ELZONRIS 1MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ELZONRIS 1MG/ML
ELZONRIS je indikován jako monoterapie k prvoliniové léčbě dospělých pacientů s nádorem z blastických plazmocytoidních dendritických buněk (blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, BPDCN) (viz bod 5.1).
ELZONRIS má být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním protinádorových látek. Musí být k dispozici vhodné resuscitační vybavení.
Dávkování
Doporučená dávka tagraxofuspu je 12 mikrogramů/kg podávaná jako intravenózní infuze po dobu 15 minut, jednou denně, 1. – 5. den z 21denního cyklu. Dávkovací období lze prodloužit o časový posun v podání dávky až do 10. dne cyklu. Léčba má pokračovat, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě (viz bod 4.4).
První léčebný cyklus
V prvním cyklu má být pacient během podávání přípravku ELZONRIS hospitalizován. Pacienti mají být sledováni z hlediska známek a příznaků hypersenzitivity nebo syndromu kapilárního úniku (viz bod 4.4) nejméně 24 hodin po poslední infuzi.
Následné léčebné cykly
Přípravek ELZONRIS lze podávat v lůžkovém zařízení nebo ve vhodném ambulantním zařízení, které má vybavení pro intenzivní sledování pacientů s hematopoetickými malignitami podstupujících léčbu.
Premedikace
Pacienti mají být premedikováni antagonistou H1-receptorů pro histamin (např. difenhydramin- hydrochloridem), antagonistou H2-receptorů pro histamin, kortikosteroidem (např. intravenózně 50 mg methylprednisolonu nebo jeho ekvivalentu) a paracetamolem přibližně 60 minut před zahájením infuze (viz bod 4.4).
Úpravy dávky
Před přípravou každé dávky přípravku ELZONRIS mají být sledovány vitální funkce a zkontrolován albumin, transaminázy a kreatinin. V tabulce 1 jsou uvedeny doporučené úpravy dávky a v tabulce
2 pokyny pro zvládání syndromu kapilárního úniku (capillary leak syndrome, CLS). Během podávání mají být často sledovány vitální funkce.
Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkovacího režimu s přípravkem ELZONRIS
| Parametr | Kritéria závažnosti | Úprava dávky |
| Sérový albumin | Sérový albumin < 3,5 g/dl nebo snížený o ≥ 0,5 g/dl z hodnoty naměřené před zahájením aktuálníhocyklu | Viz pokyny pro zvládání CLS (tabulka 2) |
| Tělesná hmotnost | Zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 1,5 kg oproti tělesné hmotnosti před léčbouv předchozí den léčby | Viz pokyny pro zvládání CLS (tabulka 2) |
| Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza(ALT) | Zvýšení ALT nebo AST > 5násobek horní hranice normálu | Pozastavte léčbu, dokud není zvýšení transamináz ≤ 2,5násobku horní hranice normálu. |
| Sérový kreatinin | Kreatinin v séru > 1,8 mg/dl (159 mikromol/l) nebo clearance kreatininu <60 ml/min | Pozastavte léčbu, dokud hladina kreatininu v séru neklesne na ≤ 1,8 mg/dl(159 mikromol/l) nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/minutu. |
| Systolický krevní tlak | Systolický krevní tlak ≥ 160 mm Hg nebo ≤ 80 mm Hg | Pozastavte léčbu, dokud nebude systolický krevní tlak < 160 mm Hg nebo> 80 mm Hg. |
| Tepová frekvence | Srdeční frekvence ≥ 130 tepů za minutu nebo ≤ 40 tepů za minutu | Pozastavte léčbu, dokud není srdečnífrekvence <130 tepů za minutu nebo > 40 tepů za minutu. |
| Tělesná teplota | Tělesná teplota ≥ 38 °C | Pozastavte léčbu, dokud není tělesná teplota < 38 °C. |
| Hypersenzitivní reakce | Lehká nebo středně těžká | Pozastavte léčbu do vymizení jakékoli lehké nebo středně těžké hypersenzitivní reakce. Pokračujte v léčbě přípravkemELZONRIS podávaným stejnou rychlostí infuze. |
Tabulka 2: Pokyny pro zvládnutí CLS
| Čas výskytu | CLSZnámka/Příznak | Doporučený postup | Úprava dávkování přípravku ELZONRIS |
| Před první dávkou přípravku ELZONRIS v 1.cyklu | Sérový albumin < 3,2 g/dl | Podávejte přípravek ELZONRIS, když je sérový albumin≥ 3,2 g/dl | |
| Sérový albumin < 3,5 g/dl | Podávejte 25 g intravenózního albuminu každých 12 hodin (nebo častěji, podle potřeby), dokud není albumin v séru ≥ 3,5 g/dl A dokud zůstává hladina snížena o ≥ 0,5 g/dl z hodnoty naměřené před zahájením dávkování v aktuálním cyklu | ||
| Sérový albumin snížen o ≥ 0,5 g/dl od hodnoty albuminu naměřené před zahájením dávkovánípřípravku ELZONRIS v aktuálním cyklu | |||
