WAYRILZ 400MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - WAYRILZ 400MG
Přípravek WAYRILZ je indikován k léčbě imunitní trombocytopenie (ITP) u dospělých pacientů, kteří jsou refrakterní na jinou léčbu (viz bod 5.1).
Léčba má být zahájena a probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hematologických onemocnění.
Dávkování
Doporučená dávka rilzabrutinibu je 400 mg dvakrát denně.
Použití s inhibitory nebo induktory CYP3A a látkami snižujícími aciditu žaludeční šťávy
Doporučené použití s inhibitory nebo induktory enzymu 3A cytochromu P450 (CYP3A) a látkami snižujícími aciditu žaludeční šťávy je uvedeno v tabulce 1 (viz bod 4.5).
Tabulka 1: Použití s inhibitory nebo induktory CYP3A a látkami snižujícími aciditu žaludeční šťávy
| Souběžně podávaný léčivý přípravek | Doporučené použití | |
| Inhibitory CYP3A | Silný a středně silný inhibitor CYP3A | Je třeba se vyhnout současnému podávání rilzabrutinibu se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A. Pokud budou tyto inhibitory užívány krátkodobě (např. antiinfektiva po dobu až sedmi dnů), je třeba přerušitpodávání rilzabrutinibu. |
| Je třeba se vyhnout současnému podávání grapefruitu, karamboly, sevillských pomerančů a přípravků obsahujících tyto plody s rilzabrutinibem, protože se jedná o středně silné nebo silné inhibitory CYP3A. | ||
| Slabý inhibitor CYP3A | Žádná úprava dávky. | |
| Induktory CYP3A | Silné a středně silné induktory CYP3A | Je třeba se vyhnout současnému podávání rilzabrutinibu se středně silnými nebo silnými induktoryCYP3A. |
| Slabý induktor CYP3A | Žádná úprava dávky. | |
| Látky snižující aciditu žaludeční šťávy | Inhibitory protonové pumpy (PPI) | Je třeba se vyhnout současnému podávání rilzabrutinibu s inhibitoryprotonové pumpy. |
| Antagonisté H2-receptorů nebo antacida | Pokud je nutná léčba látkou snižující aciditu žaludeční šťávy, je třeba zvážit použití antagonisty H2-receptorů (H2RA) nebo antacida.Rilzabrutinib se užívá nejméně 2 hodiny před užitím H2RAnebo antacida. |
Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky rilzabrutinibu, mají pacienti užít vynechanou dávku co nejdříve ve stejný den a následující den se vrátit k pravidelnému rozvrhu dávkování. Vynechaná dávka a další pravidelná plánovaná dávka musí být užity s odstupem delším než 2 hodiny. K nahrazení vynechané dávky se nemají užívat tablety navíc.
Přerušení léčby
Léčba rilzabrutinibem má být po 12 týdnech ukončena, pokud nedojde ke zvýšení počtu trombocytů na úroveň dostatečnou k zamezení klinicky významného krvácení
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Rilzabrutinib nebyl hodnocen v klinických studiích u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) není nutná úprava dávkování. Rilzabrutinib nebyl hodnocen v klinických studiích u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). U pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se rilzabrutinib nemá podávat (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost rilzabrutinibu u dětí a dospívajících mladších 18 let s ITP nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Rilzabrutinib je určen k perorálnímu podání.
Tablety lze užívat každý den přibližně ve stejnou dobu s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). U pacientů, u kterých se vyskytnou gastrointestinální příznaky, může užívání rilzabrutinibu s jídlem zlepšit snášenlivost. Pacienty je třeba poučit, aby tablety polykali celé a zapíjeli je vodou. Tablety se nemají dělit, drtit ani žvýkat, aby se zajistilo správné podání celé dávky.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Závažné infekce
Během klinických studií (viz bod 4.8) byly hlášeny závažné infekce (včetně bakteriálních, virových nebo mykotických). U pacientů je třeba monitorovat známky a příznaky infekce a odpovídajícím způsobem je léčit.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během užívání rilzabrutinibu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.6). Před zahájením léčby je nutné u žen ve fertilním věku vyloučit těhotenství.
