Přípravek Namuscla je indikován k symptomatické léčbě myotonie u dětí ve věku 6 až 11 let

s tělesnou hmotností alespoň 20 kg, u dospívajících ve věku 12 až 17 let a u dospělých pacientů ve

věku ≥ 18 let s nedystrofickými myotonickými poruchami.

Před zahájením léčby mexiletinem:

• Kardiolog musí provést podrobné a pečlivé vyšetření srdce; po celou dobu léčby mexiletinem je třeba pokračovat ve sledování srdečních funkcí a v jeho přizpůsobení aktuálnímu stavu srdce pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

• Před zahájením léčby mexiletinem je třeba u každého pacienta provést vyšetření elektrolytů

  a případná nerovnováha elektrolytů se před podáním mexiletinu musí korigovat (viz bod 4.4).

  Dávkování

  Namuscla 167 mg tvrdé tobolky

  Dospělí od 18 let a starší

  Doporučená počáteční dávka mexiletinu je 167 mg denně (1 tobolka denně). Po nejméně 1 týdnu léčby

  lze podle klinické odezvy denní dávku zvýšit na 333 mg denně (2 tobolky denně). Po nejméně

  1 dalším týdnu léčby lze podle klinické odezvy dávku dále zvýšit na 500 mg denně (3 tobolky denně). Udržovací léčba je 167 mg – 500 mg denně (1 až 3 tobolky denně), podle intenzity symptomů a klinické odezvy, užívaných pravidelně během dne dle potřeby.

  Dávka nemá překročit 500 mg/den. Léčbu je nutno pravidelně vyhodnocovat: nepokračujte

  v dlouhodobé léčbě pacienta, který na léčbu neodpovídá, nebo z ní nemá přínos.

  Namuscla 62 mg, 83 mg a 167 mg tvrdé tobolky

  Děti a dospívající (ve věku od 6 do 17 let)

  U pediatrických pacientů je doporučená dávka závislá na tělesné hmotnosti (tabulka 1):

  Tabulka 1: Doporučené dávky u pediatrických pacientů

  Tělesná hmotnost (kg)	Jednou denně (ráno)	Dvakrát denně (ráno a večer)	Třikrát denně (ráno, odpoledne a večer)	Maximální celková denní dávka
  20–30 kg	62 mg(1 × 62 mg)	124 mg(2 × 62 mg)	186 mg(3 × 62 mg)	≈187 mg/den
  30–40 kg	83 mg(1 × 83 mg)	166 mg(2 × 83 mg)	249 mg(3 × 83 mg)	≈250 mg/den
  			Alternativa: 248 mg (4 ×62 mg)
  40–60 kg	124 mg(2 × 62 mg)	248 mg(4 × 62 mg)	372 mg(6 × 62 mg)	≈375 mg/den
  ≥ 60 kg	167 mg(1 × 167 mgnebo 2 ×83 mg)	334 mg(2 × 167 mgnebo 4 ×83 mg)	501 mg(3 × 167 mg nebo 6 ×83 mg)	500 mg/den

  Zvláštní populace

  Pacienti se srdečními poruchami

  Pokud dojde ke změně dávky mexiletinu nebo pokud jsou společně s mexiletinem podávány léčivé přípravky, které mohou ovlivňovat vedení vzruchu v srdci, musí se u pacientů pečlivě sledovat EKG (zejména u pacientů s anomáliemi vedení) (viz bod 4.3, 4.4 a 4.5).

  Starší pacienti

  Zkušenosti s podáváním mexiletinu pacientům s myotonickými poruchami ve věku ≥ 65 let jsou omezené. Na základě farmakokinetických vlastností mexiletinu se nevyžaduje úprava dávky

  u pacientů ve věku 65 let a starších.