| Během dávkování přípravku ELZONRIS | Tělesná hmotnost před podáním dávky, která je zvýšena o ≥ 1,5 kg oproti hmotnosti před podáním předchozí den | Podávejte 25 g intravenózního albuminu (každých 12 hodin nebo častěji, podle potřeby) a stav tekutin upravujte podle klinického stavu (např. obecně intravenózními tekutinami a vazopresory, pokud se objeví hypotenze, a diuretiky, pokud je pacient normotenzní nebo hypertenzní), dokud se zvýšení tělesné hmotnosti nevyřeší (tj. nárůst již není o ≥ 1,5 kg vyšší než tělesnáhmotnost před podáním předchozí den). | Pozastavte podávání, dokud příslušná známka/příznak CLS nevymizí1 |
| Podávejte 25 g intravenózního albuminu (každých 12 hodin nebo častěji, podle účinnosti), dokud sérový albumin není ≥ 3,5 g/dl. | |||
| Edém, přetížení tekutinami a/nebo hypotenze | Podávejte 1 mg/kg methylprednisolonu (nebo jeho ekvivalentu) denně, dokud nedojde k vymizení známky/symptomu CLS nebo podle klinické indikace. | ||
| Agresivní léčba stavu tekutin a hypotenze, pokud je přítomna, může zahrnovat intravenózní podání tekutin a/nebo diuretik nebo jinou léčbu krevního tlaku, dokud nedojde kvymizení známky/symptomu CLS nebo dle klinické indikace. | |||
1 Pokud je podávání přípravku ELZONRIS pozastaveno:
-
podávání přípravku ELZONRIS může pokračovat ve stejném cyklu, pokud všechny známky/příznaky CLS ustoupí a stav pacienta nevyžaduje opatření k léčbě hemodynamické nestability.
-
podávání má být pozastaveno po zbytek cyklu, dokud známky/příznaky CLS nevymizí nebo dokud stav pacienta vyžaduje opatření k léčbě hemodynamické nestability (např. vyžaduje podávání intravenózních tekutin a/nebo vazopresorů k léčbě hypotenze) (i když ustoupí).
-
podávání může pokračovat v dalším cyklu, pouze pokud všechny známky/příznaky CLS ustoupí a pacient je hemodynamicky stabilní.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.2).
Starší pacienti
U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Obecně byla bezpečnost podobná u starších pacientů (ve věku ≥ 65 let) a pacientů do 65 let léčených přípravkem ELZONRIS.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku ELZONRIS u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny (viz bod 5.1).
Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání
ELZONRIS je určen k intravenóznímu podání.
Připravená dávka naředěného přípravku ELZONRIS se má podávat pomocí infuzní injekční pumpy po dobu 15 minut. Celková doba infuze má být kontrolována pomocí infuzní injekční pumpy, aby byla do 15 minut podána celá dávka a injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
ELZONRIS se nesmí podat formou intravenózní injekce nebo jako bolus. Má být podáván specializovanou intravenózní linkou a nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky (viz bod 6.2).
Před infuzí je třeba zajistit žilní přístup a udržovat jej pomocí injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
Návod k přípravě a podání tohoto léčivého přípravku je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Syndrom kapilárního úniku
Syndrom kapilárního úniku (CLS), včetně život ohrožujících a fatálních případů, byl hlášen u většiny příhod během prvních pěti dnů prvního cyklu léčby. Mezi nejčastější známky a příznaky CLS patřilo zvýšení tělesné hmotnosti, hypoalbuminemie a hypotenze. Incidence zvýšení tělesné hmotnosti, hypoalbuminemie, hypotenze a zvýšení alkalické fosfatázy v krvi jsou všechny vyšší u pacientů, u kterých došlo k CLS, ve srovnání s pacienty, u kterých CLS nenastalo. Selhání ledvin a akutní renální selhání byly hlášeny u dvou pacientů s BPDCN a u jednoho pacienta s AML sekundárně k CLS (viz bod 4.8).
Před zahájením léčby se ujistěte, že má pacient adekvátní srdeční funkci a sérový albumin ≥ 3,2 g/dl. Během léčby pravidelně sledujte hladiny albuminu v séru, před zahájením každé dávky nebo častěji, jak je klinicky indikováno. Dále u pacientů posuďte další známky/příznaky CLS, včetně nárůstu tělesné hmotnosti, nově vzniklého edému nebo jeho zhoršení, včetně plicního edému a hypotenze včetně hemodynamické nestability (viz tabulka 2).
Pacienti mají být informováni o identifikaci příznaků CLS a o tom, kdy je třeba vyhledat okamžitou lékařskou pomoc. Může být nutné intravenózně doplnit albumin a přerušit dávkování (viz bod 4.2).
Hypersenzitivní reakce
U přípravku ELZONRIS byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. Mezi často hlášené reakce patří vyrážka (generalizovaná/makulopapulózní), sípání, pruritus, angioedém, otok obličeje a návaly (viz bod 4.8). Během léčby sledujte pacienty, zda se u nich neobjeví hypersenzitivní reakce. V závislosti na závažnosti a požadovaných zákrocích dočasně přerušte léčbu a pokračujte v ní po vymizení příznaků (viz bod 4.2).
