LOPINAVIR/RITONAVIR VIATRIS 100MG/25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV,

kombinace, ATC kód: J05AR10

Mechanismus účinku

Antivirový účinek lopinaviru/ritonaviru je dán lopinavirem. Lopinavir je inhibitor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibice HIV proteázy brání štěpení gag-pol polyproteinu, které vede k tvorbě nezralého, neinfekčního viru.

Účinky na elektrokardiogram

QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a léčivou látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 39 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo v den 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrné odchylky QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byly u pacientů užívajících placebo 3,6 v porovnání s 6,3 u pacientů, užívajících dávku LPV/r 400/100 mg dvakrát denně a 13,1 u placeba v porovnání s 15,8 u pacientů, užívajících supraterapeutické dávky LPV/r 800/200 mg dvakrát denně. Indukované prodloužení QRS intervalu z 6 ms na 9,5 ms spolu s vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denně) přispívá k prodloužení QT. Tyto dva dávkovací režimy vedly v den 3 k expozicím, jež byly přibližně 1,5 a 3krát vyšší než ty, jež byly v ustáleném stavu pozorovány při doporučeném dávkování LPV/r jednou nebo dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu nad potenciální klinicky významnou hranici 500 ms.

Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících lopinavir/ritonavir ve stejné studii v den 3. Průměrné změny PR intervalu oproti výchozí hodnotě intervalu PR se pohybovaly od 11,6 ms do 24,4 ms během 12hodinového intervalu po dávce. Maximální PR interval dosahoval 286 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).

Antivirová aktivita in vitro

Antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratorním i klinickým kmenům HIV byla hodnocena u akutně infikovaných linií lymfoblastů a lymfocytů periferní krve. Bez přítomnosti lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru proti pěti různým laboratorním kmenům HIV-1 19 nM. Průměrná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v buňkách MT4 byla 17 nM při absenci, respektive 102 nM při přítomnosti 50% lidského séra. Při absenci lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru 6,5 nM oproti řadě klinických izolátů HIV-1.

Rezistence

In vitro selekce rezistentních kmenů

In vitro byly selektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na lopinavir. HIV-1 byl pasážován

in vitro s lopinavirem samotným a s lopinavirem spolu s ritonavirem v koncentracích představujících

šíři plazmatických koncentrací, které byly pozorovány během léčby lopinavirem/ritonavirem. Genotypická a fenotypická analýza virů selektovaných při těchto pasážích naznačuje, že přítomnost ritonaviru v těchto koncentracích neovlivňuje měřitelně selekci virů rezistentních na lopinavir.

Celkově charakterizace in vitro fenotypické zkřížené rezistence mezi lopinavirem a ostatními inhibitory proteázy naznačuje, že snížená citlivost na lopinavir korelovala úzce se sníženou citlivostí na ritonavir a indinavir, avšak nekorelovala úzce se sníženou citlivostí na amprenavir, sachinavir

a nelfinavir.

Analýza rezistence u pacientů dříve neléčenýh antiretrovirotiky

V klinických studiích s omezeným počtem analyzovaných izolátů nebyl rozvoj rezistence vůči lopinaviru pozorován u těch dříve neléčených pacientů, kteří při vstupu do studie nevykazovali významnou rezistenci vůči proteázovým inhibitorům. Další informace naleznete v níže uvedeném detailním popisu klinických studií.

Analýza rezistence u pacientů se zkušeností s léčbou PI

Selekce rezistentních kmenů na lopinavir byla u pacientů, u nichž selhala předchozí terapie proteázovým inhibitorem, popsána díky rozboru longitudinálních izolátů, získaných od 19 subjektů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem ve 2 studiích fáze II a jedné studie fáze III, u kterých došlo buď k inkompletní virologické supresi nebo k opětovnému pomnožení viru po předchozí odpovědi na lopinavir/ritonavir a kteří vykazovali narůstající in vitro rezistenci mezi stavem výchozím a stavem po opětovném pomnožení viru (definována jako vznik nových mutací nebo 2násobná změna ve fenotypické citlivosti k lopinaviru). Vzrůstající rezistence byla nejčastější u subjektů, u kterých výchozí izoláty vykazovaly závažné mutace asociované s proteázovým inhibitorem, avšak jejich citlivost na lopinavir ve výchozím stavu byla méně než 40násobně snížená. Mutace V82A, I54V

a M46I se objevovaly nejčastěji. Byly také pozorovány mutace L33F, I50V a V32I v kombinaci

s I47V/A. Na těchto 19 izolátech lze vidět 4,3násobný vzestup IC50 ve srovnání s výchozími izoláty (z 6,2- na -43krát ve srovnání s divokým typem viru).