  Porucha funkce jater

  Mexiletin se musí používat s opatrností u pacientů s lehkou (skóre 5–6 podle Childa a Pugha) až středně těžkou (skóre 7–9 podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater. U těchto pacientů se doporučuje zvýšit dávku až po nejméně 2 týdnech léčby.

  Zkušenosti s mexiletinem u pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou omezené. Proto se mexiletin

  u této skupiny pacientů nemá používat.

  Porucha funkce ledvin

  U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se nepokládá za nezbytnou žádná úprava dávky. Zkušenosti s mexiletinem u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené. Proto se použití mexiletinu u této populace pacientů nedoporučuje.

  Pediatrická populace

  Děti mladší 6 let

  Bezpečnost a účinnost mexiletinu u dětí ve věku méně než 6 let nebo s tělesnou hmotností pod 20 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

  Způsob podání

  Perorální podání.

  Tobolky se mají polykat vcelku a zapíjet vodou. Nemají se podávat v poloze vleže na zádech. V případě intolerance kvůli trávicím potížím se mají tobolky užívat během jídla.

  Bezpečnost a účinnost otevírání tobolek nebo podávání obsahu jinými způsoby nebyla stanovena. Provádějí se studie k posouzení vhodnosti alternativních metod podávání. U pacientů, kteří nejsou schopni polykat tobolky, mají zdravotničtí pracovníci rozhodnout o vhodném podání na základě klinického úsudku.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Hypersenzitivita na jakékoli lokální anestetikum

• Komorová tachyarytmie

• Kompletní srdeční blokáda (tj. atrioventrikulární blokáda třetího stupně) nebo jakákoli srdeční blokáda náchylná ke vzniku kompletní srdeční blokády (atrioventrikulární blokáda prvního stupně s výrazně prodlouženým intervalem PR (≥ 240 ms) a/nebo širokým komplexem QRS

  (≥ 120 ms), atrioventrikulární blokáda druhého stupně, blokáda Tawarova raménka, bifascikulární a trifascikulární blokáda)

• Infarkt myokardu (akutní nebo v anamnéze) nebo abnormální vlny Q

• Symptomatická ischemická choroba srdeční

• Srdeční selhání středního stupně (40–49 %) a snížená ejekční frakce (< 40 %)

• Síňová tachyarytmie, fibrilace nebo flutter síní

• Dysfunkce sinusového uzlu (včetně sinové frekvence < 50 tepů/min)

• Současné podávání s léčivými přípravky vyvolávajícími torsades de pointes (viz bod 4.5).

• Současné podávání s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem (viz bod 4.5).

Arytmogenní účinky na srdce

Mexiletin může vyvolat arytmii nebo zvýraznit stávající arytmii, ať již diagnostikovanou, nebo nediagnostikovanou (viz body 4.3 a 4.5).

Před zahájením léčby mexiletinem musí kardiolog u všech pacientů provést podrobné a pečlivé vyšetření srdce (EKG, 24–48hodinové Holterovské monitorování a echokardiografie), aby bylo možné stanovit, jak bude srdce mexiletin snášet. Doporučuje se vyšetřit srdce krátce po zahájení léčby (např. během 48 hodin).

Po celou dobu léčby mexiletinem a v souvislosti se změnami dávek se doporučuje přizpůsobit

sledování srdečních funkcí pacientů stavu pacientova srdce:

• U pacientů bez srdečních abnormalit se doporučuje pravidelně monitorovat EKG (každé 2 roky nebo častěji, pokud je to považováno za nutné).

• U pacientů se srdečními abnormalitami a pacientů náchylných k těmto abnormalitám se musí před jakýmkoli zvýšením dávky a po zvýšení provést podrobné vyšetření srdce včetně EKG. Během udržovací léčby se doporučuje nejméně jednou ročně nebo častěji, pokud to bude v rámci rutinního kardiologického vyšetření pokládáno za nezbytné, provést podrobné vyšetření srdce, zahrnující EKG, 24–48hodinové Holterovské monitorování a echokardiografii.

