IMCIVREE 10MG/ML Injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - IMCIVREE 10MG/ML
Přípravek IMCIVREE je indikován k léčbě obezity a kontrole hladu spojeného s geneticky potvrzeným Bardetovým-Biedlovým syndromem (BBS), bialelickým deficitem proopiomelanokortinu (POMC), včetně PCSK1, vedoucím ke ztrátě funkce, nebo bialelickým deficitem leptinového receptoru (LEPR) u dospělých a dětí ve věku 2 roky a více.
Přípravek IMCIVREE má předepisovat a na léčbu tímto přípravkem dohlížet lékař, který je
odborníkem na obezitu se základní genetickou etiologií. Dávkování
Deficit POMC, včetně deficitu PCSK1, a deficit LEPR
Dospělá populace a děti starší 12 let
U dospělých a dětí ve věku 12 až 17 let je počáteční dávka 1 mg jednou denně podávaná subkutánní injekcí po dobu 2 týdnů. Pokud je po 2 týdnech setmelanotid dobře snášen (viz bod 4.4), je možné dávku zvýšit na dávku 2 mg jednou denně podávanou subkutánní injekcí (tabulka 1). Není-li zvyšování dávky snášeno, je možné u pacientů zachovat podávání dávky 1 mg jednou denně.
Je-li u dospělých pacientů žádoucí další úbytek tělesné hmotnosti, lze dávku zvýšit na dávku 2,5 mg jednou denně podávanou subkutánní injekcí. Je-li dávka 2,5 mg jednou denně dobře snášena, lze dávku zvýšit na 3 mg jednou denně (tabulka 1).
Jestliže u pacientů ve věku 12 až 17 let zůstane tělesná hmotnost nad 90. percentilem při dávce 2 mg jednou denně podávané subkutánní injekcí a je žádoucí další úbytek tělesné hmotnosti, je možné dávku zvýšit na 2,5 mg, přičemž maximální dávka může činit 3 mg jednou denně (tabulka 1).
Tabulka 1 Titrace dávky u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 12 let nebo více
| Týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| Týden 1–2 | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Týden 3 a dále | 2 mg jednou denně | 0,2 ml jednou denně |
| Je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 2 mgjednou denně je dobře snášena | 2,5 mg jednou denně | 0,25 ml jednou denně |
| Je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka2,5 mg jednou denně je dobře snášena | 3 mg jednou denně | 0,3 ml jednou denně |
Pediatrická populace (děti ve věku 6 až < 12 let)
U pacientů ve věku 6 až < 12 let je počáteční dávka 0,5 mg jednou denně podávaná subkutánní injekcí po dobu 2 týdnů. Je-li po 2 týdnech dobře snášena, lze dávku zvýšit na 1 mg jednou denně. Není-li zvyšování dávky snášeno, je možné u pediatrických pacientů zachovat podávání dávky 0,5 mg jednou denně. Je-li dávka 1 mg jednou denně po 2 týdnech dobře snášena, lze dávku zvýšit na 2 mg jednou denně. Jestliže tělesná hmotnost zůstane nad 90. percentilem při dávce 2 mg jednou denně podávané subkutánní injekcí a je žádoucí další úbytek tělesné hmotnosti, je možné dávku zvýšit na 2,5 mg jednou denně (tabulka 2).
Tabulka 2 Titrace dávky u pediatrických pacientů ve věku od 6 do < 12 let
| Týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| Týden 1–2 | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 3–4 | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Týden 5 a dále | 2 mg jednou denně | 0,2 ml jednou denně |
| Je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 2 mgjednou denně je dobře snášena | 2,5 mg jednou denně | 0,25 ml jednou denně |
Pediatrická populace (děti ve věku 2 roky až < 6 let)
U pacientů ve věku 2 roky až <6 let má být dodržena titrace dávky v tabulce 3.
U pacientů ve věku 2 roky až < 6 let je počáteční dávka 0,5 mg jednou denně podávaná subkutánní injekcí po dobu 2 týdnů. Pokud není počáteční dávka 0,5 mg snášena, snižte na 0,25 mg (0,025 ml) jednou denně. Pokud je dávka 0,25 mg jednou denně snášena, pokračujte v titraci dávky.
Tabulka 3 Titrace dávky u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 6 let
| Tělesná hmotnost pacienta / léčebný týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| < 20 kg | ||
| Týden 1 a dále | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| 20–< 30 kg | ||
| Týden 1–2 | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 3 a dále (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 0,5 mg je dobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| 30–< 40 kg | ||
| Týden 1–2 | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 3–4 (je-li klinická odpověď nedostatečná adávka 0,5 mg jednou denně je dobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Týden 5 a dále (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 1 mg jednou denně je dobře snášena) | 1,5 mg jednou denně | 0,15 ml jednou denně |
| Tělesná hmotnost pacienta / léčebný týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| ≥ 40 kg | ||
| Týden 1–2 | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 3–4 (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 0,5 mg jednou denně je dobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Týden 5–6 (je-li klinická odpověď nedostatečná adávka 1 mg jednou denně je dobře snášena) | 1,5 mg jednou denně | 0,15 ml jednou denně |
| Týden 7–8 (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 1,5 mg jednou denně je dobře snášena) | 2 mg jednou denně | 0,2 ml jednou denně |
| Týden 9 a dále (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 2 mg jednou denně je dobřesnášena) | 2,5 mg jednou denně | 0,25 ml jednou denně |
Lékař předepisující tento přípravek má pravidelně hodnotit odpověď na léčbu setmelanotidem. U rostoucích dětí je třeba vyhodnotit dopad úbytku tělesné hmotnosti na růst a dospívání (viz bod 4.4).
Úbytek tělesné hmotnosti a kontrolu hladu související se setmelanotidem lze udržet, pokud se v léčbě pokračuje bez přerušení. Je-li léčba přerušena nebo pacient nedodržuje režim dávkování, mohou se příznaky obezity způsobené deficitem POMC a LEPR vrátit.
Bardetův-Biedlův syndrom
Dospělá populace a děti ve věku 16 let a více
U dospělých a dětí ve věku 16 až 17 let má být dodržena titrace dávky v tabulce 4.
Tabulka 4 Titrace dávky u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 16 let nebo více
| Týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| Týden 1–2 | 2 mg jednou denně | 0,2 ml jednou denně |
| Týden 3 a dále (je-li dávka 2 mg jednou denně dobře snášena) | 3 mg jednou denně | 0,3 ml jednou denně |
Pokud není počáteční dávka 2 mg snášena, snižte dávku na 1 mg (0,1 ml) jednou denně. Pokud je
dávka 1 mg jednou denně snášena, pokračujte v titraci dávky.
Pokud po úvodní dávce není následná dávka snášena, snižte dávku na předchozí dávku. Pokud je snížená dávka snášena, pokračujte v titraci dávky.
Pediatrická populace (děti ve věku 6 až <16 let)
U pacientů ve věku 6 až <16 let má být dodržena titrace dávky v tabulce 5.
Tabulka 5 Titrace dávky u pediatrických pacientů ve věku 6 až < 16 let
| Týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| Týden 1 | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Týden 2 a dále (je-li dávka 1 mg jednou denně dobře snášena) | 2 mg jednou denně | 0,2 ml jednou denně |
| Týden 3 a dále (je-li dávka 2 mg jednou dennědobře snášena) | 3 mg jednou denně | 0,3 ml jednou denně |
Pokud není počáteční dávka 1 mg snášena, snižte na 0,5 mg (0,05 ml) jednou denně. Pokud je dávka
0,5 mg jednou denně snášena, zvyšte dávku na 1 mg jednou denně a pokračujte v titraci dávky.