Genotypické koreláty snížené fenotypické citlivosti na lopinavir u virů selektovaných jinými inhibitory proteázy. Byla hodnocena antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátům získaných od pacientů, u kterých selhala léčba jedním nebo více inhibitory proteázy. V rámci tohoto panelu byly zjištěny následující mutace HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, ^{V82A/F/T, 184V a L90M. Medián účinné koncentrace (EC}50^{) lopinaviru proti izolátům s mutacemi} v počtu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 u výše uvedených poloh aminokyselin byl 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0x vyšší ^{než EC}50 ^{proti divokému typu HIV. Všech 16 virů, které vykazovaly více než 20násobnou změnu} citlivosti, obsahovalo mutace na polohách aminokyselin 10, 54, 63 plus 82 a/nebo 84. Navíc

obsahovaly medián 3 mutací aminokyselin v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. Mimo mutací popsaných výše byly u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace V32I a I47A, a to u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem, kteří byli léčeni lopinavirem/ritonavirem a u pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem, u kterých došlo k reboundu (opětovnému pomnožení viru), vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace I47A a L76V.

Závěry týkající se relevance určitých mutací nebo mutačních vzorců se mohou při získání dalších údajů dále měnit, pro analýzu výsledků rezistenčních testů se proto doporučuje seznámit se vždy se současnými interpretacemi.

Antivirová aktivita lopinaviru/ritonaviru u pacientů, u nichž selhala terapie inhibitory proteázy Klinická významnost snížené citlivosti na lopinavir in vitro byla studována hodnocením virologické odpovědi na léčbu lopinavirem/ritonavirem, pokud jde o výchozí genotyp a fenotyp, u 56 pacientů, ^{u nichž selhala předchozí léčba řadou inhibitorů proteázy. EC}50 ^{lopinaviru proti 56 výchozím virovým izolátům byla 0,6-96x vyšší než EC}50 ^{proti divokému typu HIV. Po 48 týdnech léčby} lopinavirem/ritonavirem, efavirenzem a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy byla pozorována nálož plazmatické HIV RNA ≤ 400 kopií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientů a to při snížené výchozí citlivosti na lopinavir < 10x, 10-40x a > 40x. U 91% (21/23), 71 % (15/21) a 33 % (2/6) pacientů byla pozorována virologická odpověď s mutacemi v počtu 0-5, 6-7 a

8-10 z výše uvedených mutací HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro. Protože tito pacienti nebyli předtím vystaveni ani lopinaviru/ritonaviru ani efavirenzu, část této odpovědi může být přičtena antivirové účinnosti efavirenzu, a to zejména u pacientů, u kterých se vyskytuje virus vysoce rezistentní na lopinavir. Studie neobsahovala kontrolní větev pacientů, kteří neužívali lopinavir/ritonavir.

Zkřížená rezistence

Působení jiných proteázových inhibitorů vůči izolátům, díky němuž se u pacientů se zkušeností

s léčbou proteázovými inhibitory po léčbě lopinavirem/ritonavirem vyvinula vzrůstající rezistence na lopinavir. Přítomnost zkřížené rezistence na jiné proteázové inhibitory byla zkoumána u 18 izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, které vykazovaly rozvoj rezistence na lopinavir v průběhu 3 studií fáze II a jedné studie fáze III s lopinavirem/ritonavirem u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem. Průměrné zvýšení IC50 lopinaviru bylo u těchto 1-8 výchozích izolátů 6,9násobné a u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru 63násobné, v porovnání s divokým typem viru. Obecně lze říci, že izoláty, získané po opětovném pomnožení viru buď zůstávaly beze změn (byly-li zkříženě rezistentní ve výchozím stavu) nebo se u nich vyvinula významná zkřížená rezistence na indinavir, sachinavir a atazanavir. Byl zaznamenán mírný pokles v aktivitě amprenaviru s průměrným vzestupem IC50 od 3,7násobného vzestupu u výchozích izolátů do 8násobného vzestupu u izolátů, získaných po pomnožení viru. Izoláty s nezměněnou citlivostí na tipranavir vykazovaly

v průměru 1,9násobné zvýšení IC50 u výchozích izolátů a 1,8násobné zvýšení IC50 u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, ve srovnání s divokým typem viru. Pro další informace ohledně užívání tipranaviru, včetně genotypických známek odpovědi na léčbu na lopinavir rezistentní infekce HIV-1 odkazujeme na souhrn údajů o přípravku Aptivis.

