MABTHERA 1600MG Injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - MABTHERA 1600MG
Přípravek MabThera je indikován v kombinaci s chemoterapií k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou a relabující/refrakterní chronickou lymfocytární leukemií (CLL). Jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti u pacientů dříve léčených monoklonálními protilátkami včetně přípravku MabThera nebo u pacientů refrakterních k předchozí léčbě přípravkem MabThera společně s chemoterapií.
Další informace viz bod 5.1.
Přípravek MabThera má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci (viz bod 4.4).
Před každým podáním přípravku MabThera je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří
antipyretikum a antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.
Pokud není přípravek MabThera podáván v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím glukokortikoidy, má být zvážena premedikace glukokortikoidy.
Dávkování
Doporučenou dávkou přípravku MabThera pro subkutánní podání používaná u dospělých pacientů je subkutánní injekce v pevně stanovené dávce 1600 mg bez ohledu na velikost tělesného povrchu pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem MabThera subkutánní injekce, musí být předem vždy všem pacientům podána plná dávka přípravku MabThera intravenózní infuzí, s použitím přípravku MabThera pro intravenózní podání (viz bod 4.4).
Pokud pacienti nebyli schopni přijmout jednu plnou dávku intravenózní infuze přípravku MabThera před přechodem na jiný typ podání, má se u nich v následných cyklech nadále podávat přípravek MabThera pro intravenózní podání, dokud není plná intravenózní dávka úspěšně podána.
Z tohoto důvodu je přechod na přípravek MabThera pro subkutánní podání možný až v druhém nebo
následných cyklech léčby.
Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podávána správná forma přípravku (pro
intravenózní nebo subkutánní podání) a síla, která byla pacientovi předepsána.
Přípravek MabThera pro subkutánní podání není určený k intravenóznímu podání a má být podán pouze subkutánní injekcí. Síla 1600 mg je určena pouze pro subkutánní podání u CLL.
U pacientů s CLL se jako profylaxe ke snížení rizika syndromu z rozpadu nádoru doporučuje dostatečná hydratace a podání antiuratik počínaje 48 hodinami před zahájením léčby. U pacientů
s CLL, kteří mají počet lymfocytů > 25 x 109/l, se doporučuje podat krátce před podáním přípravku MabThera 100 mg prednisonu/prednisolonu intravenózně, aby se snížila četnost a závažnost akutních reakcí na infuzi a/nebo syndromu z uvolnění cytokinů.
Doporučené dávkování přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií u dosud neléčených
a relabujících/refrakterních pacientů je: intravenózní forma přípravku MabThera 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu podaná 0. den prvního cyklu léčby, následovaná subkutánní formou přípravku MabThera podávanou injekčně ve fixní dávce 1600 mg na cyklus, 1. den každého následujícího cyklu (celkově: 6 cyklů).
Chemoterapie má být podávána po podání přípravku MabThera.
Úprava dávkování v průběhu léčby
Snížení dávky přípravku MabThera se nedoporučuje. Při kombinaci přípravku MabThera
s chemoterapií je třeba dávku chemoterapeutika snížit podle standardních pravidel (viz bod 4.8). Zvláštní populace
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Starší pacienti
U starších pacientů (ve věku nad 65 let) není zapotřebí žádná úprava dávkování. Způsob podání
Subkutánní injekce
Přípravek MabThera 1600 mg pro subkutánní podání má být podáván pouze subkutánní injekcí po
dobu přibližně 7 minut. Jehla podkožní injekce musí být ihned před podáním pouze připojena
k injekční stříkačce, aby se zabránilo případnému ucpání jehly.
Přípravek MabThera pro subkutánní podání má být injektován subkutánně do břišní stěny a nikdy nemá být podán do oblastí, kde je kůže zarudlá, kde je modřina, kde je kůže citlivá, ztvrdlá nebo do jiných částí těla, kde jsou mateřská znaménka nebo jizvy.
Nejsou dostupné žádné údaje o podávání injekce do jiných částí těla, proto injekce mají být výhradně podávány do břišní stěny.
Pokud jsou během léčebné kúry přípravkem MabThera pro subkutánní podání podávány jiné léčivé přípravky pro subkutánní podání, injekce mají být podány pokud možno do jiné oblasti.
Je-li podání injekce přerušeno, může být injekce znovu podána do stejného místa nebo do jiné oblasti, pokud je to vhodné.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší bílkoviny či vorhyaluronidasu alfa.
Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).
Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Informace uvedené v bodě 4.4 se vztahují k použití přípravku MabThera pro subkutánní podání
ve schválených indikacích Léčba nehodgkinských lymfomů (síla 1400 mg) a Léčba chronické lymfocytární leukemie (síla 1600 mg). Pro informace týkající se dalších indikací, prosím, použijte SPC MabThera pro intravenózní podání.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Použití přípravku MabThera může souviset se zvýšeným rizikem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Pacienti musí být v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta, aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.
Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance, přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované neurologické vyšetření.
Lékař by měl věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí všimnout (např. kognitivní, neurologické nebo psychiatrické symptomy). Nemocnému by mělo být doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.
Pokud dojde ke vzniku PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno.
Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby přípravkem MabThera může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.
Infuze/reakce související s infuzí
Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset
s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být
klinicky nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.
Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu
a anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže. Reakce nejsou specificky spojené s cestou
podání přípravku MabThera a lze je pozorovat u obou forem.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím, při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení první intravenózní infuze přípravkem MabThera. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a v některých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového rozpadu, navíc horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy (viz
bod 4.8).
Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou bronchospasmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento syndrom může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie, hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy (LDH), a může být spojen s akutním respiračním selháním a úmrtím pacienta. Akutní respirační selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na rentgenovém vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze okamžitě zastavena (viz bod 4.2) a musí u nich být zahájena intenzivní symptomatická léčba.
Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným zhoršením celkového stavu, měli by být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu z uvolnění cytokinů.
Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem (≥ 25 x 109/l) cirkulujících maligních buněk, jako například pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě monitorováni v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání
první infuze nebo rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud
je počet lymfocytů stále > 25 x 109/l.
Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce. Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje typicky během několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku MabThera, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy, ihned k dispozici. Klinické příznaky anafylaktické reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů (viz výše). Reakce
z přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.
Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém
a akutní reverzibilní trombocytopenie.
Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání přípravku MabThera může objevit hypotenze, má být
zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před podáním přípravku MabThera.
Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 % pacientů léčených přípravkem MabThera pro intravenózní podání (včetně syndromu z uvolnění cytokinů doprovázeného hypotenzí a bronchospasmem u 10 % pacientů), viz bod 4.8. Tyto symptomy jsou obvykle reverzibilní po přerušení infuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik,
a podle potřeby po podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií
a glukokortikoidů. Těžké reakce při syndromu z uvolnění cytokinů - viz výše.
Reakce související s podáním byly v klinických studiích pozorovány až u 50 % pacientů léčených přípravkem MabThera pro subkutánní podání. Reakce, které se objevovaly v průběhu 24 hodin po subkutánní injekci, zahrnovaly především erytém pruritus, vyrážku a reakce v místě vpichu injekce, jako např. bolest, otok a zarudnutí a obecně byly mírné až středně závažné (stupeň 1 nebo 2) a byly přechodného charakteru (viz bod 4.8).
V klinických studiích byly lokální kožní reakce velmi časté u pacientů, kterým byl podáván subkutánní přípravek MabThera. Příznaky zahrnovaly bolest, otok, induraci, krvácení, erytém, pruritus a vyrážku (viz bod 4.8). Některé lokální kožní reakce se objevily po více než 24 hodinách po subkutánním podání přípravku MabThera. Většina lokálních kožních reakcí pozorovaných následně po podání přípravku MabThera pro subkutánní podání byly mírné až středně závažné a vymizely bez jakékoli specifické léčby.
Před zahájením léčby přípravkem MabThera subkutánní injekce, musí být předem vždy všem pacientům podána plná dávka přípravku MabThera intravenózní infuzí, s použitím přípravku MabThera pro intravenózní podání. Nejvyšší riziko výskytu reakcí spojených s podáním bylo obecně pozorováno v cyklu 1. Tím, že léčba je zahájena přípravkem MabThera pro intravenózní podání, lze lépe koordinovat reakce na podání pomalou intravenózní infuzí nebo přerušením intravenózní infuze.
Pokud pacienti nebyli schopni přijmout jednu plnou dávku intravenózní infuze přípravku MabThera před přechodem na jiný typ podání, má se u nich v následných cyklech nadále podávat přípravek MabThera pro intravenózní podání, dokud není plná intravenózní dávka úspěšně podána.
Z tohoto důvodu je přechod na přípravek MabThera pro subkutánní podání možný až v druhém nebo
následných cyklech léčby.
Stejně jako u intravenózní lékové formy, přípravek MabThera pro subkutánní podání má být podáván v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci a má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka. Před každým podáním přípravku MabThera pro subkutánní podání se má vždy podat premedikace tvořená analgetikem/antipyretikem
a antihistaminikem. Současně má být zvážena premedikace glukokortikoidy.
Pacienti mají být pozorování alespoň 15 minut po subkutánním podání přípravku MabThera. Delší interval může být vhodný u pacientů se zvýšeným rizikem hypersenzitivních reakcí.
Pacienti mají být poučeni, aby ihned kontaktovali svého lékaře, pokud se u nich vyskytnou příznaky připomínající závažnou hypersenzitivitu nebo syndrom z uvolnění cytokinů kdykoli po podání léčivého přípravku.
Srdeční poruchy
U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.
Hematologická toxicita
Přestože MabThera v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem
neutrofilů < 1,5 x 109/l a/nebo trombocytů < 75 x 109/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této skupiny nemocných jsou jen malé zkušenosti s podáním přípravku MabThera. Přípravek MabThera byl podán 21 nemocným, kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.
Během léčby přípravkem MabThera je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu neutrofilů a trombocytů.
Infekce
Během léčby přípravkem MabThera se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění vedoucích k úmrtí (viz bod 4.8). Přípravek MabThera nemá být podáván pacientům
s aktivním, závažným infekčním onemocněním (např. tuberkulózou, sepsí a oportunními infekcemi, viz bod 4.3).
Lékaři mají pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou opakovaných či chronických infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů dále přispět k náchylnosti k závažným infekčním chorobám (viz bod 4.8).
U pacientů léčených přípravkem MabThera pro intravenózní podání byly popsány případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla rovněž léčena cytotoxickou chemoterapií. Omezené údaje z jedné studie u pacientů
s relabující/refrakterní CLL ukazují, že léčba přípravkem MabThera může také zhoršit následky primárních infekcí hepatitidy B. U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus hepatitidy B (HBV). Screening má minimálně zahrnovat vyšetření HbsAg-statusu a HbcAb-statusu. Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními
v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nesmí být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky pozitivní hepatitidou B (buď HBsAg nebo HBcAb) mají být před zahájením léčby odesláni na odborné vyšetření k hepatologovi, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.
U pacientů s CLL byly po uvedení přípravku MabThera pro intravenózní podání na trh velmi vzácně hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.8). Většina z pacientů dostávala rituximab v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových buněk.
Po použití rituximabu byly hlášeny případy meningoencefalitidy způsobené enteroviry, a to včetně
úmrtí.
Falešně negativní sérologické testování infekcí
Z důvodu rizika falešně negativního sérologického testování infekcí mají být v případě pacientů
s příznaky, které nasvědčují vzácnému infekčnímu onemocnění, např. West Nile viru (západonilské horečce) a neuroborrelióze, zváženy alternativní diagnostické nástroje.
Očkování
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů s NHL a CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování neživými vakcínami však může být nižší. V nerandomizované studii měli pacienti s relapsem nízce maligního NHL léčení monoterapií přípravkem MabThera pro intravenózní podání ve srovnání se zdravými
kontrolami nižší odpověď na přeočkování tetanem (16 % vs. 81 %) a očkování látkou Keyhole Limpet
Haemocyanin (KLH) (4 % vs. 69 % při zjišťování dvojnásobného vzestupu titru protilátek).