Pokud po úvodní dávce není následná dávka snášena, snižte dávku na předchozí dávku. Pokud je snížená dávka snášena, pokračujte v titraci dávky.
Pediatrická populace (děti ve věku 2 roky až < 6 let)
U pacientů ve věku 2 roky až <6 let má být dodržena titrace dávky v tabulce 6.
U pacientů ve věku 2 roky až < 6 let je počáteční dávka 0,5 mg jednou denně podávaná subkutánní injekcí po dobu 2 týdnů. Pokud není počáteční dávka 0,5 mg snášena, snižte na 0,25 mg (0,025 ml) jednou denně. Pokud je dávka 0,25 mg jednou denně snášena, pokračujte v titraci dávky.
Tabulka 6 Titrace dávky u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 6 let
| Tělesná hmotnost pacienta / léčebný týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| < 20 kg | ||
| Týden 1 a dále | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| 20–< 30 kg | ||
| Týden 1–2 | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 3 a dále (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 0,5 mg je dobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| 30–< 40 kg | ||
| Týden 1–2 | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 3–4 (je-li klinická odpověď nedostatečná adávka 0,5 mg jednou denně je dobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Týden 5 a dále (je-li klinická odpověďnedostatečná a dávka 1 mg jednou denně je dobře snášena) | 1,5 mg jednou denně | 0,15 ml jednou denně |
| ≥ 40 kg | ||
| Týden 1–2 | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 3–4 (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 0,5 mg jednou denně je dobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Týden 5–6 (je-li klinická odpověď nedostatečná adávka 1 mg jednou denně je dobře snášena) | 1,5 mg jednou denně | 0,15 ml jednou denně |
| Týden 7–8 (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 1,5 mg jednou denně je dobře snášena) | 2 mg jednou denně | 0,2 ml jednou denně |
| Týden 9 a dále (je-li klinická odpověďnedostatečná a dávka 2 mg jednou denně je dobře snášena) | 2,5 mg jednou denně | 0,25 ml jednou denně |
| Předepisující lékař má pravidelně hodnotit odpověď na léčbu setmelanotidem. U rostoucích dětí má být zhodnocen vliv úbytku hmotnosti na růst a dospívání (viz bod 4.4).Ztráta hmotnosti a kontrola hladu spojená se setmelanotidem může být zachována tak dlouho, dokudterapie nepřerušovaně pokračuje. Pokud je léčba přerušena nebo pokud není zachováno dodržování dávkovacího režimu, příznaky obezity a/nebo hladu u BBS se vrátí. | ||
Vynechaná dávka
Pokud se vynechá dávka, má se s další plánovanou dávkou obnovit režim dávkování na předepsané
dávce.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Deficit POMC, včetně deficitu PCSK1, a deficit LEPR
U dospělých a dětí ve věku 2 roky až 17 let s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2), není třeba žádná úprava dávky.
U dospělých a dětí ve věku 12 až 17 let s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2) má být
dodržena titrace dávky v tabulce 7.
Tabulka 7 Titrace dávky u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 let a více s těžkou
poruchou funkce ledvin
| Týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| Týden 1–2 | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 3 a dále (je-li dávka 0,5 mg jednou denně dobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 1 mgjednou denně je dobře snášena | 2 mg jednou denně | 0,2 ml jednou denně |
| Je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 2 mgjednou denně je dobře snášena | 2,5 mg jednou denně | 0,25 ml jednou denně |
| Je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka2,5 mg jednou denně je dobře snášena | 3 mg jednou denně | 0,3 ml jednou denně |
Pokud není počáteční dávka 0,5 mg snášena, snižte na 0,25 mg (0,025 ml) jednou denně. Pokud je
dávka 0,25 mg jednou denně snášena, pokračujte v titraci dávky.
Pokud po úvodní dávce není následující dávka snášena, snižte dávku na předchozí dávku. Pokud je snížená dávka snášena, pokračujte v titraci dávky.
U pacientů ve věku 6 až <12 let s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba dodržovat titraci dávky v tabulce 8.
Tabulka 8 Titrace dávky u pediatrických pacientů ve věku 6 až <12 let s těžkou poruchou
funkce ledvin
| Týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| Týden 1–2 | 0,25 mg jednou denně | 0,025 ml jednou denně |
| Týden 3–4 (je-li dávka 0,25 mg jednou denně dobře snášena) | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 5 a dále (je-li dávka 0,5 mg jednou dennědobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 1 mgjednou denně je dobře snášena | 2 mg jednou denně | 0,2 ml jednou denně |
Pokud není počáteční dávka 0,25 mg snášena, léčba má být přerušena.
Pokud po úvodní dávce není následující dávka snášena, snižte dávku na předchozí dávku. Pokud je snížená dávka snášena, pokračujte v titraci dávky.
Setmelanotid nebyl hodnocen u pacientů ve věku 2 roky až <6 let s těžkou poruchou funkce ledvin. Titrace dávky se má řídit snášenlivostí (tabulka 9) a pacienty je třeba pečlivě sledovat.
Tabulka 9 Titrace dávky u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až < 6 let s těžkou poruchou
funkce ledvin
| Tělesná hmotnost pacienta / léčebný týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| < 20 kg | ||
| Týden 1 a dále | 0,25 mg jednou denně | 0,025 ml jednou denně |
| 20–< 30 kg | ||
| Týden 1–2 | 0,25 mg jednou denně | 0,025 ml jednou denně |
| Týden 3 a dále (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 0,25 mg je dobře snášena) | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| 30–< 40 kg | ||
| Týden 1–2 | 0,25 mg jednou denně | 0,025 ml jednou denně |
| Tělesná hmotnost pacienta / léčebný týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| Týden 3–4 (je-li klinická odpověď nedostatečná adávka 0,25 mg jednou denně je dobře snášena) | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 5 a dále (je-li klinická odpověďnedostatečná a dávka 0,5 mg jednou denně je dobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| ≥ 40 kg | ||
| Týden 1–2 | 0,25 mg jednou denně | 0,025 ml jednou denně |
| Týden 3–4 (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 0,25 mg jednou denně je dobře snášena) | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 5–6 (je-li klinická odpověď nedostatečná adávka 0,5 mg jednou denně je dobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Týden 7 a dále (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 1 mg jednou denně je dobře snášena) | 1,5 mg jednou denně | 0,15 ml jednou denně |
Pokud není počáteční dávka 0,25 mg snášena, léčba má být přerušena.
Pokud po úvodní dávce není následující dávka snášena, snižte dávku na předchozí dávku. Pokud je snížená dávka snášena, pokračujte v titraci dávky.
Setmelanotid nebyl studován u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin. Setmelanotid nemá být podáván pacientům v konečném stádiu onemocnění ledvin (viz bod 5.2).
Bardetův-Biedlův syndrom
U dospělých a dětí ve věku 2 roky až 17 let s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz
bod 5.2) není nutná úprava dávkování.
U dospělých a dětí ve věku 16 až 17 let s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2) má být
dodržena titrace dávky v tabulce 10.
Tabulka 10 Titrace dávky u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 16 let nebo více s těžkou
poruchou funkce ledvin
| Týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| Týden 1–2 | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 3 a dále (je-li dávka 0,5 mg jednou denně dobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 1 mgjednou denně je dobře snášena | 2 mg jednou denně | 0,2 ml jednou denně |
| Je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 2 mgjednou denně je dobře snášena | 2,5 mg jednou denně | 0,25 ml jednou denně |
| Je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka2,5 mg jednou denně je dobře snášena | 3 mg jednou denně | 0,3 ml jednou denně |
Pokud není počáteční dávka 0,5 mg snášena, snižte na 0,25 mg (0,025 ml) jednou denně. Pokud je
dávka 0,25 mg jednou denně snášena, pokračujte v titraci dávky.