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se rilzabrutinib nemá podávat (viz bod 5.2). Na začátku léčby a podle klinické indikace během léčby rilzabrutinibem je potřeba vyhodnotit hladiny bilirubinu a aminotransferáz. U pacientů, u kterých se po rilzabrutinibu objeví abnormální výsledky jaterních testů, je potřeba nadále sledovat abnormality jaterních testů a klinické známky a příznaky, jak je klinicky indikováno.
Zkrácení QT intervalu
V klinických studiích u pacientů s ITP nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny QTc intervalu. V podrobné studii QT vedlo podávání rilzabrutinibu ke zkrácení QTc intervalu
(viz bod 5.1). Ačkoli základní mechanismus a bezpečnostní význam tohoto zjištění nejsou známy, lékaři mají při předepisování rilzabrutinibu pacientům s rizikem dalšího zkrácení doby QTc (např.
vrozený syndrom krátkého QT intervalu nebo pacienti s rodinnou anamnézou takového syndromu), postupovat s opatrností.
Pomocné látky
Oranžová žluť SY
Tento léčivý přípravek obsahuje azobarvivo oranžové žluti SY (E 110), které může způsobit alergické reakce.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Rilzabrutinib je primárně metabolizován CYP3A.
Látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rilzabrutinibu
Současné podávání rilzabrutinibu se středně silným nebo silným inhibitorem CYP3A zvyšuje plazmatické koncentrace rilzabrutinibu. Zvýšené koncentrace rilzabrutinibu mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků rilzabrutinibu.
Inhibitory CYP3A
Současné podávání se silným inhibitorem CYP3A (ritonavir) zvýšilo Cmax rilzabrutinibu přibližně 5krát a AUC 8krát u zdravých subjektů.
Je třeba se vyhnout současnému podávání středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A (např. ritonavir, klarithromycin, itrakonazol, erythromycin, flukonazol, verapamil, diltiazem) s rilzabrutinibem. Pokud budou tyto inhibitory užívány krátkodobě (např. antiinfektiva po dobu sedmi dnů nebo méně), je třeba přerušit podávání rilzabrutinibu (viz bod 4.2).
Je třeba se vyhnout současnému podávání grapefruitu, karamboly, sevillských pomerančů a přípravků obsahujících tyto plody s rilzabrutinibem, protože se jedná o středně silné nebo silné inhibitory CYP3A.
Inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)
Po současném podání rilzabrutinibu se silným inhibitorem P-gp (chinidin) bylo pozorováno mírné zvýšení expozice rilzabrutinibu, které nebylo považováno za klinicky významné, o 12,7 % pro AUC ve srovnání se samotným rilzabrutinibem.
Látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace rilzabrutinibu
Současné podávání rilzabrutinibu se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A snižuje plazmatické koncentrace rilzabrutinibu. Současné podávání s inhibitory protonové pumpy snižuje plazmatické koncentrace rilzabrutinibu. Snížené plazmatické koncentrace rilzabrutinibu mohou snížit účinnost rilzabrutinibu.
Induktory CYP3A
Současné podávání se silným induktorem CYP3A (rifampicin) snížilo u zdravých subjektů Cmax a AUC rilzabrutinibu přibližně o 80 %.
Je třeba se vyhnout současnému podávání rilzabrutinibu se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A (např. karbamazepin, rifampicin, fenytoin) (viz bod 4.2).
Látky snižující aciditu žaludeční šťávy
Rozpustnost rilzabrutinibu se snižuje se zvyšujícím se pH. Současné podávání s PPI (esomeprazol) snížilo AUC rilzabrutinibu u zdravých subjektů o 51 %. Současné podávání rilzabrutinibu s H2RA (famotidinem) snížilo AUC rilzabrutinibu přibližně o 36 % a nebyla pozorována žádná významná změna v expozici rilzabrutinibu, pokud byl rilzabrutinib podáván nejméně 2 hodiny před famotidinem.
