BUSULFAN FRESENIUS KABI 6MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - BUSULFAN FRESENIUS KABI 6MG/ML
Busulfan doprovázený cyklofosfamidem (BuCy2) je indikován jako podpůrná léčba před konvenční transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u dospělých pacientů, kde je tato kombinace považována za nejlepší možnou volbu.
Busulfan doprovázený fludarabinem (FB) je indikován jako přípravná léčba před transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty na přípravný režim s redukovanou intenzitou (RIC).
Busulfan doprovázený cyklofosfamidem (BuCy2) nebo melfalanem (BuMel) je indikován jako podpůrná léčba před konvenční transplantací hematopoetických progenitorových buněk u pediatrických pacientů.
Podávání busulfanu před transplantací hematopoetických progenitorových buněk by mělo probíhat pod dohledem zkušeného lékaře.
Busulfan se podává před transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT). Dávkování
Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem nebo melfalanem
Dospělí
Doporučená dávka a schéma podávání busulfanu jsou:
-
0,8 mg/kg tělesné hmotnosti busulfanu ve dvouhodinové infuzi každých 6 hodin po 4 po sobě následující dny, celkem 16 dávek,
-
následné podání cyklofosfamidu v dávce 60 mg/kg denně během dvou dnů, zahájené alespoň 24 hodin po 16. dávce busulfanu (viz bod 4.5).
Pediatrická populace(0 až 17 let)
Doporučená dávka busulfanu je následující:
Skutečná tělesná hmotnost (v kg) Dávka busulfanu (mg/kg) < 9 1,0 9 až < 16 1,2 16 až 23 1,1 > 23 až 34 0,95 > 34 0,8 S následným:
-
podáním cyklofosfamidu (BuCy4) ve 4 cyklech v dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo
-
jednorázovým podáním melfalanu v dávce 140 mg/m2 (BuMel)
-
minimálně 24 hodin po 16. dávce busulfanu (viz bod 4.5).
Busulfan se podává ve dvouhodinové infuzi každých 6 hodin po 4 po sobě následující dny. Celkově pacient obdrží 16 dávek před podáním cyklofosfamidu nebo melfalanu a před transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT).
Starší pacienti
Pacienti starší než 50 let (n=23) byli úspěšně léčeni přípravkem Busulfan bez úpravy dávkování. Pro pacienty starší než 60 let jsou však k dispozici jen omezené informace o bezpečném užívání přípravku Busulfan. Pro starší pacienty (viz bod 5.2) by se měla použít stejná dávka jako pro dospělé (< 50 let věku).
Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)
Dospělí
Doporučená dávka a schéma podávání jsou:
-
fludarabin podávaný jako hodinové infuze jednotlivých denních dávek 30 mg/m2 po 5 po
sobě následujících dnů nebo 40 mg/m2 během 4 po sobě následujících dnů.
-
Busulfan bude podáván formou tříhodinových infuzí jednotlivých denních dávek 3,2 mg/kg bezprostředně po podání fludarabinu; podáván bude 2 nebo 3 po sobě následujících dnů.
Pediatrická populace (0-17 let věku)
Bezpečnost a účinnost FB u pediatrické populace nebyla stanovena.
Starší pacienti
Podávání režimu FB nebylo specificky studováno u starších pacientů. Nicméně v publikacích byly zprávy o více než 500 pacientech ve věku ≥ 55 let s přípravným režimem FB, přičemž výsledky týkající se účinnosti byly podobné jako u mladších pacientů. Žádná úprava dávky nebyla považována za nutnou.
Obézní pacienti
Dospělí
Pro obézní pacienty se musí zvážit dávkování založené na přizpůsobené ideální tělesné hmotnosti (AIBW, adjusted ideal body weight).
Ideální tělesná hmotnost (IBW, ideal body weight) se vypočítá následovně: IBW mužů (kg) = 50 + 0,91x (výška v cm-152);
IBW žen (kg) = 45 + 0,91x (výška v cm-152).
Přizpůsobená ideální tělesná hmotnost (AIBW) se vypočítá následovně: AIBW = IBW + 0,25x (skutečná tělesná hmotnost – IBW).
Pediatrická populace
Tento léčivý přípravek se nedoporučuje u obézních dětí a dospívajících s indexem tělesné hmotnosti (BMI) vyšším než 30 kg/m2, dokud nebudou známy další údaje.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie s pacienty s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny, ale protože se busulfan močí vylučuje jen mírně, není nutné u těchto pacientů měnit dávkování.
Doporučuje se však zvýšená opatrnost (viz body 4.8 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkce jater
Působení busulfanu nebylo u pacientů s poruchou funkce jater sledováno.
Doporučuje se velká opatrnost, zejména u pacientů s těžkým onemocněním jater (viz bod 4.4). Způsob podání
Busulfan je určen k intravenóznímu podání.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Tento léčivý přípravek musí být před podáním naředěn. Konečná koncentrace přípravku by se měla přiblížit hodnotě 0,5 mg/ml busulfanu. Busulfan se musí podávat v intravenózní infuzi za pomoci centrálního žilního katetru.
Návod k ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Busulfan nesmí být aplikován rychlou intravenózní injekcí, v bolusu nebo periferní injekcí.
Všichni pacienti musí být premedikováni antikonvulzivními přípravky, aby se předešlo záchvatům způsobeným vysokými dávkami busulfanu.
Doporučuje se podávat antikonvulziva 12 hodin před podáním busulfanu a do 24 hodin po podání
poslední dávky busulfanu.
V dospělých i pediatrických studiích byl pacientům aplikován v rámci antikonvulzní profylaxe buď fenytoin nebo benzodiazepiny (viz bod 4.4 a 4.5).
Před první dávkou busulfanu a po celou dobu jeho podávání se musí podávat antiemetika podle pevného schématu v souladu s místními zvyklostmi.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství (viz bod 4.6)
Důsledkem léčby busulfanem při doporučeném dávkování a intervalech je hluboká myelosuprese, ke které dochází u všech pacientů. Může se rozvinout těžká granulocytopenie, trombocytopenie, anemie nebo jejich kombinace. Během léčby jsou proto nutné časté kontroly kompletního krevního obrazu včetně diferenciálního počtu bílých krvinek a trombocytů, a to do doby návratu k normálním hodnotám.