Hematologické abnormality
U pacientů léčených přípravkem ELZONRIS v monoterapii byla hlášena trombocytopenie a neutropenie (viz bod 4.8). Většina příhod byla hlášena v 1. a 2. cyklu léčby, neomezovaly dávku a v následujících cyklech se neopakovaly. Pacienti mají být pravidelně sledováni a léčeni podle klinické indikace.
Syndrom nádorového rozpadu
Důsledkem rychlé protinádorové aktivity přípravku ELZONRIS může být syndrom nádorového rozpadu (TLS), který může být fatální (viz bod 4.8).
Přítomnost TLS zjistíte na základě klinických známek a příznaků, včetně akutního selhání ledvin, hyperkalemie, hypokalcemie, hyperurikemie nebo hyperfosfatemie z rozpadu nádoru. Pacienti považovaní z hlediska TLS za vysoce rizikové kvůli vysoké nádorové zátěži musí být léčeni dle klinické indikace, včetně úprav elektrolytových abnormalit, sledování funkce ledvin, rovnováhy tekutin a podávání podpůrné péče.
Hepatotoxicita
Léčba přípravkem ELZONRIS byla spojena se zvýšením jaterních enzymů (viz bod 4.8). U pacienta léčeného přípravkem ELZONRIS vyšší dávkou (16 mikrogramů/kg) bylo hlášeno akutní selhání jater a jaterní encefalopatie. Během léčby před zahájením každé dávky pravidelně sledujte hladiny ALT a AST. Dočasně pozastavte léčbu, pokud transaminázy vzrostou na více než 5násobek horní hranice normálu, a pokračujte v léčbě, pokud je zvýšení transamináz ≤ 2,5násobek horní hranice normálu (viz bod 4.2).
Léze chorioidálního plexu
Během neklinických studií byl zjištěn zánět chorioidálního plexu (viz bod 5.3). I když v klinických studiích nebylo pozorováno poškození centrálního nervového systému (CNS), pokud se vyskytnou klinické známky nebo příznaky naznačující takovéto poškození, doporučuje se úplné klinické
a neurozobrazovací vyšetření včetně fundoskopie a magnetické rezonance mozku.
BPDCN postihující CNS
Přestup tagraxofuspu přes hematoencefalickou bariéru není znám. Je-li přítomno onemocnění CNS, je třeba zvážit další alternativy léčby.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
U žen ve fertilním věku je třeba provést negativní těhotenský test během 7 dnů před zahájením léčby. Před podáním první dávky a nejméně jeden týden po poslední dávce má být používána účinná antikoncepce.
Hereditární intolerance fruktózy
Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy (HFI) nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.
Před podáním tohoto léčivého přípravku je třeba u každého pacienta zaznamenat podrobnou anamnézu, pokud jde o příznaky HFI.
Citlivost na sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce
U žen ve fertilním věku je třeba provést negativní těhotenský test během 7 dnů před zahájením léčby. Účinná antikoncepce má být používána před podáním první dávky a nejméně jeden týden po poslední dávce.
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku ELZONRIS těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie s tagraxofuspem nebyly na zvířatech provedeny (viz bod 5.3).
ELZONRIS lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud klinický stav ženy vyžaduje léčbu tagraxofuspem.
Kojení
Není známo, zda se tagraxofusp/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Kojení má být během léčby přípravkem ELZONRIS a nejméně jeden týden po poslední dávce přerušeno.
Fertilita
S tagraxofuspem nebyly provedeny žádné studie fertility (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku tagraxofuspu na fertilitu člověka.
ELZONRIS nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem, který se může objevit během léčby přípravkem ELZONRIS, je CLS (viz body 4.2 a 4.4), který byl hlášen u 18 % pacientů s mediánem doby nástupu CLS 6 dnů.
Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 20 % pacientů léčených přípravkem ELZONRIS byly hypoalbuminemie, zvýšení transamináz, trombocytopenie, nauzea, únava a pyrexie.
K nežádoucím účinkům klasifikovaným jako stupeň 3 a vyšší podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) a vyskytujícím se u > 5 % pacientů patřily zvýšení transamináz, trombocytopenie a anémie.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Četnost nežádoucích účinků je uvedena podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA podle preferovaných termínů. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100).
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly identifikovány v klinických studiích u pacientů s hematologickými malignitami (n = 176), včetně 89 pacientů s BPDCN. V těchto studiích byl přípravek ELZONRIS podáván v monoterapii v dávkách 7 mikrogramů/kg (12/176; 7 %), 9 mikrogramů/kg (9/176; 5 %) a 12 mikrogramů/kg (155/176; 88 %). Výskyt a závažnost nežádoucích účinků u pacientů s BPDCN byly podobné jako u celé hodnocené populace.
