Noclaud je indikován k prodloužení maximální vzdálenosti, kterou mohou bez bolesti ujít pacienti s intermitentní klaudikací, kteří nemají klidové bolesti a známky nekrózy periferních tkání (onemocnění periferních tepen, stadium II podle Fontaina).

Noclaud je indikován ve druhé linii léčby u pacientů, u nichž úprava životního stylu (včetně skončení

s kouřením a programů cvičení [pod dohledem]) a další vhodné intervence nevedly k dostatečnému zlepšení symptomů intermitentní klaudikace.

Dávkování

Doporučená dávka cilostazolu je 100 mg dvakrát denně.

Léčba cilostazolem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou intermitentní klaudikace (viz

také bod 4.4).

Lékař má pacienta po 3 měsících léčby znovu vyšetřit z důvodu případného ukončení léčby cilostazolem v případě, že je účinek léčby nedostatečný nebo nedošlo ke zlepšení symptomů onemocnění.

Pacienti léčení cilostazolem mají pokračovat v úpravě svého životního stylu (skončení s kouřením a

cvičení) a ve farmakologických zásazích (jako snižování hladiny lipidů a antiagregační léčba), aby bylo

sníženo riziko kardiovaskulárních příhod. Cilostazol není náhradou za takovou léčbu.

U pacientů, jimž jsou podávány léky, které silně inhibují CYP3A4, například některé makrolidy, azolová antimykotika, inhibitory proteázy nebo léky, které silně inhibují CYP2C19, například omeprazol, se doporučuje snížení dávky na 50 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 4.5). Přípravek Noclaud v síle 50 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky s obsahem

cilostazolu v síle 50 mg.

Starší pacienti

Na dávkování u starších pacientů nejsou žádné zvláštní požadavky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost cilostazolu u dětí nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu >25 ml/min není nezbytná žádná úprava dávky. U pacientů

s clearance kreatininu ≤25 ml/min je cilostazol kontraindikován.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nezbytná žádná úprava dávky. Pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Protože je cilostazol ve velké míře metabolizován jaterními enzymy, jeho podávání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater je kontraindikováno.

Způsob podání

Cilostazol se užívá 30 minut před snídaní a večeří. Bylo prokázáno, že užívání cilostazolu s jídlem zvyšuje maximální koncentrace (Cmax) cilostazolu v plazmě, což může provázet zvýšená četnost nežádoucích reakcí.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Těžká porucha funkce ledvin: clearance kreatininu ≤25 ml/min

• Středně těžká nebo těžká porucha funkce jater

• Městnavé srdeční selhání

• Těhotenství

• Pacienti se známou predispozicí ke krvácení (např. aktivní peptické vředy, nedávná [do šesti měsíců] krvácivá cévní mozková příhoda, proliferativní diabetická retinopatie, špatně kompenzovaná hypertenze)

• Pacienti s komorovou tachykardií, komorovou fibrilací nebo multifokálními komorovými

  ektopickými rytmy v anamnéze, ať již s adekvátní léčbou nebo bez ní, a pacienti s prodloužením

  intervalu QTc

• Pacienti s anamnézou závažné tachyarytmie

• Pacienti současně léčení dvěma nebo více antiagregancii nebo antikoagulancii (např. kyselina acetylsalicylová, klopidogrel, heparin, warfarin, acenokumarol, dabigatran, rivaroxaban a apixaban)

• Pacienti s nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu během posledních 6 měsíců nebo

koronární intervencí v posledních 6 měsících.

Vhodnost léčby cilostazolem je nutné pečlivě posoudit společně s jinými možnostmi léčby, jako je například revaskularizace.

Na základě mechanismu účinku může cilostazol vyvolat tachykardii, palpitaci, tachyarytmii, a/nebo hypotenzi. Zvýšení srdeční frekvence související s cilostazolem je přibližně 5 až 7 tepů za minutu; u rizikových pacientů může být následkem toho vyvolána angina pectoris.

