DARZALEX 1800MG Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FC01.

DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání obsahuje rekombinantní vorhyaluronidasu alfa (rHuPH20). rHuPH20 působí lokálně a přechodně degradaci hyaluronanu ((HA), což je přirozeně se vyskytující glykoaminoglykan nalézající se v těle) v extracelulární matrix podkožního prostoru, štěpením vazeb mezi těmito dvěma cukry (N-acetylglukosamin a kyselina glukuronová), které HA obsahuje. rHuPH20 má v kůži biologický poločas kratší než 30 minut. Hladiny hyaluronanu

v podkožní tkáni se během 24 až 48 hodin vzhledem k rychlé biosyntéze hyaluronanu vrátí k normálu. Mechanismus účinku

Daratumumab je lidská monoklonální protilátka (mAb) IgG1κ, která se váže na protein CD38 exprimovaný na povrchu buněk mnoha hematologických malignit, včetně klonálních plazmatických buněk u mnohočetného myelomu a AL amyloidózy a na dalších typech buněk a tkání. Protein CD38 má mnohočetné funkce, jako je receptorem zprostředkovaná adheze, přenos buněčného signálu a enzymatická aktivita.

Bylo prokázáno, že daratumumab in vivo silně inhibuje růst nádorových buněk exprimujících CD38.

Na základě studií in vitro může daratumumab využívat mnohočetné efektorové funkce, což vede

k imunitně zprostředkované smrti nádorových buněk. Tyto studie naznačují, že daratumumab může prostřednictvím na komplementu závislé cytotoxicity (complement-dependent cytotoxicity), na protilátkách závislé, buňkami zprostředkované cytotoxicity (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) a na protilátkách závislé buněčné fagocytózy (antibody-dependent cellular phagocytosis) u malignit exprimujících CD38 indukovat lýzu nádorových buněk. Podskupina supresorových buněk odvozených z myeloidní buňky (myeloid derived suppressor cells) (CD38+ MDSC), regulačních T lymfocytů (CD38+Treg) a B lymfocytů (CD38+Breg) je snižována daratumumabem zprostředkovanou buněčnou lýzou. O T-lymfocytech (CD3 +, CD4 + a CD8 +) je rovněž známo, že exprimují CD38, v závislosti na stupni svého vývoje a úrovni aktivace. Významný nárůst celkového počtu CD4 + a CD8

+ T-lymfocytů a procent lymfocytů byl pozorován v periferní plné krvi a kostní dřeni při léčbě daratumumabem. Kromě toho sekvenováním DNA buněčného receptoru T-lymfocytů bylo ověřeno, že klonalita T-lymfocytů byla zvýšena podáváním daratumumabu, což naznačuje jeho imunitní modulační účinky, které mohou přispět ke klinické odpovědi.

Po zesíťování (cross-linking) zprostředkovaném Fc indukoval daratumumab in vitro apoptózu. Daratumumab navíc moduloval enzymatickou aktivitu CD38, kdy inhiboval cyklázovou enzymatickou aktivitu a stimuloval hydrolázovou aktivitu. Význam těchto in vitro účinků v klinickém nastavení a důsledky pro růst nádoru nejsou dobře objasněny.

Farmakodynamické účinky

Počty NK buněk (natural killer, přirození zabíječi) a T buněk

Je známo, že NK buňky exprimují velké množství CD38 a jsou tak náchylné k buněčné lýze zprostředkované daratumumabem. Při léčbě daratumumabem bylo pozorováno snížení absolutního počtu a procenta celkových NK buněk (CD16+CD56+) a aktivovaných (CD16+CD56^dim) NK buněk v periferní krvi a kostní dřeni. Výchozí počet NK buněk však souvislost s klinickou odpovědí nevykázal.

Imunogenita

U pacientů s mnohočetným myelomem, včetně doutnajícího mnohočetného myelomu s vysokým rizikem rozvoje mnohočetného myelomu a AL amyloidózou léčených v klinických studiích subkutánním daratumumabem v monoterapii a v kombinaci se u méně než 1 % z nich vyvinuly

protilátky proti daratumumabu vyvolané léčbou a 8 pacientů bylo pozitivně testováno na neutralizující protilátky.

U pacientů s mnohočetným myelomem včetně doutnajícího mnohočetného myelomu s vysokým rizikem rozvoje mnohočetného myelomu a AL amyloidózou byla incidence léčbou vyvolávaných protilátek proti rHuPH20 8,9 % (133/1 491) u pacientů léčených subkutánní formou přípravku DARZALEX v monoterapii nebo subkutánní formou přípravku DARZALEX v kombinaci a 1 pacient byl pozitivně testován na neutralizující protilátky. Zdá se, že protilátky proti rHuPH20 neměly na expozice daratumumabu vliv. Klinická relevance vzniku protilátek proti daratumumabu nebo proti rHuPH20 po léčbě subkutánní formou přípravku DARZALEX není známa.

Klinické zkušenosti s přípravkem DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání (subkutánní forma)

Monoterapie – relabující/refrakterní mnohočetný myelom

MMY3012, otevřená, randomizovaná studie noninferiority fáze III srovnávala účinnost a bezpečnost léčby přípravkem DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání (1 800 mg) vs. intravenózní (16 mg/kg) daratumumab u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostali nejméně 3 předchozí linie terapie zahrnující inhibitor proteazomu (PI) a imunomodulační látku (ImiD) nebo kteří byli dvojitě refrakterní na PI a ImiD. Léčba pokračovala do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění.

Bylo randomizováno celkem 522 pacientů: 263 do ramene léčeného subkutánní formou přípravku DARZALEX a 259 do ramene léčeného intravenózním daratumumabem. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly u obou léčebných skupin podobné. Medián věku pacientů byl 67 let (rozmezí: 33 až 92 let), 55 % byli muži a 78 % běloši. Medián hmotnosti pacientů byl 73 kg (rozmezí: 29 až 138 kg). Medián počtu předchozích terapií, které pacienti dostali, byl 4.

Celkem 51 % pacientů předtím mělo autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT), 100 % pacientů bylo předtím léčeno jak inhibitorem (inhibitory) proteazomu, tak imunomodulační látkou (imunomodulačními látkami) a většina pacientů byla na předchozí systémovou léčbu, zahrnující jak inhibitor proteazomu, tak imunomodulační látku, refrakterní (49 %).

Studie splnila své koprimární cílové parametry spočívající v celkovém výskytu odpovědi (ORR) hodnocené pomocí kritérií odpovědi dle IMWG (tabulka 10) a maximálním Cmin v okamžiku před další dávkou 1. den třetího cyklu, (viz bod 5.2).

Tabulka 10: Klíčové výsledky studie MMY3012

1. Na základě populace se záměrem léčit (intent-to-treat population, ITT).

2. p-hodnota < 0,0001 z Farrington-Manningova testu hypotézy noninferiority.

3. Založeno na bezpečnostní populaci. P-hodnota < 0,0001 z Cochran-Mantel-Haenszelova chí kvadrát testu.

Při mediánu doby sledování 29,3 měsíce byl medián OS 28,2 měsíce (95% CI: 22,8; NE) v rameni léčeném subkutánní formou přípravku DARZALEX a 25,6 měsíce (95% CI: 22,1; NE) v rameni léčeném intravenózním daratumumabem.

Výsledky bezpečnosti a snášenlivosti, včetně pacientů s nižší tělesnou hmotností, byly konzistentní se známým bezpečnostním profilem subkutánní formy přípravku DARZALEX a intravenózní formy daratumumabu.

Výsledky z modifikovaného CTSQ, pacientem zaznamenávaný dotazník zaměřený na výsledky hodnotící spokojenost pacientů s léčbou, prokázaly, že pacienti léčení subkutánní formou přípravku DARZALEX byli se svou léčbou spokojenější než pacienti léčení intravenózním daratumumabem. Otevřené studie jsou nicméně vystaveny předpojatosti.

Kombinované terapie mnohočetného myelomu

Kombinovaná terapie bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (VRd) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná autologní transplantace kmenových buněk (ASCT)

Studie MMY3014 byla otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze III, která u pacientů ve věku 70 let a mladších s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých byla vhodná ASCT, porovnávala indukční a konsolidační léčbu subkutánní formou přípravku DARZALEX (1 800 mg) v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (D-VRd) následovanou udržovací léčbou přípravkem DARZALEX v kombinaci s lenalidomidem, s léčbou bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (VRd) následovanou udržovací léčbou lenalidomidem do doložené progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Před

léčbou byla v naléhavém případě povolena krátká kortikosteroidní léčba (ekvivalent dexamethasonu 40 mg/den po dobu maximálně 4 dní). Pacienti dostávali subkutánní formu přípravku DARZALEX (1 800 mg) podávanou subkutánně jednou týdně (1., 8., 15. a 22. den) v 1. a 2. cyklu, následně každé

2 týdny (1. a 15. den) ve 3. až 6. cyklu. Při udržovací léčbě (cykly 7+) pacienti dostávali subkutánní formu přípravku DARZALEX (1 800 mg) jednou za 4 týdny. Pacienti, kteří dosáhli negativity MRD, která se udržela po dobu 12 měsíců, a kteří byli na udržovací léčbě nejméně 24 měsíců, ukončili léčbu subkutánní formou přípravku DARZALEX (1 800 mg). Bortezomib se během opakovaných 28denních (4týdenních) cyklů 1 - 6 podával subkutánní (s.c.) injekcí v dávce 1,3 mg/m² plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu 2 týdnů (1., 4., 8. a 11. den). Lenalidomid se během 1. - 6. cyklu podával perorálně v dávce 25 mg denně 1. - 21. den. Při udržovací léčbě (cykly 7+) pacienti dostávali 10 mg lenalidomidu denně 1. - 28. den (kontinuálně) každého cyklu do doložené progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Dexamethason (perorální nebo intravenózní) se podával

v dávce 40 mg 1. - 4. a 9. - 12. den v 1. - 6. cyklu. Ve dnech podání subkutánní injekce přípravku DARZALEX (1 800 mg) se dávka dexamethasonu podávala perorálně nebo intravenózně před podáním injekce přípravku DARZALEX. Úpravy dávkování bortezomibu, lenalidomidu a dexamethasonu se prováděly podle informací o přípravku uváděných výrobcem.