Je třeba se vyhnout současnému podávání rilzabrutinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je nutná léčba přípravkem snižujícím aciditu žaludeční šťávy, je třeba zvážit použití H2RA. Rilzabrutinib má být podáván nejméně 2 hodiny před užitím H2RA (viz bod 4.2). Účinek zvýšení pH v žaludku antacidy na farmakokinetiku rilzabrutinibu nebyl studován a může být podobný účinku pozorovanému u famotidinu (H2RA). Proto se doporučuje užívat rilzabrutinib nejméně 2 hodiny před užitím antacida.
Látky, u kterých mohou být plazmatické koncentrace ovlivněny rilzabrutinibem
Substráty CYP3A
Rilzabrutinib je in vitro inhibitor i induktor enzymu CYP3A4. Současné podávání jednorázové dávky 400 mg rilzabrutinibu se substrátem CYP3A (midazolam) zvýšilo expozici substrátu 1,7násobně u zdravých subjektů. Při podání midazolamu 2 hodiny po podání dávky rilzabrutinibu došlo ke zvýšení expozice midazolamu přibližně 2,2násobně. V klinických studiích nebyl hodnocen vliv režimu s opakovanými dávkami rilzabrutinibu na aktivitu CYP3A4. Při současném podávání rilzabrutinibu se substráty CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím (např. cyklosporin) je třeba postupovat opatrně.
Substráty transportéru
Rilzabrutinib prokázal potenciál inhibovat transportéry P-gp, BCRP a OATP1B3 in vitro. Existuje možné riziko lékových interakcí, proto je třeba dbát opatrnosti při současném podávání rilzabrutinibu se substráty citlivými na P-gp, BCRP nebo OATP1B3 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. digoxin, cyklosporin, takrolimus) (viz bod 5.2).
Hormonální antikoncepce
Vliv rilzabrutinibu na plazmatické koncentrace hormonálních kontraceptiv není znám. Ženy ve fertilním věku proto musí během léčby a alespoň 1 měsíc po ukončení užívání rilzabrutinibu používat alternativní nehormonální nebo dodatečnou vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.6).
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během užívání rilzabrutinibu a alespoň 1 měsíc po ukončení léčby používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.5 týkající se možné interakce s hormonální antikoncepcí). Před zahájením léčby je nutné u žen ve fertilním věku vyloučit těhotenství.
Těhotenství
Rilzabrutinib se nesmí užívat během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci. Na základě dostupných neklinických studií na zvířatech může existovat riziko pro plod (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání rilzabrutinibu těhotným ženám.
Kojení
Údaje o přítomnosti rilzabrutinibu nebo jeho metabolitů v mateřském mléce, účinku na tvorbu mateřského mléka nebo na kojené dítě nejsou k dispozici. Nelze vyvodit žádné závěry o bezpečnosti
užívání rilzabrutinibu v období kojení. Rilzabrutinib má být užíván v období kojení pouze tehdy, pokud potenciální přínosy pro matku převažují nad potenciálními riziky, včetně rizik pro kojené dítě.
Fertilita
Údaje o účinku rilzabrutinibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Účinky rilzabrutinibu na samčí a samičí fertilitu byly studovány u potkanů v dávkách až 300 mg/kg/den [ekvivalentní dávka pro člověka (HED) 48 mg/kg/den]. Studie na zvířatech nenaznačují žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3).
Rilzabrutinib může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U některých pacientů užívajících rilzabrutinib byly hlášeny mírné závratě, které je třeba vzít v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem (34,5 %), nauzea (25,4 %,) bolest hlavy (18,3 %), bolest břicha (15,8 %), covid-19 (15,5 %), nazofaryngitida (11,6 %) a artralgie (11,3 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby rilzabrutinibem, které se vyskytly u 2 pacientů
(0,7 %), byly průjem, nauzea, bolest hlavy a pneumonie. Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Pokud není uvedeno jinak, následující frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na 284 pacientech s ITP, kteří byli vystaveni rilzabrutinibu v klinických studiích fáze 1/2 a fáze 3 (viz bod 5.1). Medián trvání expozice byl 6,6 měsíců (rozmezí: < 1 měsíc až 70,8 měsíců).