Pacienti mají být informováni o příznacích, kterými se projevují arytmie (mdloby, palpitace, bolesti na hrudi, dušnost, točení hlavy, slabost a synkopa) a má jim být doporučeno, aby při přítomnosti jakýchkoli příznaků arytmií ihned kontaktovali lékařskou pohotovost.

Při srdečních poruchách, které nejsou uvedeny v bodě 4.3, je nutno vyvážit přínos antimyotonických účinků mexiletinu oproti riziku srdečních komplikací s přihlédnutím k okolnostem jednotlivých případů.

Podávání mexiletinu je nutno ihned ukončit, jestliže jsou zjištěny jakékoli abnormality srdečního převodního systému nebo kterákoli z kontraindikací uvedených v bodu 4.3.

Nerovnováha elektrolytů, jako je například hypokalémie, hyperkalémie nebo hypomagnezémie, může proarytmický účinek mexiletinu zvýšit. Proto je potřeba u každého pacienta před zahájením léčby mexiletinem vyšetřit elektrolyty. Nerovnováhu elektrolytů je nutno korigovat před podáním mexiletinu a sledovat během léčby (s intervaly přizpůsobenými jednotlivým pacientům).

Zvýšené koncentrace kofeinu vyskytující se při současném podání s mexiletinem mohou budit obavy u pacientů se srdeční arytmií (viz bod 4.5).

Poléková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)

DRESS je syndrom, který ve své kompletní formě zahrnuje závažnou kožní vyrážku, horečku, lymfadenopatii, hepatitidu, hematologické abnormality s eozinofilií a atypickými lymfocyty a může zahrnovat i postižení jiných orgánů. Příznaky se v typickém případě objevují za 1 až 8 týdnů po expozici léčivému přípravku. Těžké systémové projevy jsou odpovědné za 10% míru mortality. Uvádí se, že incidence DRESS je 1:1 000 až 1:10 000 léčených pacientů.

Jako možná příčina bylo identifikováno několik léčivých přípravků zahrnujících antikonvulziva, antibiotika a také mexiletin. Pacienti se známou hypersenzitivitou na mexiletin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku nebo na jakékoli lokální anestetikum jsou vysoce ohroženi rozvojem DRESS a nesmí mexiletin dostávat (viz bod 4.3).

Epilepsie

Pacienty s epilepsií je třeba sledovat, protože mexiletin může zvyšovat četnost epizod záchvatů.

Polymorfismus CYP2D6

Polymorfismus CYP2D6 může ovlivňovat farmakokinetiku mexiletinu (viz bod 5.2). Vyšší systémová expozice se očekává u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2D6, nebo pacienti užívající léčivé přípravky způsobující inhibici CYP2D6 (viz bod 4.5). Je třeba dodržet období nejméně 7 dní před zvýšením dávky, aby se zajistilo, že bude dosaženo ustálených hladin léku, a že mexiletin bude dobře snášen všemi pacienty, bez ohledu na stav polymorfismu CYP450.

Drogový screening

Mexiletin může zkříženě reagovat v různých screeningových testech na amfetamin, což při užívání mexiletinu může vést k falešně pozitivnímu výsledku testu z moči na amfetaminy.

Kouření

Kouření ovlivňuje farmakokinetiku mexiletinu (viz bod 4.5). Pokud pacient začne kouřit, může být nutné zvýšit dávku mexiletinu, a pokud kouřit přestane, dávku mexiletinu může být nutné snížit.