Na dobu neutropenické periody se musí počítat s profylaktickou nebo empirickou aplikací antiinfekční terapie (proti bakteriím, houbám a virům). Musí se rovněž počítat s aplikací erytrocytů a trombocytů, stejně jako s aplikací růstových faktorů, jako je granulocytární růstový faktor (G-CSF).
Dospělí pacienti: Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5x109/l v průměru 4 dny po transplantaci se objevila u 100 % pacientů a obnovila se v průměru 10 dnů po autologní a 13 dnů po alogenní transplantaci (průměr neutropenické periody byl 6, resp. 9 dnů).
Trombocytopenie (< 25x109/l nebo vyžadující transfuzi trombocytů) se objevila mezi 5. - 6. dnem u 98 % pacientů. Anemie (hemoglobin < 8,0 g/dl) se vyskytla u 69 % pacientů.
Pediatrická populace: Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5x109/l v průměru 3 dny po transplantaci se objevila u 100 % pacientů a obnovila se v průměru 5 dnů po autologní a 18,5 dnů po alogenní transplantaci. Trombocytopenie (< 25x109/l nebo vyžadující transfuzi trombocytů) se objevila u 100 % pacientů. Anemie (hemoglobin < 8,0 g/dl) se vyskytla u 100 % pacientů.
U dětí s hmotností < 9 kg může být v některých případech žádoucí terapeutické monitorování léčiva, obzvláště u velice malých dětí a novorozenců (viz bod 5.2).
U Fanconiho anemie jsou buňky přecitlivělé na alkylační látky, které navozují přemostění inter- a intravazeb v DNA. S užíváním busulfanu jako přípravku připravujícího děti s Fanconiho anemií na transplantaci CSH jsou jen omezené klinické zkušenosti. Z tohoto důvodu by měl být busulfan používán u těchto pacientů s opatrností.
Porucha funkce jater
Busulfan nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. Protože se busulfan metabolizuje převážně v játrech, měl by se používat opatrně u pacientů s předcházející poruchou jaterních funkcí, zvláště pak u pacientů s těžkou jaterní poruchou. Při léčení těchto pacientů se doporučuje pravidelně monitorovat sérové aminotransferázy, alkalickou fosfatázu a bilirubin po dobu 28 dní po provedené transplantaci, aby bylo možno včas zjistit hepatotoxicitu.
Největší komplikací, která může nastat během léčby busulfanem, je okluze jaterních cév. Toto riziko narůstá u pacientů, kteří již dříve podstoupili radioterapii nebo tři či více cyklů chemoterapie, anebo již předtím prodělali transplantaci progenitorových buněk (viz bod 4.8.)
Paracetamol může snížit metabolismus busulfanu, proto je nutné ho s opatrností podávat současně s busulfanem, ale i v době do 72 hodin před busulfanem (viz bod 4.5).
Klinické studie neprokázaly u žádného z léčených pacientů srdeční tamponádu nebo jinou specifickou srdeční toxicitu související s busulfanem. Přesto se musí u pacientů užívajících busulfan provádět pravidelné kontroly srdeční činnosti (viz bod 4.8).
Ve studiích s busulfanem byl zaznamenán u jednoho pacienta syndrom akutní respirační tísně s následnou zástavou dýchání spojený s intersticiální plicní fibrózou. Tento pacient zemřel, aniž by byla určena jasná etiologie. Busulfan může také vyvolat plicní toxicitu, která se může přidat k účinkům jiných cytotoxických látek. Proto musí být věnována zvláštní pozornost jakýmkoliv plicním obtížím u pacientů s proběhlým ozařováním mediastina anebo plic v anamnéze (viz bod 4.8.).
Během léčby busulfanem musí být pravidelně kontrolovány i renální funkce (viz bod 4.8).
Při léčbě velkými dávkami busulfanu byly zaznamenány epileptické záchvaty (konvulze). Proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při podávání busulfanu v doporučených dávkách pacientům s anamnézou záchvatů. Pacientům musí být předem podána odpovídající antikonvulzní profylaxe. Ve studiích u dospělých a dětí byly získány údaje o busulfanu při souběžném podávání buď fenytoinu, nebo benzodiazepinů v rámci antikonvulzní profylaxe. Účinky těchto antikonvulziv na farmakokinetiku busulfanu byly zkoumány v rámci studie fáze II. (viz bod 4.5).
Pacientům by mělo být vysvětleno zvýšené riziko sekundární malignity. Na základě poznatků u lidí byl busulfan klasifikován Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny (IARC) jako lidský karcinogen. Světová zdravotnická organizace uznala příčinnou souvislost mezi působením busulfanu a rakovinou. U leukemických pacientů léčených busulfanem byly nalezeny rozličné cytologické abnormality a mezi nimi i karcinomy. Busulfan je považován za leukemogenní.
Fertilita
Busulfan může narušit fertilitu. Proto se mužům léčeným busulfanem radí, aby během léčby a alespoň 6 měsíců po ní neoplodnili ženu a aby využili možnosti kryokonzervace spermií před léčbou kvůli možné ireversibilní neplodnosti vzniklé jako následek léčby busulfanem.
U premenopauzálních pacientek se běžně vyskytuje ovariální suprese a amenorea s menopauzálními symptomy. Léčení busulfanem u preadolescentního děvčátka zabránilo nástupu puberty následkem zastavení ovulace. U mužských pacientů byla zaznamenána impotence, sterilita, azoospermie a testikulární atrofie. Také rozpustný dimetylacetamid (DMA) může narušit plodnost. DMA snižuje plodnost u samčích i samičích hlodavců (viz body 4.6 a 5.3).
Při přípravných režimech s vysokými dávkami, v kterých byl busulfan podáván v kombinaci s jinou přípravnou léčbou, byly zaznamenány případy trombotické mikroangiopatie po transplantaci hematopoetických buněk (HCT), včetně fatálních případů.
Pro vyhodnocení interakce mezi intravenózním busulfanem a itrakonazolem nebyla provedena žádná specifická klinická studie. Podle publikovaných studií u dospělých, může podávání itrakonazolu nebo metronidazolu pacientům léčeným vysokými dávkami busulfanu vést k snížení clearance busulfanu. Byla také publikována hlášení případů zvýšených plazmatických hladin busulfanu po podání metronidazolu. Pacienty, kteří jsou souběžně léčeni busulfanem a itrakonazolem nebo metronidazolem, je nutné pečlivě sledovat kvůli příznakům toxicity způsobené busulfanem.