U pacientů s CLL lze vzhledem k podobnostem mezi oběma nemocemi předpokládat obdobné
výsledky, avšak v klinických hodnoceních toto nebylo zkoumáno.
Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů (Streptococcus pneumoniae, chřipka A,
příušnice, zarděnky, plané neštovice) byly udrženy nejméně 6 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.
Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící fatálně (viz bod 4.8). V případě výskytu takovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale ukončena.
V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích s přípravkem
MabThera.
Při současném podávání přípravku MabThera s fludarabinem nebo cyklofosfamidem pacientům s CLL nebyl pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku přípravku MabThera.
Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám (HAMA) nebo s protilátkami proti léku (ADA) mohou mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných monoklonálních protilátek.
Antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B-buněk po delší dobu, musí ženy ve fertilním věku během léčby přípravkem MabThera a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní antikoncepční metody.
Těhotenství
Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.
Počet B-lymfocytů u lidských novorozenců po podání přípravku MabThera matce nebyl v klinických hodnoceních studován. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen, avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství přípravku MabThera byla hlášena přechodná deplece B-buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3). Z těchto důvodů by neměla být MabThera podávána těhotným ženám s výjimkou situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.
Kojení
Omezené údaje o vylučování rituximabu do mateřského mléka nasvědčují velmi nízkým koncentracím rituximabu v mléce (relativní dávka pro kojence méně než 0,4 %). Několik případů následného sledování kojených dětí popisují normální růst a vývoj až do 2 let. Protože ale tyto údaje jsou omezené a dlouhodobé výsledky kojených dětí zůstávají neznámé, kojení se během léčby rituximabem
a optimálně po dobu 6 měsíců po léčbě rituximabem nedoporučuje. Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu nebo rekombinantní vorhyaluronidasy alfa (rHuPH20) na reprodukční orgány.
Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky přípravku MabThera na schopnost řídit a obsluhovat stroje, nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky naznačují, že přípravek MabThera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Informace uvedené v tomto bodě se vztahují k použití přípravku MabThera v onkologii.
Pro informace týkající se autoimunitních indikací, prosím, použijte SPC přípravku MabThera pro
intravenózní podání.
Shrnutí bezpečnostního profilu
V průběhu klinického programu vývoje byl bezpečnostní profil přípravku MabThera pro subkutánní podání srovnatelný s intravenózní lékovou formou, s výjimkou lokálních kožních reakcí. Lokální kožní reakce, včetně reakcí v místě vpichu injekce, byly u pacientů léčených přípravkem MabThera pro subkutánní podání velmi časté. Ve studii NHL fáze III SABRINA (BO22334) byly lokální kožní reakce hlášeny až u 20 % pacientů, kterým byl podáván přípravek MabThera pro subkutánní podání. Nejčastější lokální kožní reakcí v rameni s přípravkem MabThera pro subkutánní podání byl erytém v místě vpichu injekce (13 %), bolest v místě vpichu injekce (7 %) a edém v místě vpichu injekce
(4 %). S výjimkou jednoho pacienta, u kterého se vyskytla lokální kožní reakce stupně 3 (vyrážka
v místě vpichu injekce) po prvním podání přípravku MabThera pro subkutánní podání (cyklus 2), byly reakce po subkutánním podání mírné či středně závažné. Lokální kožní reakce jakéhokoli stupně
v rameni s přípravkem MabThera pro subkutánní podání byly nejčastější během prvního cyklu subkutánního podání (cyklus 2), následovaném druhým cyklem, a výskyt těchto reakcí se snižoval po podání následujících injekcí. Podobné příhody byly pozorovány ve studii SAWYER u CLL (BO25341) a byly hlášeny až u 42 % pacientů v rameni s přípravkem MabThera pro subkutánní podání. Nejčastějšími lokálními kožními reakcemi byl erytém v místě vpichu injekce (26 %), bolest v místě vpichu injekce (16 %) a otok v místě vpichu injekce (5 %). U dvou pacientů ve studii SAWYER došlo k lokálním kožním reakcím stupně 3 (erytém v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce a otok v místě vpichu injekce).
Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku MabThera pro subkutánní podání
Riziko akutních reakcí souvisejících s podáním subkutánní formy přípravku MabThera bylo hodnoceno ve třech klinických studiích: SparkThera a SABRINA (dvě klinické studie NHL) a SAWYER, klinická studie u CLL.
Ve studii SABRINA byly závažné reakce (stupně ≥ 3) související s podáním subkutánní formy přípravku MabThera hlášeny u 2 pacientů (2 %). Tyto příhody, vyrážka v místě vpichu injekce a sucho v ústech, byly stupně 3.
Ve studii SparkThera nebyly hlášeny žádné závažné reakce související s podáním přípravku. Ve studii SAWYER (BO25341) byly po podání subkutánní formy přípravku MabThera hlášeny závažné reakce související s podáním (stupeň ≥ 3) u čtyř pacientů (5 %). Tyto příhody byly trombocytopenie stupně 4 a úzkost, erytém v místě vpichu injekce a kopřivka stupně 3.
Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání
Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie
Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a po uvedení přípravku na trh. Tito pacienti byli léčeni buď přípravkem MabThera v monoterapii (jako indukční léčbou nebo udržovací léčbou po indukční léčbě), nebo v kombinaci s chemoterapií.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera, byly
reakce související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách přípravku MabThera je nižší než 1 %.
K infekčním příhodám (zejména bakteriálním a virovým) došlo u přibližně 30 - 55 % pacientů
v průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30 - 50 % pacientů
v klinických studiích u pacientů s CLL.
Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
-
Reakce související s podáním infuze (včetně syndromu z uvolnění cytokinů, syndromu z rozpadu tumoru), viz bod 4.4.
-
Infekce, viz bod 4.4.
-
Kardiovaskulární poruchy, viz bod 4.4.
Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky byly reaktivace hepatitidy B a PML (viz bod 4.4).