Farmakodynamické interakce

Antiarytmika vyvolávající torsades de pointes (antiarytmika třídy Ia, Ic, III):

Současné podávání mexiletinu a antiarytmik vyvolávajících arytmii torsades de pointes (antiarytmika třídy Ia: chinidin, prokainamid, disopyramid, ajmalin; třídy Ic: enkainid, flekainid, propafenon, moricizin; třídy III: amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, dronedaron, vernakalant) zvyšuje riziko potenciálně smrtelné arytmie torsades de pointes. Současné podávání mexiletinu a antiarytmik vyvolávajících arytmii torsades de pointes je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Jiná antiarytmika (antiarytmika třídy Ib, II, IV):

Současné podávání mexiletinu a antiarytmik jiné třídy (třída Ib: lidokain, fenytoin, tokainid; třída II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, karvedilol, bisoprolol, nebivolol; třída IV: verapamil, diltiazem) se nedoporučuje, kromě výjimečných případů, vzhledem ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků na srdce (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Účinky ostatních léčivých přípravků na mexiletin

Mexiletin je substrátem metabolických drah zahrnujících jaterní enzymy; předpokládá se, že inhibice nebo indukce těchto enzymů vede ke změnám koncentrací mexiletinu v plazmě.

Inhibitory CYP1A2 a CYP2D6

Současné podávání mexiletinu spolu s inhibitorem jaterních enzymů (inhibitory CYP1A2: ciprofloxacin, fluvoxamin, propafenon; inhibitory CYP2D6: propafenon, chinidin) významně zvyšuje expozici mexiletinu a tím i související riziko nežádoucích účinků mexiletinu.

Ve studii interakcí po podání jedné dávky se po současném podání fluvoxaminu, což je inhibitor enzymu CYP1A2, clearance mexiletinu snížila o 38 %.

Proto během léčby a po léčbě inhibitorem CYP1A2 nebo CYP2D6 může být indikováno klinické sledování a monitorování EKG spolu s úpravou dávky mexiletinu.

Induktory CYP1A2 a CYP2D6

Současné podávání mexiletinu spolu s induktorem jaterních enzymů (induktor CYP1A2: omeprazol; induktory CYP2D6: fenytoin, rifampicin) může zvyšovat clearance a rychlost eliminace mexiletinu z důvodu zvýšeného jaterního metabolismu, což vede ke snížení plazmatických koncentrací a poločasu mexiletinu.

V klinické studii současné podávání mexiletinu spolu s fenytoinem vedlo k významnému snížení expozice mexiletinu (p < 0,003) vzhledem ke zvýšené clearance, což se odrazilo ve významně sníženém eliminačním poločase (17,2 až 8,4 hodiny, p < 0,02).

Proto je třeba během léčby induktorem enzymů a po této léčbě dávku mexiletinu upravit na základě

klinické odezvy.

Po perorálním podání jedné (167 mg) a několika (83 mg dvakrát denně po dobu 8 dní) dávek mexiletinu byla celková clearance mexiletinu u kuřáků významně zvýšená (1,3 až 1,7násobně) vzhledem k indukci CYP1A2, což vedlo k odpovídajícímu snížení eliminačního poločasu a lékové expozice. Pokud pacient začne kouřit během léčby mexiletinem, může být potřeba zvýšit dávku mexiletinu, a pokud kouřit přestane, dávku mexiletinu může být potřeba snížit.

Účinky mexiletinu na ostatní léčivé přípravky

Není známo, zda mexiletin způsobuje lékové interakce. Pokud jsou pacienti současně léčeni jinými léčivými přípravky, zejména léčivými přípravky s úzkým terapeutickým rozmezím, musí být pečlivě sledováni.

Substráty CYP1A2

Mexiletin je silným inhibitorem CYP1A2; proto může být současné podávání mexiletinu s léčivými přípravky metabolizovanými CYP1A2 (jako je theofylin, kofein, lidokain nebo tizanidin) spojeno se zvýšenými koncentracemi současně podávaného léčivého přípravku v plazmě, což by mohlo vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutické účinnosti a/nebo nežádoucích účinků, zejména pokud je mexiletin podáván současně se substráty CYP1A2 s úzkým terapeutickým rozmezím, jako je theofylin a tizanidin.