Bylo randomizováno celkem 709 pacientů: 355 do ramene léčeného D-VRd a 354 do ramene léčeného VRd. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly mezi oběma léčebnými skupinami podobné. Medián věku byl 60 (rozmezí: 31 až 70 let). Většina byli muži (59 %), 64 % mělo výkonnostní skóre dle ECOG 0, 31 % mělo výkonnostní skóre dle ECOG 1 a 5 % mělo výkonnostní skóre dle ECOG 2. Dále, 51 % mělo onemocnění stádia I dle ISS, 34 % mělo onemocnění stádia II dle ISS, 15 % mělo onemocnění stádia III dle ISS, 75 % mělo standardní cytogenetické riziko, 22 % mělo vysoké cytogenetické riziko (del17p, t[4;14], t[14;16]) a 3 % neměla cytogenetické riziko určeno.

S mediánem sledování 47,5 měsíce prokázala primární analýza PFS ve studii MMY3014 zlepšení PFS v rameni léčeném D-VRd v porovnání s ramenem léčeným VRd (HR=0,42; 95% CI: 0,30, 0,59;

p < 0,0001). Mediánu PFS nebylo ani v jednom rameni dosaženo.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii MMY3014

Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3014 jsou uvedeny v tabulce 11 níže.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti ze studie MMY3014^a

D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexamethason; VRd=bortezomib-lenalidomid-dexamethason;

MRD=minimální reziduální choroba; CI=interval spolehlivosti

1. Na základě populace se záměrem léčit (intent-to-treat population, ITT)

2. p-hodnota z Cochranova Mantelova-Haenszelova chí-kvadrát testu

3. Pacienti dosáhli jak negativity MRD (práh 10^-5), tak CR nebo lepší

4. Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky

Kombinovaná terapie bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (VRd) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých není ASCT plánována jako počáteční terapie nebo u kterých ASCT není vhodná

Studie MMY3019 byla otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie

fáze III, která porovnávala léčbu subkutánní formou přípravku DARZALEX (1 800 mg) v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (D-VRd) s léčbou bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (VRd) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých nebyla ASCT plánována jako počáteční terapie nebo u kterých ASCT nebyla vhodná. Před léčbou byla v naléhavém případě povolena krátká kortikosteroidní léčba (ekvivalent dexamethasonu 40 mg/den po dobu maximálně 4 dní). Pacienti dostávali subkutánní formu přípravku DARZALEX (1 800 mg) podávanou subkutánně jednou týdně (1., 8. a 15. den) v 1. až 2. cyklu, následováno podáváním jednou za tři týdny ve 3. až 8. cyklu a jednou za čtyři týdny v 9. cyklu a dále až do doložené progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Bortezomib se podával subkutánní injekcí v dávce 1,3 mg/m² tělesného povrchu dvakrát týdně (1., 4., 8. a 11. den) v opakovaných 21denních (3týdenních) cyklech 1 až 8. Lenalidomid se podával perorálně v dávce 25 mg denně 1. až 14. den 1. až 8. cyklu a 1. až 21.

den během 9. cyklu a dále. Dexamethason se podával perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a

12. den každého 21denního (3týdenního) cyklu během 1. až 8. cyklu a 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního (4týdenního) cyklu během 9. cyklu a dále. Ve dnech injekčního podávání subkutánní formy přípravku DARZALEX (1 800 mg) se dávka dexamethasonu podávala perorálně nebo intravenózně jako premedikace před injekcí. Dávky bortezomibu, lenalidomidu a dexamethasonu byly upraveny podle informací o přípravku od výrobce.

Bylo randomizováno celkem 395 pacientů: 197 do ramene léčeného D-VRd a 198 do ramene léčeného VRd. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly u obou léčebných skupin podobné. Medián věku byl 70 let (rozmezí: 31 až 80 let). Padesát procent byli muži, 39 % mělo výkonnostní skóre dle ECOG 0, 51 % mělo výkonnostní skóre dle ECOG 1 a 9 % mělo výkonnostní skóre dle ECOG 2. Osmnáct procent bylo mladších než 70 let a transplantace u nich nebyla vhodná, 27 % bylo mladších než 70 let a transplantace u nich byla odložena. Kromě toho mělo 34 % onemocnění stádia I dle ISS, 38 % mělo onemocnění stádia II dle ISS, 28 % mělo onemocnění stádia III dle ISS, 75 % mělo standardní cytogenetické riziko, 13 % mělo vysoké cytogenetické riziko (del17p, t[4;14], t[14;16]) a 11 % mělo neznámé cytogenetické riziko.

Při mediánu doby sledování 22,3 měsíce prokázala primární analýza MRD ve studii MMY3019 zlepšení celkové míry negativity MRD (podle NGS na úrovni 10^-5 nebo nižší) u pacientů, kteří dosáhli CR nebo lepšího výsledku, v rameni léčeném D-VRd v porovnání s ramenem léčeným VRd. Celkové míry negativity MRD byly 53,3 % (95% interval spolehlivosti: 46,1; 60,4) v rameni léčeném D-VRd a 35,4 % (95% interval spolehlivosti: 28,7; 42,4) v rameni léčeném VRd (poměr šancí [D-VRd versus VRd] 2,07 s 95% intervalem spolehlivosti: 1,38; 3,10; p=0,0004).

V době primární analýzy MRD bylo v rameni léčeném D-VRd v porovnání s ramenem léčeným VRd pozorováno zlepšení celkové míry CR nebo lepšího výsledku. Celkové míry CR nebo lepšího výsledku byly 76,6 % (95% interval spolehlivosti: 70,1; 82,4) v rameni léčeném D-VRd a 59,1 % (95% interval spolehlivosti: 51,9; 66,0) v rameni léčeném VRd (poměr šancí [D-VRd versus VRd] 2,31; 95% interval spolehlivosti: 1,48; 3,60; p=0,0002).

Při mediánu doby sledování 39 měsíců prokázala průběžná analýza PFS ve studii MMY3019 zlepšení PFS v rameni léčeném D-VRd v porovnání s ramenem léčeným VRd (HR=0,61; 95% interval spolehlivosti: 0,42; 0,90; p=0,0104). Mediánu PFS nebylo v žádném z ramen dosaženo. S úplnějšími údaji při závěrečné analýze PFS byl léčebný efekt ohledně PFS zlepšený s poměrem rizik 0,57

(95% interval spolehlivosti: 0,41; 0,79). V rameni léčeném D-VRd nebylo mediánu PFS dosaženo a v rameni léčeném VRd byl 52,6 měsíce.

Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka PFS při závěrečné analýze studie MMY3019

V době průběžné analýzy PFS bylo u pacientů, kteří dosáhli CR nebo lepšího výsledku, v rameni léčeném D-VRd ve srovnání s ramenem léčeným VRd pozorováno zlepšení roční míry setrvalé negativity MRD (podle NGS na 10^-5 nebo nižší). Míry setrvalé negativity MRD byly 42,6 % (95% interval spolehlivosti: 35,6; 49,9) v rameni léčeném D-VRd a 25,3 % (95% interval spolehlivosti: 19,4; 31,9) v rameni léčeném VRd (poměr šancí [D-VRd versus VRd] 2,18 s 95% intervalem spolehlivosti: 1,42; 3,34; p=0,0003).

Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3019 jsou uvedeny v tabulce 12 níže.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze závěrečné analýzy PFS ze studie MMY3019^a

D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexamethason; VRd=bortezomib-lenalidomid-dexamethason;

MRD=minimální reziduální choroba; CI= interval splehlivosti

1. Na základě populace se záměrem léčit (intent-to-treat population), medián doby sledování 59 měsíců

2. Pacienti dosáhli jak negativity MRD (práh 10^-5nebo nižší), tak CR nebo lepšího výsledku

3. Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného poměru pro stratifikované tabulky. Stratifikační faktory jsou: stádium ISS (I, II, III), věk/vhodnost transplantace (< 70 let nevhodní nebo věk < 70 a odmítnutí transplantace nebo věk ≥ 70 let) při randomizaci. Poměr šancí > 1 ukazuje na výhodnost D-VRd.

4. Míra setrvalé negativity MRD je definována jako negativní MRD a potvrzená nejméně po 1 roce bez pozitivity MRD v mezidobí.