Nežádoucí účinky jsou uspořádány podle tříd orgánových systémů (SOC) pro každý preferovaný termín dle MedDRA. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence v rámci každé SOC a jsou seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2: Tabulkový seznam nežádoucích účinků
| Třída orgánových systémů MedDRA | Nežádoucí účinky | Frekvence (všechny stupně) |
| Infekce a infestace | covid-19 | Velmi časté |
| Nazofaryngitida | Velmi časté | |
| Pneumonie* | Časté | |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Velmi časté |
| Závrať | Časté | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Kašel | Časté |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem | Velmi časté |
| Nauzea | Velmi časté | |
| Bolest břicha | Velmi časté | |
| Zvracení | Časté | |
| Dyspepsie | Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka | Časté |
| Poruchy svalové a kosternísoustavy a pojivové tkáně | Artralgie | Velmi časté |
*Z důvodu aspergilózy ve 2 případech
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
Mezi pacienty vystavenými rilzabrutinibu byly nejčastějšími nežádoucími účinky infekce covid-19 (15,5 %) a nazofaryngitida (11,6 %). Většina infekcí byla stupně 1 nebo 2 a vymizela během 8 dnů. U pacientů, u kterých se vyskytl nežádoucí účinek infekce, byl medián doby do nástupu 2,9 měsíce (rozmezí 1 den; 41,7 měsíce). Ve dvojitě zaslepené fázi studie LUNA-3 se stupeň 2 nebo vyšší vyskytl u 17,3 % ve skupině s rilzabrutinibem a u 14,5 % ve skupině s placebem. Stupeň 3 nebo vyšší se vyskytl u 3,8 % ve skupině s rilzabrutinibem a žádný ve skupině s placebem. Ve dvojitě zaslepené fázi studie LUNA-3 se závažný nežádoucí účinek infekce stupně 3 nebo vyššího vyskytl u 2 (1,5 %) pacientů ve skupině s rilzabrutinibem, včetně fatálního případu pneumonie z důvodu aspergilózy a covidu-19, a u žádného ve skupině s placebem.
Gastrointestinální poruchy
Mezi pacienty vystavenými rilzabrutinibu byly nejčastějšími gastrointestinálními nežádoucími účinky průjem (34,5 %), nauzea (25,4 %) a bolest břicha (15,8 %). Většina gastrointestinálních reakcí byla stupně 1 a odezněla s mediánem trvání 19 dnů pro nauzeu, 12 dnů pro bolest břicha a přibližně 7 dnů pro průjem. U pacientů, u kterých se vyskytl gastrointestinální nežádoucí účinek, byl medián doby do nástupu gastrointestinálních poruch 4 dny (rozmezí 1 den; 12,7 měsíců).
Vyrážka
U pacientů vystavených rilzabrutinibu byla vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky, papulózní vyrážky, erytematózní vyrážky, svědivé vyrážky, erytému, erythema nodosum, kopřivky) nezávažná. Všechny byly stupně 1 nebo 2. U pacientů, u kterých se vyskytl nežádoucí účinek vyrážka, byl medián doby do nástupu 3,4 měsíce (rozmezí: 6 dnů; 57,7 měsíců).
Další zvláštní populace
Starší pacienti
Mezi pacienty exponovanými rilzabrutinibu (n=284) bylo 51 (17,9 %) pacientů ve věku 65 let a starších. U těchto starších pacientů se u 2 (3,9 %) pacientů vyskytl závažný nežádoucí účinek pneumonie. U pacientů mladších 65 let se u 3 (1,3 %) pacientů vyskytly závažné nežádoucí účinky v podobě pneumonie a covidu-19.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - WAYRILZ 400MG
Farmakoterapeutická skupina: dosud nepřidělena, ATC kód: dosud nepřidělen Mechanismus účinku
Brutonova tyrozinkináza (BTK) je intracelulární signalizační molekula B-buněk a vrozených imunitních buněk. V B-buňkách vede signalizace BTK k přežití, proliferaci a zrání B-buněk. U vrozených imunitních buněk se BTK účastní zánětlivých drah, které zahrnují signalizaci toll-like receptorů, signalizaci Fc gama receptorů a aktivaci NLRP3 inflamazomu.