Pokud po úvodní dávce není následná dávka snášena, snižte dávku na předchozí dávku. Pokud je snížená dávka snášena, pokračujte v titraci dávky.
U pacientů ve věku 6 až <16 let s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba dodržovat titraci dávky
v tabulce 11.
Tabulka 11 Titrace dávky u pediatrických pacientů ve věku 6 až <16 let s těžkou poruchou
funkce ledvin
| Týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| Týden 1–2 | 0,25 mg jednou denně | 0,025 ml jednou denně |
| Týden 3–4 (je-li dávka 0,25 mg jednou denně dobře snášena) | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 5 a dále (je-li dávka 0,5 mg jednou dennědobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 1 mgjednou denně je dobře snášena | 2 mg jednou denně | 0,2 ml jednou denně |
Pokud není počáteční dávka 0,25 mg snášena, léčba má být přerušena.
Pokud po úvodní dávce není následující dávka snášena, snižte dávku na předchozí dávku. Pokud je snížená dávka snášena, pokračujte v titraci dávky.
Setmelanotid nebyl hodnocen u pacientů ve věku 2 roky až <6 let s těžkou poruchou funkce ledvin. Titrace dávky se má řídit snášenlivostí (tabulka 12) a pacienty je třeba pečlivě sledovat.
Tabulka 12 Titrace dávky u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až < 6 let s těžkou poruchou
funkce ledvin
| Tělesná hmotnost pacienta / léčebný týden | Denní dávka | Objem k podání injekcí |
| < 20 kg | ||
| Týden 1 a dále | 0,25 mg jednou denně | 0,025 ml jednou denně |
| 20–< 30 kg | ||
| Týden 1–2 | 0,25 mg jednou denně | 0,025 ml jednou denně |
| Týden 3 a dále (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 0,25 mg je dobře snášena) | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| 30–< 40 kg | ||
| Týden 1–2 | 0,25 mg jednou denně | 0,025 ml jednou denně |
| Týden 3–4 (je-li klinická odpověď nedostatečná adávka 0,25 mg jednou denně je dobře snášena) | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 5 a dále (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 0,5 mg jednou denně je dobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| ≥ 40 kg | ||
| Týden 1–2 | 0,25 mg jednou denně | 0,025 ml jednou denně |
| Týden 3–4 (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 0,25 mg jednou denně je dobře snášena) | 0,5 mg jednou denně | 0,05 ml jednou denně |
| Týden 5–6 (je-li klinická odpověď nedostatečná adávka 0,5 mg jednou denně je dobře snášena) | 1 mg jednou denně | 0,1 ml jednou denně |
| Týden 7 a dále (je-li klinická odpověď nedostatečná a dávka 1 mg jednou denně je dobře snášena) | 1,5 mg jednou denně | 0,15 ml jednou denně |
Pokud není počáteční dávka 0,25 mg snášena, léčba má být přerušena.
Pokud po úvodní dávce není následná dávka snášena, snižte dávku na předchozí dávku. Pokud je snížená dávka snášena, pokračujte v titraci dávky.
Setmelanotid nebyl studován u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin. Setmelanotid nemá být podáván pacientům v konečném stádiu onemocnění ledvin (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Setmelanotid nebyl u pacientů s poruchou funkce jater studován. Setmelanotid se nemá podávat
pacientům s poruchou funkce jater.
Pediatrická populace (< 2 roky)
Bezpečnost a účinnost setmelanotidu u dětí mladších 2 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.
Starší pacienti
Přestože nebyly pozorovány žádné zjevné rozdíly související s věkem, údaje získané od starších pacientů nejsou dostatečné ke zjištění, zda reagují odlišně od mladších pacientů. Neexistují žádné důkazy, které by naznačovaly, že jsou pro léčbu starší populace vyžadována nějaká zvláštní opatření (viz bod 5.2).
Způsob podání
K subkutánnímu podání.
Setmelanotid se má podávat injekčně jednou denně na začátku dne (aby se maximalizovalo snížení hladu během období bdělosti) bez ohledu na načasování jídel.
Setmelanotid se má podávat subkutánní injekcí do břicha, přičemž se každý den obměňuje místo vpichu na břiše.
Před zahájením léčby mají být pacienti vyškoleni svým zdravotnickým pracovníkem ve správné injekční technice, aby se snížilo riziko chyb při podávání, jako je poranění jehlou nebo podání neúplné dávky. Úplné pokyny pro podávání s ilustracemi naleznete v příbalové informaci.
Setmelanotid má být podáván pomocí objemů injekční stříkačky a velikostí jehel uvedených v Tabulce 13.
Tabulka 13 Stříkačka k podání a velikost jehly podle dávky setmelanotidu
| Dávka setmelanotidu | Stříkačka | Velikost (gauge) a délka jehly |
| Pro dávky:0,25 mg (0,025 ml nebo 2,5 jednotek) jednoudenně | 0,3ml stříkačka s 0,5 (polovičními) jednotkovými dílkystupnice | Velikost 29 až 31 6 až 13mm jehla |
| Pro dávky:0,5 mg až 3 mg (0,05 ml až 0,3 ml) jednou denně | 1ml stříkačka s 0,01ml dílky stupnice | Velikost 28 až 29 6 až 13mm jehla |
Pokyny pro manipulaci s přípravkem IMCIVREE viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledování stavu kůže
Setmelanotid může v důsledku svého farmakologického účinku vést ke generalizované zvýšené kožní pigmentaci a ztmavnutí již existujících mateřských znamének (viz bod 4.8 a 5.1). Je nutné provádět každoročně vyšetření kůže na celém těle za účelem sledování preexistujících a nových kožních pigmentových lézí před léčbou a během léčby setmelanotidem.
Sledování srdeční frekvence a krevního tlaku
U pacientů léčených setmelanotidem se má jako součást standardní klinické praxe při každé návštěvě lékaře (přinejmenším každých 6 měsíců) sledovat srdeční frekvence a krevní tlak.
Prodloužená erekce penisu
V klinických hodnoceních setmelanotidu byly hlášeny spontánní erekce penisu (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých erekce penisu trvá déle než 4 hodiny, mají být poučeni, aby vyhledali naléhavou lékařskou pomoc za účelem potenciální léčby priapismu.
Deprese
V klinických hodnoceních byla u pacientů léčených setmelanotidem hlášena deprese (viz bod 4.8).
Pacienti s depresí se mají sledovat při každé návštěvě lékaře během léčby přípravkem IMCIVREE. Jestliže se u pacientů objevují sebevražedné myšlenky nebo chování, je nutné zvážit vysazení přípravku IMCIVREE.
Pediatrická populace
Lékař předepisující tento přípravek má pravidelně hodnotit odpověď na léčbu setmelanotidem. U rostoucích dětí je třeba vyhodnotit dopad úbytku tělesné hmotnosti na růst a dospívání. Předepisující lékař má sledovat růst (výšku a tělesnou hmotnost) za použití růstových křivek vhodných pro daný věk a pohlaví.
Pomocné látky
Benzylalkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje v jednom ml 10 mg benzylalkoholu. Benzylalkohol může způsobovat
alergické reakce.
U malých dětí (mladších než 3 roky) existuje zvýšené riziko v důsledku kumulace benzylalkoholu. U pacientů ve věku 2 roky mají být během léčby sledovány jakékoli známky metabolické acidózy (tachykardie, zrychlené dýchání, zmatenost).
Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí, mají být poučeny o potenciálním riziku pomocné látky benzylalkohol, která se může v průběhu času hromadit a způsobit metabolickou acidózu.
Tento léčivý přípravek je třeba používat obezřetně u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin vzhledem k potenciálnímu riziku pomocné látky benzylalkohol, která se může v průběhu času hromadit a způsobit metabolickou acidózu (viz také bod 4.2).