Klinické výsledky

V kontrolovaných studiích s lopinavirem/ritonavirem trvajících 48 až 360 týdnů byly sledovány účinky lopinaviru/ritonaviru (v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buněk).

Užití u dospělých osob

Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky

Studie M98-863 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 653 pacienty, dosud neléčenými antiretrovirotiky, ve které se hodnotila léčba lopinavirem/ritonavirem (400/100 mg dvakrát denně) ve srovnání s kombinací nelfinaviru (750 mg třikrát denně) se stavudinem a lamivudinem. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk byl 259 buněk/mm³ (rozmezí: 2 až 949 buněk/mm³) a průměrná výchozí ^{plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 4,9 log}10 ^{kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 6,8 log}10 ^kopií/ml).

Tabulka 1

* intent to treat analýza (analýza podle původního léčebného záměru), v níž se pacienti s chybějícími hodnotami považují za případy s virologickým selháním

† p< 0.001

Sto třináct pacientů léčených nelfinavirem a 74 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem mělo při léčbě od 24. do 96. týdne nálož HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml. Z těchto pacientů byly u 96 pacientů léčených nelfinavirem a 51 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem získány izoláty, které bylo možno pomnožit pro testování rezistence. Rezistence vůči nelfinaviru, jež je definována

přítomností D30N nebo L90M mutace proteázy, byla pozorována u 41 z 91 pacientů (43%). Rezistence vůči lopinaviru, jež je definována přítomností jakékoliv primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (viz výše), byla pozorována u 0 z 51 pacientů (0%). Chybění rezistence k lopinaviru bylo potvrzeno fenotypovou analýzou.

Studie M05-730 byla randomizovaná otevřená multicentrická studie srovnávající léčbu lopinavirem/ritonavirem v dávce 800/200 mg jednou denně spolu s tenofovir-disoproxil-fumarátem a emtricitabinem v porovnání s léčbou lopinavirem/ritonavirem v dávce 400/100 mg dvakrát denně spolu s tenoforvirem DF a emtricitabinem u 644 pacientů bez předchozí antiretrovirotické léčby.

Vzhledem k farmakokinetické interakci mezi lopinavirem/ritonavirem a tenofovirem (viz bod 4.5) nemusí výsledky této studie jednoznačně platit při použití jiných režimů s lopinavirem/ritonavirem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 na ty, kteří užívali buď lopinavir/ritonavir v dávce 800/200 mg jednou denně (n = 333) nebo lopinavir/ritonavir v dávce 400/100 mg dvakrát denně (n = 333). Další stratifikace v každé ze skupin byla 1:1 (tablety versus měkké tobolky). Pacientům byl přípravek podáván buď ve formě tablet nebo měkkých tobolek po dobu 8 týdnů, po této době všichni pacienti přešli na formu tablet jednou denně nebo dvakrát denně po zbytek studie. Pacienti užívali emtricitabin v dávce 200 mg jednou denně a tenofovir--disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou denně. Protokolem definovaná rovnocennost dávkování jednou denně v porovnání s dávkováním dvakrát denně byla prokázána, pokud dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro rozdíl v poměru subjektů odpovídajících na léčbu (režim jednou denně minus režim dvakrát denně) vyloučila -12 % v týdnu 48. Průměrný věk pacientů zahrnutých do studie byl 39 let (rozmezí: 19 až 71 let); 75 % tvořila kavkazská (europoidní) rasa a 78 % pacientů byli muži. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk činil 216 buněk/mm³ (rozmezí: 20 až 775 buněk/mm³) a průměrná výchozí ^{plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 5,0 log}10 ^{kopií/ml (rozmezí 1,7 až 7,0 log}10 ^kopií/ml).

Tabulka 2

Během 96 týdnů byly získány výsledky testů genotypové rezistence od 25 pacientů ze skupiny, užívající lopinavir/ritonavir jednou denně a 26 pacientů ze skupiny užívající lopinavir/ritonavir dvakrát denně, kteří měli nekomplentní virologickou odpověď. Ve skupině léčené jednou denně nevykazoval žádný pacient rezistenci vůči lopinaviru a ve skupině léčené dvakrát denně byl 1 pacient s výraznou výchozí rezistencí vůči proteázovým inhibitorům, který vykazoval navíc i rezistenci vůči lopinaviru.

