenci orgánové dysfunkce Národního onkologického ústavu [National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group]; celkový bilirubin > 1,5 – ≤ 3násobek HHN)

o 45 % vyšší AUC rukaparibu po podání jedné dávky o síle 600 mg než pacienti s normální funkcí jater (n = 8). Hodnoty Cmax nebo Tmax byly v obou skupinách podobné. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie s rukaparibem. Byla provedena populační farmakokinetická analýza pro vyhodnocení účinku poruchy funkce ledvin na clearance rukaparibu u pacientů, kteří dostávali rukaparib v dávce 600 mg dvakrát denně. Pacienti s lehkou poruchou funkce ledvin (n = 149; CLcr mezi 60 a 89 ml/min podle odhadu s použitím

Cockcroft-Gaultovy metody) a pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 76; CLcr mezi 30 a 59 ml/min) měli přibližně o 15 % resp. 33 % vyšší ustálenou AUC v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (n = 147; CLcr vyšší nebo rovna 90 ml/min). Farmakokinetické charakteristiky rukaparibu u pacientů s CLcr nižší než 30 ml/min nebo pacientů na dialýze nejsou známy (viz bod 4.2).