Tabulka 3: Seznam nežádoucích účinků v tabulce podle třídy orgánových systémů MedDRA
| Třídy orgánových systémů podle MedDRA | Frekvence všech stupňů CTCAE | Frekvence CTCAE stupně 3 a vyšší |
| Infekce a infestace | Časté celulitida Méně časté pneumonieinfekce močových cest zánět dásní | Žádné |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté trombocytopenie anémieČastéfebrilní neutropenie neutropenie leukopenie leukocytóza lymfopenie | Velmi časté trombocytopenie Častéfebrilní neutropenie anémieneutropenie leukopenie lymfopenie Méně častéleukocytóza |
| Poruchy imunitního systému | Častésyndrom uvolnění cytokinů | Méně častésyndrom uvolnění cytokinů |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté hypalbuminemie Častésnížená chuť k jídlusyndrom nádorového rozpadu hyperglykémie hyperurikemiehypokalcemie hypomagnezemie hyponatremie hypokalemie hyperkalemie hyperfosfatemie Méně časté hypofosfatemie laktátová acidózaacidóza | Častésyndrom nádorového rozpadu hyperglykémie hypalbuminemie hyponatremieMéně časté hyperurikemie hypokalcemie hypokalemie laktátová acidóza acidóza |
| Psychiatrické poruchy | Častéstav zmatenosti Méně časté úzkostdeprese insomniezměny duševního stavu | Žádné |
| Poruchy nervového systému | Časté synkopa bolest hlavy závrať Méně častéencefalopatie metabolická encefalopatiecerebrovaskulární příhoda paralýza obličeje | Časté synkopa Méně častécerebrovaskulární příhoda metabolická encefalopatie |
| Třídy orgánovýchsystémů podle MedDRA | Frekvence všech stupňů CTCAE | Frekvence CTCAE stupně 3 a vyšší |
| dysgeuzierelaps roztroušené sklerózy somnolenceparestezie parosmieperiferní motorická neuropatie periferní senzorická neuropatie | ||
| Poruchy oka | Častérozmazané vidění Méně časté spojivkové krváceníoční hyperemie sklivcové zákalky | Žádné |
| Srdeční poruchy | Častéperikardiální výpotek tachykardiesinusová tachykardie Méně časté komorová fibrilacesupraventrikulární extrasystoly atriální fibrilacebradykardie infarkt myokardu | Méně časté komorová fibrilace perikardiální výpotek sinusová tachykardie infarkt myokardu |
| Cévní poruchy | Velmi častésyndrom kapilárního úniku hypotenzeaČasté návaly Méně častéhypertenze hematom | Častésyndrom kapilárního úniku hypotenze |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Časté hypoxie plicní edém dyspnoe epistaxepleurální výpotek kašelMéně časté respirační selhání sípáníorofaryngeální bolest tachypnoe | Časté hypoxie plicní edém Méně častérespirační selhání dyspnoe |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté nauzea zvracení Časté dysfagie průjem stomatitida dyspepsie sucho v ústech zácpaMéně časté břišní distenze bolest břicha krvácení dásnítvorba puchýřů na jazyku hematom na jazyku | Méně časténauzea |
| Třídy orgánovýchsystémů podle MedDRA | Frekvence všech stupňů CTCAE | Frekvence CTCAE stupně 3 a vyšší |
| Poruchy jater a žlučových cest | Častéhyperbilirubinémie | Žádné |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté pruritus vyrážkab hyperhidróza petechie Méně časté angioedém otok obličejsyndrom palmoplantární erytrodysestezie kopřivkaalopecie bolest kůžestázová dermatitida studený potsuchá kůže | Méně časté angioedém vyrážka |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté bolest zad bolest kostí myalgie artralgiebolest v končetinách svalová slabost Méně častémuskuloskeletální bolest kokcydyniesvalové spazmy rhabdomyolýza | Méně časté bolest zad artralgie rhabdomyolýza |
| Poruchy ledvin a močových cest | Častéakutní renální selháníMéně časté selhání ledvin retence močibolest močových cestpolakisurie proteinurie | Méně častéakutní renální selhání |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté pyrexie zimnice únavacperiferní edémdČastéonemocnění podobné chřipce bolest na hrudibolest malátnost Méně častéintolerance přípravku hypotermiesyndrom systémové zánětlivé odpovědi | Časté únava Méně časté pyrexie zimniceperiferní edém intolerance přípravku |
| Vyšetření | Velmi častézvýšení transamináze zvýšení tělesné hmotnosti Častéprodloužení QT na elektrokardiogramu zvýšení alkalické fosfatázy v krvi zvýšení kreatininu v krvizvýšení laktátdehydrogenázy v krvi | Velmi časté zvýšení transamináz Méně častéprodloužení QT na elektrokardiogramu zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi pozitivní bakteriální test |
| Třídy orgánovýchsystémů podle MedDRA | Frekvence všech stupňů CTCAE | Frekvence CTCAE stupně 3 a vyšší |
| zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového časuzvýšení INRMéně častépokles krevního fibrinogenu pozitivní bakteriální testsnížení tělesné hmotnosti | ||
| Poranění, otravy a procedurálníkomplikace | Častéreakce související s infuzí kontuze | Méně častéreakce související s infuzí |
a Zahrnuje procedurální hypotenzi, ortostatickou hypotenzi
b Zahrnuje pustulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, erytematózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku
c Zahrnuje astenii, letargii
d Zahrnuje generalizovaný edém, otok, periferní otok, retenci tekutin, přetížení tekutinami, periorbitální edém, hypervolemii
e Zahrnuje zvýšení ALT/AST, zvýšení funkčních jaterních testů, zvýšení jaterních enzymů
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom kapilárního úniku
Syndrom kapilárního úniku byl hlášen u 18 % (32/176), s 12 % (21/176) stupně 2, 3 % (6/176) stupně 3, 1 % (2/176) stupně 4 a fatální u 1,7 % (3/176). Z 25 pacientů, kteří obnovili léčbu po výskytu CLS, došlo pouze u 1 pacienta k recidivě CLS. Medián doby do nástupu CLS byl krátký (6 dní), u všech pacientů kromě 2 došlo k prvnímu nástupu CLS v 1. cyklu. U žádného pacienta nedošlo k prvnímu nástupu CLS po 2. cyklu. Celková incidence CLS byla podobná u pacientů s BPDCN (20 %, 18/89), včetně 12 % (11/89) stupně 2, 2 % stupně 3 (2/89), 2 % stupně 4 (2/89) a 3 případů úmrtí (3 %).
