PROCYSBI 75MG Enterosolventní tvrdá tobolka

Přípravek PROCYSBI je indikován k léčbě prokázané nefropatické cystinózy. Merkaptamin snižuje akumulaci cystinu v některých buňkách (např. v leukocytech, svalových a jaterních buňkách) u pacientů s nefropatickou cystinózou. Pokud je léčba zahájena včas, merkaptamin oddálí rozvoj selhání ledvin.

Léčba přípravkem PROCYSBI se má zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě cystinózy. Aby se dosáhlo maximálního přínosu léčby, musí být léčba merkaptaminem zahájena ihned po potvrzení diagnózy (tj. zvýšený obsah cystinu v leukocytech).

Dávkování

Koncentraci cystinu v leukocytech lze stanovit pomocí řady různých technik, jako jsou například specifické subpopulace leukocytů (např. test granulocytů) nebo směsnou leukocytární reakcí; každý z těchto testů má přitom odlišné cílové hodnoty. Při rozhodování o diagnóze a dávkování přípravku PROCYSBI u pacientů s cystinózou se mají zdravotničtí pracovníci řídit léčebnými cíli specifickými

pro daný test poskytnutými jednotlivými laboratořemi, jež testy provádějí. Cílem léčby je například udržet obsah cystinu v leukocytech < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce) 30 min po podání. U pacientů, kteří užívají stabilní dávku přípravku PROCYSBI a nemají snadný přístup k příslušnému zařízení pro měření obsahu cystinu v leukocytech, má být cílem léčby udržení koncentrace merkaptaminu v plazmě > 0,1 mg/l 30 minut po podání dávky.

Načasování měření: Přípravek PROCYSBI se má podávat každých 12 hodin. Stanovení obsahu cystinu v leukocytech a/nebo merkaptaminu v plazmě se musí provést 12,5 hodiny po podání večerní dávky v předchozí den, tedy 30 minut po podání následující ranní dávky.

Převedení pacientů z tvrdých tobolek merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním

Pacienty s cystinózou, kteří užívají merkaptamin-ditartarát s okamžitým uvolňováním, lze převést na stejnou celkovou denní dávku přípravku PROCYSBI, jako byla jejich předchozí celková dávka merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním. Celková denní dávka má být rozdělena na dvě části a podávána každých 12 hodin. Maximální doporučená dávka merkaptaminu je 1,95 g/m²/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m²/den se nedoporučuje (viz bod 4.4).

U pacientů, kteří se převádějí z merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním na přípravek PROCYSBI, je třeba změřit jejich hladinu cystinu za 2 týdny a poté každé 3 měsíce, aby se stanovila optimální dávka, jak je popsáno výše.

Nově diagnostikovaní dospělí pacienti

U nově diagnostikovaných dospělých pacientů se má začít podáváním 1/6 až 1/4 cílové udržovací dávky přípravku PROCYSBI. Cílová udržovací dávka je 1,3 g/m²/den ve dvou rozdělených dávkách podávaných každých 12 hodin (viz tabulka 1 níže). Dávka se má zvýšit, pokud je přiměřená snášenlivost a hladina cystinu v leukocytech zůstává >1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce). Maximální doporučená dávka merkaptaminu je 1,95 g/m²/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m²/den se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Cílové hodnoty uvedené v souhrnu údajů o přípravku byly získány pomocí směsné leukocytární reakce. Je třeba mít na paměti, že léčebné cíle deplece hladiny cystinu jsou specifické pro daný test a že různé testy mají specifické léčebné cíle. Z toho důvodu se mají zdravotničtí pracovníci řídit

léčebnými cíli specifickými pro daný test poskytnutými jednotlivými laboratořemi, jež testy provádějí

Nově diagnostikovaná pediatrická populace

Cílové udržovací dávce 1,3 g/m²/den se lze přiblížit pomocí následující tabulky, která bere v úvahu

plochu tělesného povrchu i tělesnou hmotnost.

Tabulka 1: Doporučená dávka

*Pro dosažení cílové koncentrace cystinu v leukocytech může být nutné podání vyšší

dávky.

Používání dávek vyšších než 1,95 g/m²/den se nedoporučuje.