Četnosti nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s podáním samotného přípravku MabThera nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 1. Četnosti jsou uvedeny jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Ve všech skupinách četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze po uvedení přípravku na trh a u nichž nelze určit četnost,
jsou uvedeny jako „není známo“, viz poznámky pod čarou. Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 1 Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh u pacientů s nehodgkinským lymfomem a CLL léčených přípravkem MabThera monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci s chemoterapií
Třídy orgánových systémůdatabáze MedDRA Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Infekce bakteriální sepse, závažné meningo- a infestace infekce, virové +pneumonie, virové encefalitida infekce,+bronchitida +febrilní infekce,+herpes zoster,+infekce infekce2 způsobená enteroviry2,3 dýchacích cest, plísňové infekce, infekce neznámého původu, +akutní bronchitida, +sinusitida, hepatitida B1 Poruchy krve neutropenie, anémie, poruchy srážlivosti, přechodný pozdní a leukopenie, +pancytopenie, aplastická anémie, vzestup neutropenie lymfatického +febrilní +granulocytopeni hemolytická hladin 4 systému neutropenie,+trombocytopenie e anémie, lymfadenopatie sérových IgM4 Třídy orgánových systémů databázeMedDRA Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Poruchy imunitního systému reakce spojené s infuzí5, angioedém hypersenzitivita anafylaxe syndrom rozpadu nádoru, syndromz uvolnění cytokinů5,sérová nemoc akutní reverzibilní trombocyto-penie související s podáníminfuze5 Poruchy metabolismu a výživy hyperglykémie, pokles hmotnosti, periferní edém, otok obličeje,vzestup LDH, hypokalcémie Psychiatrické poruchy deprese, nervozita Poruchy nervového systému parestézie, hypestézie, agitovanost, nespavost,vasodilatace, závrať, úzkost porucha vnímání chuti periferní neuropatie, paresa lícního nervu6 kraniální neuropatie, jiné smyslové poruchy6 Poruchy oka poruchy slzení, konjunktivitida závažná porucha zraku6 Poruchy ucha a labyrintu tinnitus, bolest uší porucha sluchu6 Srdečníporuchy +infarkt myokardu5a7, arytmie, +fibrilace síní, tachykardie,+srdeční porucha +levostrannésrdeční selhání,+supraventrikulárnítachykardie,+komorovátachykardie,+angina pectoris,+ischemiemyokardu, bradykardie závažné kardiální poruchy5a7 srdečníselhání5a7 Cévní poruchy hypertenze, ortostatická hypotenze, hypotenze vaskulitida (zejména kožní), leuko-cytoklastická vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy bronchospasmus5, respirační choroby, bolest na hrudi, dušnost,zhoršení kašle, rýma astma, obliterující bronchiolitida, plicní poruchy, hypoxie intersticiální plicní onemocnění8 respiračníselhání5 plicní infiltrace Gastrointesti- nální poruchy nauzea zvracení, průjem, bolesti břicha, dysfágie, stomatitida, zácpa, dyspepsie, nechutenství,podráždění hltanu zduření břicha gastrointesti- nální perforace8 Třídy orgánových systémů databázeMedDRA Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Poruchy kůže a podkožní tkáně svědění, vyrážka,+alopecie kopřivka, pocení, noční poty,+kožníonemocnění závažné bulózní kožní reakce, Stevensův- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellůvsyndrom)8 Poruchy svalovéa kosterní soustavy a pojivovétkáně hypertonie, myalgie, bolesti kloubů, bolesti zad, bolesti krku, bolest Poruchy ledvina močovýchcest renální selhání5 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace horečka, zimnice, slabost, bolest hlavy bolest nádoru, zrudnutí, únava, příznaky nachlazení,+únava, +třesavka,+multiorgánovéselhání5 bolest v místěinfuze Vyšetření pokles hladin IgG Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů (lehké až závažné) s výjimkou příznaků označených "+", u kterých byla četnost stanovena na základě závažných reakcí (stupeň ≥ 3 dle obecných kritérií toxicity NCI). Jsou uvedeny pouze nejvyšší četnosti ve studiích.1 zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL2 viz též níže uvedený odstavec infekce3 pozorováno po uvedení přípravku na trh4 viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce5 viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy6 příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby přípravkem MabThera7 pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly většinouspjaty s účinky spojenými s podáním infuze8 včetně fatálních případů Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí účinky v průběhu klinických studií, jejich četnost však byla ve skupinách pacientů s přípravkem MabThera podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách: hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.
U více než 50 % pacientů v klinických studiích týkajících se přípravku MabThera pro intravenózní podání byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako účinky spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou v první nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava, bolest hlavy, podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, slabost a známky syndromu rozpadu nádoru. Závažné účinky spojené s podáním infuze (například bronchospasmus, hypotenze) se vyskytly až u 12 % případů. Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace již existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání nebo závažné kardiální poruchy (srdeční selhání, infarkt myokardu, fibrilace síní), edém plic, multiorgánové selhání, příznak rozpadu tumoru, příznak uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání. Incidence účinků spojených s podáním intravenózní infuze se
významně snížila u následujících infuzí a je < 1 % pacientů při osmém cyklu léčby obsahující přípravek MabThera.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
I když přípravek MabThera způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.
V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících přípravek MabThera s vyšší četností
hlášeny lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi
4 % pacientů léčených přípravkem MabThera v monoterapii. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera až po dobu dvou let byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska infekce. Dále byly hlášeny při léčbě přípravkem MabThera jiné závažné virové infekce buď nové, reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální.
Většina pacientů dostávala přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry (cytomegalovirem, virem varicella zoster a herpes simplex virem), JC virem (PML), enterovirem (meningoencefalitida) a virem hepatitidy C (viz bod 4.4).
V klinických studiích byly rovněž zaznamenány případy fatální PML, které se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina byla u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií.
U pacientů s relabující/refrakterní CLL byla incidence infekce hepatitidou B stupně 3/4 (reaktivace
a primární infekce) 2 % v rameni R-FC oproti 0 % v rameni FC. Byla pozorována progrese Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených přípravku MabThera, kteří již dříve Kaposiho sarkomem trpěli. Tyto případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.
Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s monoterapií přípravkem MabThera podávaným po dobu 4 týdnů se u malého počtu pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné (stupně 3/4) neutropenie byly hlášeny u 4,2 %, anémie u 1,1 % a trombocytopenie u 1,7 % pacientů. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie (5 % oproti 2 %, stupně 3/4) a neutropenie (10 % oproti 4 %, stupně 3/4) s vyšší incidencí oproti pouhému sledování. Incidence trombocytopenie byla nízká (< 1 %, stupně 3/4) a nelišila se mezi jednotlivými léčebnými rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s přípravkem MabThera v kombinaci
s chemoterapií byly hlášeny leukopenie stupně 3/4 (R-CHOP 88 % oproti CHOP 79 %, R-FC 23 % oproti FC 12 %), neutropenie stupně 3/4 (R-CVP 24 % oproti CVP 14 %; R-CHOP 97 % oproti CHOP 88 %, R-FC 30 % oproti FC 19 % u dříve neléčených pacientů s CLL), pancytopenie stupně 3/4 (R-FC 3 % oproti FC 1 % u dříve neléčených pacientů s CLL) s obvykle vyšší četností
v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u pacientů léčených přípravkem
MabThera a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie s intravenózní formou přípravku MabThera
u dosud neléčené a relabující/refrakterní CLL prokázaly, že až u 25 % pacientů léčených R-FC byla neutropenie po léčbě přípravkem MabThera společně s FC prolongovaná (definováno jako počet neutrofilů, který zůstává nižší než 1 x 109/l mezi 24. dnem a 42. dnem po poslední dávce) nebo se vyskytla s opožděným nástupem (definováno jako počet neutrofilů nižších než 1 x 109/l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů bez předchozí prolongované neutropenie nebo u těch, u nichž před 42. dnem došlo k úpravě). Nebyly hlášeny žádné rozdíly v incidenci anémie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily více než 4 týdny po poslední infuzi přípravku MabThera. Ve studii první linie u CLL došlo u pacientů ve stádiu C dle Bineta v rameni R-FC k více nežádoucím příhodám ve srovnání s ramenem FC (R-FC 83 % oproti FC 71 %). Ve studii s relabující/refrakterní CLL byla hlášena trombocytopenie stupně 3/4 u 11 % pacientů ve skupině R-FC ve srovnání s 9 % pacientů ve skupině FC.
Ve studiích s přípravkem MabThera u pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií byla po
zahájení léčby pozorována přechodná zvýšení sérových hladin IgM, což může souviset
s hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se obvykle v průběhu 4 měsíců
vrátil k alespoň výchozí hodnotě.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
V průběhu klinických studií s monoterapií přípravkem MabThera byly hlášeny kardiovaskulární
příhody u 18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze.
V průběhu infuze byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 (včetně ventrikulární
a supraventrikulární tachykardie) a angina pectoris. V průběhu udržovací léčby byla incidence kardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná u pacientů léčených přípravkem MabThera
a u pacientů pouze sledovaných. Jako závažné nežádoucí účinky (včetně fibrilace síní, infarktu myokardu, levostranného komorového selhání a myokardiální ischémie) byly hlášeny kardiální příhody u 3 % pacientů léčených přípravkem MabThera ve srovnání s < 1 % u sledování. Ve studiích hodnotících přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií, jako je tachykardie a síňový flutter/fibrilace vyšší ve skupině R-CHOP (14 pacientů, 6,9 %) ve srovnání se skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %).
Všechny tyto arytmie se buď vyskytly v souvislosti s infuzí přípravku MabThera, nebo souvisely s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo již
existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen. U CLL byla celková incidence kardiálních onemocnění stupně 3 nebo 4 nízká jak ve studii první linie (4 % R-FC, 3 % FC), tak i ve studii u relabující/refrakterní CLL (4 % R-FC, 4 % FC).
Respirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé končící úmrtím.
Neurologické poruchy
V průběhu léčebného období (indukční fáze léčby zahrnující R-CHOP pro maximálně 8 cyklů), čtyři pacienti (2 %) léčení ve skupině R-CHOP, všichni s kardiovaskulárními rizikovými faktory, prodělali během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti (1,5 %) v rameni CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL byla celková incidence onemocnění nervového systému stupně 3 nebo 4 nízká jak ve studii první linie (4 % R-FC, 4 % FC), tak i ve studii u relabující/refrakterní CLL (3 % R-FC, 3 % FC).
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)/syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolest hlavy, křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo chemoterapii.
Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace, v některých případech vedoucí k úmrtí, byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v léčbě nehodgkinského lymfomu (NHL). Ve většině těchto případů byla MabThera podávána s chemoterapií.
Hladiny IgG
V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu přípravkem MabThera u relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy (LLN)
(< 7 g/l) v rameni s pouhým sledováním i v rameni s přípravkem MabThera. V rameni se sledováním došlo následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s přípravkem MabThera zůstaly nezměněny. Podíl pacientů se střední hladinou IgG pod LNN byl v rameni s přípravkem MabThera přibližně 60 % po celou dobu 2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl poklesl (36 % po 2 letech).
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.
Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie přípravkem MabThera
Starší pacienti (nad 65 let):
Incidence nežádoucích účinků všech stupňů a stupně 3/4 byla obdobná u starších pacientů v porovnání s mladšími pacienty (do 65 let).
Pacienti s objemným (bulky) onemocněním:
U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3/4 ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení (25,6 % versus 15,4 %). Incidence jakéhokoli stupně nežádoucích účinků byla mezi oběma skupinami obdobná.
Opakovaná léčba:
Procento pacientů hlásících nežádoucí účinky po opětovném zahájení léčby dalšími cykly přípravku MabThera bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí účinky po prvním podání přípravku (jakýkoliv stupeň a stupeň 3/4 nežádoucích účinků).