Pacienti se zvýšeným rizikem závažných koronárních nežádoucích příhod v důsledku zvýšené srdeční frekvence, např. pacienti se stabilní koronární nemocí, musí být během léčby cilostazolem pečlivě

sledováni, zatímco použití cilostazolu u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo infarktem myokardu/koronární intervencí během posledních 6 měsíců nebo anamnézou závažné tachyarytmie je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Při předepisování cilostazolu pacientům se síňovou nebo komorovou ektopií a pacientům s fibrilací

nebo tachyarytmií síní je nutná opatrnost.

Pacienty je nutno upozornit, aby během léčby hlásili jakoukoli krvácivou epizodu nebo snadný vznik modřin. Při krvácení do sítnice je nutné podávání cilostazolu ukončit. Další informace o riziku krvácení viz body 4.3 a 4.5.

Protože cilostazol má inhibiční účinek na agregaci krevních destiček, je možné, že při chirurgickém zákroku se při jeho užívání zvýší riziko krvácení (a to i u malých chirurgických zákroků, jako je

extrakce zubů). Pokud má pacient podstoupit elektivní chirurgický zákrok a antiagregační účinek u něj není nezbytný, je třeba přestat s podáváním cilostazolu 5 dní před zákrokem.

Vzácně nebo velmi vzácně byly hlášeny hematologické abnormality, mimo jiné trombocytopenie, leukopenie, agranulocytóza, pancytopenie a aplastická anémie (viz bod 4.8). U většiny pacientů se po vysazení cilostazolu stav upravil. V některých případech však měla pancytopenie a aplastická anémie fatální průběh.

Kromě hlášení epizod krvácení a snadného vzniku modřin je třeba pacienty požádat o okamžité nahlášení jakýchkoli známek, které by mohly svědčit o časném rozvoji krevní dyskrazie, jako jsou například horečky a bolesti v hrdle. Při podezření na infekci nebo jiných klinických známkách krevní dyskrazie je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. Při klinickém nebo laboratorním průkazu hematologických abnormalit je nutno cilostazol okamžitě vysadit.

U pacientů, kterým jsou podávány silné inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19, byla prokázána zvýšená hladina cilostazolu v plazmě. V takových případech je doporučována dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně (další podrobnosti viz bod 4.5).

Při podávání cilostazolu spolu s jakoukoli látkou, která má potenciál snižovat krevní tlak, je nutná opatrnost, protože je možné, že se hypotenzní účinek prohloubí a dostaví se reflexní tachykardie. Viz též bod 4.8.

Při podávání cilostazolu spolu s jakýmikoli jinými látkami, které inhibují agregaci krevních destiček, je

nutná opatrnost. Viz body 4.3 a 4.5.

Inhibitory agregace krevních destiček

Cilostazol je inhibitor PDE III s antiagregačním účinkem. V klinické studii se zdravými subjekty dávka

150 mg cilostazolu podávaná dvakrát denně po dobu pěti dní nevedla k prodloužení doby krvácení.

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Krátkodobé (≤4 dny) současné podávání ASA s cilostazolem v porovnání s podáváním samotné ASA patrně vedlo k 23 až 25% zvýšení inhibice agregace krevních destiček indukované ADP ex vivo.

U pacientů užívajících cilostazol a ASA nebyly pozorovány žádné zřetelné trendy k vyšší četnosti krvácivých nežádoucích účinků v porovnání s pacienty, kteří užívali placebo a odpovídající dávku ASA.

Klopidogrel a jiná antiagregancia

Souběžné podávání cilostazolu a klopidogrelu nemělo žádný vliv na počet krevních destiček,

protrombinový čas (PT) ani aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Všichni zdraví

účastníci studie měli prodlouženou dobu krvácení již při podávání samotného klopidogrelu a souběžné podávání s cilostazolem nemělo významný další účinek na dobu krvácení. Při podávání cilostazolu spolu s jakýmkoli lékem, který způsobuje inhibici agregace krevních destiček, je nutná opatrnost. Je nutné v pravidelných intervalech sledovat dobu krvácení. Léčba cilostazolem je kontraindikována u pacientů užívajících dva nebo více léků s antiagregačními/antikoagulačními účinky (viz bod 4.3).