Rilzabrutinib je selektivní, kovalentní, reverzibilní inhibitor BTK s upravenou dobou setrvání v BTK, aby se snížily nežádoucí účinky. U ITP rilzabrutinib zprostředkovává svůj terapeutický účinek multiimunitní modulací inhibicí aktivace B-buněk, přerušením fagocytózy zprostředkované FcγR a potenciálně zmírněním chronického zánětu spojeného s ITP.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziologie srdce
Ve studii „Thorough QT Study“ vedlo současné podávání 400 mg rilzabrutinibu a inhibitoru CYP3A (ritonaviru) k plazmatické expozici 8krát vyšší než u samotného rilzabrutinibu. Za těchto podmínek nedošlo k prodloužení průměrného QTc intervalu na žádný klinicky významný účinek. Ve stejné studii bylo po supraterapeutické dávce (kombinace rilzabrutinibu a ritonaviru v dávce 100 mg) pozorováno zkrácení QTc intervalu závislé na koncentraci s maximálním zkrácením o -10,2 ms (90% CI: -12,24; - 8,16). Zkrácení bylo menší [-7,3 ms (90% CI: -9,33; -5,19)] při dávce rilzabrutinibu 400 mg dvakrát denně.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost rilzabrutinibu u dospělých pacientů s primární perzistentní nebo chronickou imunitní trombocytopenií (ITP) byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené (DB) placebem kontrolované studii fáze 3 s paralelními skupinami, která zahrnovala 24 týdnů zaslepené léčby, po níž následovalo otevřené (OL) období v délce 28 týdnů a dlouhodobé prodloužené (LTE) období, během kterého byli všichni pacienti léčeni rilzabrutinibem (studie LUNA 3). Pacienti zařazení do této studie nevykazovali trvalou odpověď na intravenózní imunoglobulin (IVIg/anti-D) nebo kortikosteroid (CS) nebo měli zdokumentovanou intoleranci nebo nedostatečnou odpověď na jakýkoli vhodný cyklus standardní léčby ITP.
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k rilzabrutinibu nebo placebu a randomizace byla stratifikována s ohledem na předchozí splenektomii a závažnost trombocytopenie.
Souběžně podávané léčivé přípravky na ITP [perorální CS a/nebo agonista trombopoetinového receptoru (TPO-RA)] byly povoleny ve stabilních dávkách nejméně 2 týdny před zahájením studie a po celou dobu DB období. Záchranná léčba byla povolena.
Pouze pacienti, kteří reagovali během prvních 12 týdnů DB období, mohli pokračovat v léčbě DB až do 24. týdne před vstupem do OL období. Ti, kteří neodpovídali na léčbu, mohli vstoupit do OL období ve 13. týdnu nebo ukončit účast ve studii. Po dokončení OL období mohli způsobilí pacienti pokračovat do LTE období.
Ve studii LUNA 3 bylo randomizováno a léčeno 202 pacientů, 133 do skupiny s rilzabrutinibem a 69 do skupiny s placebem. Medián věku při vstupu do studie byl 47 let (rozmezí: 18 až 80 let), 62,9 % byly ženy, 61,9 % byli běloši a 31,7 % Asijci. Z 202 pacientů bylo 15,8 % (rilzabrutinib) a 21,7 % (placebo) ve věku 65 let a starších, zatímco 4,5 % (rilzabrutinib) a 4,3 % (placebo) bylo ve věku 75 let a starších.