Kombinované terapie mnohočetného myelomu

MMY2040 byla otevřená studie hodnotící účinnost a bezpečnost subkutánní formy přípravku DARZALEX 1 800 mg:

• v kombinaci s bortezomibem, melfalanem a prednisonem (D-VMP) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých nebyla vhodná transplantace. Bortezomib byl podáván subkutánní injekcí v dávce 1,3 mg/m² plochy povrchu těla dvakrát týdně 1., 2., 4. a 5. týden v prvním 6týdenním cyklu (1. cyklus; 8 dávek), následovalo podávání

  jednou týdně 1., 2., 4. a 5. v dalších osmi 6týdenních cyklech (2. až 9. cyklus; 4 dávky v jednom cyklu). 1. až 4. den devíti 6týdenních cyklů (1. až 9. cyklus) se perorálně podávaly melfalan

  v dávce 9 mg/m² a prednison v dávce 60 mg/m². V léčbě subkutánní formou přípravku DARZALEX se pokračovalo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

• v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (D-Rd) u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem. Lenalidomid (25 mg jednou denně perorálně 1. až 21. den 28denních [4týdenních] cyklů) se podával s nízkými dávkami dexamethasonu 40 mg/týden (nebo v redukované dávce 20 mg/týden u pacientů > 75 let nebo BMI < 18,5). V léčbě subkutánní formou přípravku DARZALEX se pokračovalo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

• v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (D-VRd) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých byla vhodná transplantace. Bortezomib byl podáván subkutánní injekcí v dávce 1,3 mg/m² plochy povrchu těla dvakrát týdně 1. a 2. týden. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg jednou denně 1. až 14. den; byly podávány nízké dávky dexamethasonu 40 mg/týden ve 3týdenních cyklech. Celkem léčba trvala 4 cykly.

Zařazeno bylo celkem 199 pacientů (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Výsledky účinnosti byly stanoveny pomocí počítačového algoritmu pomocí kritérií IMWG. Studie splnila své primární cílové parametry spočívající v ORR pro D-VMP a D-Rd a primární cílový parametr VGPR nebo lepší pro D-VRd (viz tabulka 13).

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY2040

D-VMP =daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison; D-Rd = daratumumab-lenalidomid-dexamethason; D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexamethason; daratumumab = subkutánní forma přípravku DARZALEX; CI=interval spolehlivosti.

a Založeno na léčených subjektech.

Léčba kombinavaná s pomalidomidem a dexamethasonem (Pd)

Studie MMY3013 byla otevřenou, randomizovanou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií fáze III, která porovnávala léčbu subkutánní formou přípravku DARZALEX (1 800 mg) v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem v nízké dávce (D-Pd) s léčbou pomalidomidem a dexamethasonem v nízké dávce (Pd) u pacientů s mnohočetným myelomem, léčených nejméně jednu předchozí terapií lenalidomidem a proteazomovým inhibitorem (PI). Pomalidomid (4 mg jednou denně perorálně ve dnech 1 až 21 opakovaných 28denních [4týdenních] cyklů) se podával

s perorálním nebo intravenózním dexamethasonem v nízké dávce 40 mg/týden (nebo ve snížené dávce 20 mg/týden u pacientů ve věku > 75 let). Ve dnech podávání subkutánní formy přípravku DARZALEX se jako léčivý přípravek před podáním podávala dávka 20 mg dexamethasonu a zbytek se podal den po podání. U pacientů léčených sníženou dávkou dexamethasonu se jako léčivý přípravek před podáním subkutánní formy přípravku DARZALEX podávala celá 20mg dávka. Úpravy dávkování pomalidomidu a dexamethasonu se prováděly podle informací výrobce k předepisování přípravku. V obou ramenech se v léčbě pokračovalo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Celkem bylo randomizováno 304 pacientů: 151 do ramene s D-Pd a 153 do ramene s Pd. Do studie byli zařazeni pacienti s doloženou progresí onemocnění v průběhu posledního režimu nebo po něm. Pacienti, kteří měli v průběhu předchozí terapie vyrážku ≥ 3. stupně, nebyli v souladu se souhrnem údajů o přípravku pro pomalidomid zařazeni. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly u obou léčebných skupin podobné. Medián věku pacientů byl 67 let (rozmezí 35 až

90 let), 18 % bylo ve věku ≥ 75 let, 53 % byli muži a 89 % běloši. Pacienti měli medián počtu předchozích linií léčby 2. Všichni pacienti byli před zařazením do studie léčeni proteazomovým inhibitorem (PI) a lenalidomidem a 56 % pacientů bylo před zařazením do studie léčeno transplantací kmenových buněk (ASCT). Devadesát šest procent (96 %) pacientů dostávalo předchozí léčbu bortezomibem. Většina pacientů byla refrakterní k léčbě lenalidomidem (80 %), PI (48 %) nebo

k oběma léčebným modalitám (42 %). Jedenáct procent pacientů dostalo 1 předchozí linii léčby; všichni byli refrakterní k léčbě lenalidomidem a 32,4 % bylo refrakterních jak k léčbě lenalidomidem, tak k PI. Účinnost byla hodnocena podle přežití bez progrese (PFS) na základě kritérií International Myeloma Working Group (IMWG).

Primární analýza PFS ve studii MMY3013 s mediánem doby sledování 16,9 měsíce prokázala statisticky významné zlepšení v rameni s D-Pd v porovnání s ramenem Pd; medián PFS byl 12,4 měsíce v rameni s D-Pd a 6,9 měsíce v rameni s Pd (poměr rizik [95% interval

spolehlivosti]: 0,63 [0,47; 0,85]; p-hodnota = 0,0018), což představuje 37% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených D-Pd v porovnání s Pd.

Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii MMY3013

Po mediánu sledování 39,6 měsíce byla provedena dodatečná plánovaná následná analýza OS. Při úplnosti dat pro OS 57 % byl medián OS 34,4 měsíce v rameni D-Pd a 23,7 měsíce v rameni Pd (HR [95% CI]: 0,82 [0,61; 1,11]).

Další výsledky účinnosti ze studie MMY3013 jsou uvedeny v tabulce 14 níže.

Tabulka 14: Výsledky účinnosti ze studie MMY3013^a

D-Pd=daratumumab-pomalidomid-dexamethason; Pd=pomalidomid-dexamethason; MRD=minimální reziduální choroba; CI=interval spolehlivosti.

1. Na základě populace se záměrem léčit (intent-to-treat population, ITT).

2. p-hodnota z Cochranova Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu upravená na stratifikační faktory.

3. Míra negativity MRD na základě populace se záměrem léčit a prahu 10^-5.

4. p-hodnota z Fisherova exaktního testu

U respondérů byl medián času do odpovědi 1 měsíc (rozmezí: 0,9 až 9,1 měsíce) ve skupině léčené D-Pd a 1,9 měsíce (rozmezí: 0,9 až 17,3 měsíce) ve skupině léčené Pd. Mediánu trvání odpovědi nebylo ve skupině léčené D-Pd dosaženo (rozmezí: 1 až 34,9+ měsíce), přičemž ve skupině léčené Pd byl 15,9 měsíce (rozmezí: 1+ až 24,8 měsíce).

Monoterapie – doutnající mnohočetný myelom s vysokým rizikem rozvoje mnohočetného myelomu SMM3001, otevřená, randomizovaná studie fáze III, srovnávala u pacientů s doutnajícím mnohočetným myelomem s vysokým rizikem rozvoje mnohočetného myelomu účinnost a bezpečnost léčby přípravkem DARZALEX v subkutánní formě (v dávce 1 800 mg) s aktivním sledováním. U pacientů randomizovaných do léčebného ramene se přípravek DARZALEX v subkutánní formě (v dávce 1 800 mg) podával subkutánně jednou týdně (1., 8., 15. a. 22. den) v 1. a 2. cyklu a pak ve 3. až

Randomizováno bylo celkem 390 pacientů: 194 do ramene léčeného přípravkem DARZALEX

v subkutánní formě a 196 do ramene s aktivním sledováním. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly u obou hodnocených ramen podobné. Medián věku pacientů byl

64 let (rozmezí: 31 až 86 let); 12 % bylo ve věku ≥75 let; 48 % byli muži; 83 % byli běloši, 8 % Asijci a 3 % byli Afroameričané. Osmdesát tři procenta měla výkonnostní skóre dle ECOG 0 a 17 % mělo výkonnostní skóre dle ECOG 1. Medián procenta plasmatických buněk v kostní dřeni byl 20 % a medián doby od data počáteční diagnózy doutnajícího mnohočetného myelomu do randomizace byl 0,7 roku. Osmdesát procent pacientů mělo méně než 3 rizikové faktory související s progresí do mnohočetného myelomu. Rizikovými faktory byly sérový M protein ≥ 30 g/l; IgA SMM; imunoparéza s redukcí 2 nezúčastněných izotypů imunoglobulinu; poměr „involved/uninvolved“ FLC v séru ≥ 8 a

< 100, klonální plazmocyty v kostní dřeni > 50 % až < 60 % při měřitelném onemocnění. K tomu, aby mohli být do studie SMM3001 zařazeni, bylo potřeba, aby pacienti měli nejméně jeden z těchto rizikových faktorů a klonální plazmocyty v kostní dřeni ≥ 10 %. Devatenáct procent pacientů mělo sérový M protein ≥ 30 g/l, 25 % mělo IgA SMM, 60 % mělo imunoparézu s redukcí 2 nezúčastněných izotypů imunoglobulinu, 72 % měla poměr „involved/uninvolved“ FLC v séru ≥ 8 a < 100 a 3 % měla klonální plazmocyty v kostní dřeni > 50 % až <60 % při měřitelném onemocnění.

Primárním cílovým parametrem studie bylo PFS, jak posoudila nezávislá hodnotící komise (IRC). Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázku 4 a výsledky účinnosti ze studie SMM3001 jsou uvedeny v tabulce 15 níže.

Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii SMM3001

Tabulka 15: Výsledky účinnosti ze studie SMM3001^a

CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout

1. Na základě populace se záměrem léčit (intent-to-treat population, ITT).

2. Je použit Mantelův-Haenszelův odhad běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky.

3. Medián doby sledování byl 65,2 měsíce.

4. p-hodnota je založena na log-rank testu stratifikovaném podle stratifikačního faktoru.

Léčba kombinovaná s bortezomibem, cyklofosfamidem a dexamethasonem u pacientů s AL amyloidózou

Studie AMY3001, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze III porovnávala léčbu subkutánní formou přípravku DARZALEX (1 800 mg) v kombinaci

s bortezomibem, cyklofosfamidem a dexamethasonem (D-VCd) s léčbou bortezomibem, cyklofosfamidem a dexamethasonem (VCd) u pacientů s nově diagnostikovanou systémovou AL amyloidózou. Randomizace byla stratifikována podle systému stupně závažnosti srdečních komplikací souvisejících s AL amyloidózou (AL amyloidosis Cardiac Staging System), zemí, které pacientům

s AL amyloidózou obvykle nabízejí autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT), a renálních funkcí.

Všichni pacienti zařazení do studie AMY3001 měli nově diagnostikovanou AL amyloidózu s nejméně jedním postiženým orgánem, měřitelné hematologické onemocnění, postižení srdce stupně I-IIIA (Cardiac Stage I-IIIA) (na základě European Modification of Mayo 2004 Cardiac Stage) a NYHA třídy I-IIIA. Pacienti s NYHA třídy IIIB a IV nebyli zařazováni.

Bortezomib (s.c.; 1,3 mg/m² plochy tělesného povrchu), cyklofosfamid (perorální nebo i.v.;

300 mg/m² plochy tělesného povrchu; maximální dávka 500 mg) a dexamethason (perorální nebo i.v.; 40 mg nebo snížená dávka 20 mg pro pacienty ve věku >70 let nebo s indexem tělesné hmotnosti [BMI] < 18,5 nebo s hypervolemií, nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem nebo předchozí intolerancí léčby steroidy) se podávaly každý týden 1., 8., 15. a 22. den v opakovaných 28denních [4týdenních] cyklech. V den podání přípravku DARZALEX bylo jako premedikace podáno 20 mg dexamethasonu a zbytek byl podán den po podání přípravku DARZALEX. Bortezomib, cyklofosfamid a dexamethason se v obou léčebných ramenech podávaly šest 28denních [4týdenních] cyklů, zatímco léčba přípravkem DARZALEX pokračovala do progrese onemocnění, zahájení následné léčby nebo maximálně 24 cyklů (přibližně 2 roky) od první dávky hodnocené léčby. Úpravy dávkování bortezomibu, cyklofosfamidu a dexamethasonu se prováděly podle informací výrobce

k předepisování přípravku.

Randomizováno bylo celkem 388 pacientů: 195 do ramene s D-VCd a 193 do ramene s VCd. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly u obou léčebných skupin podobné.

Většina (79 %) pacientů měla onemocnění z ukládání volných lehkých řetězců lambda. Medián věku pacientů byl 64 let (rozmezí: 34 až 87); 47 % bylo ve věku ≥ 65 let; 58 % byli muži; 76 % běloši,

17 % Asiaté a 3 % Afroameričané; 23 % mělo AL amyloidózu klinického stupně poruchy srdeční funkce I, 40 % mělo stupeň II, 35 % mělo stupeň IIIA a 2 % měla stupeň IIIB. Všichni pacienti měli jeden nebo více postižených orgánů, přičemž medián počtu postižených orgánů byl 2 (rozmezí: 1 až 6) a 66 % pacientů mělo postiženo 2 nebo více orgánů. Postižení vitálních orgánů bylo: 71 % srdce, 59 % ledviny a 8 % játra. Pacienti se senzorickou neuropatií stupně 2 nebo s bolestivou periferní neuropatií stupně 1 zařazováni nebyli. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra hematologické kompletní odpovědi (HemCR) stanovená nezávislou hodnotící komisí na základě International Concensus Criteria. Studie AMY3001 prokázala zlepšení HemCR v rameni s D-VCd v porovnání

s ramenem VCd. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii AMY3001^a

D-VCd=daratumumab-bortezomib-cyklofosfamid-dexamethason; VCd=bortezomib-cyklofosfamid-dexamethason; CI=interval spolehlivosti.

1. Všechny výsledky z plánované analýzy po mediánu sledování 11,4 měsíců na základě populace se záměrem léčit (intent-to-treat population, ITT).

2. p-hodnota z Cochranova Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu.

3. MOD-PFS definováno jako hematologická progrese, zhoršení funkce důležitého orgánu (srdce nebo ledvin) nebo smrt.

4. Nominální p-hodnota z převrácené hodnoty pravděpodobnosti cenzurovaného váženého log-rank testu.

Při mediánu doby sledování 11,4 měsíceů u respondérů byl medián doby do HemCR 60 dní (rozmezí: 8 až 299 dní) ve skupině léčené D-VCd a 85 dní (rozmezí: 14 až 340 dní) ve skupině léčené VCd.

Medián doby do VGPR nebo lepší odpovědi na léčbu byl 17 dní (rozmezí: 5 až 336 dní) ve skupině léčené D-VCd a 25 dní (rozmezí: 8 až 171 dní) ve skupině léčené VCd. Mediánu trvání HemCR nebylo ani v jednom rameni dosaženo.

Po mediánu doby sledování 61,4 měsíce byla celková míra hemCR 59,5 % (95% CI: 52,2; 66,4) ve skupině D-VCd a 19,2 % (95% CI: 13,9; 25,4) ve skupině VCd (poměr šancí [D-VCd versus VCd] 6,03 s 95% CI: 3,80; 9,58).

Výsledky analýzy MOD-PFS po mediánu doby sledování 61,4 měsíce prokázaly zlepšení MOD-PFS u pacientů ve skupině D-VCd v porovnání se skupinou VCd. Poměr rizik (HR) pro MOD-PFS byl 0,44 (95% CI: 0,31; 0,63) a p-hodnota byla< 0,0001. Medián MOD-PFS nebyl dosažen v rameni D-VCd a v rameni VCd byl 30,2 měsíce. Kaplanův-Meierův odhad 60měsíční MOD-PFS byl 60 % (95% CI: 52; 67) v rameni D-VCd a v rameni VCd byl 33 % (95% CI: 23; 44).

Obrázek 5: Kaplanova-Meierova křivka MOD-PFS ve studii AMY3001

Po mediánu sledování 61,4 měsíce bylo pozorováno celkem 112 úmrtí [n=46 (23,6 %) skupina D-VCd versus n=66 (34,2 %) skupina VCd]. Medián OS nebyl dosažen v žádném rameni; HR u OS však byl 0,62 (95% CI: 0,42; 0,90) a p-hodnota byla 0,0121. Míra OS po 60 měsících byla 76 % (95% CI: 69;

82) v rameni D-VCd a 65 % (95% CI: 57; 71) v rameni VCd.

Obrázek 6: Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii AMY3001

Klinické zkušenosti s daratumumabem koncentrát pro infuzní roztok (intravenózní forma)

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom

Kombinovaná léčba lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů, u kterých není vhodná autologní transplantace kmenových buněk

Studie MMY3008, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze III porovnávala u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem léčbu intravenózním daratumumabem v dávce 16 mg/kg v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem v nízkých dávkách (DRd) s léčbou lenalidomidem a dexamethasonem v nízkých dávkách (Rd). Lenalidomid

(25 mg jednou denně perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních [4týdenních] cyklů) byl podáván s perorálním nebo intravenózním dexamethasonem v nízké dávce 40 mg/týden (nebo ve snížené dávce 20 mg/týden u pacientů > 75 let nebo s indexem tělesné hmotnosti [BMI] < 18,5). Ve dnech infuze intravenózního daratumumabu byla jako premedikace podána dávka dexamethasonu. Úpravy dávkování lenalidomidu a dexamethasonu byly prováděny podle informací o přípravku poskytnutých výrobcem. Léčba v obou ramenech pokračovala do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Bylo randomizováno celkem 737 pacientů: 368 do ramene DRd a 369 do ramene Rd. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly mezi oběma léčebnými skupinami podobné. Medián věku byl 73 (rozmezí: 45 až 90) let, přičemž 44 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Většina byla běloši (92 %), muži (52 %), 34 % mělo výkonnostní skóre 0 dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 49,5 % mělo výkonnostní skóre 1 dle ECOG 1 a 17 % mělo výkonnostní skóre ≥ 2 dle ECOG. Dvacet sedm procent mělo onemocnění stadia I dle International Staging System (ISS), 43 % stadia II dle ISS a 29 % stadia III dle ISS. Účinnost byla hodnocena pomocí přežití bez progrese onemocnění (PFS) na základě kritérií International Myeloma Working Group (IMWG) a celkového přežití (OS).

Při mediánu sledování 28 měsíců prokázala primární analýza PFS ve studii MMY3008 zlepšení

v rameni DRd v porovnání s ramenem Rd; mediánu PFS nebylo v rameni DRd dosaženo a v rameni

Rd byl 31,9 měsíce (HR=0,56; 95% interval spolehlivosti: 0,43; 0,73; p < 0,0001), což u pacientů léčených DRd představuje 44% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí. Výsledky aktualizované analýzy PFS při mediánu sledování 64 měsíců nadále vykazují zlepšení PFS u pacientů v rameni DRd v porovnání s ramenem Rd. Medián PFS byl 61,9 měsíce v rameni DRd a 34,4 měsíce v rameni Rd (HR=0,55; 95% interval spolehlivosti: 0,45; 0,67).