Přetrvávající virologická odpověď na lopinavir/ritonavir (v kombinaci

s nukleosidovými/nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy) byla rovněž pozorována v malé studii fáze II (M97-720) během 360 týdnů léčby. V této studii bylo původně léčeno lopinavirem/ritonavirem 100 pacientů (zahrnujících 51 pacientů, jež užívali dávku 400/100 mg dvakrát denně a 49 pacientů na dávce 200/100 mg dvakrát denně nebo 400/200 mg dvakrát denně). Všichni pacienti byli v období mezi 48. a 72. týdnem převedeni do otevřené fáze studie, kdy užívali lopinavir/ritonavirv dávce 400/100 mg dvakrát denně. Třicet devět pacientů (39 %) studii ukončilo, včetně 16 (16 %) pacientů, kteří ze studie vystoupili z důvodu nežádoucích účinků, přičemž v jednom

z těchto případů došlo k úmrtí pacienta. Studii dokončilo 61 pacientů (35 pacientů dostávalo v průběhu studie doporučenou dávku 400/100 mg dvakrát denně).

Tabulka 3

V průběhu 360 týdnů léčby byly genotypové analýzy virových izolátů úspěšně provedeny u 19 z 28 pacientů s potvrzenou náloží HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml, přičemž nebyla odhalena žádná primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (aminokyseliny na pozicích 8, 30, 32, 46, 47,

48, 50, 52, 84 a 90) nebo fenotypová rezistence vůči inhibitoru proteázy.

Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky

M06-802 byla randomizovaná, otevřená studie, porovnávající bezpečnost, tolerabilitu a antivirovou aktivitu tablet lopinaviru/ritonaviru u 599 subjektů s detekovatelnou virovou náloží při podávání v režimu jedné denní dávky a dvou denních dávkách, kteří současně užívali svou aktuální antivirovou léčbu. Tito pacienti nebyli v minulosti léčeni lopinavirem/ritonavirem. Byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin, v nichž jim byl podáván buď lopinavir/ritonavir v dávce 800/200 mg jednou denně (n = 300) nebo lopinavir/ritonavir v dávce 400/100 mg dvakrát denně (n = 299). Pacientům byly podávány nejméně dva nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy vybrané zkoušejícím lékařem. Populace ve studii byla částečně dříve léčena PI, přičemž více než polovina pacientů nikdy v minulosti PI léčena nebyla a přibližně 80 pacientů vykazovalo kmen viru s méně než 3 mutacemi způsobujícími rezistenci vůči PI. Průměrný věk pacientů zahrnutých do studie byl 41 let (rozmezí: 21 až 73); 51% bylo kavkazské rasy, 66% z nich byli muži. Průměrná výchozí hodnota počtu CD4+ buněk byla 254 buněk/mm³ (rozmezí: 4 až 952 buněk/mm³) a průměrný výchozí počet HIV-1 RNA ^{kopií v plazmě byl 4,3 log}10 ^{kopií/ml (rozmezí: 1,7 až 6,6 log}10 ^{kopií/ml). Přibližně 85% pacientů mělo} virovou nálož < 100 000 kopií/ml.

Tabulka 4

Během 48 tydnů byly získány výsledky testů genotypové rezistence od 75 pacientů ze skupiny, užívající lopinavir/ritonavirjednou denně a 26 pacientů ze skupiny užívající lopinavir/ritonavir dvakrát denně, kteří měli nekompletní virologickou odpověď. Ve skupině léčené jednou denně vykazovalo 6 ze 75 (8%) pacientů nové primární mutace vůči proteázovým inhibitorům (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), stejné mutace se vyskytly u 12 ze 77 (16%) pacientů ze skupiny léčené dvakrát denně.