Při podávání busulfanu v kombinaci s flukonazolem (antimykotikum) nebyly pozorovány žádné
interakce.
V literatuře věnované dospělým pacientům se uvádí, že ketobemidon (analgetikum) může mít spojitost s vysokými koncentracemi busulfanu v plazmě. Proto se doporučuje zvláštní péče při kombinování těchto dvou látek.
Ohledně léčby dospělých pacientů BuCy2 se uvádí, že časový interval mezi posledním perorálním podáním busulfanu a prvním podáním cyklofosfamidu může ovlivnit rozvoj toxicity. Výskyt venookluzní choroby jater (hepatic veno occlusive disease, HVOD) a jiných toxicit spojených s léčbou byl řidší, jestliže interval mezi poslední perorální dávkou busulfanu a první dávkou cyklofosfamidu byl větší než 24 hodin.
U busulfanu a fludarabinu není žádná společná metabolická cesta.
Publikované studie neuvádějí žádné vzájemné lékové interakce mezi intravenózně podávaným busulfanem a fludarabinem u dospělých při režimu FB.
Ohledně léčby dětské populace se u kombinací BuMel uvádí, že podání melfalanu v intervalu kratším než 24 hodin po poslední perorální dávce busulfanu může mít vliv na rozvoj toxicit.
Při současném podávání busulfanu a deferasiroxu bylo pozorováno zvýšení expozice busulfanu. Mechanismus interakce není zcela objasněn. U pacientů, kteří jsou nebo byli nedávno léčeni deferasiroxem, se doporučuje pravidelně sledovat plazmatické koncentrace busulfanu a v případě potřeby dávku busulfanu upravit.
O paracetamolu se píše, že snižuje hladinu glutathionu v krvi a tkáních a může proto v kombinaci s
busulfanem snížit jeho clearance (viz bod 4.4).
Buď fenytoin nebo benzodiazepiny se podávaly jako antikonvulzní profylaxe pacientům účastnících se
klinických studií prováděných s intravenózním busulfanem (viz body 4.2 a 4.4).
Při současném systémovém podávání fenytoinu pacientům přijímajícím vysoké dávky perorálního busulfanu bylo hlášeno zvýšení clearance busulfanu následkem indukce glutathion-S-transferázy, zatímco žádná interakce nebyla zjištěna při kombinaci busulfanu ve vysokých dávkách a preventivním podáváním benzodiazepinů jako diazepamu, klonazepamu nebo lorazepamu.
V údajích o busulfanu nebyly nalezeny žádné důkazy o indukčním efektu fenytoinu.
Bylo provedeno klinické hodnocení fáze II pro vyhodnocení vlivu antikonvulzní profylaxe na farmakokinetiku intravenózního busulfanu. Při této studii dostávalo 24 dospělých pacientů klonazepam (0,025 - 0,03 mg/kg/den ve formě i.v. kontinuálních infuzí) v rámci antikonvulzní léčby a farmakokinetické údaje těchto pacientů byly porovnávány s historickými údaji u pacientů, kteří dostávali fenytoin. Analýza údajů metodou farmakokinetiky populace nepoukázala na žádný rozdíl v clearance intravenózního busulfanu mezi léčbou fenytoinem a klonazepamem, takže bylo dosaženo podobných expozic busulfanu v plazmě bez ohledu na typ antikonvulzní profylaxe.
Žádné interakce nebyly pozorovány ani při kombinaci busulfanu s 5-HT3 antiemetiky, jako jsou ondansetron nebo granisetron.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby účinnou
antikoncepci.
Těhotenství
Transplantace (HPCT) je kontraindikována u těhotných žen, tudíž i busulfan je v těhotenství kontraindikován. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (embryofetální letalitu a malformace) (viz bod 5.3).
Údaje o podávání busulfanu nebo DMA těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Je popsáno několik případů vrozených anomálií, když byly pacientky léčeny nízkými dávkami busulfanu, u nichž však nebyla prokázaná jistá souvislost s léčivou látkou. Podávání busulfanu ve třetím trimestru těhotenství může být spojeno s poruchou intrauterinního růstu.
Kojení
Není známo, zda se busulfan a DMA vylučují do lidského mateřského mléka. Kvůli tumorogenním schopnostem prokázaným u busulfanu ve studiích u člověka i zvířat se musí kojení ihned na začátku léčby busulfanem ukončit.
Fertilita
Busulfan a DMA mohou poškodit fertilitu mužů a žen. Z tohoto důvodu se nedoporučuje u mužů početí v průběhu léčby a 6 měsíců po léčbě a doporučuje se poradit se ohledně kryokonzervace spermatu před léčbou, protože existuje možnost ireverzibilní neplodnosti (viz bod 4.4)
Shrnutí bezpečnostního profilu
Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem a melfalanem
Dospělí
Informace o nežádoucích účincích pocházejí ze dvou klinických studií (n=103) s busulfanem.
Těžké toxicity ovlivňující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané účinky farmakologické léčby i transplantace. Mezi ně jsou zahrnuty i infekce a odmítnutí štěpu hostitelem (Graft-versus host disease, GVHD), které, i když nemají přímou souvislost s busulfanem, jsou hlavními příčinami morbidity a mortality, zejména při transplantaci cizích buněk (alogenních HPCT).
Poruchy krve a lymfatického systému
Myelosuprese a imunosuprese jsou žádoucími terapeutickými účinky léčby. Proto se u všech pacientů objeví těžká cytopenie: leukopenie 96 %, trombocytopenie 94 % a anemie 88 %. V průměru se neutropenie objeví do 4 dnů bez ohledu na typ štěpu (autologní i alogenní). Průměrná doba trvání neutropenie je 6 dní u pacientů s autologní a 9 dní u pacientů s alogenní transplantací.
Poruchy imunitního systému
Údaje o výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem (a-GVHD) figurují ve studii OMC-BUS-4 (alogenní) (n=61). Celkem u 11 pacientů (18 %) se projevilo akutní odmítnutí (a-GVHD). Četnost výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem I. a II. stupně byla u 13% (8/61), zatímco III.-IV. stupně u 5 % (3/61). Akutní odmítnutí štěpu bylo považováno za závažné u 3 pacientů. Chronické odmítnutí štěpu hostitelem (c-GCHD) bylo hlášeno, jestliže bylo závažné nebo bylo příčinou úmrtí, a ve studii bylo hlášeno jako příčina úmrtí u tří pacientů.