Obrázek 7: Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii MMY3008

Při mediánu sledování 56 měsíců prokázalo rameno DRd výhodu v OS oproti rameni Rd (HR=0,68; 95% CI: 0,53; 0,86; p=0,0013). Výsledky aktualizované analýzy OS po mediánu 89 měsíců nadále vykazovaly zlepšení OS u pacientů v rameni DRd v porovnání s ramenem Rd. Medián OS v rameni DRd byl 90,3 měsíce a v rameni Rd byl 64,1 měsíce (HR=0,67; 95% CI: 0,55; 0,82).

Obrázek 8: Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii MMY3008

V tabulce 17 níže jsou uvedeny dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3008.

Tabulka 17: Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3008^a

DRd=daratumumab-lenalidomid-dexamethason; Rd=lenalidomid-dexamethasone; MRD=minimální reziduální choroba; CI= interval spolehlivosti.

1. Na základě populace se záměrem léčit (intent-to-treat population, ITT).

2. p-hodnota z Cochran Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu.

3. Založeno na prahu 10^-5.

4. Použilo se Mantel-Haenszelova odhadu běžného poměru šancí pro nestratifikované tabulky. Poměr šancí > 1 ukazuje na výhodnost DRd.

5. p-hodnota z Fisherova exaktního testu.

U respondérů byl medián doby do odpovědi 1,05 měsíce (rozmezí: 0,2 až 12,1 měsíce) ve skupině DRd a 1,05 měsíce (rozmezí: 0,3 až 15,3 měsíce) ve skupině Rd. Mediánu trvání odpovědi nebylo ve skupině DRd dosaženo a ve skupině Rd byl 34,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 30,8, nelze stanovit).

Kombinovaná léčba bortezomibem, melfalanem a prednisonem (VMP) u pacientů, u kterých není vhodná autologní transplantace kmenových buněk

Studie MMY3007, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze III porovnávala léčbu intravenózním daratumumabem v dávce 16 mg/kg v kombinaci s bortezomibem, melfalanem a prednisonem (D-VMP) s léčbou VMP u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem. Bortezomib se podával subkutánní injekcí v dávce 1,3 mg/m² plochy tělesného povrchu dvakrát týdně v 1., 2., 4. a 5. týdnu v prvním 6týdenním cyklu (cyklus 1; 8 dávek), následovalo podávání jednou týdně v 1., 2., 4. a 5. týdnu v dalších osmi 6týdenních cyklech (cykly 2 až 9; 4 dávky na jeden cyklus). Melfalan v dávce 9 mg/m² a prednison v dávce 60 mg/m² byly podávány perorálně 1. až 4. den devíti 6týdenních cyklů (cykly 1 až 9). Léčba intravenózním daratumumabem pokračovala do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Celkem bylo randomizováno 706 pacientů: 350 do ramene léčeném D-VMP a 356 do ramene léčeném VMP. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčenými skupinami podobné. Medián věku byl 71 (rozmezí: 40 až 93) let, přičemž 30 % pacientů bylo ve věku

≥ 75 let. Většina byli běloši (85 %), ženy (54 %), 25 % mělo výkonnostní skóre 0 dle ECOG, 50 % mělo výkonnostní skóre 1 dle ECOG a 25 % mělo výkonnostní skóre 2 dle ECOG. Pacienti měli myelom s IgG/IgA/lehkým řetězcem v 64 %/22 %/10 % případů, 19 % mělo stadium nemoci I dle ISS, 42 % mělo stadium nemoci II dle ISS, 38 % mělo stadium nemoci III dle ISS a 84 % mělo cytogenetiku se standardním rizikem. Účinnost byla hodnocena pomocí PFS na základě kritérií IMWG a celkového přežití (OS).

Při mediánu doby sledování 16,5 měsíce prokázala primární analýza PFS ve studii MMY3007 zlepšení v rameni léčeném D-VMP v porovnání s ramenem léčeným VMP; mediánu PFS nebylo v rameni léčeném D-VMP dosaženo, v rameni léčeném VMP byl 18,1 měsíce (HR=0,5; 95% interval spolehlivosti: 0,38, 0,65; p < 0,0001). Výsledky aktualizované analýzy PFS po mediánu doby sledování 40 měsíců nadále vykazovaly zlepšení PFS u pacientů v rameni léčeném D-VMP

v porovnání s ramenem léčeným VMP. Medián PFS v rameni léčeném D-VMP byl 36,4 měsíce a v rameni léčeném VMP 19,3 měsíce (HR=0,42; 95% interval spolehlivosti: 0,34, 0,51; p < 0,0001), což u pacientů léčených D-VMP představuje 58% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí.

Obrázek 9: Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii MMY3007

Po mediánu doby sledování 40 měsíců prokázala D-VMP výhodu v OS nad ramenem léčeným VMP (HR=0,60; 95% interval spolehlivosti: 0,46; 0,80; p=0,0003), což u pacientů léčených v rameni

D-VMP představuje 40% snížení rizika úmrtí. Po mediánu doby sledování 87 měsíců byl medián OS 83 měsíců (95% CI: 72,5; NE) v rameni D-VMP a 53,6 měsíce (95% CI: 46,3; 60,9) v rameni VMP.

Obrázek 10: Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii MMY3007

Další výsledky účinnosti ze studie MMY3007 jsou uvedeny v tabulce 18 níže.

Tabulka 18: Další výsledky účinnosti ze studie MMY3007^a

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison; VMP = bortezomib-melfalan-prednison; MRD = minimální reziduální choroba; CI = interval spolehlivosti.

1. Na základě populace se záměrem léčit (intent-to-treat population, ITT).

2. p-hodnota z Cochran Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu.

3. Založeno na prahu 10^-5.

4. Použilo se Mantel-Haenszelova odhadu běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky. Poměr šancí > 1 ukazuje na výhodnost D-VMP.

5. p-hodnota z Fisherova exaktního testu.

U respondérů byl medián doby do odpovědi 0,79 měsíce (rozmezí: 0,4 až 15,5 měsíce) ve skupině léčené D-VMP a 0,82 měsíce (rozmezí: 0,7 až 12,6 měsíce) ve skupině VMP. Mediánu trvání

odpovědi nebylo ve skupině s D-VMP dosaženo, ve skupině s VMP byl 21,3 měsíce (rozmezí: 18,4, nelze odhadnout).

Byla provedena analýza podskupiny pacientů ve věku nejméně 70 let nebo pacientů ve věku 65 až

69 let s výkonnostním skóre 2 dle ECOG nebo mladších než 65 let s významnou komorbiditou nebo s výkonnostním skóre 2 dle ECOG (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Výsledky účinnosti u této podskupiny byly konzistentní s celkovou populací. U této podskupiny nebylo ve skupině D-VMP mediánu PFS dosaženo, ve skupině VMP byl 17,9 měsíce (poměr rizik = 0,56; 95% interval spolehlivosti: 0,42, 0,75; p < 0,0001). Celkový výskyt odpovědi byl 90 % ve skupině léčené D-VMP a 74 % ve skupině léčené VMP (výskyt VGPR: 29 % ve skupině D-VMP a 26% ve skupině VMP; CR: 22 % ve skupině D-VMP a 18 % ve skupině VMP; míra sCR: 20 % ve skupině D-VMP a 7 % ve skupině VMP). Výsledky ohledně bezpečnosti byly u této podskupiny konzistentní s celkovou populací. Dále byly analýzy bezpečnosti u podskupiny pacientů s výkonnostním skóre 2 dle ECOG (D-VMP: n=89, VMP: n=84) rovněž konzistentní s celkovou populací.

Kombinovaná léčba bortezomibem, thalidomidem a dexamethasonem (VTd) u pacientů, u kterých je vhodná autologní transplantace kmenových buněk (ASCT)

Studie MMY3006 je část 2, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze III. Část 1 porovnávala indukční a konsolidační léčbu intravenózním daratumumabem 16 mg/kg v kombinaci s bortezomibem, thalidomidem a dexamethasonem (D-VTd) s léčbou bortezomibem, thalidomidem a dexamethasonem (VTd) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná ASCT. Konsolidační fáze léčby byla zahájena minimálně 30 dní po ASCT, poté, co se pacient dostatečně zotavil, a přijetí transplantátu bylo úplné. V části 2 byly subjekty s alespoň částečnou odpovědí (PR) do 100. dne po transplantaci znovu randomizovány v poměru 1:1 pouze k udržování daratumumabu nebo pozorování. Dále jsou popsány pouze výsledky z části 1.

Bortezomib se podával subkutánní injekcí nebo intravenózní injekcí v dávce 1,3 mg/m² tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu 2 týdnů (1., 4., 8. a 11. den) v opakovaných 28denních (4týdenních) indukčních léčebných cyklech (1. až 4. cyklus) a dvou konsolidačních cyklech (5. a 6. cyklus) po ASCT po 4. cyklu. Thalidomid se podával perorálně v dávce 100 mg denně během šesti cyklů podávání bortezomibu. Dexamethason (perorální nebo intravenózní) se podával v dávce 40 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23. den 1. a 2. cyklu a v dávce 40 mg 1. a 2. den a v dávce 20 mg v následujících

dnech podávání (8., 9., 15., 16.) 3. a 4. cyklu. Dexamethason v dávce 20 mg se podával 1., 2., 8., 9., 15., 16. den 5. a 6. cyklu. Ve dnech infuze intravenózního daratumumabu se dávka dexamethasonu podávala intravenózně jako premedikace. Úpravy dávkování bortezomibu, thalidomidu a dexamethasonu byly provedeny podle informací o přípravcích poskytnutých výrobcem.