Dílčí populace pacientů - kombinovaná léčba s přípravkem MabThera
Starší pacienti (nad 65 let)
Incidence nežádoucích příhod týkajících se krve a lymfatického systému stupně 3/4 byla u starších pacientů s dosud neléčenou nebo relabující/refrakterní CLL vyšší ve srovnání s mladšími pacienty (do 65 let).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Z klinických studií u lidí jsou dostupné omezené zkušenosti s podáním dávek vyšších než je schválená dávka intravenózního přípravku MabThera. Dosud nejvyšší intravenózní dávka přípravku MabThera testovaná u lidí je 5000 mg (2250 mg/m2), testovaná ve studii se zvyšováním dávek u pacientů
s chronickou lymfocytární leukemií. Nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní signály.
U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, má být okamžitě přerušena infuze a mají být pečlivě
sledováni.
V klinické studii SABRINA(BO22334) přípravku MabThera pro subkutánní podání byla třem pacientům s NHL nedopatřením podána subkutánní forma intravenózně až do výše maximální dávky rituximabu 2780 mg, a to bez žádných nežádoucích účinků.
Pacienti, u kterých se vyskytne předávkování nebo chybná medikace přípravkem MabThera, mají být
pečlivě sledováni.
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování přípravkem MabThera. Ve třech případech nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly příznaky podobné chřipce (flu-like) při dávce 1,8 g rituximabu a fatální respirační selhání při dávce 2 g rituximabu.
Farmakologické vlastnosti - MABTHERA 1600MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FA01
Přípravek MabThera pro subkutánní podání obsahuje rekombinantní vorhyaluronidasu alfa (rHuPH20), enzym používaný ke zvýšení disperze a absorpce současně podávaných látek, pokud je podávána subkutánně.
Mechanismus účinku
Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný fosfoprotein vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován > 95 % všech nehodgkinských lymfomů původem z B-buněk.
CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky. CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.
Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů
a prostřednictvím Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze
B-lymfocytů. Možné mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak cytotoxickou reakci vyvolanou účinkem komplementu (CDC), jejímž prvním krokem je vazba C1q a jednak protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu (ADCC), která závisí na aktivaci jednoho či více Fcγ receptorů na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že vazba rituximabu na antigen CD20 přítomný na B-lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením apoptózy.
Farmakodynamické účinky
Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky přípravku MabThera.
U pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B-buněk během
6 měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie, ačkoli u některých pacientů to může trvat déle (se střední dobou do znovuobjevení lymfocytů až
23 měsíců po indukční léčbě). U pacientů s revmatoidní artritidou byla po podání dvou infuzí 1000 mg přípravku MabThera v odstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B-lymfocytů v periferní krvi. Počet B-lymfocytů v periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno obnovení populace do 40. týdne, ať byl přípravek MabThera podáván jako monoterapie nebo
v kombinaci s methotrexátem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost a bezpečnost subkutánní formy přípravku MabThera u chronické lymfocytární leukemie
U pacientů s dosud neléčenou CLL byla provedena multicentrická, randomizovaná, otevřená studie
(SAWYER BO25341) s paralelními skupinami, fáze Ib, složená ze dvou částí, která zkoumala non-inferioritu farmakokinetického profilu společně s účinností a bezpečností subkutánní formy přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií.
Cílem 1. části bylo vybrat dávku subkutánní formy přípravku MabThera, u níž byly dosaženy srovnatelné nejnižší sérové (Ctrough) hladiny přípravku MabThera jako u intravenózní formy přípravku MabThera. Celkem bylo zařazeno 64 pacientů s CLL v kterémkoli okamžiku před 5. cyklem jejich léčby intravenózní formou přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií. Pro 2. část studie byla vybrána dávka 1600 mg subkutánní formy přípravku MabThera.
Cílem 2. části bylo stanovit non-inferioritu u pozorovaných nejnižších Ctrough hladin mezi vybranou
subkutánní dávkou přípravku MabThera a referenční intravenózní dávkou přípravku MabThera. Do následujících dvou léčebných skupin bylo randomizováno celkem 176 pacientů s CLL:
-
MabThera subkutánní (n = 88); 1. cyklus podání přípravku MabThera intravenózně 375 mg/m2
v kombinaci s chemoterapií a následující cykly (2 - 6) podávání přípravku MabThera subkutánně
1600 mg v kombinaci s chemoterapií.
-
MabThera intravenózní (n = 88): 1. cyklus podání přípravku MabThera intravenózně 375 mg/m2 v kombinaci s chemoterapií následovaný až 5 cykly podávání přípravku MabThera intravenózně 500 mg/m2 v kombinaci s chemoterapií.
Četnosti odpovědí v analýze 176 pacientů ve 2. části studie SAWYER jsou zobrazeny v tabulce 2.
Tabulka 2 Výsledky účinnosti pro SAWYER (BO25341) (Populace “Intent to Treat”)
| 2. částn = 176 | |||
| Rituximab intravenózní podání(n = 88) | Rituximab subkutánní podání (n = 88) | ||
| ORRa | Bodový odhad | 80,7 % (n = 71) | 85,2 % (n = 75) |
| 95% interval spolehlivosti | [70,9 %, 88,3 %] | [76,1 %, 91,9 %] | |
| CRRa | Bodový odhad | 31,8 % (n = 28) | 27,3 % (n = 24) |
| 95% interval spolehlivosti | [22,3 %, 42,6 %] | [18,3 %, 37,8 %] | |
| PFSb | Podíl s událostí PFS | 42,0 % (n = 37) | 34,1 % (n = 30) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,76 [0,47 %, 1,23 %] | ||
ORR - četnost celkové odpovědi
CRR - četnost kompletních remisí
PFS - přežití bez progrese (podíl s událostí, progresí/relapsem onemocnění nebo úmrtím z jakékoli příčiny)
a - sledovací návštěva 3 měsíce od ukončení léčby (2. část) b - při závěrečné analýze (medián sledování 53 měsíců)Celkově výsledky potvrzují, že subkutánní forma přípravku MabThera 1600 mg má srovnatelný profil
přínosu/rizika jako intravenózní forma přípravku MabThera 500 mg/m2.