Ve výchozím stavu měla většina (92,6 %) pacientů chronickou ITP s mediánem doby od diagnózy ITP 7,69 let (rozmezí: 0,3; 52,2 let) a 27,7 % podstoupilo splenektomii. Medián počtu trombocytů byl
15 300/μl, s téměř polovinou (48 %) méně než 15 000/μl. Dvacet čtyři (11,9 %) pacientů podstoupilo pouze jednu předchozí léčbu a 178 (88,1 %) pacientů podstoupilo ≥ 2 předchozí terapie. Medián počtu předchozích terapií, včetně splenektomie, byl 4 (rozmezí: 1 až 15). Předchozí léčba ITP se lišila, přičemž nejčastějšími předchozími terapiemi byly CS (95,5 %), TPO-RA (68,8 %), IVIg nebo anti-D imunoglobuliny (55,4 %) a monoklonální protilátka/rituximab anti-CD20 (35,1 %). Navíc ve výchozím stavu dostávalo 65,8 % pacientů CS i TPO-RA. Výchozí charakteristiky byly obecně podobné v obou skupinách.
Během DB období byl medián trvání expozice 98 dnů (rozmezí: 22 až 182) ve skupině s rilzabrutinibem a 84 dnů (rozmezí: 17 až 173) ve skupině s placebem. Kumulativní doba trvání expozice léčbě byla 44,3 účastníkoroků ve skupině s rilzabrutinibem a 17,9 účastníkoroků ve skupině s placebem. Všichni pacienti léčení rilzabrutinibem dostávali 400 mg dvakrát denně. Kromě toho
39,8 % pacientů dostávalo rilzabrutinib bez CS nebo TPO-RA, 25,6 % dostávalo rilzabrutinib a CS, 18,8 % dostávalo rilzabrutinib a TPO-RA a 15,8 % dostávalo rilzabrutinib a jak CS, tak TPO-RA.
Během prvních 12 týdnů DB období dosáhlo 85 (63,9 %) pacientů ve skupině s rilzabrutinibem a 22 (31,9 %) pacientů ve skupině s placebem odpovědi na počet trombocytů (≥ 50 000/μl nebo mezi
30 000/μl a < 50 000/μl a zdvojnásobilo se oproti výchozímu stavu). Mezi pacienty, kteří reagovali během DB období, byl medián doby do odpovědi trombocytů 15 dnů ve skupině s rilzabrutinibem a 50 dnů ve skupině s placebem. Ti, kteří dosáhli odpovědi počtu trombocytů do 13. týdne, byli způsobilí pokračovat v DB období. Padesát pět (41,4 %) pacientů ve skupině s rilzabrutinibem a 55 (79,7 %) pacientů ve skupině s placebem ukončilo DB období, protože nedosáhli předem definovaných kritérií odpovědi trombocytů a/nebo z důvodu absence odpovědi dle posouzení zkoušejícího. Tito jedinci byli v analýze primárního cílového parametru počítáni jako selhání léčby.
Ve studii LUNA 3 byla primárním cílovým parametrem trvalá odpověď trombocytů. Trvalá odpověď trombocytů byla dosažena při absenci záchranné léčby na týdenní počet trombocytů ≥ 50 000/μl po dobu nejméně 8 z posledních 12 týdnů 24týdenního DB období. Podíl pacientů, kteří dosáhli trvalé odpovědi, byl během DB období signifikantně vyšší ve skupině s rilzabrutinibem (23,3 %) ve srovnání se skupinou s placebem (0 %) (viz tabulka 3). Číselně vyšší procento pacientů, kteří dostávali rilzabrutinib se souběžnou CS a/nebo TPO-RA, mělo trvalou odpověď trombocytů (27,5 %) ve srovnání s těmi, kteří užívali rilzabrutinib v monoterapii (17 %).
Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly přetrvávání odpovědi trombocytů, nástup klinické odpovědi, použití záchranné léčby a výsledky hlášené pacientem v souvislosti s krvácením (výsledky studie viz tabulka 3).