Užití v pediatrii

M98-940 byla otevřená studie, která hodnotila tekutou formu lopinaviru/ritonaviruu 100 dětských pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky (44%) nebo již antiretrovirotiky léčeni byli (56%). Žádný z pacientů dosud nedostával nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy. Pacienti byli randomizováni do skupin, kde dostávali 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m² nebo 300 mg lopinaviru/75 mg ritonaviru na m². Pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky dostávali ještě i nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, dostávali nevirapin a až dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Po třech týdnech léčby byla

u každého pacienta hodnocena bezpečnost, účinnost a farmakokinetický profil těchto dvou dávkovacích režimů. Poté pokračovali všichni pacienti v léčbě dávkou 300/75 mg na m². Průměrný věk pacientů byl 5 let (rozptyl 6 měsíců až 12 let), z toho 14 nemocných bylo mladších než 2 roky a 6 pacientů bylo ve věku 1 roku nebo méně než 1 rok. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk byl 838 buněk/mm³ a průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 4,7 log10 kopií/ml.

Tabulka 5

KONCERT/PENTA 18 je prospektivní, multicentrická, randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila farmakokinetický profil, účinnost a bezpečnost dávkování tablet obsahujících lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg dvakrát denně vs. jednou denně, dávkované podle tělesné hmotnosti, jako součást kombinované antiretrovirové léčby (cART) u virologicky potlačených HIV-1 infekčních dětí (n = 173). Děti byly způsobilé při stáří < 18 let, ≥ 15 kg tělesné hmotnosti, při léčbě cART, která zahrnovala lopinavir/ritonavir, HIV-1 ribonukleovou kyselinu (RNA) < 50 kopií/ml po dobu nejméně 24 týdnů a jestliže byly schopné polykat tablety. V týdnu 48 byla účinnost a bezpečnost při dávkování dvakrát denně (n = 87) u pediatrické populace, která dostávala tablety obsahující lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg, stejná se zjištěními účinnosti a bezpečnosti v předcházejících studiích u dospělých

a pediatrických pacientů, kteří užívali lopinavir/ritonavir dvakrát denně. Procento pacientů

s prokázaným opětovným pomnožením viru ≥ 50 kopií/ml během 48 týdnů sledování bylo vyšší

u pediatrických pacientů dostávajících lopinavir/ritonavir tablety jednou denně (12%), než u pacientů při dávkování dvakrát denně (8%, p = 0,19), zejména vzhledem k nižší adherenci ve skupině dávkování jednou denně. Údaje týkající se účinnosti preferující režim dvakrát denně jsou posíleny rozdílem ve farmakokinetických parametrech, které výrazně favorizují režim dvakrát denně (viz bod 5.2).

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru podávaného spolu s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u pacientů s HIV infekcí. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné zásadní rozdíly. Lopinavir je v podstatě zcela metabolizován cytochromem CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolismus lopinaviru, a tím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Ve studiích vede podávání lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně k průměrným ustáleným plazmatickým koncentracím lopinaviru, které jsou 15-20x vyšší než hladiny ritonaviru u pacientů infikovaných HIV. Plazmatické hladiny ritonaviru tvoří méně než 7% hladin, ke kterým došlo po podání ritonaviru v dávce 600 mg dvakrát denně. Antivirová EC50 pro lopinavir in vitro je přibližně 10x nižší než pro ritonavir. Antivirový účinek lopinaviru/ritonaviru je tedy způsoben lopinavirem.

Absorpce

Opakované podávání lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně po dobu 2 ýdnů bez omezení jídla vedlo k průměrné ± SD vrcholové plazmatické koncentraci lopinaviru (Cmax) 12,3 ± 5,4 μg/ml, ke které došlo zhruba po 4 hodinách po podání. Průměrná minimální koncentrace v ustáleném stavu před ranní dávkou byla 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinaviru při dvanáctihodinovém intervalu dávkování činila v průměru 113,2± 60,5 μg.hod/ml. Absolutní biologická dostupnost lopinaviru ve farmaceutické formulaci s ritonavirem nebyla u lidí stanovena.

Účinek potravy na perorální absorpci

Užití jedné tablety lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg spolu s jídlem (vysoce tučné, 872 kcal, ^{56 % z tuku) nevedlo, ve srovnání se situací bez jídla, ke klinicky významným změnám v C}max

a AUCinf. Proto mohou být tablety lopinaviru/ritonaviru užívány společně s jídlem i nalačno. Ukázalo se také, že ve srovnání s měkkými tobolkami lopinaviru/ritonaviru vykazuje farmakokinetika tablet lopinaviru/ritonaviru daleko menší variabilitu při užívání spolu s jídlem.