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na jednu dávku, což znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Studie in vitro ukázaly, že setmelanotid má nízký potenciál pro farmakokinetické interakce spojené
s transportéry cytochromu P450 (CYP) a vazbou na plazmatický protein.
Těhotenství
Údaje o podávání setmelanotidu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky. Nicméně podávání
setmelanotidu březím samicím králíka mělo za následek sníženou konzumaci potravy matkou, což
vedlo k embryofetálním účinkům (viz bod 5.3).
Z preventivních důvodů se nemá léčba přípravkem IMCIVREE zahajovat během těhotenství nebo v období, kdy se žena snaží otěhotnět, neboť úbytek tělesné hmotnosti během těhotenství může vést k poškození plodu.
Jestliže pacientka užívající setmelanotid dosáhla stabilní tělesné hmotnosti a otěhotní, je třeba zvážit zachování léčby setmelanotidem, neboť neklinické údaje nepřinesly žádný důkaz teratogenicity.
Jestliže pacientka užívající setmelanotid, u které tělesná hmotnost dosud klesá, otěhotní, je třeba setmelanotid buď vysadit, nebo snížit jeho dávku a zároveň sledovat doporučený přírůstek tělesné hmotnosti během těhotenství. Ošetřující lékař má během těhotenství u pacientky užívající setmelanotid pečlivě sledovat tělesnou hmotnost.
Těhotné pacientky je třeba poučit o možném riziku spojeném s pomocnou látkou benzylalkohol (viz bod 4.4).
Kojení
Není známo, zda se setmelanotid vylučuje do lidského mateřského mléka. Neklinická studie ukázala, že se setmelanotid vylučuje do mléka laktujících potkanů. V plazmě kojených mláďat nebyly detekovány žádné kvantifikovatelné koncentrace setmelanotidu (viz bod 5.3).
Riziko pro kojené novorozence / děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku IMCIVREE.
Pacientky, které kojí, je třeba poučit o možném riziku spojeném s pomocnou látkou benzylalkohol (viz
bod 4.4). Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku setmelanotidu na fertilitu u lidí. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu.
Přípravek IMCIVREE má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou hyperpigmentační poruchy (67 %), reakce v místě injekce
(46 %), nauzea (36 %) a bolest hlavy (20 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v klinických hodnoceních seřazené podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence je definována dle databáze MedDRA takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
Tabulka 14 Nežádoucí účinky
| Třída orgánových systémů dle databáze MedDRA | Frekvence | ||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Hyperpigmentační poruchya | Pruritus, vyrážka, suchá kůže, kožní léze, alopecie | Erytém, kožní strie, hyperhidróza,získaná lipodystrofie,kopřivka, kožní exfoliace |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Reakce v místěinjekcea, únava | Astenie, bolest | Teplotní intolerance,třesavka |
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea, zvracení | Průjem, bolest břicha,sucho v ústech, dyspepsie, zácpa,břišní diskomfort, refluxní choroba jícnu | Změna zbarvení dásní, břišní distenze, |
| hypersekrece slin, | |||
| plynatost | |||
| Poruchy jater ažlučových cest | Alaninaminotransferáza zvýšená, aspartátaminotransferáza zvýšená,bilirubin v krvi zvýšený, gamaglutamyltransferáza zvýšená,jaterní enzymy zvýšené, alkalická fosfatáza v krvi zvýšená | ||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy. | Závrať | Somnolence, migréna, parosmie, dysgeuzie, |
| Poruchy reprodukčníhosystému a prsu | Spontánní erekce penisub,zvýšená erekceb | Vulvovaginální diskomfortc | Porucha pohlavní vzrušivosti u ženc, genitální diskomfort, genitální porucha u ženc, genitální hyperestezie,dysmenoreac |
| Psychiatrické poruchy | Deprese, nespavostnarušení sexuálního vzrušení,libido zvýšené | Porucha spánku, noční můry, libido snížené | |
| Novotvary benigní,maligní a blíže neurčené(zahrnující cysty a polypy) | Melanocytární névus | Dysplastický névus | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Eozinofilie | ||
| Třída orgánových systémů dle databáze MedDRA | Frekvence | ||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest zad, myalgie, svalové křeče | Artralgie, muskuloskeletální bolest, bolest v končetině, kreatinfosfokináza v krvizvýšená | |
| Respirační, hrudní amediastinální poruchy | Kašel | Zívání, rýma | |
| Poruchy oka | Změna zbarvení skléry | ||
| Cévní poruchy | Návaly horka | ||
| Poruchy ucha a labyrintu | Vertigo | ||
| Poruchy metabolismu avýživy | Porucha chuti k jídlu,žízeň | ||
a Skupinový termín (úplný seznam zahrnutých termínů viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“).
b Denominátor pouze pro muže.
c Denominátor pouze pro ženy.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce v místě injekce,
Reakce v místě injekce se objevily u 46 % pacientů léčených setmelanotidem. Nejčastějšími reakcemi v místě injekce byl erytém v místě injekce (28 %), pruritus v místě injekce (21 %), indurace v místě injekce (16 %) a bolest v místě injekce (16 %). Tyto reakce byly obvykle mírné, krátkodobé a neprogredovaly ani nevedly k přerušení léčby. Reakce v místě injekce zahrnují příhody erytému, pruritu, edému, bolesti, indurace, vzniku modřin, otoku, krvácení, přecitlivělosti, hematomu, nodulu, změny zabarvení, podráždění, tepla, hypertrofie a kopřivky spojené s místem injekce.
Hyperpigmentační poruchy
Ztmavnutí kůže bylo pozorováno u 67 % pacientů léčených setmelanotidem. Obecně k němu došlo během 2 až 3 týdnů po zahájení léčby, trvalo po dobu léčby a vymizelo po ukončení léčby. Toto ztmavnutí kůže je založeno na mechanismu, který je důsledkem stimulace receptoru MC1.
Hyperpigmentační poruchy zahrnují hyperpigmentaci kůže, změnu barvy kůže, efelides, změnu barvy vlasů (chlupů), lentigo, makulu, změnu barvy nehtů, melanoderma, poruchu pigmentace, solární lentigo, acanthosis nigricans, skvrny barvy bílé kávy, pigmentaci nehtů, pigmentaci rtu, pigmentaci jazyka, hyperpigmentaci dásní a pigmentaci úst.
Gastrointestinální poruchy
Nauzea byla hlášena u 36 % a zvracení u 16 % pacientů léčených setmelanotidem. Nauzea a zvracení se obecně objevovala na začátku léčby (během prvního měsíce), byla mírná a nevedla k přerušení léčby. Tyto účinky byly přechodné a neovlivnily dodržování doporučených každodenních injekcí pacientem.
Erekce penisu
Spontánní erekce penisu byla hlášena u 16 % a zvýšená erekce u 14 % mužských pacientů léčených setmelanotidem. Žádný z těchto pacientů nehlásil prodlouženou erekci (delší než 4 hodiny) vyžadující naléhavé lékařské vyšetření (viz bod 4.4). Tento účinek může být důsledkem nervové stimulace receptoru melanokortinu 4 (MC4).
Imunogenita
Pozorovaný výskyt protilátek proti léčivu (ADA) proti setmelanotidu je do značné míry závislý na senzitivitě a specificitě použitého testu. Rozdíly v metodách testů znemožňují smysluplné porovnání výskytu ADA v pivotních studiích setmelanotidu s výskytem ADA v jiných studiích.
U pacientů s BBS ani u pacientů s deficitem POMC, PCSK1 nebo LEPR není k dispozici dostatek informací, aby bylo možné charakterizovat odpověď ADA na setmelanotid a posoudit účinky ADA na farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost nebo účinnost setmelanotidu.