Infekce a infestace
39 % pacientů (40/103) prodělalo jednu nebo více infekčních epizod, z nichž 83 % (33/40) mělo lehký nebo středně těžký průběh. U 1 % (1/103) se objevila pneumonie s fatálním průběhem a jako život ohrožující u 3 % pacientů. Ostatní proběhlé infekce byly považovány za závažné u 3 % pacientů. Horečka byla hlášena u 87 % pacientů a označena jako mírná/středně těžká v 84 % a těžká u 3 %. U 47 % pacientů se objevila zimnice, v 46 % považovaná za mírnou/středně těžkou a v 1 % za těžkou.
Poruchy jater a žlučových cest
15 % závažných nežádoucích účinků (SAE) představovaly poruchy jaterní. Venookluzní choroba jater (HVOD) je uznaná za potenciální komplikaci posttransplantační terapie. Šest ze 103 pacientů (6 %) prodělalo HVOD. HVOD se vyskytla u 8,2 % (5/61) pacientů s cizím transplantátem (fatální u dvou pacientů) a u 2,5 % (1/42) pacientů s vlastním transplantátem. Rovněž se objevilo zvýšení bilirubinu (n=3) a zvýšení AST (n=1). Mezi 4 pacienty se známkami těžkého jaterního poškození byli 2 pacienti s diagnostikovanou venookluzní chorobou jater (HVOD).
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Jeden pacient z klinických studií s busulfanem zemřel v důsledku syndromu akutní respirační tísně s
následnou intersticiální plicní fibrózou.
Pediatrické populace
Informace o nežádoucích účincích pocházejí z klinické studie, provedené u dětské populace (n=55). Těžké toxicity ovlivňující jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané účinky farmakologické léčby i transplantace.
Poruchy imunitního systému
Údaje o výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem (a-GVHD) byly shromážděny od dětské populace, která podstoupila alogenní transplantaci (n=28). Celkem u 14 pacientů (50 %) se projevilo akutní odmítnutí (a-GVHD). Četnost výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem I. a II. stupně se objevilo u 46,4 % (13/28), zatímco III.-IV. stupně u 3,6 % (1/28). Chronické odmítnutí štěpu hostitelem (c-GCHD) bylo hlášeno jen v případě, že bylo příčinou úmrtí: 1 pacient zemřel 13 měsíců po transplantaci.
Infekce a infestace
Infekce (dokumentovaná a nedokumentovaná febrilní neutropenie) se objevila u 89 % pacientů (49/55). U 76 % pacientů byla hlášena mírná/středně těžká horečka.
Poruchy jater a žlučových cest
U 24 % pacientů se objevila zvýšená hladina aminotransferáz (stupeň 3). Venookluzní choroba (veno occlusive dinase, VOD) byla hlášena u 15 % (4/27) pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci a u 7 % (2/28) pacientů, kteří podstoupili alogení transplantaci. Případy VOD nebyly fatální ani závažné a stav všech pacientů byl upraven.
Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)
Dospělí
Bezpečnostní profil přípravku Busulfan v kombinaci s fludarabinem byl vyhodnocen pomocí přehledu nežádoucích účinků hlášených v publikovaných údajích z klinických studií s režimem RIC. V těchto studiích dostávalo 1574 pacientů před transplantací hematopoetických progenitorových buněk FB jako přípravný režim s redukovanou intenzitou (RIC).
Myelosuprese a imunosuprese byly požadovanými terapeutickými účinky přípravného režimu, a proto nebyly považovány za nežádoucí účinky.
Infekce a infestace
Výskyt infekčních epizod nebo reaktivace oportunních infekčních agens především odrážejí stav imunity pacienta, který je v přípravném režimu.
Nejčastějšími nežádoucími účinky z oblasti infekcí byly reaktivace cytomegaloviru (CMV) [rozpětí: 30,7 % - 80 %], reaktivace viru Epsteina-Barrové (EBV) [rozpětí: 2,3 % - 61 %], bakteriální infekce [rozpětí: 32,0 % - 38,9 %] a virové infekce [rozpětí: 1,3 % - 17,2 %].
Gastrointestinální poruchy
Nejvyšší četnost nauzey a zvracení byla 59,1 % a nejvyšší četnost stomatitidy byla 11 %.
Poruchy ledvin a močových cest
Bylo naznačováno, že z důvodu imunosupresivního účinku fludarabinu byly přípravné režimy obsahující fludarabin spojeny s vyšším výskytem oportunních infekcí po transplantaci. Pozdní hemoragické cystitidy, které se vyskytly 2 týdny po transplantaci, pravděpodobně souvisely s virovou infekcí/reaktivací. Hemoragické cystitidy včetně hemoragické cystitidy vyvolané virovou infekcí byly hlášeny v rozpětí mezi 16 % a 18,1 %.
Poruchy jater a žlučových cest
VOD bylo hlášeno s rozpětím mezi 3,9 % a 15,4 %.
Mortalita související s léčbou/mortalita bez relapsu (treatment-related mortality/non-relapse mortality
- TRM/NRM) hlášená do dne +100 po transplantaci byla také zkoumána pomocí revize publikovaných údajů z klinických studií. Do této mortality byla zahrnuta úmrtí, která mohla být připsána sekundárním nežádoucím účinkům po HPCT a nesouvisející s relapsem/progresí základních hematologických malignit.
Nejčastěji hlášenými příčinami TRM/NRM byly infekce/sepse, GVHD, plicní onemocnění a orgánové
selhání.
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
Frekvence jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1000,
< 1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky pocházející z průzkumu po uvedení na trh byly zařazeny do tabulky s četností „není známo“.
Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem nebo melfalanem
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u dospělých i dětské populace častěji, než jako jednotlivé případy zařazené podle systémové klasifikace orgánů a podle četnosti výskytu. V každé skupině podle frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí snižující se závažnosti.
| Systémy | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
| Infekce ainfestace | Rýma Faryngitida | |||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Neutropenie Trombocytopenie Febrilní neutropenie AnemiePancytopenie | |||
| Poruchy imunitního systému | Alergické reakce | |||
| Endokrinní poruchy | Hypogonadismus** |
| Systémy | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
| Poruchy metabolismu a výživy | Anorexie Hyperglykémie Hypokalcemie Hypokalemie Hypomagnezemie Hypofosfatemie | Hyponatremie | ||
| Psychiatrické poruchy | Úzkost Deprese Nespavost | Zmatenost | Delirium Nervozita HalucinaceAgitovanost | |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy Závrať | Epileptické záchvaty Encefalopatie Krvácení do mozku | ||
| Poruchy oka | Katarakta Ztenčení rohovky Poruchy čočky*** | |||
| Srdeční poruchy | Tachykardie | Arytmie Fibrilace síní Kardiomegalie Perikardiální výpotek Perikarditida | Ventrikulární extrasystoly Bradykardie | |
| Cévní poruchy | Hypertenze Hypotenze TrombózaVazodilatace | Trombóza femorální artérie Syndromkapilárního úniku | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Dyspnoe Epistaxe Kašel Škytavka | Hyperventilace Respirační selhání Alveolární hemoragieAstma Atelektáza Pleurální výpotek | Hypoxie | Intersticiální plicní proces** Plicní hypertenze |
| Gastrointestinálníporuchy | Stomatitida Průjem Bolest břicha Nauzea Zvracení Dyspepsie Ascites ZácpaNepříjemné pocity v oblasti konečníku | Hematemeza Ileus Ezofagitida | Gastrointestinálníkrvácení | Hypoplaziezubů** |
| Poruchy jater a žlučových cest | Hepatomegalie Ikterus | Venookluzní choroba jater* | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka Pruritus Alopecie | Deskvamace kůže ErytémPoruchypigmentace |
| Systémy | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Myalgie Bolest zad Artralgie | |||
| Poruchy ledvin a močových cest | DysurieOligurie | Hematurie Mírná ledvinovánedostatečnost | ||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Předčasná menopauza Selhánívaječníků** | |||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Astenie Zimnice Horečka Bolest na hrudi EdémCelkový edémBolestBolest nebo zánět v místě vpichu Zánět sliznic | |||
| Vyšetření | Zvýšení aminotransferáz Hyperbilirubinemie Zvýšení GGT Zvýšení ALT Zvýšení tělesné hmotnosti Abnormální dechové zvukyZvýšený kreatinin | Zvýšená hladina urey v krvi Snížená ejekční frakce |
*venookluzní choroba jater se častěji vyskytuje u pediatrické populace
**hlášeno po uvedení i.v. busulfanu na trh
***hlášeno po uvedení perorálního busulfanu na trh
Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)
Četnost jednotlivých nežádoucích účinků uvedených v následující tabulce byla definována podle nejvyšší četnosti výskytu pozorované v publikovaných klinických studiích s režimem RIC, ve kterých byla jasně identifikovaná populace léčená FB, bez ohledu na schéma podávání busulfanu a cílové ukazatele. Nežádoucí účinky hlášené ve více než jen v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence.
| Třída orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Není známo* |
| Infekce a infestace | Virová infekce Reaktivace CMV Reaktivace EBV Bakteriální infekce | Invazivní plísňováinfekce Plicní infekce | Mozkový absces CelulitidaSepse |
| Poruchy krve alymfatického systému | Febrilní neutropenie | ||
| Poruchymetabolismu a | Hypalbuminemie Porucha iontů | Anorexie |
| výživy | Hyperglykémie | ||
| Psychiatrické poruchy | AgitaceStav zmatenosti Halucinace | ||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy Poruchy nervového systému [neklasifikovanéjinde] | Mozková hemoragie Encefalopatie | |
| Srdeční poruchy | Fibrilace síní | ||
| Cévní poruchy | Hypertenze | ||
| Respirační, hrudní amediastinálníporuchy | Plicní hemoragie | Respirační selhání | |
| Gastrointestinálníporuchy | Nauzea Zvracení PrůjemStomatitida | Gastrointestinální hemoragie Hypoplazie zubů* | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Venookluzivní onemocnění jater | ŽloutenkaJaterní onemocnění | |
| Poruchy kůže apodkožní tkáně | Vyrážka | ||
| Poruchy ledvin a močových cest | Hemoragická cystitida** | Onemocnění ledvin | Oligurie |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | Mukositida | AstenieEdémBolest | |
| Vyšetření | Zvýšení aminotransferáz Zvýšení bilirubinu Zvýšení ALP | Zvýšený kreatinin | Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krviZvýšená hladina kyseliny močové v krvi Zvýšená hladina ureyv krviZvýšení gama- glutamyltransferázy Zvýšení tělesnéhmotnosti |
*hlášeno po uvedení na trh
**včetně hemoragické cystitidy vyvolané virovou infekcí
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Hlavní toxický účinek je hluboká myeloablace a pancytopenie, ale může být ovlivněn i centrální nervový systém, játra, plíce a gastrointestinální trakt.
Není známo jiné antidotum k busulfanu než transplantace hematopoetických progenitorových buněk. Bez transplantace hematopoetických progenitorových buněk doporučená dávka busulfanu způsobí
předávkování busulfanem. Hodnoty krevního obrazu musí být přísně kontrolované za současného provádění rázných podpůrných opatření dle indikace lékaře.
U dvou pacientů bylo popsáno, že busulfan lze dialyzovat, takže při předávkování by se mělo o dialýze uvažovat. Také lze uvažovat o podání glutathionu, neboť busulfan se metabolizuje konjugací s glutathionem.
Je nutno mít na zřeteli, že předávkování busulfanem zvyšuje také vystavení účinkům dimethylacetamidu (DMA). U člověka byla hlavním toxickým efektem hepatotoxicita a účinky na centrální nervový systém (CNS). Změny v CNS předcházejí jakýmkoli vážnějším nežádoucím účinkům. Není známo žádné specifické antidotum pro předávkování DMA.
V případě předávkování se musí zajistit obecná podpůrná péče.
Farmakologické vlastnosti - BUSULFAN FRESENIUS KABI 6MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, alkylsulfonáty, ATC kód: L01AB01 Mechanismus účinku
Busulfan je silná cytotoxická látka a bifunkční alkylační látka. Ve vodním prostředí produkuje
uvolňování metanosulfonátových skupin ionty uhlíku, které mohou alkylovat DNA, což je považováno za důležitý biologický mechanismus pro cytotoxický efekt busulfanu.