Vyžaduje se, aby před podáním přípravku ELZONRIS měli pacienti adekvátní srdeční funkce (viz body 4.2 a 4.4).
Hepatotoxicita
Zvýšení ALT bylo hlášeno jako nežádoucí účinek u 47 % (83/176) a zvýšení AST u 46 % (81/176) pacientů léčených přípravkem ELZONRIS v monoterapii. Zvýšení ≥ stupni 3 u ALT bylo hlášeno u 23 % (40/176) a u AST u 23 % (40/176). Zvýšené jaterní enzymy se vyskytly u většiny pacientů v
1. cyklu a byly reverzibilní po přerušení dávky (viz bod 4.4). Podobný čas nástupu a incidence byly pozorovány u pacientů s BPDCN, u 51 % (45/89) pacientů došlo k nežádoucím účinkům zvýšení ALT a AST, přičemž zvýšení ALT a AST ≥ 3. stupně bylo hlášeno u 28 % (25/89) a 29 % (26/89). Dva pacienti s BPDCN splnili laboratorní kritéria pro Hyův zákon; v obou případech byly laboratorní abnormality zaznamenány během 1. cyklu.
Hematologické abnormality
Trombocytopenie byla hlášena u 30 % (53/176) pacientů léčených přípravkem ELZONRIS v monoterapii a u 35 % (31/89) pacientů s BPDCN. Trombocytopenie ≥ stupni 3 byla hlášena u 23 % (40/176) pacientů léčených přípravkem ELZONRIS v monoterapii a u 26 % (23/89) pacientů s BPDCN. Většina případů trombocytopenie byla hlášena v 1. a 2. cyklu léčby. Neutropenie byla hlášena u 9 % (15/176) pacientů léčených přípravkem ELZONRIS v monoterapii a u 11 % (10/89) pacientů s BPDCN, s nežádoucími účinky ≥ stupni 3 hlášenými u 6 % (11/176) a 8 % (7/89), v uvedeném pořadí.
Hypersenzitivita
Reakce představující hypersenzitivitu byly hlášeny u 19 % (33/176) pacientů léčených přípravkem ELZONRIS v monoterapii a u 17 % (15/89) pacientů s BPDCN, s nežádoucími účinky ≥ stupně 3 hlášenými u 3 % (6/176) a 4 % (4/89), v uvedeném pořadí (viz bod 4.4).
Imunogenita
Imunitní odpověď byla vyhodnocena vyšetřením sérové reaktivity vazebných protilátek proti tagraxofuspu (protilátky proti přípravku; anti-drug antibodies, ADA) a neutralizačních protilátek inhibicí funkční aktivity. Imunitní odpověď byla hodnocena pomocí dvou imunotestů. První test detekoval reaktivitu namířenou proti tagraxofuspu (ADA) a druhý test detekoval reaktivitu proti části tagraxofuspu tvořené interleukinem-3 (IL-3). Ke stanovení přítomnosti neutralizačních protilátek inhibicí funkční aktivity buněk byly použity dva testy na buňkách.
U 190 pacientů léčených přípravkem ELZONRIS ve čtyřech klinických studiích:
-
Jako pozitivní bylo hodnoceno 94 % (176/187) pacientů hodnotitelných na přítomnost ADA již přítomných při vstupu před léčbou, 27 % bylo pozitivních na přítomnost neutralizačních protilátek. Předpokládala se vysoká prevalence ADA při vstupu v důsledku imunizace záškrtem.
-
100 % (n = 170) pacientů, u nichž bylo možné vyhodnotit ADA vznikající při léčbě, bylo pozitivně testováno, přičemž většina pacientů vykazovala zvýšení titru ADA do konce 2. cyklu léčby přípravkem ELZONRIS.