Bylo randomizováno celkem 1 085 pacientů: 543 do ramene D-VTd a 542 do ramene VTd. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly u obou léčebných skupin podobné.

Medián věku byl 58 (rozmezí: 22 až 65) let. Všichni pacienti byli ve věku ≤ 65 let: 43 % byla ve věkové skupině ≥ 60-65 let, 41 % bylo ve věkové skupině ≥ 50-60 let a 16 % bylo do 50 let. Většina byli muži (59 %), 48 % mělo výkonnostní skóre dle ECOG 0, 42 % měla výkonnostní skóre dle ECOG 1 a 10 % mělo výkonnostní skóre dle ECOG 2. Čtyřicet procent mělo onemocnění stupně I dle International Staging System (ISS), 45 % mělo onemocnění stupně II dle ISS a 15 % mělo onemocnění stupně III dle ISS.

Účinnost byla hodnocena pomocí výskytu striktní úplné odpovědi (sCR) 100. den po transplantaci a PFS.

Tabulka 19: Výsledky účinnosti ve studii MMY3006^a

D-VTd=daratumumab-bortezomib-thalidomid-dexamethason; VTd=bortezomib-thalidomid-dexamethason; MRD=minimální reziduální choroba; CI= interval spolehlivosti.

1. Na základě populace se záměrem léčit (intent-to-treat population, ITT).

2. p-hodnota z Cochran Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu.

3. Založeno na prahu 10^-5.

4. Bez ohledu na odpověď dle IMWG.

5. Použilo se Mantel-Haenszelova odhadu běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky.

S mediánem doby sledování 18,8 měsíce ukázala primární analýza PFS s cenzorováním pacientů, kteří byli randomizováni k udržování daratumumabem při druhé randomizaci, k datu druhé randomizace HR = 0,50; 95% CI: 0,34; 0,75; p = 0,0005. Výsledky aktualizované analýzy PFS s mediánem doby sledování 44,5 měsíce s cenzorováním pacientů, kteří byli randomizovaní k udržování daratumabem při druhé randomizaci, ukázaly HR=0,43; 95% CI: 0,33; 0,55; p < 0,0001. Medián PFS nebyl dosažen v rameni s D-VTd a byl 37,8 měsíce v rameni s VTd.

Obrázek 11: Kaplanova-Meierova křivka PFS ve Studii MMY3006

Relabující/refrakterní mnohočetný myelom

Monoterapie:

Klinická účinnost a bezpečnost intravenózního daratumumabu v monoterapii při léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, jejichž předcházející terapie zahrnovala proteazomový inhibitor a imunomodulační látku, u kterých došlo při poslední terapii k progresi onemocnění, byla prokázána ve dvou otevřených studiích.

Ve studii MMY2002 dostávalo do progrese onemocnění 106 pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem 16 mg/kg intravenózního daratumumabu. Medián věku pacientů byl 63,5 roku (rozmezí 31 až 84 let), 11 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let, 49 % byli muži a 79 % byli běloši. Medián předchozích linií léčby, které pacienti dostali, byl 5. Osmdesát procent pacientů

předtím podstoupilo autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). Předchozí terapie zahrnovaly bortezomib (99 %), lenalidomid (99 %), pomalidomid (63 %) a karfilzomib (50 %). Při zařazení do studie bylo 97 % pacientů refrakterních na poslední linii léčby, 95 % bylo refrakterních jak na léčbu inhibitorem proteazomu (PI), tak na terapii imunomodulačním lékem (IMiD), 77 % bylo refrakterních na alkylační činidla, 63 % bylo refrakterních na pomalidomid a 48 % pacientů bylo refrakterních na léčbu karfilzomibem.

V tabulce 20 níže jsou uvedeny výsledky účinnosti předem plánované průběžné analýzy založené na vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí.

Tabulka 20: Výsledky účinnosti vyhodnocené nezávislou hodnotící komisí ve studii MMY2002

1 Primární kritérium účinnosti (kritéria International Myeloma Working Group). CI = interval spolehlivosti; NE = nebylo stanoveno; MR = minimální odpověď.

Celkový výskyt odpovědi (ORR) ve studii MMY2002 byl podobný bez ohledu na typ předchozí léčby myelomu.

Při aktualizaci výsledků přežití s mediánem trvání doby následného sledování 14,7 měsíce byl medián OS 17,5 měsíce (95% interval spolehlivosti: 13,7; nelze určit).

Ve studii GEN501 dostávalo do progrese onemocnění 42 pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem intravenózní daratumumab v dávce 16 mg/kg. Medián věku pacientů byl 64 let (rozmezí 44 až 76 let), 64 % byli muži a 76 % byli běloši. Medián předchozích linií léčby, které pacienti dostali, byl 4. Sedmdesát čtyři procenta pacientů předtím podstoupilo ASCT. Předchozí terapie zahrnovaly bortezomib (100 %), lenalidomid (95 %), pomalidomid (36 %) a karfilzomib

(19 %). Při zařazení do studie bylo 76 % pacientů refrakterních na poslední linii léčby, 64 % bylo refrakterních jak na léčbu inhibitorem proteazomu (PI), tak na terapii imunomodulačním lékem (IMiD), 60 % bylo refrakterních na alkylační činidla, 36 % bylo refrakterních na pomalidomid a 17 % pacientů bylo refrakterních na léčbu karfilzomibem.

Předem plánovaná průběžná analýza ukázala, že léčba daratumumabem v dávce 16 mg/kg vedla k 36% celkovému výskytu odpovědi (ORR) s 5 % úplných odpovědí (CR) a 5 % velmi dobrých

částečných odpovědí (VGPR). Medián doby do odpovědi byl 1 měsíc (rozmezí: 0,5 až 3,2). Medián trvání léčebné odpovědi nebyl dosažen (95% interval spolehlivosti: 5,6 měsíce; nelze určit).

Při aktualizaci výsledků přežití s mediánem trvání doby následného sledování 15,2 měsíce nebylo mediánu celkového přežití dosaženo (95% interval spolehlivosti: 19,9 měsíce; nelze určit), přičemž 74 % subjektů bylo stále naživu.

Kombinovaná léčba s lenalidomidem:

V otevřené, randomizované, aktivní látkou kontrolované studii fáze III (studie MMY3003) byla porovnána léčba intravenózním daratumumabem v dávce 16 mg/kg v kombinaci s lenalidomidem a nízkou dávkou dexamethasonu (DRd) s léčbu lenalidomidem a nízkou dávkou dexamethasonu (Rd) u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří již prošli alespoň jednou

předchozí léčbou. Lenalidomid (25 mg jednou denně perorálně ve dnech 1-21 opakovaného 28denního [4týdenního] cyklu) byl podáván spolu s nízkou dávkou dexamethasonu 40 mg týdně (nebo sníženou dávkou 20 mg týdně u pacientů nad 75 let nebo BMI < 18,5). Během dnů, kdy byla podávána infuze intravenózního daratumumabu, bylo podáno 20 mg dexamethasonu jako premedikace a zbývající část byla podána den po infuzi. Léčba pokračovala v obou ramenech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Celkem bylo randomizováno 569 pacientů; z toho 286 do DRd ramene a 283 do Rd ramene studie. Demografická charakteristika a charakteristika onemocnění na začátku studie byly podobné při srovnání ramene léčeného intravenózním daratumumabem a kontrolního ramene. Střední věk pacientů byl 65 let (rozmezí 34 až 89 let) a 11 % bylo ≥ 75 let. Většina pacientů (86 %) dostávala předchozí léčbu PI, 55 % pacientů dostalo předchozí léčbu IMid, včetně 18 % pacientů, kteří dostali předchozí léčbu lenalidomidem, a 44 % pacientů bylo léčeno jak PI, tak i IMid. Na počátku studie bylo 27 % pacientů refrakterních na poslední linii léčby. Osmnáct procent pacientů bylo refrakterních pouze na PI a 21 % bylo refrakterních na bortezomib. Pacienti, kteří byli refrakterní na lenalidomid, byli ze studie vyloučeni.

Při mediánu doby sledování 13,5 měsíce prokázala primární analýza PFS ve studii MMY3003 zlepšení v DRd rameni ve srovnání s Rd ramenem; v DRd rameni nebylo dosaženo mediánu PFS a v rameni Rd byl 18,4 měsíce (HR=0,37; 95 % CI: 0,27, 0,52; p < 0,0001). Výsledky aktualizované analýzy PFS po mediánu doby sledování 55 měsíců nadále vykazovaly zlepšení PFS u pacientů v rameni léčeném DRd v porovnání s ramenem léčeným Rd. Medián PFS byl v rameni léčeném DRd 45,0 měsíce a v rameni léčeném Rd 17,5 měsíce (HR=0,44; 95% interval spolehlivosti: 0,35; 0,54; p < 0,0001), což u pacientů léčených DRd představuje 56% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí (viz obrázek 12).

Obrázek 12: Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii MMY3003

Po mediánu doby sledování 80 měsíců prokázal DRd výhodu v OS nad ramenem Rd (HR=0,73; 95% CI: 0,58; 0,91; p = 0,0044). Medián OS byl v rameni DRd 67,6 měsíce a v rameni Rd 51,8 měsíce.

Obrázek 13: Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii MMY3003

Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3003 jsou uvedeny v tabulce 21 níže.

Tabulka 21: Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3003

DRd = daratumumab-lenalidomid-dexamethason; Rd = lenalidomid-dexamethason; MRD = minimální reziduální choroba; CI = interval spolehlivosti; NE = není odhadnutelný.