Klinická účinnost a bezpečnost Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem Dospělí
Dokumentování bezpečnosti a účinnosti busulfanu v kombinaci s cyklofosfamidem v léčbě BuCy2 před konvenční alogenní a/nebo autologní HPCT pochází z dvou klinických studií (OMC-BUS-4 a OMC-BUS-3).
Byly provedeny dvě prospektivní, jednoramenné, otevřené, nekontrolované studie fáze II u pacientů s
hematologickým onemocněním, z nichž většina byla v pokročilém stadiu nemoci.
Nemoci zde zahrnuté byly akutní leukemie po první remisi, v prvním nebo několikátém relapsu, v první remisi (vysoké riziko) nebo po neúspěšné indukci; chronická myelogenní leukemie v chronickém nebo pokročilém stadiu; prvotní léčbě vzdorující nebo resistentní Hodgkinova nemoc nebo non-Hodgkinův lymfom v relapsu a myelodysplastický syndrom.
Pacienti dostali busulfan v dávce 0,8 mg/kg každých 6 hodin v infuzi, celkem 16 dávek, s následným podáním cyklofosfamidu 60 mg/kg jednou denně po dva dny (léčba BuCy2). Hlavními parametry účinnosti v těchto studiích byly myeloablace, úspěšnost transplantace, relaps a přežití.
V obou studiích dostali všichni pacienti všech šestnáct dávek busulfanu (16/16). Žádný pacient nepřerušil léčbu z důvodu nežádoucích účinků způsobených busulfanem.
U všech pacientů se projevila těžká myelosuprese. Potřebná doba pro dosažení absolutního počtu neutrofilů (ANC) většího než 0,5 x 109/l byla 13 dní (v rozsahu 9 - 29 dní) u pacientů s cizím transplantátem (OMC-BUS-4) a 10 dní (rozsah 8 - 19 dní) u pacientů s vlastním transplantátem (OMCBUS-3). Všichni hodnocení pacienti měli štěp. Nedošlo k primárnímu ani sekundárnímu odmítnutí štěpu. U pacientů s cizím transplantátem byla za více než 100 dní po transplantaci celková mortalita 13 % (8/61) a mortalita nesouvisející s vlastní chorobou 10 % (6/61). Během téže doby nedošlo k žádnému úmrtí u příjemců vlastních transplantátů.
Pediatrická populace
Dokumentování bezpečnosti a účinnosti přípravku Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem v režimu BuCy4 nebo v kombinaci s melfalanem v režimu BuMel před konvenční alogenní a/nebo autologní HPCT pochází z klinické studie F60002 IN 101 G0.
Pacientům byly podávány dávky uvedené v bodě 4.2.
U všech pacientů se projevila těžká myelosuprese. Potřebná doba pro dosažení Absolutního Počtu Neutrofilů (ANC) většího než 0,5 x 109/l byla 21 dní (v rozsahu 12 - 47 dní) u pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci a 11 dní (rozsah 10 - 15 dní) u těch pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci. U všech dětí došlo k přijetí štěpu. Nedošlo k primárnímu ani sekundárnímu odmítnutí štěpu. U 93 % pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci, byl hlášen plný chimérismus. V průběhu prvních 100 dní po transplantaci a dále do jednoho roku po transplantaci nedošlo k žádnému úmrtí souvisejícímu s přípravným režimem.
Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)
Dospělí
Dokumentování bezpečnosti a účinnosti přípravku Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB) podávaným před alogenní HPCT pochází z přehledu literatury ze 7 publikovaných klinických studií, které zahrnovaly 731 pacientů s myeloidními a lymfoidními malignitami a referovaly o použití busulfanu v infuzi podávané jednou denně místo podání ve čtyřech dávkách za den.
Pacienti dostali přípravný režim založený na podání fludarabinu, po kterém po 2 nebo 3 po sobě následující dny ihned následovala jednotlivá dávka busulfanu 3,2 mg/kg. Celková dávka busulfanu podaná jednomu pacientovi byla mezi 6,4 mg/kg a 9,6 mg/kg.
Kombinace FB umožnila dostatečnou myeloablaci modulovanou pomocí intenzity přípravného režimu, a to změnou počtu dní, kdy byla podávána infuze busulfanu. Ve většině studií bylo u 80-100
% pacientů hlášeno rychlé a kompletní přihojení štěpu. Ve většině publikací byl hlášen kompletní chimérismus dárce ve dni +30 u 90 – 100 % pacientů. Dlouhodobé výsledky potvrdily, že byla udržena účinnost bez výskytu neočekávaných účinků.
Jsou dostupné údaje z nedávno dokončené prospektivní multicentrické studie fáze 2 zahrnující 80 pacientů ve věku 18 – 65 let, u kterých byly diagnostikovány různé hematologické malignity a kteří podstoupili alogenní HCT s přípravným režimem s redukovanou intenzitou založeným na FB (Busulfan podáván 3 dny). V této studii u všech pacientů až na jednoho došlo k přihojení štěpu během mediánu 15 dní (rozmezí 10-23) po alogenní HCT. Celkový výskyt obnovy neutrofilů ve 28. dni byl 98,8% (95% IS, 85,7-99,9%). K přihojení destiček došlo v mediánu 9 (rozmezí 1-16) dnů od alogenní HCT.
Míra celkového přežití (OS) po 2 letech byla 61,9 % (95% IS, 51,1-72,7%). Po 2 letech byl celkový výskyt NRM 11,3% (95% IS, 5,5-19,3%) a celkový výskyt relapsu nebo progrese po alogenní HCT byl 43,8 % (95 % IS, 31,1 - 55,7 %). Odhad DFS podle Kaplan Meierovy metody po 2 letech byl 49,9
% (95 % IS, 32,6 - 72,7 %).
Farmakokinetika busulfanu byla zkoumána. Uváděné informace o biotransformaci a vylučování jsou založeny na poznatcích s perorálně podávaným busulfanem.