Distribuce

V ustáleném stavu je přibližně 98 – 99 % lopinaviru vázáno na sérové bílkoviny. Lopinavir se váže na alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG) a na albumin, vyšší afinitu má však na AAG. V rovnovážném stavu je vazba lopinaviru na bílkoviny stálá při koncentracích pozorovaných při podávání 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně, a je srovnatelná u zdravých osob i u HIV pozitivních pacientů.

Biotransformace

Pokusy in vitro s lidskými jaterními mikrosomy naznačují, že lopinavir se metabolizuje zejména oxidací. Lopinavir je výrazně metabolizován cestou hepatálního cytochromového systému P450, téměř výhradně izoenzymem CYP3A. Ritonavir je silný inhibitor CYP3A, který inhibuje metabolismus lopinaviru, a proto zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Studie u lidí s ¹⁴C-značeným lopinavirem prokázala, že 89% plazmatické radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru bylo způsobeno mateřskou léčivou látkou. U lidí bylo identifikováno nejméně 13 oxidativních metabolitů lopinaviru. Hlavním metabolitem s antivirovou aktivitou je epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxy metabolitu, ten však tvoří jen nepatrné množství celkové plazmatické radioaktivity. Bylo prokázáno, že ritonavir indukuje metabolické enzymy, což má za následek indukci vlastního metabolismu a pravděpodobně indukci metabolismu lopinaviru. Koncentrace lopinaviru před podáním další dávky klesají po opakovaném podání v čase a stabilizují se zhruba za 10 dní až 2 týdny.

Eliminace

Po podání dávky 400/100 mg ¹⁴C-lopinaviru/ritonaviru lze zjistit přibližně 10,4 ± 2,3 % podané dávky ¹⁴C-lopinaviru v moči a 82,6 ± 2,5 % ve stolici. V moči se vyskytuje přibližně 2,2 % a ve stolici 19,8 % podaného lopinaviru v nezměněné formě. Po opakovaném podávání se močí vyloučí méně než 3 % dávky lopinaviru v nezměněné formě. Účinný poločas lopinaviru (poměr vrcholové a minimální hladiny) při dvanáctihodinovém intervalu podávání je v průměru 5-6 hodin a zřejmá perorální clearance (CL/F) lopinaviru je 6-7 l/hod.

Dávkování jednou denně: farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru podávaného jednou denně byla hodnocena u HIV-1 pozitivních subjektů antiretrovirotiky dříve neléčených. Lopinavir/ritonavir byl podáván v dávce 800/200 mg v kombinaci s emtricitabinem v dávce 200 mg a tenofovirem DF v dávce 300 mg jakožto součást dávkovacího režimu jedné denní dávky. Při opakovaném podávání lopinaviru/ritonaviru v dávce 800/200 mg jednou denně po dobu 2 týdnů bez omezení jídla (n = 16) byla střední hodnota ± SD vrcholové plazmatické koncentrace lopinaviru (Cmax) 14,8 ± 3,5 mg/ml a bylo jí dosaženo přibližně 6 hodin po podání. Střední hodnota minimální koncentrace v ustáleném stavu před podáním ranní dávky byla 5,5 ± 5,4 mg/ml. Průměrná hodnota AUC lopinaviru během 24hodinového dávkovacího intervalu byla 206,5 ± 89,7 mg·h/ml.

Ve srovnání s dávkovacím režimem dvou denních dávek je podávání jedné denní dávky spojeno s

poklesem hodnot Cmin/Cprům o přibližně 50 %. Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

U dětí mladších 2 let jsou jen omezené farmakokinetické údaje. Byla studována farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru ve formě perorálního roztoku, podávaného v dávce 300/75 mg/m² dvakrát denně a 230/57,5 mg/m² dvakrát denně celkem u 53 dětských pacientů ve věku od 6 měsíců do 12 let. AUC lopinaviru v ustáleném stavu po podání perorálního roztoku lopinaviru/ritonaviru v dávce

230/57,5 mg/m² dvakrát denně bez nevirapinu (n=12) byla 72,6 ± 31,1 μg.hod/ml, Cmax byla

8,2 ± 2,9 μg/ml a Cmin 3,4 ± 2,1 μg/ml. Po podání lopinaviru/ritonaviru v dávce 300/75 mg/m² dvakrát denně s nevirapinem (n=12) činila v ustáleném stavu hodnota AUC 85,8 ± 36,9 μg.hod/ml, Cmax 10,0 ± 3,3 μg/ml a Cmin 3,6 ± 3,5 μg/ml. Při dávkovacím režimu 230/57,5 mg/m² lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně bez nevirapinu a 300/75 mg/m² dvakrát denně s nevirapinem byly zjištěny plazmatické koncentrace lopinaviru obdobné jako koncentrace při podávání dávky 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně bez nevirapinu dospělým osobám.