Vynechání dávky

Pokud je vynechána dávka přípravku, mělá být podána co nejdříve. Pokud do příští dávky zbývají čtyři hodiny nebo méně, nemá se chybějící dávka podávat a má se obnovit pravidelný dávkovací režim. Dávka se nemá zdvojnásobovat.

Zvláštní populace

Pacienti se špatnou snášenlivostí

Pro pacienty s horší snášenlivostí je léčba i nadále významným přínosem, pokud se jejich hladiny cystinu v leukocytech nacházejí pod hodnotou 2 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce). K dosažení této hladiny lze dávku merkaptaminu zvýšit až na maximum 1,95 g/m²/den. Dávka 1,95 g/m²/den merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním byla spojena se zvýšeným výskytem odstoupení od léčby v důsledku nesnášenlivosti a zvýšeného výskytu nežádoucích účinků. Je-li merkaptamin na počátku léčby špatně snášen kvůli příznakům

v gastrointestinálním traktu nebo přechodným kožním vyrážkám, měla by se léčba dočasně zastavit a

poté znovu zahájit s nižší dávkou, která se postupně zvýší na náležitou dávku (viz bod 4.4).

Dialyzovaní pacienti a pacienti po transplantaci

Zkušenosti ukazují, že příležitostně jsou některé formy merkaptaminu u dialyzovaných pacientů hůře snášeny (tzn., že vedou k více nežádoucím účinkům). U těchto pacientů se doporučuje bedlivější monitorování hladin cystinu v leukocytech.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech však mají být monitorovány.

Pacienti s poruchou funkce jater

Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech však mají být monitorovány.

Způsob podání

Perorální podání.

Tento léčivý přípravek lze aplikovat formou spolknutí celé tobolky, smícháním obsahu tobolky (kuličky s enterosolventním potahem) s pokrmem nebo podáním pomocí sondy.

Tobolky (ani jejich obsah) se nemají drtit ani žvýkat.

Podávání s jídlem

Merkaptamin-ditartarát lze podávat s kyselou ovocnou šťávou nebo vodou.

Merkaptamin-ditartarát se nemá podávat s jídlem s vysokým obsahem tuku nebo proteinů nebo se zmraženými potravinami, jako je zmrzlina. Pacienti se mají snažit důsledně vyhýbat konzumaci jídla a mléčných výrobků alespoň 1 hodinu před podáním přípravku PROCYSBI a 1 hodinu poté. Pokud během tohoto období není možné dodržet lačnění, je přípustné požít během 1 hodiny před podáním

a po podání přípravku PROCYSBI pouze malé množství (~ 100 gramů) jídla (nejlépe sacharidy). Je důležité podávat přípravek PROCYSBI ve vztahu k příjmu potravy po celou dobu konzistentním a reprodukovatelným způsobem (viz bod 5.2).

U pediatrických pacientů s rizikem vdechnutí, kteří jsou ve věku 6 let nebo mladší, je vhodné tvrdé tobolky otevřít a jejich obsah rozmíchat s jídlem nebo pitím podle níže pokynů uvedených v bodě 6.6.

Návod pro zacházení s přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• Hypersenzitivita na léčivou látku, jakoukoli formu merkaptaminu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Hypersenzitivita na penicilamin.

• Kojení.

Používání dávek vyšších než 1,95 g/m²/den se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Nebylo prokázáno, že perorální merkaptamin zabrání ukládání krystalů cystinu v oku. Pokud se za

tímto účelem používá oční roztok merkaptaminu, má se proto v jeho používání pokračovat.

Je-li zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit a pacientka musí být poučena o možných teratogenních rizicích merkaptaminu (viz bod 4.6).

Intaktní tobolky přípravku PROCYSBI se vzhledem k riziku vdechnutí nemají podávat dětem mladším přibližně 6 let (viz bod 4.2).

Dermatologické

U pacientů léčených vysokými dávkami merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním nebo jiných solí merkaptaminu byly hlášeny závažné kožní léze, které reagovaly na snížení dávky merkaptaminu. Lékaři mají rutinně monitorovat stav kůže a kostí pacientů užívajících merkaptamin.