U pacientů ve věku 2 až <6 let byly protilátky proti setmelanotidu zjištěny u jednoho subjektu, který byl potvrzen jako pozitivní s nízkým titrem bez následných pozitivních ADA (viz studie 4 v bodě 5.1). Vzhledem k nízkému počtu subjektů pozitivních na ADA proti setmelanotidu a omezené velikosti vzorku není účinek těchto protilátek na farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost a účinnost setmelanotidu znám.
V klinických studiích byl dosud zjištěn nízký výskyt protilátek proti alfa-MSH. Patří k nim jednak protilátky proti alfa-MSH přítomné již před léčbou, jednak protilátky proti alfa-MSH vzniklé během léčby. Vzhledem k tomuto nízkému výskytu není k dispozici dostatek údajů, aby bylo možné charakterizovat účinky protilátek proti alfa-MSH na farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost nebo účinnost setmelanotidu. Přítomnost protilátek proti alfa-MSH nebyla potvrzena u žádného
z pacientů s deficitem POMC. Pediatrická populace
Celkem 221 pediatrických pacientů (n = 12 ve věku 2 roky až < 6 let, n = 72 ve věku 6 až < 12 let, n = 137 ve věku 12 až < 18 let) bylo vystaveno setmelanotidu, včetně 21 pediatrických pacientů s obezitou spojenou s deficitem POMC nebo LEPR, kteří se účastnili hlavních klinických hodnocení (n = 7 ve věku 2 roky až < 6 let, n = 6 ve věku 6 až < 12 let, n = 8 ve věku 12 až < 18 let) a 33 pediatrických pacientů s BBS (n = 5 ve věku 2 roky až < 6 let, n=8 ve věku 6 až <12 let, n=20 ve věku 12 až
<18 let). Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků byly u dospělé a pediatrické populace
podobné.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky předávkování setmelanotidem mohou zahrnovat nauzeu a erekci penisu. V případě předávkování je nutné zahájit vhodnou podpůrnou léčbu podle klinických známek a příznaků pacienta. V případě předávkování je nutné pravidelně sledovat krevní tlak a srdeční frekvenci po dobu 48 hodin nebo tak dlouho, jak je z klinického hlediska relevantní.
Farmakologické vlastnosti - IMCIVREE 10MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii obezity, kromě dietetik; centrálně působící léčiva k
terapii obezity, ATC kód: A08AA12
Mechanismus účinku
Setmelanotid je selektivní agonista receptoru MC4. Receptory MC4 v mozku se účastní regulace hladu, sytosti a výdeje energie. U genetických forem obezity spojených s nedostatečnou aktivací receptoru MC4 se má za to, že setmelanotid znovu obnoví aktivitu dráhy receptoru MC4, čímž se sníží hlad a podpoří úbytek tělesné hmotnosti prostřednictvím sníženého příjmu kalorií a zvýšeného výdeje energie.
Farmakodynamické účinky
Pigmentace kůže
Setmelanotid je selektivní agonista receptoru MC4 s menší aktivitou na receptoru pro melanokortin 1 (MC1). Receptor MC1 je exprimován na melanocytech a aktivace tohoto receptoru vede k hromadění melaninu a zvýšené pigmentaci kůže nezávisle na ultrafialovém záření (viz body 4.4 a 4.8).
Klinická účinnost a bezpečnost
Deficit POMC, včetně deficitu PCSK1, a deficit LEPR
Bezpečnost a účinnost setmelanotidu k léčbě obezity spojené s deficitem POMC a LEPR byla prokázána ve 2 identicky navržených jednoletých otevřených hlavních studiích, přičemž každá měla dvojitě zaslepené, placebem kontrolované vysazovací období:
-
Do studie 1 (RM-493-012) byli zařazeni pacienti ve věku 6 let a více s geneticky potvrzenou obezitou spojenou s deficitem POMC (včetně PCSK1).
-
Do studie 2 (RM-493-015) byli zařazeni pacienti ve věku 6 let a více s geneticky potvrzenou obezitou spojenou s deficitem LEPR.
V obou studiích měli dospělí pacienti index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2. Tělesná hmotnost u dětí byla ≥ 95. percentil při posouzení dle růstového grafu.
Během období 2 až 12 týdnů probíhala titrace dávky, po které následovalo 10týdenní období otevřené léčby. Pacienti, kteří dosáhli úbytku tělesné hmotnosti nejméně 5 kg (nebo nejméně 5% úbytku tělesné hmotnosti, pokud byla výchozí tělesná hmotnost < 100 kg) na konci období otevřené léčby, pokračovali v dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném období vysazování přípravku v délce
8 týdnů (4týdenní léčba placebem a 4týdenní léčba setmelanotidem). Po vysazovací sekvenci pacienti znovu zahájili aktivní léčbu setmelanotidem na léčebné dávce po dobu až 32 týdnů. Dvacet jedna pacientů (10 ve studii 1 a 11 ve studii 2) bylo léčeno po dobu nejméně 1 roku a jsou zařazeni do analýz účinnosti.
Další podpůrné údaje byly shromážděny ve studii vedené zkoušejícím a v probíhající prodloužené
studii.
Studie 1 (RM-493-012)
Ve studii 1 splnilo 80 % pacientů s obezitou spojenou s deficitem POMC primární cílový parametr, dosažení ≥ 10% úbytku tělesné hmotnosti po 1 roce léčby setmelanotidem a 50 % pacientů s obezitou spojenou s deficitem POMC dosáhlo v 1 roce předem definovaného klinicky významného ≥ 25% zlepšení skóre hladu z výchozí hodnoty (tabulka 15).
Ve studii 1 byly hlášeny statisticky významné a klinicky významné průměrné procentuální poklesy tělesné hmotnosti z výchozí hodnoty o 25,6 %. Změny hladu byly hodnoceny v 1 roce u pacientů ve věku ≥ 12 let na základě každodenně vyplňovaných dotazníků pacienta a pečovatele s ohledem na
„většinou hlad během posledních 24 hodin“. Ve studii 1 byly hlášeny statisticky významné a klinicky významné průměrné procentuální poklesy výchozího stavu hladu jako týdenního průměru
v posledních 24 hodinách o 27,1 % (tabulka 16).
Když byla léčba setmelanotidem vysazena u pacientů, u kterých došlo během 10týdenního otevřeného období k úbytku tělesné hmotnosti, během 4 týdnů podávání placeba u nich došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (obrázek 1) a zvýšila se u nich průměrná skóre hladu.