-
Přítomnost neutralizačních protilátek byla potvrzena u 92 % (155/169) pacientů pozitivních na ADA, u kterých bylo možné vyhodnotit přítomnost neutralizačních protilátek po léčbě.
-
75 % (129/171) pacientů hodnotitelných na protilátky proti IL-3 vznikající v důsledku léčby bylo testováno pozitivně, přičemž většina pacientů měla pozitivní výsledek v 3. cyklu léčby přípravkem ELZONRIS.
-
74 % (93/126) pacientů, kteří měli pozitivní test na protilátky proti IL-3 a bylo možné je vyhodnotit na přítomnost neutralizačních protilátek, bylo pozitivních na neutralizační protilátky.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - ELZONRIS 1MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika; jiná cytostatika, ATC kód: L01XX67
Mechanismus účinku
Tagraxofusp je cytotoxin zaměřený na CD123, složený z fúzního proteinu rekombinantního lidského interleukinu-3 (IL-3) a zkráceného difterického toxinu (DT), který cílí na buňky exprimující CD123. Tagraxofusp v cílových buňkách ireverzibilně inhibuje syntézu proteinů deaktivací elongačního faktoru 2 (EF2), což vede k apoptóze (buněčné smrti).
Klinická účinnost a bezpečnost
Studie STML-401-0114 byla vícestupňová (stupeň 1 s eskalací dávky, stupeň 2 rozšíření, stupeň 3 konfirmační, stupeň 4 s pokračujícím přístupem), nerandomizovaná, otevřená, multicentrická studie přípravku ELZONRIS. ELZONRIS byl podáván 65 dříve neléčeným dospělým pacientům a 19 léčených v minulosti s BPDCN podle klasifikace WHO, kteří dostávali dávku 12 mikrogramů/kg 1. –
5. den opakovaných 21denních cyklech (tabulka 4). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s aktivní nebo suspektní leukemií CNS. Primárním cílovým parametrem byl výskyt úplné odpovědi (CR; úplné vyléčení nemoci) / klinicky úplná odpověď (CRc; CR se zbytkovou kožní abnormalitou, která neznamená aktivní onemocnění). Mezi všemi 65 pacienty v minulosti neléčenými přípravkem ELZONRIS mělo výskyt CR/CRc 56,9 % (95 % CI: 44,0, 69,2), v tom je zahrnutých 13 pacientů
v kohortě k potvrzení účinnosti, u které byl výskyt CR/CRc 53,8 % (95 % CI: 25,1, 80,8). (Tabulka 5).
Výchozí charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 4 a klíčové měření účinnosti v tabulce 5.
Tabulka 4: Výchozí demografie pacientů s dosud neléčeným BPDCN léčených
12 mikrogramy/kg přípravku ELZONRIS
| Parametr | Dosud neléčený BPDCN n = 65 |
| Pohlaví, n (%) mužžena | 52 (80)13 (20) |
| Rasa, n (%) bílájiná | 57 (88)8 (12) |
| Věk (roky)mediánminimum, maximum | 6822; 84 |
| ECOG, n (%) 012 | 31 (48)31 (48)2 (3) |
| výchozí BPDCN, n (%) kůžekostní dřeň periferní krev lymfatické uzliny viscerální | 60 (92)32 (49)17 (26)33 (51)10 (15) |
Tabulka 5: Měření účinnosti u pacientů s dosud neléčeným BPDCN léčených dávkou
12 mikrogramů/kg přípravku ELZONRIS
| Parametr | Konfirmační kohorta n=13 | Dosud neléčený BPDCN n=65 |
| Četnost odpovědí | ||
| Výskyt CR/CRc*, n (%) | 7 (54) | 37 (57) |
| (95 % CI) | (25,1; 80,8) | (44,0; 62,9) |
| Doba trvání CR/CRc (měsíce)** | ||
| Medián | neodhadnutý | 7,3 |
| Minimum, Maximum | 4,7; 28,5 | 0,7; 49,1 |
| Celková četnost odpovědí, n (%) | 10 (77) | 49 (75) |
| Parametr | Konfirmační kohorta n=13 | Dosud neléčený BPDCN n=65 |
| (95 % CI) | (46,2; 95,0) | (63,1; 85,2) |
| Přemostění k transplantaci kmenových buněk | ||
| Výskyt, n (%) | 6 (46) | 21 (32) |
| (95 % CI) | (19,2; 74,9) | (21,2; 45,1) |
| Celkové přežití | 18,9 (5,2,neodhadnutý) 0,2; 28,953,8 (24,8; 76,0)53,8 (24,8; 76,0)46,2 (19,2; 69,6) | 12,3 (9,3; 35,9)0,2, 49,752,2 (38,5; 64,2)48,2 (34,6; 60,5)40,9 (27,5; 53,9) |
| Medián | ||
| Minimum, Maximum | ||
| 12měsíční přežití, % (95 % CI) | ||
| 18měsíční přežití, % (95 % CI) | ||
| 24měsíční přežití, % (95 % CI) |
* CRc je definována jako úplná odpověď se zbytkovou abnormalitou kůže, která nenaznačuje aktivní onemocnění.