V klinické studii CASTLE byl pozorován zvýšený výskyt hemoragie při současném užívání

klopidogrelu, ASA a cilostazolu.

Perorální antikoagulancia podobná warfarinu

V klinické studii s podáním jedné dávky nebyla pozorována inhibice metabolismu warfarinu ani vliv na parametry koagulace (PT, aPTT, doba krvácení). Je však nutná opatrnost u pacientů užívajících

kombinaci cilostazolu a jakéhokoli antikoagulancia a rovněž je nutné časté monitorování, které by

snížilo možnost krvácení.

U pacientů užívajících dva nebo více léků s antiagregačními/antikoagulačními účinky je léčba cilostazolem kontraindikována (viz bod 4.3).

Inhibitory enzymů cytochromu P-450 (CYP)

Cilostazol je ve velké míře metabolizován enzymy CYP, zejména CYP3A4 a CYP2C19, a v menší míře CYP1A2. Dehydrometabolit, který je 4-7krát účinnější při inhibici agregace krevních destiček než cilostazol, je zřejmě tvořen převážně účinkem CYP3A4. 4`-trans-hydroxymetabolit, který má oproti cilostazolu pětinovou účinnost, je patrně tvořen převážně CYP2C19. Proto léky, které způsobují inhibici CYP3A4 (například některé makrolidy, azolová antimykotika, inhibitory proteáz) nebo CYP2C19 (například inhibitory protonové pumpy, PPI), zvyšují celkovou farmakologickou aktivitu cilostazolu a mohly by mít potenciál zesilovat nežádoucí účinky cilostazolu. Z toho důvodu je u pacientů, kteří současně užívají silné inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19, doporučena dávka 50 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Podání cilostazolu s erytromycinem (inhibitor CYP3A4) mělo za následek zvýšení AUC cilostazolu o 72 %, spolu s 6% zvýšením AUC dehydrometabolitu a 119% zvýšením AUC 4`-trans- hydroxymetabolitu.

Na základě AUC se celková farmakologická aktivita cilostazolu zvýšila při společném podávání

s erythromycinem o 34 %. Na základě těchto dat je v přítomnosti erythromycinu a podobných léků

(např. klarithromycinu) doporučená dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně.

Souběžné podání ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) s cilostazolem mělo za následek 117% zvýšení AUC cilostazolu, provázené 15% snížením AUC dehydrometabolitu a 87% zvýšením AUC 4`-trans- hydroxymetabolitu. Na základě AUC se při souběžném podávání s ketokonazolem zvýší celková farmakologická aktivita o 35 %. Na základě těchto dat je v přítomnosti ketokonazolu a podobných léků (např. itrakonazolu) doporučená dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně.

Podávání cilostazolu spolu s diltiazemem (slabý inhibitor CYP3A4) vedlo ke zvýšení AUC cilostazolu o 44 %, provázené 4% zvýšením AUC dehydrometabolitu a 43% zvýšením AUC 4`-trans- hydroxymetabolitu. Na základě AUC se při souběžném podávání s diltiazemem zvýší celková farmakologická aktivita o 19 %. Na základě těchto dat není nutná žádná úprava dávky.

Podání jedné dávky 100 mg cilostazolu spolu s 240 ml grapefruitové šťávy (inhibitor metabolismu CYP3A4 ve střevní stěně) nemělo pozorovatelný účinek na farmakokinetiku cilostazolu. Na základě těchto dat není nutná žádná úprava dávky. I přesto je při větším množství grapefruitové šťávy možný klinicky významný účinek na cilostazol.

Podání cilostazolu s omeprazolem (inhibitor CYP2C19) mělo za následek zvýšení AUC cilostazolu o 22 %, provázené 68% nárůstem AUC dehydrometabolitu a 36% snížením AUC 4`-trans- hydroxymetabolitu. Na základě AUC se při souběžném podávání s omeprazolem zvýší celková farmakologická aktivita o 47 %. Na základě těchto dat je v přítomnosti omeprazolu doporučená dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně.