Imunogenita
Údaje z programu vývoje přípravku MabThera pro subkutánní podání naznačují, že tvorba protilátek proti rituximabu (ADA) je po subkutánním podání srovnatelná s jejich tvorbou po intravenózním podání. Ve studii SAWYER (BO25341) byla incidence léčbou indukovaných/zvýšených protilátek proti rituximabu podobná v obou léčebných ramenech; 15 % u intravenózního podání oproti 12 %
u subkutánního podání. Incidence léčbou indukovaných/zvýšených protilátek proti rHuPH20, měřená pouze u pacientů v rameni se subkutánní léčbou, byla 12 %. Žádný z pacientů, kteří byli pozitivně testováni na přítomnost protilátek anti-rHuPH20, nebyl pozitivně testován na přítomnost neutralizujících protilátek.
Klinický význam rozvoje protilátek proti rituximabu či proti rHuPH20 po léčbě přípravkem MabThera pro subkutánní podání není znám. Není zřejmý žádný zjevný vliv přítomnosti protilátek proti rituximabu nebo proti rHuPH20 na bezpečnost, účinnost nebo farmakokinetiku přípravku MabThera.
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku MabThera koncentrát pro infuzní roztok u chronické lymfocytární leukemie
Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo randomizováno celkem 817 dosud neléčených pacientů a 552 pacientů s relabující/refrakterní CLL k léčbě buď chemoterapií FC (fludarabin
25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, 1. - 3. den) každé 4 týdny po dobu 6 cyklů nebo přípravkem MabThera v kombinaci s FC (R-FC). Přípravek MabThera byl v průběhu 1. cyklu podáván v dávce 375 mg/m2 den před chemoterapií a v dávce 500 mg/m2 1. den každého následujícího léčebného cyklu. Pacienti byli ze studie u relabující/refrakterní CLL vyloučeni, pokud byli v minulosti léčeni monoklonálními protilátkami nebo pokud byli refrakterní (definováno jako neschopnost dosáhnout parciální remise po dobu alespoň 6 měsíců) vůči fludarabinu nebo jakémukoli nukleosidovému analogu. Analýza účinnosti byla provedena u celkem 810 pacientů (403 R-FC, 407 FC) ve studii léčby první linie (tabulka 2a a tabulka 2b) a u 552 pacientů (276 R-FC, 276 FC) ve studii
s relabující/refrakterní CLL (tabulka 3).
Ve studii první linie léčby byl po střední době pozorování 48,1 měsíce medián PFS ve skupině R-FC 55 měsíců a ve skupině FC 33 měsíců (p < 0,0001, log-rank test). Analýza celkového přežití ukázala významnou prospěšnost léčby R-FC oproti samotné chemoterapii FC (p = 0,0319, log-rank test) (tabulka 2a). Prospěšnost z hlediska PFS byla konzistentně pozorovaná ve většině pacientských podskupin analyzovaných podle rizika onemocnění při zahájení (tj. stádia dle Bineta A-C)
(tabulka 2b).
Tabulka 2a První linie léčby chronické lymfocytární leukemie
Přehled výsledků účinnosti pro přípravek MabThera společně s FC oproti samotné FC - průměrná doba pozorování 48,1 měsíce
| Parametr účinnosti | Kaplan-Meierův odhad střední doby doudálosti (měsíce) | Redukce rizika | ||
| FC(n = 409) | R-FC (n = 408) | Log-Rank p hodnota | ||
| Přežití bez progrese (PFS) | 32,8 | 55,3 | < 0,0001 | 45 % |
| Celkové přežití | NR | NR | 0,0319 | 27 % |
| Přežití bez události | 31,3 | 51,8 | < 0,0001 | 44 % |
| Četnost odpovědi (CR, nPR, nebo PR) | 72,6 % | 85,8 % | < 0,0001 | n.a. |
| Četnosti CR | 16,9 % | 36,0 % | < 0,0001 | n.a. |
| Trvání odpovědi* | 36,2 | 57,3 | < 0,0001 | 44 % |
| Přežití bez onemocnění (DFS)** | 48,9 | 60,3 | 0,0520 | 31 % |
| Doba do nové léčby | 47,2 | 69,7 | < 0,0001 | 42 % |
Četnosti odpovědi a četnosti CR analyzované pomocí Chí-kvadrát testu. NR: nedosaženo; n.a.: nepoužitelné
*: použitelné pouze u pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR
**: použitelné pouze u pacientů, kteří dosáhli CR
Tabulka 2b Léčba první linie chronické lymfocytární leukemie
Poměry rizika přežití bez progrese podle stádia dle Bineta (ITT) - střední doba
pozorování 48,1 měsíce
| Přežití bez progrese (PFS) | Počet pacientů | Poměr rizik(95% CI) | p-hodnota (Waldův test, neupraveno) | |
| FC | R-FC | |||
| Stádium dle Bineta A | 22 | 18 | 0,39 (0,15; 0,98) | 0,0442 |
| Stádium dle Bineta B | 259 | 263 | 0,52 (0,41; 0,66) | < 0,0001 |
| Stádium dle Bineta C | 126 | 126 | 0,68 (0,49; 0,95) | 0,0224 |
CI: Interval spolehlivosti
Ve studii s relabující/refrakterní CLL bylo střední přežití bez progrese (primární cílový parametr) 30,6 měsíce ve skupině R-FC a 20,6 měsíce ve skupině FC (p = 0,0002, log-rank test). Prospěšnost z hlediska PFS byla konzistentně pozorovaná v téměř všech pacientských podskupinách analyzovaných podle rizika onemocnění při zahájení. Ve skupině R-FC bylo hlášeno mírné, ale nevýznamné zlepšení celkového přežití oproti rameni FC.
U pacientů s relabujícím nebo refrakterním onemocněním nejsou dostupná žádná PK/klinická data.