Farmakokinetické vlastnosti u dospělých
Absorpce
Farmakokinetika intravenózního busulfanu byla studována u 124 vyhodnocených pacientů po dvouhodinové intravenózní infuzi celkem šestnácti dávek podávaných po čtyři dny. Po intravenózním podání busulfanu v infuzi je jeho biologická dostupnost okamžitá a kompletní. Srovnatelné koncentrace busulfanu v plazmě byly zjištěny u dospělých pacientů přijímajících jak perorální (v dávce 1 mg/kg), tak intravenózní busulfan (v dávce 0,8 mg/kg). Nízká inter (CV = 21 %) a intraindividuální (CV = 12 %) variabilita pacientů týkající se koncentrace busulfanu v krvi byla prokázána pomocí farmakokinetické analýzy populace, provedené na 102 pacientech.
Distribuce
Konečný objem distribuce Vz se pohyboval v rozsahu od 0,62 do 0,85 l/kg.
Koncentrace busulfanu v mozkomíšním moku jsou srovnatelné s koncentracemi v plazmě, i když tyto koncentrace zřejmě nestačí pro jeho antitumorózní aktivitu.
Reversibilní vazba na plazmatické bílkoviny byla kolem 7 %. Ireversibilní vazba, především na albumin, je kolem 32 %.
Biotranformace
Busulfan je z největší části metabolizován konjugací s glutathionem (jednak spontánně a dále pomocí glutathion-S-transferázy). Glutathionový konjugát se dále metabolizuje oxidací v játrech. O žádném z metabolitů se nepředpokládá, že by významně přispěl k účinnosti nebo toxicitě.
Eliminace
Celková plazmatická clearance se pohybuje v rozsahu 2,25 – 2,74 ml/min/kg. Terminální poločas je v rozsahu 2,8 – 3,9 hodin.
Přibližně 30 % podané dávky se vyloučí do moči za 48 hodin, z toho 1 % jako nezměněný busulfan. Vylučování busulfanu stolicí je zanedbatelné. Ireversibilní vazbou na proteiny lze vysvětlit toto nekompletní vyloučení. Nevylučuje se ani vliv „long-lasting“ metabolitů.
Linearita
Po intravenózním podání busulfanu v dávkách až do 1 mg/kg byl prokázán dávce úměrný nárůst busulfanu v krvi.
V porovnání s režimem podávání čtyřikrát denně je režim podávání jednou denně charakterizován vyšší maximální koncentrací, nulovou kumulací léku a vymývací periodou (obdobím bez výskytu busulfanu v oběhu) mezi po sobě následujícími podáními. Přehled literatury umožňuje srovnání farmakokinetiky provedené v rámci jedné studie nebo mezi studiemi navzájem. Toto srovnání prokázalo nezměněné na dávce nezávislé farmakokinetické parametry, a to bez ohledu na dávku nebo schéma podání. Zdá se, že doporučená intravenózní dávka busulfanu podaná buď jako jednotlivá infuze (3,2 mg/kg) nebo rozdělená do 4 infuzí (0,8 mg/kg) poskytla ekvivalentní denní plasmatické expozice s podobnou variabilitou u jednoho pacienta i mezi pacienty. Výsledkem je, že kontrola AUC pro intravenózní busulfan se v rozmezí terapeutického okna nemění, což objasňuje podobnou cílovou účinnost mezi těmito dvěma schématy.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Literatura pojednávající o busulfanu navrhuje pro plazmatickou koncentraci (AUC) „terapeutické okno“ mezi 900 a 1500 μmol/l.min na jedno podání (což odpovídá denní expozici mezi 3600 a 6000 µmol/l.min). Během klinických zkoušek s intravenózním busulfanem podávaným v dávce 0,80 mg/kg čtyřikrát denně byla u 90 % pacientů zjištěna koncentrace pod horním limitem (AUC 1500 μmol/l.min) a u nejméně 80 % bylo v rozmezí cílového terapeutického okna (900 – 1500 μmol/l.min). Podobných cílových parametrů je dosaženo při denní expozici mezi 3600 - 6000 µmol/l.min po intravenózním podání busulfanu 3,2 mg/kg jednou denně.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater nebo ledvin
Účinky renální dysfunkce na farmakokinetiku intravenózního busulfanu nebyly hodnoceny. Účinky hepatické dysfunkce na farmakokinetiku intravenózního busulfanu nebyly hodnoceny. Nicméně riziko toxicity jater může být u této populace zvýšené.
U pacientů nad 60 let nebyly podle dosažitelných dat z intravenózního busulfanu zaznamenány žádné s věkem související účinky na clearance busulfanu.
Pediatrická populace
V klinických studiích byla u pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let zaznamenána proměnlivost plazmatické clearance v rozsahu od 2,52 do 3,97 ml/min/kg. Terminální poločas je v rozsahu 2,24 až 2,5 hodin.
Interindividuální a intraindividuální variabilita plazmatické koncentrace byla nižší než 20 %, resp. 10 %.
Farmakokinetická analýza populace se uskutečnila ve skupině 205 dětí adekvátně rozdělených na základě jejich tělesné hmotnosti (3,5 až 62,5 kg), biologických charakteristik a charakteristik
onemocnění (maligní a nemaligní), takže zastupují vysokou heterogenitu dětí podstupujících HPCT. Tato studie prokázala, že tělesná hmotnost byla predominantním faktorem pro vysvětlení variability farmakokinetiky busulfanu u dětí podle plochy povrchu těla nebo věku.
Doporučená dávka u dětí, podrobně popsaná v bodě 4.2, umožňuje u 70 až 90 % dětí o hmotnosti
≥ 9 kg dosažení terapeutického okna (900 až 1500 μmol/l.min). U dětí s hmotností < 9 kg byla pozorována vyšší variabilita, která vedla k dosažení terapeutického okna (900 až 1500 μmol/l/min) pouze u 60 % dětí. U těchto 40 % dětí s hmotností < 9 kg byla AUC rovnoměrně distribuovaná nad nebo pod cílovými mezními hodnotami, tedy 20 % pod 900 a 20 % nad 1500 μmol/l.min při dávce 1 mg/kg. Z tohoto hlediska může u dětí s hmotností < 9 kg sledování plazmatické koncentrace busulfanu (sledování farmakokinetického profilu) z důvodu úpravy dávky zlepšit jeho cílové působení, obzvláště u velice malých dětí a novorozenců.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Úspěšná transplantace u pacientů zařazených do studie fáze II dokládá správnost dosažených AUC. Výskyt VOD nebyl spojen s nadměrnou plazmatickou hladinou. U pacientů s autogenní transplantací byla pozorována spojitost PK/PD mezi stupněm stomatitidy a zvýšením AUC. Analýza pacientů s auto- a alogenní transplantací ukázala vztah PK/PD mezi zvýšením plazmatické hladiny celkového bilirubinu a zvýšením AUC.