Tabulka 15 Podíl pacientů, kteří dosáhli nejméně 10% úbytku tělesné hmotnosti, a podíl pacientů, kteří dosáhli nejméně 25% zlepšení každodenního hladu od výchozího stavu za 1 rok ve studii 1
| Parametr | Statistické údaje | |
| Pacienti, kteří dosáhli nejméně 10% úbytku tělesnéhmotnosti v 1 roce (N = 10) | n (%) | 8 (80,0 %) |
| 90 % CI1 | (49,31 %, 96,32 %) | |
| Hodnota p2 | < 0,0001 | |
| Pacienti, kteří dosáhli nejméně 25% zlepšení hladu odvýchozího stavu v 1 roce (N = 8) | n (%) | 4 (50,0) |
| 90 % CI1 | (19,29, 80,71) | |
| Hodnota p1 | 0,0004 | |
| Pozn.: Analyzovaný soubor zahrnuje pacienty, kteří dostali nejméně 1 dávku hodnoceného léčivého přípravku a měli alespoň jedno výchozí vyšetření.1 Z Clopper-Pearsonovy (exaktní) metody2 Testování nulové hypotézy: podíl = 5 % | ||
Tabulka 16 Procentuální změna z výchozího stavu tělesné hmotnosti a hladu v 1 roce ve studii 1
| Parametr | Statistické údaje | Tělesná hmotnost(kg)(N = 9) | Skóre hladu1 (N = 7) |
| Výchozí hodnota | Průměr (SD) | 115,0 (37,77) | 8,1 (0,78) |
| Medián | 114,7 | 8,0 | |
| Min., max. | 55,9, 186,7 | 7, 9 | |
| 1 rok | Průměr (SD) | 83,1 (21,43) | 5,8 (2,02) |
| Medián | 82,7 | 6,0 | |
| Min., max. | 54,5, 121,8 | 3, 8 | |
| Procentuální změna od výchozího stavu do1 roku (%) | Průměr (SD) | -25,6 (9,88) | -27,06 (28,11) |
| Medián | -27,3 | -14,29 | |
| Min., max. | -35,6, -2,4 | -72,2, -1,4 | |
| Aritmetickýprůměr LS | -25,39 | -27,77 | |
| 90 % CI | (-28,80, -21,98) | (-40,58, -14,96) | |
| Hodnota p | < 0,0001 | 0,0005 |
Pozn.: Tato analýza zahrnuje pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného přípravku, měli alespoň jedno výchozí vyšetření a vykazovali úbytek tělesné hmotnosti ≥ 5 kg (nebo 5 % tělesné hmotnosti, jestliže byla tělesná hmotnost ve výchozím stavu < 100 kg) během 12týdenního otevřeného období léčby a postoupili do dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného vysazovacího období.
1 Hlad se pohybuje v rozmezí od 0 do 10 na škále Likertova typu; 0 = vůbec nejsem hladový a 10 = co možná nejhladovější. Skóre hladu se zapisovalo do deníku a bylo zprůměrováno k výpočtu týdenního skóre pro analýzu.
Obrázek 1 Procentuální změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty podle návštěvy
Čas (týdny)
Studie 1 (POMC)
% změna tělesné hmotnosti
(studie 1 [N = 9])
Studie 2 (RM-493-015)
Ve studii 2 splnilo 46 % pacientů s obezitou spojenou s deficitem LEPR primární cílový parametr, dosažení ≥ 10% úbytku tělesné hmotnosti po 1 roce léčby setmelanotidem a 73 % pacientů s obezitou spojenou s deficitem LEPR dosáhlo v 1 roce předem definovaného klinicky významného ≥ 25% zlepšení skóre hladu z výchozí hodnoty (tabulka 17).
Ve studii 2 byly hlášeny statisticky významné a klinicky významné průměrné procentuální poklesy tělesné hmotnosti z výchozí hodnoty o 12,5 %. Změny hladu byly hodnoceny v 1 roce u pacientů ve věku ≥ 12 let na základě každodenně vyplňovaných dotazníků pacienta a pečovatele s ohledem na
„většinou hlad během posledních 24 hodin“. Ve studii 2 byly hlášeny statisticky významné a klinicky významné průměrné procentuální poklesy výchozího stavu hladu jako týdenního průměru
v posledních 24 hodinách o 43,7 % (tabulka 18).
Když byla léčba setmelanotidem vysazena u pacientů, u kterých došlo během 10týdenního otevřeného období k úbytku tělesné hmotnosti, během 4 týdnů podávání placeba u nich došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (obrázek 2) a zvýšila se u nich průměrná skóre hladu.
Tabulka 17 Podíl pacientů, kteří dosáhli nejméně 10% úbytku tělesné hmotnosti, a podíl pacientů, kteří dosáhli nejméně 25% zlepšení každodenního hladu od výchozího stavu za 1 rok ve studii 2
| Parametr | Statistické údaje | |
| Pacienti, kteří dosáhli nejméně 10% úbytku tělesnéhmotnosti v 1 roce (N = 11) | n (%) | 5 (45,5 %) |
| 90 % CI1 | (19,96 %, 72,88 %) | |
| Hodnota p2 | 0,0002 | |
| Pacienti, kteří dosáhli nejméně 25% zlepšení hladu odvýchozího stavu v 1 roce (N = 11) | n (%) | 8 (72,7) |
| 90 % CI1 | (43,56, 92,12) | |
| Hodnota p1 | < 0,0001 | |
| Pozn.: Analyzovaný soubor zahrnuje pacienty, kteří dostali nejméně 1 dávku hodnoceného léčivého přípravku a měli alespoň jedno výchozí vyšetření.1 Z Clopper-Pearsonovy (exaktní) metody2 Testování nulové hypotézy: podíl = 5 % | ||
Tabulka 18 Procentuální změna z výchozího stavu tělesné hmotnosti a hladu v 1 roce ve studii 2
| Parametr | Statistické údaje | Tělesná hmotnost(kg)(N = 7) | Skóre hladu1 (N = 7) |
| Výchozí hodnota | Průměr (SD) | 131,7 (32,6) | 7,0 (0,77) |
| Medián | 120,5 | 7,0 | |
| Min., max. | 89,4, 170,4 | 6, 8 | |
| 1 rok | Průměr (SD) | 115,0 (29,6) | 4,1 (2,09) |
| Medián | 104,1 | 3,0 | |
| Min., max. | 81,7, 149,9 | 2, 8 | |
| Procentuální změna od výchozího stavu do1 roku (%) | Průměr (SD) | -12,5 (8,9) | -43,7 (23,69) |
| Medián | -15,3 | -52,7 | |
| Min., max. | -23,3, 0,1 | -67, 0 | |
| Aritmetickýprůměr LS | -12,47 | -41,93 | |
| 90 % CI | (-16,10, -8,83) | (-54,76, -29,09) | |
| Hodnota p | < 0,0001 | < 0,0001 |
Pozn.: Tato analýza zahrnuje pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného přípravku, měli alespoň jedno výchozí vyšetření a vykazovali úbytek tělesné hmotnosti ≥ 5 kg (nebo 5 % tělesné hmotnosti, jestliže byla tělesná hmotnost ve výchozím stavu < 100 kg) během 12týdenního otevřeného období léčby a postoupili do dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného vysazovacího období.
1 Hlad se pohybuje v rozmezí od 0 do 10 na škále Likertova typu; 0 = vůbec nejsem hladový a 10 = co možná nejhladovější. Skóre hladu se zapisovalo do deníku a bylo zprůměrováno k výpočtu týdenního skóre pro analýzu.
Studie 2 (LEPR)
% změna tělesné hmotnosti
Obrázek 2 Procentuální změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty podle návštěvy (studie 2 [N = 7])
Bardetův-Biedlův syndrom
Čas (týdny)
Studie 3 (RM-493-023)
Bezpečnost a účinnost přípravku IMCIVREE pro léčbu pacientů ve věku 6 let a starších s obezitou způsobenou BBS byly hodnoceny v jednoleté klinické studii se 14týdenním placebem kontrolovaným obdobím (Studie 3 [RM-493-023]). Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 6 let nebo více s obezitou a BBS. Dospělí pacienti měli BMI ≥30 kg/m². Pediatričtí pacienti měli BMI ≥ 97. percentil pro věk a pohlaví pomocí hodnocení růstového grafu.
Vhodní pacienti vstoupili do 14týdenního, randomizovaného, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného léčebného období (období 1), po kterém následovalo 38týdenní otevřené léčebné období (období 2), ve kterém všichni pacienti dostávali setmelanotid. Aby se udržela zaslepenost během období 2, byla během prvních 2 týdnů období 1 i období 2 provedena titrace dávky na fixní dávku 3 mg. Třicet dva pacientů bylo léčeno po dobu alespoň 1 roku a jsou zahrnuti do analýz účinnosti.