Tabulka 3: Výsledky studie LUNA 3 během 24týdenního DB období – populace ITT u dospělých
| Výsledky studie | Statistické údaje | Rilzabrutinib 400 mg dvakrát denně(n=133) | Placebo(n=69) |
| Trvalá odpověď trombocytů1 | n (%) | 31 (23,3) | 0 (0) |
| 95 % IS | 16,12; 30,49 | 0,00; 0,00 | |
| Rozdíl v riziku (95% CI) vs. placebo | 23,1 (15,95;30,31) | ||
| p-hodnota < 0,0001 | |||
| Počet týdnů s odpovědí trombocytů | |||
| ≥ 50 000/μl nebo mezi 30 000/μl a < 50 000/μl2 | LS4 Průměr (SE) | 7,18 (0,747) | 0,72 (0,350) |
| LS Průměrnýrozdíl (SE) vs. placebo | 6,46 (0,782) | ||
| 95 % IS | 4,923, 7,990 | ||
| p-hodnota < 0,0001 | |||
| ≥ 30 000/μl3 | LS průměr (SE) | 6,95 (0,749) | 0,64 (0,337) |
| LS Průměrnýrozdíl (SE) vs. placebo | 6,31 (0,776) | ||
| 95 % IS | 4,787, 7,831 | ||
| p-hodnota < 0,0001 | |||
| Doba do první odpovědi trombocytů2 | Medián počtu dnů do první odpovědi krevních destiček(95 % CI) | 36 (22, 44) | NR5 |
| Poměr rizik (95 % CI) vs. placebo | 3,10 (1,948;4,934) | ||
| p-hodnota < 0,0001 | |||
| Vyžadující záchrannou léčbu | n (%) | 44 (33,1) | 40 (58) |
| Medián počtu dnů do prvního použití záchranné léčby(95 % CI) | NR5 | 56 (36, NR5) | |
| Poměr rizik (95 % CI) vs. placebo | 0,48 (0,309;0,733) | ||
| p-hodnota = 0,0007 | |||
| Změna skóre IBLS7 ve 25. týdnu oproti výchozímu stavu | LS průměr (SE) | -0,040 (0,0169) | 0,047 (0,0226) |
| LS Průměrný rozdíl (SE) vs.placebo | -0,087 (0,0251) | ||
| 95 % IS | -0,1358, -0,0373 | ||
| p-hodnota = 0,0006 | |||
1 Definováno jako podíl účastníků, kteří jsou schopni dosáhnout počtu trombocytů ≥ 50 000/μl pro ≥ dvě třetiny nejméně 8 nechybějících týdenních plánovaných měření trombocytů během posledních 12 týdnů 24týdenního zaslepeného léčebného období při absenci záchranné léčby za předpokladu, že nejméně 2 nechybějící týdenní plánovaná měření trombocytů jsou
≥ 50 000/μl během posledních 6 týdnů 24týdenního zaslepeného léčebného období.
2 Počet trombocytů ≥ 50 000/μl nebo mezi 30 000 μl a < 50 000/μl a alespoň dvojnásobek výchozí hodnoty při absenci záchranné léčby.
3 Počet trombocytů ≥ 30 000/μl a nejméně dvojnásobek výchozích hodnot při absenci záchranné léčby.
4 LS: Nejmenší čtverec
5 NR: Nebylo dosaženo
6 Škála krvácení ITP (IBLS) je dotazník pro hodnocení krvácení se skóre v rozmezí od 0 do 2, s vyšším skóre ukazujícím na vyšší přítomnost výrazného krvácení; průměr napříč anatomickými oblastmi.
Po DB období vstoupilo 180 pacientů do OL období (115 pacientů ze skupiny s rilzabrutinibem a 65 pacientů ze skupiny s placebem v DB období) s kumulativní dobou trvání léčebné expozice 75,6 účastníkoroků. Z těchto 180 pacientů dokončilo 115 pacientů 28týdenní OL období.
V OL období dosáhlo 14/65 (21,5 %) pacientů ze skupiny s placebem trvalé odpovědi po expozici rilzabrutinibu a 10/84 (11,9 %) pacientů ze skupiny s rilzabrutinibem dosáhlo trvalé odpovědi navzdory nedosažení trvalé odpovědi během DB období.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s rilzabrutinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s ITP (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Průměr Cmax (%CV) a AUC24h (%CV) v ustáleném stavu byly odhadnuty na 150 ng/ml (56 %) a AUC24h 1 540 ng.h/ml (57,5 %) pro populaci s ITP. Akumulace, jak se odrazilo v násobku změny maximálních středních koncentrací, byla 1,3násobná po podání dávky 400 mg dvakrát denně.