Pohlaví, rasa a věk

Farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru nebyla studována u starších osob. U dospělých pacientů nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly z hlediska věku a pohlaví. Farmakokinetické rozdíly v závislosti na rase nebyly zjištěny.

Těhotenství a poporodní období

V otevřené farmakokinetické studii u 12 HIV-pozitivních těhotných žen do 20. týdne těhotenství na kombinované antiretrovirové terapii byla zahájena léčba kombinací lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dvě tablety 200/50 mg) dvakrát denně do gestačního stáří 30 týdnů.

Ve 30. gestačním týdnu byla dávka zvýšena na 500/125 mg (dvě 200/50 mg tablety plus jedna 100/25 mg tableta) dvakrát denně, až do 2 týdnů po porodu. Plazmatické koncentrace lopinaviru byly měřeny ve čtyřech 12hodinových intervalech během druhého trimestru (20. - 24. gestační týden), ve třetím trimestru před zvýšením dávky (30. gestační týden), pak po zvýšení dávky (32. gestační týden) a 8 týdnů po porodu. Zvýšení dávky nevedlo k signifikantnímu zvýšení plazmatické koncentrace lopinaviru.

V jiné otevřené farmakokinetické studii dostávalo 19 HIV-pozitivních těhotných žen lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně jako součást kombinované antiretrovirové terapie během těhotenství od doby před početím. Byla shromážděna série krevních vzorků získaných před začátkem dávkování a pak v 12hodinových intervalech v druhém trimestru, třetím trimestru, při narození a 4–6 týdnů po porodu (u žen, které pokračovaly v léčbě po porodu) pro farmakokinetickou analýzu celkových a nevázaných hladin plazmatické koncentrace lopinaviru.

Farmakokinetické údaje od HIV-1 pozitivních těhotných žen, které dostávaly tablety 400/100 mg

lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně jsou prezentovány v Tabulce 6 (viz bod 4.2). Tabulka 6

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin. Protože však renální clearance lopinaviru je zanedbatelná, u pacientů s poruchou funkce ledvin se pokles celkové tělesné clearance neočekává.

Porucha funkce jater

Ve studii sledující účinek opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně byl porovnáván ustálený stav farmakokinetických parametrů lopinaviru u pacientů infikovaných HIV s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater a pacientů infikovaných HIV, kteří měli normální funkci jater. Byl pozorován omezený vzestup celkové koncentrace lopinaviru přibližně

o 30 %, což zřejmě nemá klinický význam (viz bod 4.2).

Jádro tablety

sorbitan-laurát

koloidní bezvodý oxid křemičitý

kopovidon

natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva

hypromelóza

oxid titaničitý (E171)

makrogol hyprolóza mastek

koloidní bezvodý oxid křemičitý

polysorbát 80

Neuplatňuje se.

2 roky

HDPE lahvička: Po prvním otevření spotřebujte do 120 dnů.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Podmínky uchovávání léčivého přípravku po prvním otevření viz bod 6.3.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg potahované tablety OPA/Al/PVC-Al blistr. K dispozici jsou následující balení:

• 60 (2 krabičky po 30 nebo 2 krabičky po 30 x 1 tabletě) potahovaných tablet.

  HDPE lahvička s bílým neprůhledným polypropylenovým šroubovacím uzávěrem s hliníkovou indukční těsnicí vložkou a vysoušedlem. K dispozici jsou následující balení:

• 1 lahvička obsahující 60 potahovaných tablet.

  Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg potahované tablety OPA/Al/PVC-Al blistr. K dispozici jsou následující balení:

• 120 (4 krabičky po 30 nebo 4 krabičky po 30 x 1 tabletě) potahovaných tablet nebo 360

  (12 krabiček po 30) potahovaných tablet.

  HDPE lahvička s bílým neprůhledným polypropylenovým šroubovacím uzávěrem s hliníkovou indukční těsnicí vložkou a vysoušedlem. K dispozici jsou následující balení:

• 1 lahvička obsahující 120 potahovaných tablet.

• vícenásobné balení obsahující 360 (3 lahvičky po 120) potahovaných tablet.

  Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.