Ve studii 3 35,7 % pacientů s BBS ve věku ≥ 12 let a 46,7 % pacientů s BBS ve věku ≥ 18 let splnilo primární cílový parametr, přičemž po 1 roce léčby setmelanotidem bylo dosaženo ≥ 10% úbytku hmotnosti (tabulka 19). Účinek IMCIVREE na tělesnou hmotnost u pacientů hodnocených zkoušejícím jako pacienti s poruchou kognitivních funkcí byl podobný jako u pacientů, kteří poruchu kognitivních funkcí neměli.
Ve studii 3 vedlo ~52 týdnů léčby setmelanotidem ke klinicky významnému snížení BMI Z-skóre, ke
kterému došlo u 100 % BBS pacientů ve věku < 12 let, s konzistentními výsledky pozorovanými
u pacientů ve věku ≥ 12 a < 18 let. U pacientů ve věku < 18 let bylo průměrné snížení BMI Z-skóre oproti výchozí hodnotě 0,75 a průměrné snížení od výchozí hodnoty v procentech 95. percentilu BMI pro věk a pohlaví 17,3 %.
Pacienti ve věku 12 let a starší, kteří byli schopni sami hlásit svůj hlad, zaznamenávali svůj denní maximální hlad do deníku, který byl poté hodnocen Denním dotazníkem hladu, bod 2. Hlad byl hodnocen na 11bodové škále od 0 („nemít hlad vůbec“) až 10 („mít největší možný hlad“). Statisticky významné a klinicky významné průměrné procentuální snížení od výchozí hodnoty po 1 roce pro velmi silný/největší možný hlad o 30,5 % bylo hlášeno ve studii 3 (tabulka 20).
| Tabulka 19: Tělesná hm pacientů s BBS ve věku ≥ hodnotě za 1 rok (StudieParametr | otnost (kg) – podíl všech pac 18 let, kteří dosáhli alespoň 3 [Úplný analyzovaný soubStatistika1 | ientů, pacientů s BBS ve vě 10% úbytku hmotnosti opor])Pacienti ≥12 let | ku ≥ 12 let aroti výchozíPacienti ≥18 let |
| Pacienti, kteří dosáhli alespoň 10% snížení hmotnosti v roce 1 | n | 28 | 15 |
| % | 35,7 | 46,7 | |
| 95% CI1 | (18,6; 55,9) | (21,3; 73,4) | |
| p-hodnota | 0,0002 | 0,0003 | |
| 1 Odhad %, 95% interval spolehlivosti a p-hodnota jsou založeny na Rubinově pravidle. P-hodnota je jednostranná a srovnatelná s alfa=0,025.Tabulka 20: Denní skóre hladu – změna od výchozí hodnoty po 1 roce u všech pacientů a pacientů s BBS ve věku ≥ 12 let (Studie 3 [Úplný analyzovaný soubor]) | |||
| Časový bod | Statistika | Pacienti≥12 let |
| Výchozí hodnota | n | 14 |
| Průměr (SD) | 6,99 (1,893) | |
| Medián | 7,29 | |
| Min, Max | 4,0; 10,0 | |
| Týden 52 | n | 14 |
| Průměr (SD) | 4,87 (2,499) | |
| Medián | 4,43 | |
| Min, Max | 2,0; 10,0 | |
| Změna v týdnu 52 | n | 14 |
| Průměr (SD) | -2,12 (2,051) | |
| Medián | -1,69 | |
| Min, Max 95% CI 1p-hodnota 1 | -6,7; 0,0-3,31; -0,940,0010 | |
| % změna v týdnu 52 | n | 14 |
| Průměr (SD) | -30,45 (26,485) | |
| Medián | -25,00 | |
| Min, Max 95% CI 1p-hodnota 1 | -77,0; 0,0-45,74; -15,160,0004 |
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; Max = maximum; Min = minimum; SD = standardní odchylka.
1 95% CI a p-hodnota jsou založeny na Rubinově pravidle; p-hodnota je jednostranná.
Poznámka: Výchozí hodnota je poslední hodnocení před zahájením léčby setmelanotidem v obou studiích. Poznámka: Denní dotazník hladu se nepoužívá u pacientů <12 let nebo u pacientů s poruchou kognitivních funkcí, jak bylo hodnoceno zkoušejícím.
Na podporu účinku IMCIVREE na hubnutí došlo k obecnému číselnému zlepšení kardiometabolických parametrů, jako je krevní tlak, lipidy, glykemické parametry a obvod pasu.
Pediatrická populace
Studie 4 (RM-493-033)
Bezpečnost a účinnost setmelanotidu při léčbě pacientů ve věku 2 roky až <6 let s obezitou
způsobenou deficitem POMC nebo LEPR nebo BBS byly hodnoceny v jednoleté otevřené
nekontrolované studii (studie 4 [RM-493-033]). Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 2 roky až
< 6 let s BMI ≥ 97. percentil pro věk a pohlaví pomocí hodnocení růstového grafu a s tělesnou hmotností na počátku studie nejméně 15 kg.
Způsobilí pacienti vstoupili do studie a byl jim podáván setmelanotid. Do studie bylo zařazeno dvanáct pacientů, kteří jsou zahrnuti do analýz účinnosti. Vzhledem k uspořádání studie a malé velikosti vzorku je třeba výsledky účinnosti pečlivě posoudit.
Ve studii 4 splnilo primární cílový parametr 85,7 % pacientů s obezitou způsobenou deficitem POMC nebo LEPR a 80,0 % pacientů s BBS, přičemž po 1 roce léčby setmelanotidem bylo dosaženo ≥ 0,2% snížení Z-skóre BMI (tabulka 21). Průměrná procentuální změna BMI oproti výchozímu stavu do
52. týdne u pacientů s obezitou způsobenou deficitem POMC nebo LEPR činila -25,597 % a u pacientů s BBS -9,719 % (tabulka 22).
Tabulka 21 Z-skóre BMI – podíl všech pacientů, pacientů s obezitou způsobenou deficitem POMC nebo LEPR, pacientů s BBS ve věku 2 roky až < 6 let, u nichž bylo po 1 roce dosaženo snížení hodnoty Z-skóre BMI alespoň o 0,2 oproti výchozímu stavu (studie 4 [populace
s hodnocením bezpečnosti])
| Parametr | Statistika1 | Pacientis deficitem POMC nebo LEPR(n = 7) | Pacienti s BBS (n = 5) | Celkem (n = 12) |
| Pacienti, u nichž bylo po 1 roce dosaženo snížení hodnoty Z-skóre BMIalespoň o 0,2 | n | 6 | 4 | 10 |
| % | 85,7 | 80,0 | 83,3 | |
| 95% CI1 | (54,1; 100) | (28,4; 99,5) | (58,7; 99,8) | |
| 1 Oboustranný 95% CI byl vypočten pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody. | ||||
Tabulka 22 Procentuální změna BMI oproti výchozímu stavu po 1 roce (studie 4 [populace s hodnocením bezpečnosti])
| Pacienti s deficitemPOMC nebo LEPR(n = 7) | Pacienti s BBS (n = 5) | Celkem (n = 12) | ||
| Parametr | Statistika | % | % | % |
| Výchozí hodnota | n | 7 | 5 | 12 |
| Průměr(SD) | 34,347 (7,0673) | 23,716 (3,5184) | 29,918 (7,8559) | |
| Medián | 32,196 | 22,986 | 28,670 | |
| Min., max. | 25,99; 42,54 | 19,31; 29,04 | 19,31; 42,54 | |
| Skutečná změna od výchozího stavu do1 roku | n | 6 | 5 | 11 |
| Průměr(SD) | -8,250 (3,2392) | -2,363 (2,1579) | -5,574 (4,0697) | |
| Medián | -9,237 | -2,191 | -4,940 | |
| Min., max. | -11,16; -2,65 | -4,94; 0,58 | -11,16; 0,58 | |
| Procentuální změna od výchozího stavu do1 roku (%) | n | 6 | 5 | 11 |
| Průměr(SD) | -25,597 (11,4911) | -9,719 (8,8383) | -18,380 (12,8851) | |
| 95% CI1 | (-37,66; -13,54) | (-20,69; 1,26) | (-27,04; -9,72) | |
| Medián | -23,237 | -8,978 | -21,624 | |
| Min., max. | -39,28; -8,24 | -21,62; 2,54 | -39,28; 2,54 | |
1 Oboustranný 95% CI je vypočten pomocí Studentova t-rozdělení.
Ve studii 4 vedla přibližně 52týdenní léčba setmelanotidem ke klinicky významnému snížení Z-skóre BMI u pacientů s obezitou způsobenou deficitem POMC nebo LEPR o -5,185 a u pacientů s BBS o - 1,331. Průměrné snížení oproti výchozímu stavu v procentech 95. percentilu pro BMI pro věk a pohlaví činilo u pacientů s obezitou způsobenou deficitem POMC nebo LEPR -47,595 % a u pacientů s BBS -14,462 %.