1. p-hodnota z Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrát testu.

2. Na základě populace se záměrem léčit (intent-to-treat population, ITT) a limitu 10^-5.

3. Za použití Mantel-Haenszelova odhadu společného poměru šancí. Poměr šancí > 1 svědčí pro výhodu DRd.

4. p-hodnota je odvozena z Fischerova exaktního testu.

Kombinovaná léčba s bortezomibem

V otevřené, randomizované, aktivní látkou kontrolované studii fáze III (studie MMY3004) byla porovnána léčba intravenózním daratumumabem v dávce 16 mg/kg a v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem (DVd) s léčbou bortezomibem a dexamethasonem (Vd) u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří již prošli alespoň jednou předchozí léčbou.

Bortezomib byl podáván subkutánní injekcí nebo intravenózní injekcí v dávce 1,3 mg/m² tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů (ve dnech 1, 4, 8 a 11) v opakovaných 21denních

(3týdenních) léčebných cyklech v počtu celkem 8 cyklů. Dexamethason byl podáván perorálně

v dávce 20 mg ve dnech 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 a 12 každého z 8 cyklů bortezomibu (80 mg/týden po dobu dvou ze tří týdnů cyklu bortezomibu) nebo ve snížené dávce 20 mg/týden u pacientů nad 75 let nebo s indexem tělesné hmotnosti [BMI] < 18,5), nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem nebo při známé předchozí netoleranci na léčbu steroidy. Ve dnech infuze intravenózního daratumumabu byla podána dávka 20 mg dexamethasonu jako premedikace. Léčba intravenózním daratumumabem pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Celkem bylo randomizováno 498 pacientů; z toho 251 v DVd rameni a 247 ve Vd rameni studie. Demografická charakteristika a charakteristika onemocnění na začátku studie byly podobné při srovnání skupiny léčené intravenózním daratumumabem a kontrolní skupiny. Střední věk pacientů byl 64 let (rozmezí 30 až 88 let) a 12 % bylo ≥ 75 let. Šedesát devět procent pacientů dostávalo předchozí léčbu PI (66 % z toho dostalo bortezomibem) a 76 % pacientů dostávalo léčbu IMid (42 % z toho dostalo lenalidomid). Na počátku studie bylo 32 % pacientů refrakterních na poslední linii léčby.

Třicet tři procent pacientů bylo refrakterní pouze vůči IMiD a 28 % bylo refrakterní na lenalidomid. Pacienti, kteří byli refrakterní na bortezomib, byli ze studie vyloučeni.

Při mediánu doby sledování 7,4 měsíce, prokázala primární analýza PFS ve studii MMY3004 zlepšení v rameni DVd ve srovnání s ramenem Vd; v rameni DVd nebylo dosaženo mediánu PFS a v rameni Vd byl 7, 2 měsíce (HR [95 % CI]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-hodnota < 0,0001). Výsledky aktualizované analýzy PFS po mediánu doby sledování 50 měsíců nadále vykazovaly zlepšení PFS u pacientů

v rameni léčeném DVd v porovnání s ramenem léčeným Vd. Medián PFS byl v rameni léčeném DVd 16,7 měsíce a v rameni léčeném Vd 7,1 měsíce (HR [95% interval spolehlivosti]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-hodnota < 0,0001), což u pacientů léčených DVd v porovnání s pacienty léčenými VD představuje 69% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí (viz obrázek 14).

Obrázek 14: Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii MMY3004

Po mediánu doby sledování 73 měsíců prokázal DVd výhodu v OS nad ramenem Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59; 0,92; p = 0,0075). Medián OS byl v rameni DVd 49,6 měsíce a v rameni Vd 38,5 měsíce.

Obrázek 15: Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii MMY3004

Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3004 jsou uvedeny v tabulce 22 níže.

Tabulka 22: Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3004

DRd = daratumumab-lenalidomid-dexamethason; Vd = lenalidomid-dexamethason; MRD = minimální reziduální choroba; CI = interval spolehlivosti; NE = není odhadnutelný.

1. p-hodnota z Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrát testu.

2. Na základě populace se záměrem léčit (intent-to-treat population, ITT) a limitu 10^-5.

3. Za použití Mantel-Haenszelova odhadu společného poměru šancí. Poměr šancí > 1 svědčí pro výhodu DRd.

4. p-hodnota je odvozena z Fischerova exaktního testu.

Elektrofyziologie srdce

U daratumumabu jako velké bílkoviny je jen nízká pravděpodobnost přímé interakce s iontovými kanály. Účinek daratumumabu na QTc interval byl hodnocen v otevřené studii u 83 pacientů (studie GEN501) s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem po podání infuze daratumumabu (4 až 24 mg/kg). Lineární smíšené PK-DK analýzy neukázaly žádné velké zvýšení průměrné hodnoty QTcF intervalu (tj. vyšší než 20 ms) při Cmax daratumumabu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem DARZALEX u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Expozice daratumumabu v monoterapii u pacientů s mnohočetným myelomem po doporučeném podání 1 800 mg subkutánní formy přípravku DARZALEX (jednou týdně po dobu 8 týdnů, jednou za 2 týdny po dobu 16 týdnů, poté jednou měsíčně) byla studována v porovnání se 16 mg/kg intravenózního daratumumabu ve stejném dávkovacím schématu a byla prokázána noninferiorita

v koprimárním cílovém parametru spočívajícím v maximálním Cmin (3. cyklus, 1. den před další dávkou), s průměrnou hodnotou ± SD 593 ± 306 µg/ml v porovnání s 522 ± 226 µg/ml

u intravenózního daratumumabu, s geometrickou průměrnou hodnotou poměru 107,93 % (90% interval spolehlivosti: 95,74-121,67).

V kombinované studii AMY3001 bylo po podání doporučené dávky 1 800 mg subkutánní formy přípravku DARZALEX (každý týden po dobu 8 týdnů, každé 2 týdny po dobu 16 týdnů, poté každý měsíc) u pacientů s AL amyloidózou maximální Cmin (3. cyklus, 1. den před dávkou) podobné jako u mnohočetného myelomu s průměrnou hodnotou ± SD 597 ± 232 µg/ml.

Po doporučené dávce 1 800 mg přípravku DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání se od první dávky do poslední týdenní dávky (8. dávka) maximální koncentrace (Cmax) zvýšily 4,8krát a celková expozice (AUC0-7 dní) se zvýšila 5,4krát. Nejvyšší minimální koncentrace se u přípravku DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání typicky pozorují na konci týdenních dávkovacích režimů jak u monoterapie, tak u kombinované terapie.

Simulované minimální koncentrace u pacientů s mnohočetným myelomem po 6 dávkách 1 800 mg přípravku DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání podávaných jednou týdně u kombinované léčby byly podobné jako u 1 800 mg přípravku DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání v monoterapii.

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná ASCT, byla po doporučeném podávání 1 800 mg přípravku DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání (každý týden po dobu 8 týdnů, jednou za dva týdny po dobu 16 týdnů, poté každý měsíc) expozice daratumumabu ve studii kombinace s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (MMY3014) podobná expozici při monoterapii s maximální průměrnou hodnotou Cmin (3. cyklus, 1. den před dávkou) ± SD 526±209 µg/ml.

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých ASCT nebyla plánována jako počáteční terapie nebo u kterých ASCT nebyla vhodná, byla expozice daratumumabu ve studii kombinace s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (MMY3019) podobná expozici při podávání v monoterapii a při jiných kombinovaných terapiích při podobném dávkovacím schématu s maximální průměrnou hodnotou Cmin (3. cyklus, 1. den před dávkou) ± SD 407 ± 183 µg/ml po podání doporučené dávky 1 800 mg přípravku DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání (každý týden po dobu 6 týdnů, každé tři týdny po dobu 18 týdnů, poté každý měsíc).

U pacientů s mnohočetným myelomem byla expozice daratumumabu ve studii kombinace

s pomalidomidem a dexamethasonem (studie MMY3013) podobná expozici při monoterapii,

s maximální průměrnou hodnotou Cmin (3. cyklus, 1. den před dávkou) ± SD 537±277 µg/ml po podání doporučené dávky 1 800 mg subkutánní injekce přípravku DARZALEX (každý týden po dobu

8 týdnů, každé 2 týdny po dobu 16 týdnů, poté každý měsíc).

U pacientů s doutnajícím mnohočetným myelomem s vysokým rizikem rozvoje mnohočetného myelomu byla po doporučeném podávání 1 800 mg přípravku DARZALEX injekční roztok pro

subkutánní podání (jednou týdně po dobu 8 týdnů, každé 2 týdny po dobu 16 týdnů a poté každý měsíc) expozice daratumumabu ve studii monoterapie (SMM3001) podobná expozici při monoterapii mnohočetného myelomu s maximální hodnotou Ctrough (3. cyklus 1 den před dávkou) ± SD odpovídající 654 ± 243 µg/ml.

Absorpce a distribuce

Při doporučené dávce 1 800 mg je u pacientů s mnohočetným myelomem absolutní biologická dostupnost přípravku DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání 69 % s rychlostí absorpce 0,012 hodina^-1, přičemž maximální koncentrace nastává za 70 až 72 h (Tmax). Při doporučené dávce

1 800 mg u pacientů s AL amyloidózou nebyla absolutní biologická dostupnost odhadnuta, rychlostní

konstanta absorpce byla 0,77 den^-1 (8,31 % CV) a maximální koncentrace se objevily za 3 dny.