Tabulka 3 Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie - přehled výsledků účinnosti pro přípravek MabThera společně s FC oproti samotné FC (střední doba pozorování 25,3 měsíce)
| Parametr účinnosti | Kaplan-Meierův odhad střední doby do události (měsíce) | Redukce rizika | ||
| FC(n = 276) | R-FC (n = 276) | Log-Rank p hodnota | ||
| Přežití bez progrese (PFS) | 20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35 % |
| Celkové přežití | 51,9 | NR | 0,2874 | 17 % |
| Přežití bez události | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36 % |
| Četnost odpovědi (CR, nPR,nebo PR) | 58,0 % | 69,9 % | 0,0034 | n.a. |
| Četnosti CR | 13,0 % | 24,3 % | 0,0007 | n.a. |
| Trvání odpovědi * | 27,6 | 39,6 | 0,0252 | 31 % |
| Přežití bez onemocnění (DFS)** | 42,2 | 39,6 | 0,8842 | -6 % |
| Doba do nové léčby CLL | 34,2 | NR | 0,0024 | 35 % |
Četnosti odpovědi a četnosti CR analyzované pomocí Chí-kvadrát testu.
*: použitelné pouze u pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR NR: nedosaženo; n.a.: nepoužitelné
**: použitelné pouze u pacientů, kteří dosáhli CR
Výsledky dalších podpůrných studií používajících přípravek MabThera v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými režimy (včetně CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustinu a kladribinu) v léčbě pacientů s dosud neléčenou a/nebo relabující/refrakterní CLL také prokázaly vysoké četnosti celkových odpovědí s prospěšností z hlediska četností PFS, i když s mírně vyšší toxicitou (zvláště myelotoxicitou). Tyto studie podporují použití přípravku MabThera s jakoukoli chemoterapií.
Údaje u přibližně 180 pacientů předléčených přípravkem MabThera prokázaly klinickou prospěšnost (včetně CR) a odůvodňují opakování léčby přípravkem MabThera.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s chronickou lymfocytární leukemií. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.
Absorpce
Přípravek MabThera byl ve fixní dávce 1600 mg podáván subkutánně po dobu 5 cyklů ve 4týdenních intervalech následujících po prvním cyklu intravenózní formy přípravku MabThera u dosud neléčených pacientů s CLL v kombinaci s chemoterapií (fludarabin a cyklofosfamid (FC)). Sérová hladina přípravku MabThera Cmax byla v rameni se subkutánní léčbou v 6. cyklu nižší než v rameni
s intravenózní léčbou, s hodnotami geometrického průměru (CV %) 202 (36,1) μg/ml
a 280 (24,6) μg/ml s výsledným poměrem geometrických průměrů (Cmax, SC/Cmax, IV) 0,719
(90% interval spolehlivosti: 0,653; 0,792). Geometricky průměrný tmax byl ve skupině se subkutánním přípravkem MabThera přibližně 3 dny ve srovnání s tmax, který se ve skupině s intravenózním přípravkem MabThera vyskytuje při nebo těsně na konci infuze. Geometricky průměrné nejnižší hodnoty Ctrough (CV %) v 5. cyklu (před podáním dávky v 6. cyklu) byly ve skupině se subkutánním přípravkem MabThera vyšší než ve skupině s intravenózním přípravkem MabThera; 97,5 µg/ml (42,6) oproti 61,5 µg/ml (63,9) v tomto pořadí s výsledným poměrem upravených geometrických průměrů
[90% interval spolehlivosti] 1,53 [1,27 - 1,85]. Obdobně byly hodnoty geometricky průměrné AUC
(CV %) v 6. cyklu vyšší ve skupině se subkutánním přípravkem MabThera než ve skupině
s intravenózním přípravkem MabThera; 4088 µgden/ml (34,2) oproti 3630 µgden/ml (32,8) v tomto
pořadí s výsledným poměrem upravených geometrických průměrů [90% interval spolehlivosti] 1,10 [0,98 - 1,24].
Podle populační farmakokinetické analýzy studie BO25341 (SAWYER) byla odhadnutá absolutní
biologická dostupnost 68,4 %. Distribuce/Eliminace
Odhadovaný poločas subkutánní formy přípravku MabThera 1600 mg je 30 dnů, odhadovaná
clearance je 0,22 l/den a distribuční objem v centrálním kompartmentu je 4,65 l. Zvláštní populace
Jak je u monoklonálních protilátek typické, záležely farmakokinetické parametry rituximabu na velikosti tělesných rozměrů. Všechny parametry clearance a objemu se zvyšovaly s BSA. Centrální objem byl navíc mírně (9 %) nižší u žen ve srovnání s muži. Absorpční parametry subkutánní formy se snižovaly se stoupajícím BMI. Podmíněné simulace, které shrnovaly dopad závislostí všech tělesných rozměrů na expozici rituximabu prokázaly, že přestože fixní dávkování subkutánně vede k vyšším rozdílům v expozici (Ctrough a AUCτ) mezi pacienty s malými a velkými tělesnými rozměry ve srovnání s intravenózním dávkováním upraveným podle hmotnosti, umožňuje zachovat hodnoty Ctrough a AUCτ ve skupinách všech tělesných rozměrů na hladinách, které nejsou nižší než hladiny dosažené při intravenózním podávání, a tedy dosahují přinejmenším stejné cílové saturace jako při intravenózním podání. U pacientů vážících > 90 kg byly hodnoty Ctrough stejné u intravenózních i subkutánních režimů. U pacientů vážících mezi 60 - 90 kg a < 60 kg, byly průměrné hodnoty Ctrough po intravenózním podání přibližně o 16 % a 34 % nižší ve srovnání se subkutánním režimem. Obdobně byly u pacientů ve vysokém tercilu BSA hodnoty Ctrough stejné u intravenózních i subkutánních režimů. U pacientů ve středních a dolních tercilech BSA byly průměrné hodnoty Ctrough po intravenózním podání přibližně o 12 % a 26 % nižší ve srovnání se subkutánním režimem.
Kromě závislosti na tělesných rozměrech byla u pacientů s větší výchozí velikostí nádoru vyšší na čase závislá clearance, což odpovídá eliminaci zprostředkované cílovým místem („target-mediated“). Vyšší na čase závislá clearance u pacientů s větší náloží onemocnění by vedla k nižší úvodní expozici a delšímu času potřebnému pro dosažení stejné expozice jako u pacientů s nízkou náloží onemocnění.