V klinických studiích bylo 54 pacientů léčených setmelanotidem ve věku 2 roky až 17 let na počátku studie (21 pacientů s deficitem POMC, PCSK1 nebo LEPR a 33 pacientů s BBS). Celkově lze říci, že účinnost a bezpečnost u těchto mladších pacientů vykazovala podobné tendence jako u starších hodnocených pacientů, přičemž bylo prokázáno zdánlivě významné snížení BMI. U pacientů, kteří ještě nedokončili svůj růst, byla během období studie pozorována tendence k náležité progresi
v pubertálním vývoji a nárůstu výšky.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií se setmelanotidem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě poruch chuti k jídlu a obecné výživy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Průměrná Cmax,ss, AUCtau v ustáleném stavu a údolní koncentrace setmelanotidu při dávce 3 mg podávané subkutánně jinak zdravým dobrovolníkům s obezitou (N = 6) jednou denně po dobu 12 týdnů činily 37,9 ng/ml, 495 h*ng/ml a 6,77 ng/ml. Plazmatických koncentrací setmelanotidu
v ustáleném stavu bylo dosaženo během 2 dnů každodenního podávání 1–3 mg setmelanotidu. Nahromadění setmelanotidu v systémovém oběhu během podávání jednou denně po dobu 12 týdnů bylo přibližně 30 %. AUC a Cmax setmelanotidu se po subkutánním podání vícero dávek
v navrhovaném rozsahu dávkování (1–3 mg) zvyšovaly úměrně.
Byl proveden populační FK model sestávající ze 410 subjektů shromážděných z 11 studií. Tyto subjekty poskytly 7087 pozorování, z nichž u 6847 vzorků se nacházely kvantifikovatelné koncentrace setmelanotidu. FK údaje pocházely převážně od 271 dospělých a 87 dospívajících (ve věku 12 až
< 18 let). Dále se jednalo o 41 dětí ve věku 6 až < 12 let a 11 dětí ve věku 2 roky až < 6 let. Populace sestávala ze 166 mužů a 244 žen ve věku od 2 do 78 let (průměr = 29,7 roku) a s tělesnou hmotností v rozmezí od 17,8 do 246 kg (průměr = 113 kg). Souhrnná populace zahrnovala 329 subjektů
s deficitem POMC, PCSK1 nebo LEPR, BBS nebo jinými vzácnými genetickými chorobami vedoucími k obezitě (80,2 %) a 81 subjektů bez deficitu POMC, PCSK1 nebo LEPR, BBS nebo jiných vzácných genetických chorob vedoucích k obezitě (19,8 %); všechny subjekty bez deficitu POMC, PCSK1 nebo LEPR, BBS nebo jiných vzácných genetických chorob vedoucích k obezitě byly dospělé.
Absorpce
Po subkutánní injekci setmelanotidu se plazmatické koncentrace setmelanotidu v ustáleném stavu pomalu zvyšovaly a dosáhly maximální koncentrace v mediánu tmax 8,0 hodin po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost po subkutánním podání setmelanotidu nebyla u lidí zkoumána. Odhadovaná interindividuální variabilita (CV%) z konečného populačního FK modelu byla 39,9 % (Cl/F).
Farmakokinetika setmelanotidu u pacientů s BBS byla podobná té, která byla získána v populaci pacientů s deficitem POMC, PCSK1 a LEPR, což naznačuje, že samotný stav onemocnění neovlivňuje farmakokinetiku setmelanotidu.
Distribuce
Průměrný zdánlivý distribuční objem setmelanotidu po subkutánním podávání setmelanotidu v dávce 3 mg jednou denně byl odhadnut z populačního FK modelu na hodnotu 75,2 l. Setmelanotid se váže na lidský plazmatický protein ze 79,1 %.
Experimenty in vitro naznačují, že setmelanotid není substrátem OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3
ani OCT2.
Údaje in vitro naznačují, že je velmi nepravděpodobné, že by byl setmelanotid substrátem P-gp nebo BCRP.
Biotransformace
Zdálo se, že setmelanotid není metabolizován jaterními mikrozomy nebo hepatocyty nebo ledvinovými mikrozomy u potkana, opice nebo člověka.
Eliminace
Efektivní poločas eliminace setmelanotidu (t½) byl přibližně 11 hodin. Průměrná zdánlivá clearance setmelanotidu po subkutánním podávání setmelanotidu v dávce 3 mg jednou denně byla odhadnuta z populačního FK modelu na hodnotu 7,15 l/h.
Přibližně 39 % podané dávky setmelanotidu bylo vyloučeno v nezměněné formě v moči během
24hodinového intervalu dávkování po subkutánním podávání 3 mg jednou denně.
Linearita/nelinearita
AUC a Cmax setmelanotidu se po subkutánním podání vícero dávek v rozsahu od 0,5 mg do 5 mg
zvyšovaly přibližně lineárně s dávkou.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Setmelanotid byl hodnocen u pediatrických pacientů (ve věku 2 roky až 17 let). Simulace
z populačních FK analýz naznačují nepatrně vyšší expozici u mladších pacientů (kteří mají rovněž nižší tělesnou hmotnost) a poskytují podpůrné důkazy pro režim dávkování u pacientů ve věku 2 roky a starších.
Starší pacienti
Dostupné údaje u malého vzorku starších pacientů nenaznačují žádné výrazné změny v expozici setmelanotidu se zvyšujícím se věkem. Tyto údaje jsou však příliš omezené na to, aby bylo možné vyvodit jednoznačné závěry.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetická analýza ukázala o 12 %, 26 % a 49 % nižší clearance (Cl/F) setmelanotidu
u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, v tomto pořadí, ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
U pacientů s lehkou (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] 60-89 ml/min/1,73 m²) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) není potřeba žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Setmelanotid nemá být podáván pacientům v konečném stádiu onemocnění ledvin (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) (viz bod 4.2).
Deficit POMC, včetně deficitu PCSK1, a deficit LEPR
Bardetův-Biedlův syndrom
U pacientů s lehkou (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] 60–89 ml/min/1,73 m²) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) není potřeba žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Setmelanotid nemá být podáván pacientům v konečném stádiu onemocnění ledvin (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Setmelanotid je stabilní v hepatocytech potkana a opice, a proto nebyla provedena studie u pacientů
s poruchou funkce jater. Setmelanotid se nemá podávat pacientům s poruchou funkce jater.
Tělesná hmotnost
Hodnota Cl/F setmelanotidu se lišila v závislosti na tělesné hmotnosti dle fixního alometrického
vztahu.
Pohlaví
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice setmelanotidu na základě
pohlaví.