Objeví-li se abnormality kůže nebo kostí, má se dávka merkaptaminu snížit nebo se má jeho podávání přerušit. Léčbu lze za bedlivého dohledu znovu zahájit nižší dávkou a poté dávku pomalu titrovat na příslušnou léčebnou dávku (viz bod 4.2). Pokud se u pacienta rozvine závažná kožní vyrážka, např. erythema multiforme bullosum nebo toxická epidermální nekrolýza, nesmí být merkaptamin znovu podáván (viz bod 4.8).

Gastrointestinální

U pacientů užívajících merkaptamin-ditartarát s okamžitým uvolňováním byla hlášena gastrointestinální ulcerace a krvácení. Lékaři mají sledovat možné známky ulcerace a krvácení a mají informovat pacienty nebo jejich opatrovníky o známkách a příznacích závažné gastrointestinální toxicity a krocích, které je třeba provést, pokud se objeví.

S užíváním merkaptaminu byly spojeny gastrointestinální příznaky zahrnující nauzeu, zvracení, anorexii a bolest břicha.

U pacientů s cystickou fibrózou užívajících vysoké dávky pankreatických enzymů ve formě tablet

s enterosolventním potahem z kopolymeru kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu (1:1), jedné z pomocných látek přípravku PROCYSBI, byly poprvé popsány striktury v ileocekální oblasti a tlustém střevu (fibrotizující kolonopatie). Jako preventivní opatření se mají lékařsky vyšetřit

neobvyklé abdominální symptomy nebo změny abdominálních příznaků, aby se vyloučila možnost

fibrotizující kolonopatie. Centrální nervový systém (CNS)

S užíváním merkaptaminu byly spojeny příznaky postihující CNS, jako jsou epileptické záchvaty, letargie, somnolence, deprese a encefalopatie. Pokud se u pacienta rozvinou příznaky postihující CNS, má být pečlivě vyšetřen a podle potřeby se má upravit dávka. Pacienti nemají provádět potenciálně nebezpečné činnosti, dokud nebudou známy účinky merkaptaminu na duševní výkon (viz bod 4.7).

Leukopenie a abnormální funkce jater

Merkaptamin byl příležitostně spojován s reverzibilní leukopenií a abnormální funkcí jater. Proto se má sledovat krevní obraz a funkce jater.

Benigní intrakraniální hypertenze

Byla hlášena benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) a/nebo edém papily spojené s léčbou merkaptamin-ditartarátem, které ustoupily při přidání diuretické léčby (zkušenosti po uvedení přípravku na trh u merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním). Lékaři mají pacienty poučit, aby hlásili jakékoli z následujících příznaků: bolest hlavy, tinitus, závratě, nauzea, diplopie, rozmazané vidění, ztráta zraku, bolest za okem nebo bolest při pohybu oka. Aby byl

tento stav identifikován včas, je třeba provádět pravidelné oční vyšetření, a pokud se objeví, je nutné včas zahájit léčbu, aby se zabránilo ztrátě zraku.

Přípravek PROCYSBI obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Nelze vyloučit, že merkaptamin je klinicky významným induktorem enzymů CYP, inhibitorem P-gp a BCRP na úrovni střev a inhibitorem transportérů jaterního vychytávání (OATP1B1, OATP1B3 a OCT1).

Souběžné podávání se substitucí elektrolyty a minerály

Merkaptamin lze podávat spolu se substitucí elektrolyty (kromě bikarbonátu) a minerály, která je potřebná pro léčbu Fanconiho syndromu, i s vitaminem D a hormony štítné žlázy. Bikarbonát se má podávat alespoň jednu hodinu před nebo jednu hodinu po přípravku PROCYSBI, aby se zabránilo možnému dřívějšímu uvolnění merkaptaminu.

U některých pacientů byl používán souběžně indometacin a merkaptamin. U pacientů po transplantaci

ledvin byla spolu s merkaptaminem používána i antirejekční léčba.

Souběžné podávání inhibitoru protonové pumpy omeprazolu a přípravku PROCYSBI in vivo

neukázalo žádný vliv na expozici merkaptamin-ditartarátu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají být informovány o riziku teratogenity a má se jim doporučit používat během léčby adekvátní antikoncepční metody. Před zahájením léčby se má potvrdit negativní výsledek těhotenského testu.