** Trvání CR/CRc zahrnuje pacienty s přemostěním k transplantaci kmenových buněk
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ELZONRIS u všech podskupin pediatrické populace s BPDCN (informace o použití
u pediatrické populace viz bod 4.2).
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Farmakokinetika tagraxofuspu byla hodnocena u 43 pacientů s BPDCN. Většina pacientů (n = 38) měla v důsledku předchozí vakcinace již přítomny protilátky proti přípravku (ADA) proti části tvořené difterickým toxinem (DT). Již existující ADA měly za následek vyšší clearance a nižší koncentrace tagraxofuspu. Během léčby se u všech pacientů vyvinuly vysoké titry ADA a významně se snížily hladiny volného tagraxofuspu (viz níže). Všechny údaje uvedené níže jsou založeny na koncentracích volného tagraxofuspu u pacientů s BPDCN, kteří v prvním léčebném cyklu neměli protilátky proti přípravku (ADA, n = 5). Popisné informace jsou zahrnuty u pacientů s BPDCN, kteří již měli ADA
(n = 38).
Distribuce
Po podání přípravku ELZONRIS v dávce 12 mikrogramů/kg formou 15minutové infuze pacientům s BPDCN, kteří nemají již přítomné protilátky proti přípravku (ADA, n = 5), průměrná (SD) nevázaná plocha pod křivkou plazmatické koncentrace léčiva v čase (AUCnevázaná) volného tagraxofuspu 1. den prvního cyklu léčby (C1D1) byla 230 (123) h*mikrogramy/l a maximální nevázaná plazmatická koncentrace (Cmax) byla 162 (58,1) mikrogramů/l.
Průměrný (SD) distribuční objem volného tagraxofuspu v C1D1 byl 5,1 (1,9) l u 4 pacientů s BPDCN bez již přítomných ADA.
Eliminace
Předpokládá se, že tagraxofusp je proteolyticky rozkládán na peptidy a aminokyseliny, které je tvoří, bez účasti CYP nebo transportérů.
Průměrná (SD) clearance volného tagraxofuspu v C1D1 byla 7,1 (7,2) l/h u 4 pacientů s BPDCN bez již přítomných ADA a průměrný (SD) terminální poločas tagraxofuspu byl 0,7 (0,3) hodiny.
Tvorba protilátek proti přípravku ovlivňující farmakokinetiku
Pacienti s již přítomnými ADA měli v C1D1 nižší nevázané plazmatické koncentrace tagraxofuspu (AUC a Cmax) než pacienti bez již přítomných ADA. Kvůli omezení bioanalytické metody v přítomnosti ADA nelze u těchto pacientů uvést kvantitativní farmakokinetické parametry.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Údaje shromážděné během cyklu 3 ukázaly zvýšené titry ADA a podstatné snížení koncentrací volného tagraxofuspu. Klinická účinnost však byla prokázána i po 1. cyklu navzdory snížené expozici. Z důvodu omezení bioanalytické metody je užitečnost volných koncentrací tagraxofuspu jako prediktoru odpovědi omezená.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Vzhledem k omezení bioanalytické metody jsou farmakokinetické údaje tagraxofuspu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater považovány za neznámé a stejně tak nebyl zjištěn vliv tělesné hmotnosti, věku a pohlaví.
Pediatrická populace
Farmakokinetika tagraxofuspu nebyla u pediatrické populace hodnocena.
Farmaceutické údaje - ELZONRIS 1MG/ML
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička
3 roky.
Po otevření
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po otevření okamžitě naředěn a podán formou infuze.
Po přípravě infuzního roztoku
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 4 hodin při 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Uchovávejte a převážejte zmrazené (-20 °C ± 5 °C). Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička ze skla třídy I plus s butylovou pryžovou zátkou a hliníkovým/plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující 1 ml koncentrátu.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
Obecná opatření
Je třeba dodržovat postupy pro správnou manipulaci, včetně osobních ochranných prostředků (např. rukavic), a likvidaci protinádorových léků.
Infuzní roztok má připravovat zdravotnický pracovník za použití správné aseptické techniky po celou dobu manipulace s tímto léčivým přípravkem.
Příprava a podávání
Příprava infuze
Před rozmrazením přípravku ELZONRIS se ujistěte, že jsou k dispozici následující pomůcky potřebné pro přípravu a podání dávky:
-
jedna infuzní injekční pumpa
-
jedna prázdná 10ml sterilní injekční lahvička
-
injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %)
-
tři 10 ml sterilní stříkačky
-
jedna 1ml sterilní stříkačka
-
jeden minikonektor ve tvaru Y
-
mikroborová hadička
-
jeden 0,2μm polyethersulfonový in-line filtr s nízkou vazbou proteinů
Používejte pouze v případě, že je roztok čirý a bezbarvý nebo s několika bílými až průsvitnými částicemi.