Musí se monitorovat hladiny substrátu CYP1A2 v krvi, zejména pokud se změní dávka mexiletinu. Je

třeba zvážit vhodnou úpravu dávky substrátu CYP1A2.

Kofein

V klinické studii u 12 osob (5 zdravých osob a 7 pacientů se srdečními arytmiemi) se clearance kofeinu po podání mexiletinu snížila o 50 %. Zvýšené koncentrace kofeinu vyskytující se po současném podání s mexiletinem mohou být důvodem k obavám u pacientů se srdeční arytmií. Během léčby mexiletinem se proto doporučuje snížit příjem kofeinu.

Substráty OCT2

Transportér organických kationtů 2 (OCT2) vytváří významnou cestu pro vychytávání kationtových sloučenin v ledvinách. Mexiletin může vykazovat interakce s léčivými přípravky, které jsou transportovány prostřednictvím OCT2 (jako je metformin a dofetilid).

Pokud se mají současně používat mexiletin a jiné substráty OCT2, musí se monitorovat hladiny substrátu OCT2 v krvi, zejména pokud se změní dávka mexiletinu. Je třeba zvážit vhodnou úpravu dávky substrátu OCT2.

Substráty jiných enzymů a transportérů

Potenciální interakce mezi mexiletinem a substráty jiných běžných enzymů a transportérů dosud nebyly vyhodnoceny; v současnosti je kontraindikováno použití mexiletinu s jakýmkoli substrátem s úzkým terapeutickým rozmezím, jako je digoxin, lithium, fenytoin, theofylin nebo warfarin (viz bod 4.3).

Těhotenství

Údaje o podávání mexiletinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Omezené klinické údaje o použití mexiletinu u těhotných žen prokázaly, že mexiletin prochází placentou a přechází do plodu. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání mexiletinu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Mexiletin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Informace o účincích mexiletinu na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání mexiletinu.

Fertilita

Účinky mexiletinu na fertilitu u člověka nebyly studovány. Studie s mexiletinem na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

Mexiletin má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání mexiletinu se mohou vyskytnout únava, zmatenost a rozmazané vidění (viz bod 4.8).

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených mexiletinem jsou bolest břicha (12 %), nespavost (12 %) a závrať (8 %).

Nejzávažnějšími hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených mexiletinem jsou DRESS a arytmie (atrioventrikulární blokáda, arytmie, fibrilace komor).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulce 2 níže podle třídy orgánového systému (SOC) dle MedDRA a četnosti, od nejčetnějších po méně četné, a to podle následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit). Velmi časté a časté nežádoucí účinky jsou odvozeny z údajů získaných ve studii MYOMEX; méně časté nežádoucí účinky jsou odvozeny z údajů získaných po uvedení přípravku na trh. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Pediatrická populace

Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících bylo zkoumáno ve studii MEX-NM-301, ve které 12 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let s tělesnou hmotností nejméně 20 kg dostávalo

mexiletin (viz bod 5.1). Dva (2) z těchto pacientů hlásili nežádoucí účinky léku. Nežádoucí účinky zjištěné u dospělých jsou považovány za platné pro děti a dospívající.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Příznaky

Byly hlášeny případy fatálního akutního předávkování po požití dávky 4,4 g mexiletin-hydrochloridu, ale bylo také hlášeno přežití akutního předávkování po perorálním podání přibližně 4 g mexiletin-hydrochloridu.

Příznaky předávkování mexiletinem zahrnují neurologické poruchy (parestezie, zmatenost, halucinace, záchvaty) a srdeční poruchy (sinusovou bradykardii, hypotenzi, kolaps a v extrémních případech srdeční zástavu).

Léčba předávkování

Léčba je převážně symptomatická. Závažnost příznaků může vyžadovat lékařský dohled za hospitalizace. V případě bradykardie s hypotenzí se má použít intravenózně podávaný atropin. V případě záchvatů je vhodné použít benzodiazepiny.