Substráty enzymů cytochromu P-450

Bylo prokázáno, že cilostazol zvyšuje AUC lovastatinu (senzitivní substrát CYP3A4) a jeho β- hydroxykyseliny o 70 %.

Při podávání cilostazolu spolu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cisaprid, halofantrin, pimozid, námelové deriváty) je potřebná opatrnost. Při podávání spolu se statiny

metabolizovanými CYP3A4, například simvastatinem, atorvastatinem a lovastatinem, je potřebná

opatrnost.

Induktory enzymů cytochromu P-450

Účinek induktorů CYP3A4 a CYP2C19 (například karbamazepin, fenytoin, rifampicin a třezalka tečkovaná) na farmakokinetiku cilostazolu nebyl hodnocen. Při podávání induktorů CYP3A4 a

CYP2C19 spolu s cilostazolem může být antiagregační účinek teoreticky pozměněn a musí být pečlivě

monitorován.

V klinických hodnoceních snižovalo kouření (které indukuje CYP1A2) koncentrace cilostazolu

v krevní plazmě o 18 %.

Další potenciální interakce

Při podávání cilostazolu společně s jakýmikoliv dalšími léky, které mohou způsobovat snížení

krevního tlaku, je třeba dbát opatrnosti, vzhledem k možnosti dalších hypotenzních účinků s reflexní

tachykardií.

Těhotenství

Údaje o podávání cilostazolu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly

reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Cilostazol nesmí být

v těhotenství podáván (viz bod 4.3).

Kojení

Ve studiích na zvířatech bylo hlášeno vylučování cilostazolu do mateřského mléka. Není známo, zda se cilostazol vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním škodlivým účinkům na novorozence kojeného matkou léčenou cilostazolem se podávání tohoto přípravku během kojení nedoporučuje.

Fertilita

Cilostazol vratně narušil fertilitu samic myší, nikoliv však jiných živočišných druhů (viz bod 5.3). Klinický význam není znám.

Cilostazol může způsobovat závrať a pacienti musí být upozorněni, že při řízení nebo obsluhování strojů

je nutné zachovávat opatrnost.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických hodnoceních byly bolesti hlavy (>30 %), průjem a abnormální stolice (>15 %). Tyto nežádoucí účinky měly obvykle mírnou až střední intenzitu a někdy je zmírňovalo snížení dávky.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a po uvedení na trh jsou shrnuty v níže uvedené

tabulce.

Jejich četnosti jsou následující:

Velmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

Méně časté (≥1/1000 až <1/100) Vzácné (≥1/10000 až <1/1000) Velmi vzácné (<1/10000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Četnosti nežádoucích účinků pozorovaných po uvedení na trh jsou považovány za neznámé

(z dostupných údajů nelze určit).

Při podávání cilostazolu v kombinaci s jinými vazodilatancii způsobujícími reflexní tachykardii, např. dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů, bylo pozorováno zvýšení četnosti palpitací a periferního edému.

Jediným nežádoucím účinkem, který vedl k přerušení léčby u ≥3 % pacientů léčených cilostazolem, byla bolest hlavy. Jinými častými příčinami přerušení léčby byly palpitace a průjem (obojí 1,1 %). Podávání samotného cilostazolu může být spojeno s vyšším rizikem krvácení; toto riziko může být dále zvýšeno při podávání spolu s jakýmkoli jiným přípravkem s tímto potenciálem.

U pacientů s diabetem může být vyšší riziko nitroočního krvácení.

U pacientů starších 70 let bylo zjištěno zvýšení četnosti průjmu a palpitace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Informace o akutním předávkování u člověka jsou omezené. Mezi očekávané známky a příznaky patří závažná bolest hlavy, průjem, tachykardie a možné srdeční arytmie.

Pacienty je nutno pozorovat a poskytnout jim podpůrnou léčbu. Žaludek je nutno vyprázdnit navozeným zvracením nebo výplachem žaludku.