Těhotenství

Údaje o podávání merkaptaminu těhotným ženám nejsou dostatečné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně teratogeneze (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Vliv neléčené cystinózy na těhotenství rovněž není znám. Merkaptamin se proto nemá v těhotenství používat, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné (viz bod 4.4).

Pokud je zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit.

Kojení

Není známo, zda se merkaptamin vylučuje do lidského mateřského mléka. Avšak vzhledem

k výsledkům studií na zvířatech u laktujících samic a jejich novorozenců (viz bod 5.3) je u žen užívajících přípravek PROCYSBI kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích na zvířatech byly pozorovány účinky na fertilitu (viz bod 5.3). U pacientů s cystinózou byla hlášena azoospermie.

Merkaptamin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Merkaptamin může způsobovat ospalost. Při zahájení léčby se pacienti mají vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, dokud nebudou známy účinky léčivého přípravku na každého jednotlivce.

Souhrn bezpečnostního profilu

U lékové formy merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním lze očekávat nežádoucí účinky u přibližně 35 % pacientů. Ty se týkají zejména gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Pokud k nim dojde při zahájení léčby merkaptaminem, může být pro zlepšení snášenlivosti vhodné léčbu dočasně přerušit a poté lék postupně opět nasazovat.

Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinických studiích u zdravých dobrovolníků byly velmi časté gastrointestinální příznaky (16 %). Vyskytovaly se především jako jednotlivé epizody, které byly co do závažnosti lehké či středně těžké. Co se týče gastrointestinálních poruch (průjem a bolest břicha), profil nežádoucích účinků u zdravých subjektů byl podobný profilu nežádoucích účinků u pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Tabulka 2: Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zkušenosti z klinických studií s přípravkem PROCYSBI

V klinických studiích srovnávajících přípravek PROCYSBI s merkaptamin-ditartarátem s okamžitým uvolňováním se u jedné třetiny pacientů projevily velmi časté gastrointestinální poruchy (nauzea, zvracení, bolest břicha). Rovněž byly pozorovány časté poruchy nervového systému (bolesti hlavy, somnolence a letargie) a časté celkové poruchy (astenie).

Zkušenosti po uvedení na trh u merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním

Při užívání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním byly hlášeny benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) s edémem papily, kožní léze, moluskoidní pseudotumory, kožní strie, fragilita kůže, hyperextenze kloubů, bolest dolních končetin, genua valga, osteopenie, kompresivní fraktura a skolióza (viz bod 4.4).

Byly hlášeny dva případy nefrotického syndromu v období do 6 měsíců po zahájení léčby s rychlým uzdravením po přerušení léčby. Histologické vyšetření prokázalo membranózní glomerulonefritidu renálního alotransplantátu v jednom případě a hypersenzitivní intersticiální nefritidu ve druhém případě.

U dětí chronicky léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptamin-hydrochlorid nebo merkaptamin nebo merkaptamin-ditartarát), většinou přesahujícími maximální dávku 1,95 g/m²/den, bylo popsáno několik případů podobných Ehlersovu-Danlosovu syndromu na loktech. V některých případech se tyto kožní léze vyskytovaly spolu s kožními striemi a kostními lézemi, které byly poprvé zjištěny při RTG vyšetření. U kostních poruch se jednalo o genua valga, bolest dolních končetin, hyperextenzi kloubů, osteopenii, kompresivní fraktury a skoliózu. V několika případech, kdy bylo provedeno histopatologické vyšetření kůže, naznačily výsledky angioendoteliomatózu. Jeden pacient poté zemřel na akutní cerebrální ischemii se zřetelnou vaskulopatií. U některých pacientů došlo po snížení dávky merkaptaminu s okamžitým uvolňováním k ústupu kožních lézí na loktech (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování merkaptaminem může způsobit progresivní letargii.

Pokud dojde k předávkování, musí být náležitě podporován respirační a kardiovaskulární systém. Není

známo žádné specifické antidotum. Není známo, zda se merkaptamin odstraní hemodialýzou.