Pomocí modelu predikovaný odhad distribučního objemu pro centrální kompartment byl 5,25 litru (36,9 % CV) a pro periferní kompartment (V2) 3,78 litru u daratumumabu v monoterapii a modelovaná odhadovaná průměrná hodnota distribučního objemu V1 byla 4,36 l (28,0 % CV) a V2 byla 2,80 l, pokud se daratumumab podával v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem. U pacientů s AL amyloidózou je modelovaný odhadovaný zdánlivý distribuční objem po subkutánním podání 10,8 l (3,1 % CV). Tyto výsledky naznačují, že daratumumab se primárně lokalizuje v cévním systému s omezenou distribucí do extravaskulárních tkání.

Metabolismus a eliminace

Daratumumab vykazuje farmakokinetiku závislou jak na koncentraci, tak na čase s paralelní lineární a nelineární (saturovatelnou) eliminací, která je charakteristická pro cílem zprostředkovanou clearance. Populačním farmakokinetickým modelem odhadnutá průměrná hodnota clearance daratumumabu je 4,96 ml/h (58,7 % CV) při monoterapii daratumumabem a 4,32 ml/h (43,5 % CV) pokud se daratumumab podává v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem. U pacientů s AL amyloidózou je zdánlivá clearance po subkutánním podání 210 ml/den (4,1% CV). Na modelu založená geometrická průměrná hodnota poločasu spojená s lineární eliminací je 20,4 dne (22,4 % CV) při monoterapii daratumumabem a 19,7 dne (15,3 % CV) pokud se daratumumab podával v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem a 27,5 dne (74,0 % CV) u pacientů s AL amyloidózou. Při monoterapeutickém a kombinovaném režimu se při doporučené dávce a doporučeném schématu (1 800 mg; jednou týdně po dobu 8 týdnů, každé 2 týdny 16 týdnů a pak každé 4 týdny) rovnovážného stavu dosáhne za přibližně 5 měsíců do podávání každé 4 týdny.

Za využití údajů ze studií u mnohočetného myelomu, včetně doutnajícího myelomu, léčeného v monoterapii a kombinované terapii přípravkem DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání byly provedeny populační farmakokinetické analýzy, přičemž predikované farmakokinetické expozice jsou shrnuty v tabulce 23. Expozice daratumumabu byla mezi pacienty léčenými přípravkem DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání v monoterapii a v rámci kombinovaných terapií podobná.

Tabulka 23: Expozice daratumumabu po podávání subkutánní formy přípravku DARZALEX (1 800 mg) nebo intravenózního daratumumabu (16 mg/kg) v monoterapii u pacientů s mnohočetným myelomem včetně doutnajícího mnohočetného myelomu

Predikované farmakokinetické expozice u 526 pacientů s mnohočetným myelomem vhodným k transplantaci, kteří dostávali přípravek DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání v kombinaci s VRd, jsou shrnuty v tabulce 24.

Tabulka 24: Expozice daratumumabu po podání subkutánní formy přípravku DARZALEX (1 800 mg) v kombinaci s VRd u pacientů s mnohočetným myelomem vhodným k transplantaci

S údaji od 211 pacientů byla provedena populační farmakokinetická analýza využívající údaje

z kombinované léčby subkutánní injekcí přípravku DARZALEX u pacientů s AL amyloidózou. Při doporučené dávce 1 800 mg byly v porovnání s pacienty s mnohočetným myelomem predikované koncentrace daratumumabu lehce vyšší, ale obecně ve shodném rozmezí.

Tabulka 25: Expozice daratumumabu po podání subkutánní formy přípravku DARZALEX (1 800 mg) u pacientů s AL amyloidózou

Zvláštní populace

Věk a pohlaví

Na základě analýz populační farmakokinetiky u pacientů (33 až 92 let) léčených monoterapií nebo různými kombinovanými terapiemi neměl věk na farmakokinetiku daratumumabu statisticky významný vliv. Na základě věku není pro pacienty žádná individualizace nutná.

Pohlaví mělo statisticky významný vliv na farmakokinetické parametry u pacientů s mnohočetným myelomem, ale nikoli u pacientů s AL amyloidózou. Byla pozorována lehce vyšší expozice u žen než u mužů, nicméně tento rozdíl v expozici se nepovažuje za klinicky významný. Na základě pohlaví není pro pacienty žádná individualizace nutná.

Porucha funkce ledvin

Formální studie subkutánní formy přípravku DARZALEX u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Analýzy populační farmakokinetiky byly provedeny na základě údajů o stávajících renálních funkcí u pacientů s mnohočetným myelomem léčených subkutánní formou přípravku DARZALEX v monoterapii nebo v rámci různých kombinovaných terapií u pacientů s mnohočetným myelomem nebo AL amyloidózou. Mezi pacienty s poruchou funkce ledvin a pacienty s normální funkcí ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v expozici daratumumabu.

Porucha funkce jater

Formální studie subkutánní formy přípravku DARZALEX u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny.

Analýzy populační farmakokinetiky byly provedeny u pacientů s mnohočetným myelomem léčených subkutánní formou přípravku DARZALEX v monoterapii nebo v různých kombinovaných terapiích u pacientů s mnohočetným myelomem nebo AL amyloidózou. Mezi pacienty s normální funkcí jater a lehkou poruchou funkce jater nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v expozici daratumumabu. Pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater bylo velmi málo, takže nebylo možno pro tyto populace učinit smysluplné závěry.

Rasa

Na základě populačních farmakokinetických analýz u pacientů léčených buď subkutánní formou přípravku DARZALEX v monoterapii, nebo v různých kombinovaných terapiích, byla expozice daratumumabu mezi rasami podobná.

Tělesná hmotnost

Podávání fixní dávky subkutánní formy přípravku DARZALEX 1 800 mg v monoterapii vedlo k dosažení odpovídající expozice u všech podskupin podle tělesné hmotnosti. U pacientů

s mnohočetným myelomem byla průměrná hodnota Cmin 1. dne 3. cyklu u podskupiny s nižší tělesnou hmotností (≤65 kg) o 60 % vyšší a u podskupiny s vyšší tělesnou hmotností (> 85 kg) o 12 % nižší než u podskupiny léčené intravenózním daratumumabem. U některých pacientů s tělesnou hmotností

>120 kg byla pozorována nižší expozice, což může vést k nižší účinnosti. Toto pozorování je však založeno na omezeném počtu pacientů.

U pacientů s AL amyloidózou nebyly mezi tělesnými hmotnostmi pozorovány žádné významné rozdíly v Cmin.

Vorhyaluronidasa alfa (rHuPH20) Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Methionin

Polysorbát 20 (E 432)

Sorbitol (E 420) Voda pro injekci

Tento léčivý přípravek nesmí být použit s jinými materiály s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Neotevřená injekční lahvička

3 roky.

Během doby použitelnosti lze přípravek v neporušených injekčních lahvičkách uchovávat při pokojové teplotě (≤ 30 °C) po jedno období trvající až 24 hodin. Jakmile se přípravek vyjme z chladničky, nesmí se do chladničky vrátit (viz bod 6.6).

Připravená injekční stříkačka

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla u injekční stříkačky prokázána po dobu

24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C - 8 °C) a následně ne více než 12 hodin při teplotě 15 °C -

25 °C a okolním světle. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, se přípravek musí použít okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání otevřeného léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

15 ml roztoku v injekční lahvičce ze skla třídy 1 s elastomerní zátkou a hliníkovým uzávěrem

s odtrhovacím víčkem obsahující 1 800 mg daratumumabu. Velikost balení je 1 injekční lahvička.

Přípravek DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání je určen pouze k jednorázovému použití a je připraven k použití.

Přípravek DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání musí být čirý až opaleskující a bezbarvý až žlutý roztok. Nepoužívejte jej, pokud jsou přítomny neprůhledné částice, změna barvy nebo jiné cizí částice.

Přípravek DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání je kompatibilní s polypropylenovým nebo polyethylenovým materiálem injekční stříkačky; polypropylenovými, polyethylenovými nebo polyvinylchloridovými (PVC) subkutánními infuzními soupravami a převodními a injekčními jehlami z nerezové oceli.

Neotevřená injekční lahvička

Injekční lahvičku s přípravkem DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání vyjměte

z chladničky (2 °C - 8 °C) a nechejte ji ohřát na pokojovou teplotu (≤ 30 °C). Nepropíchnutou injekční lahvičku lze uchovávat při pokojové teplotě a okolním světle maximálně 24 hodin v původní papírové krabičce, aby byla chráněna před světlem. Chraňte před přímým slunečním světlem. Neprotřepávejte.

Připravená injekční stříkačka

Injekční stříkačku určenou k podání přípravku připravujte za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Z injekční lahvičky odeberte 15 ml do injekční stříkačky za použití přenosové jehly 18G – 22G se standardním zkosením, aby se minimalizovalo riziko poškození zátky. Jehlu vložte do injekční lahvičky pod 90° úhlem v kroužku zátky a minimalizujte počet vpichů, aby nedošlo

k roztříštění zátky. Zkontrolujte obsah injekční stříkačky, abyste se ujistili, že neobsahuje pevné částice, nemá změněnou barvu nebo neobsahuje jiné cizí částice.

Jakmile se přípravek DARZALEX injekční roztok pro subkutánní podání přenese z injekční lahvičky do injekční stříkačky, uchovávejte jej v chladničce po dobu maximálně 24 hodin a následně až

12 hodin při teplotě 15 °C - 25 °C a okolním světle (viz bod 6.3). Pokud se přípravek uchovává v chladničce, nechejte před podáním roztok dosáhnout okolní teploty.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.