Farmaceutické údaje - BUSULFAN FRESENIUS KABI 6MG/ML
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Z důvodu inkompatibility nepoužívejte žádné infuzní komponenty obsahující polykarbonát s
busulfanem.
Injekční lahvičky 2 roky
Po otevření a před naředěním - 240 mg/40 ml - injekční lahvička
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 28 dnů při teplotě 5
°C ± 3 °C po vícenásobném vpichu jehly a odebrání přípravku. Další doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Zředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po naředění v injekčním roztoku 5% glukózy nebo 0,9% roztoku
chloridu sodného (9 mg/ml) byla prokázána na dobu:
-
8 hodin (včetně doby infuze) při uchovávání při teplotě 25 °C ± 2 °C
-
12 hodin při uchovávání při teplotě 2 °C – 8 °C a následně 3 hodiny při uchovávání při teplotě 25 °C ± 2 °C (včetně doby infuze).
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po zředění.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než výše uvedené podmínky, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Zředěný roztok chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání léčivého přípravku po naředění viz bod 6.3.
Injekční lahvičky z čirého bezbarvého skla (třída I) uzavřené pryžovou zátkou potaženou teflonem s hliníkovým odtrhovacím víčkem obsahující 10 ml nebo 40 ml koncentrátu. Lahvička je zabalena do plastového smršťovacího přebalu.
Velikosti balení
Balení obsahuje 8 injekčních lahviček po 10 ml. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku po 40 ml.
Příprava přípravku Busulfan Fresenius Kabi
Při manipulaci a likvidaci musí být dodrženy nařízené procedury pro správné zacházení a likvidaci cytostatických léčivých přípravků.
Příprava musí probíhat za přísných aseptických podmínek, přednostně v boxu s laminárním
vertikálním prouděním.
Stejně jako u jiných cytotoxických látek při manipulaci a přípravě roztoku busulfanu je třeba dbát
opatrnosti:
-
Doporučuje se použít rukavice a ochranný oděv.
-
Jestliže koncentrát nebo zředěný busulfan přijde do styku s pokožkou nebo sliznicí, omyjte tyto okamžitě důkladně vodou.
Po vícenásobném vpichu jehly a odebrání přípravku si injekční lahvičky o objemu 40 ml zachovají mikrobiální, chemickou a fyzikální stabilitu na dobu až 28 dnů při 5 °C ± 3 °C. Další doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Výpočet množství busulfanu ke zředění a ředicího roztoku
Busulfan se musí před použitím naředit buď injekčním roztokem 0,9% chloridu sodného (9 mg/ml)
nebo 5% injekčním roztokem glukózy.
Množství ředicího roztoku musí být 10x větší než objem koncentrátu, aby se zajistila konečná
koncentrace busulfanu kolem 0,5 mg/ml. Například:
Množství koncentrátu a ředicího roztoku k podání se může vypočítat takto: pro pacienta s tělesnou
hmotností Y kg:
-
Množství busulfanu:
Y (kg) x D (mg/kg)
= A ml busulfanu ke zředění
6 (mg/ml)
Y: tělesná hmotnost pacienta v kg D: dávka busulfanu (viz bod 4.2)
-
Množství ředicího roztoku:
(A ml busulfanu) x (10) = B ml infuzního ředicího roztoku
Pro přípravu konečného infuzního roztoku přidejte (A) ml busulfanu do (B) ml ředicího injekčního
roztoku (9 mg/ml (0,9%) roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku glukózy) Příprava infuzního roztoku
-
Busulfan musí připravovat vyškolený zdravotnický pracovník za použití sterilní techniky. Za
použití stříkačky, která není polykarbonátová, s jehlou:
-
musí být nataženo vypočítané množství koncentrátu z injekční lahvičky.
-
následně musíte vyprázdnit obsah stříkačky do infuzního vaku (nebo lahve), který již obsahuje vypočítané množství zvoleného ředicího roztoku. Vždy musíte přidat busulfan do ředicího roztoku, nikoliv ředicí roztok do koncentrátu. Busulfan nesmí být přidán do infuzního vaku či lahve, které neobsahují injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% injekční roztok glukózy.
-
-
Naředěný roztok musí být důkladně promíchán několikerým převrácením.
Po naředění obsahuje 1 ml infuzního roztoku 0,5 mg busulfanu.
Naředěný koncentrát je čirý, bezbarvý roztok.
Návod k použití
Před a po každé infuzi propláchněte zavedený katétr přibližně 5 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9%) nebo roztokem 5% glukózy.
Zbytek léčivého přípravku se nesmí proplachovat v infuzním setu rychle, neboť rychlá infuze busulfanu nebyla testována, a proto není ani doporučována.
Celá předepsaná dávka busulfanu má být aplikovaná během dvou nebo tří hodin v závislosti na přípravném režimu.
Malé objemy mohou být v průběhu 2 hodin podávány pomocí elektrických stříkaček. V tomto případě musí být použit infuzní set s minimálním objemem plnění (tj. 0,3 - 0,6 ml), který je naplněn roztokem léčivého přípravku před zahájením vlastní infuze busulfanu a poté vypláchnut injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčním roztokem 5% glukózy.
Infuze s busulfanem nesmí být podána současně s jiným intravenózním roztokem.
S busulfanem se nesmí používat žádné infuzní komponenty obsahující polykarbonát. K aplikaci použijte vždy jen čirý roztok bez jakýchkoli částic.
10ml injekční lahvička busulfanu je pouze pro jednorázové použití, zatímco 40ml injekční lahvička je vícedávková.
Doporučuje se, aby zdravotníci a koncoví uživatelé dodržovali osvědčené postupy, jako je propichování kolmo k povrchu zátky a středem zátky, aby se zabránilo zasažení částí zátky, propichování při vhodné rychlosti a omezení opakovaného použití jehel, aby se snížilo riziko protrhnutí a fragmentace zátky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky na likvidaci cytotoxických léčivých přípravků.