Injekční lahvičky nechejte ve vnější krabičce rozmrazit při teplotě 25 °C nebo nižší po dobu až
1 hodiny. Lahvičku po rozmrazení znovu nezmrazujte.
Stanovení velikosti dávky
Výpočet pro stanovení celkové dávky přípravku ELZONRIS (ml), která má být podána (viz bod 4.2):
dávka přípravku ELZONRIS (mikrogramy/kg x tělesná hmotnost pacienta (kg)
Koncentrace naředěné injekční lahvičky (100 mikrogramů/ml)
= Celková dávka (ml), která má být podána
Při přípravě konečné dávky přípravku ELZONRIS je vyžadován postup, který se skládá z 2 kroků:
Krok 1 – připravte 10 ml přípravku ELZONRIS o koncentraci 100 mikrogramů/ml
-
Pomocí sterilní injekční stříkačky o objemu 10 ml přeneste 9 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do prázdné sterilní injekční lahvičky o objemu 10 ml.
-
Jemným krouživým pohybem promíchejte obsah v injekční lahvičce přípravku ELZONRIS, sejměte víčko a pomocí sterilní injekční stříkačky o objemu 1 ml odeberte 1 ml rozmrazeného přípravku ELZONRIS z lahvičky s přípravkem.
-
Přeneste 1 ml přípravku ELZONRIS do 10 ml injekční lahvičky obsahující 9 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Injekční lahvičku alespoň třikrát jemně obraťte, aby se obsah promíchal. Netřepejte s ní energicky.
-
Po zředění je konečná koncentrace přípravku ELZONRIS 100 mikrogramů/ml.
Krok 2 – Připravte infuzní sadu ELZONRIS.
-
Vypočítejte požadovaný objem naředěného přípravku ELZONRIS (100 mikrogramů/ml) podle tělesné hmotnosti pacienta.
-
Natáhněte požadovaný objem do nové stříkačky (pokud je pro vypočítanou dávku pacienta zapotřebí více než 10 ml naředěného přípravku ELZONRIS (100 mikrogramů/ml), opakujte krok 1 s druhou lahvičkou přípravku ELZONRIS). Označte stříkačku s přípravkem ELZONRIS.
-
Připravte si samostatnou injekční stříkačku s nejméně 3 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), který se použije k propláchnutí infuzního setu, jakmile je podána dávka přípravku ELZONRIS.
-
Označte štítkem injekční stříkačku s proplachovacím injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
-
Připojte injekční stříkačku s proplachovacím roztokem chloridu sodného o koncentraci
9 mg/ml (0,9 %) k jednomu ramenu konektoru ve tvaru Y a ujistěte se, že je svorka zavřená.
-
Připojte stříkačku s přípravkem k druhému rameni konektoru ve tvaru Y a ujistěte se, že je svorka zavřená.
-
Připojte terminální konec konektoru ve tvaru Y k mikroborové hadičce.
-
Sejměte víčko ze strany přívodu 0,2μm filtru a připevněte jej na terminální konec mikroborové hadičky.
-
Odsvorkujte rameno konektoru ve tvaru Y připojené ke stříkačce s proplachovacím injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Naplňte konektor ve tvaru Y až po místo jeho rozdvojení (nenaplňujte celý infuzní set injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %)). Znovu zasvorkujte konektor ve tvaru Y na proplachovacím rameni s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
-
Sejměte víčko na terminálním konci s 0,2 µm filtrem a odložte jej stranou. Odsvorkujte rameno konektoru ve tvaru Y připojené k injekční stříkačce s léčivým přípravkem a naplňte celý infuzní set včetně filtru. Znovu nasaďte víčko na filtr a znovu zasvorkujte hadičku konektoru ve tvaru Y na straně s přípravkem. Infuzní set je nyní připraven k podání dávky.
Zředěný roztok má být použit ihned, jakmile je připraven.
Podání
-
Zajistěte žilní přístup a udržujte jej pomocí sterilního injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
-
Připravenou dávku přípravku ELZONRIS podávejte formou infuze pomocí infuzní injekční pumpy po dobu 15 minut. Celková doba infuze bude kontrolována pomocí infuzní injekční pumpy, aby byla podána celá dávka a propláchnutí injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) během 15 minut.
-
Vložte stříkačku s přípravkem ELZONRIS do infuzní injekční pumpy, otevřete svorku konektoru ve tvaru Y na straně přípravku ELZONRIS a podejte připravenou dávku přípravku ELZONRIS.
-
Jakmile je injekční stříkačka ELZONRIS vyprázdněna, vyjměte ji z pumpy a vložte injekční stříkačku s proplachovacím roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do injekční pumpy.
-
Otevřete svorku konektoru ve tvaru Y na straně s proplachovacím injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) a pokračujte v infuzi pomocí infuzní injekční pumpy v předem stanoveném průtoku, abyste vytlačili zbývající dávku přípravku ELZONRIS z infuzní hadičky a dokončili podání.
-
Likvidace
ELZONRIS je určen pouze k jednorázovému použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.