Rilzabrutinib vykazuje přibližně proporcionální zvýšení expozice v rozmezí dávek 300 mg až 600 mg. Absorpce
Absolutní perorální biologická dostupnost rilzabrutinibu byla 4,73 %. Medián doby do dosažení maximálních plazmatických koncentrací rilzabrutinibu (Tmax) byl 0,5 až 2,5 hodiny.
Účinek jídla
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v AUC nebo Cmax rilzabrutinibu po podání jedné 400mg tablety s vysoce tučným jídlem a vysoce kalorickým jídlem ve srovnání s dávkováním nalačno. Výsledný Tmax byl zpožděn o 1,5 hodiny.
Distribuce
Distribuční objem v terminální fázi (Vz) po intravenózním podání je 149 l. Vazba rilzabrutinibu na plazmatické proteiny in vitro je 97,5 %, převážně se váže na lidský sérový albumin a poměr krev/plazma je 0,786.
Biotransformace
Rilzabrutinib je převážně metabolizován enzymy CYP3A. Eliminace/Exkrece
Rilzabrutinib je z plazmy rychle odstraňován s t1/2 přibližně 3 až 4 hodiny.
Po podání jedné dávky 400 mg rilzabrutinibu značeného 14C byla radioaktivita převážně vyloučena stolicí (~86 %) a v menší míře močí (~5 %) a žlučí (~6 %). Přibližně 0,03 % rilzabrutinibu se vylučuje v nezměněné formě močí.
Zvláštní populace
Na základě populační FK analýzy nemělo pohlaví, tělesná hmotnost (rozmezí 36-140 kg), rasa/etnická příslušnost a věk (rozmezí 12-80 let) na FK rilzabrutinibu žádný významný vliv. FK rilzabrutinibu u čínské a japonské populace je podobná bělošské populaci.
Porucha funkce jater
Expozice rilzabrutinibu se zvýšila přibližně 1,5krát u lehké poruchy funkce jater (třída A dle Childa-Pugha) a přibližně 4,5krát u středně těžké poruchy funkce jater (třída B dle Childa a Pugha).
Rilzabrutinib nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha).
Porucha funkce ledvin
Pacienti s lehkou (60-90 ml/min) nebo středně těžkou (30-60 ml/min) poruchou funkce ledvin se účastnili klinických studií s rilzabrutinibem. Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že lehká nebo středně těžká porucha funkce ledvin nemá vliv na expozici rilzabrutinibu.
Inhibice transportéru
Bylo prokázáno, že rilzabrutinib je in vitro substrátem P-gp a v menší míře potenciálně substrátem BCRP. Rilzabrutinib nebyl substrátem OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 nebo BSEP. Rilzabrutinib vykazoval in vitro potenciál inhibovat P-gp, OATP1B1, OATP1B3 a BSEP. Simulace PBPK však naznačují, že rilzabrutinib nemá žádný relevantní účinek na substrát P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 (viz bod 4.5).
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Plazmatická expozice a obsazenost BTK
Rilzabrutinib má krátkou systémovou expozici s dlouhodobým účinkem na cíl díky jeho pomalé disociaci od BTK. Při terapeutických dávkách u zdravých účastníků byla pozorována trvalá obsazenost BTK v mononukleárních buňkách periferní krve po dobu 24 hodin.
Farmaceutické údaje - WAYRILZ 400MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa (E 460) Krospovidon (typ A) (E 1202) Natrium-stearyl-fumarát
Potahová vrstva
Polyvinylalkohol (E 1203)
Makrogol (E 1521) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b)
Oranžová žluť SY (E 110)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Bílý, neprůhledný polyvinylchlorid (PVC)/polychlorotrifluoroethylen (PCTFE)/Al blistr v papírovém pouzdře se symboly slunce/měsíce obsahující 28 potahovaných tablet.
Velikosti balení:
Jedno pouzdro na blistr obsahuje 28 potahovaných tablet Jedno balení obsahuje:
-
28 potahovaných tablet
-
56 potahovaných tablet (2 pouzdra na blistr po 28)
-
196 potahovaných tablet (7 pouzder na blistr po 28).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.