XELJANZ 11MG Tableta s prodlouženým uvolňováním

Inhibitory janus kináz (JAK)Imunosupresiva

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Seznam interakcí

Omezení

Preskripční informace

Vykazovací limit

S - Jde-li o přípravek, jehož použití je s ohledem na veřejný zájem účelné koncentrovat do specializovaných pracovišť dle § 15 odst. 10 zákona, označí se v rozhodnutí symbolem "S". Takový přípravek účtuje jako zvlášť účtovaný přípravek zdravotní pojišťovně pouze specializované pracoviště, a to na základě smlouvy uzavřené mezi ním a zdravotní pojišťovnou.

Režim výdeje

R - na lékařský předpis

Doporučení

Bez omezení

Specializace předepisujícího lékaře

Prosíme, ověřte si pro jistotu možnost preskripce pro Vaši odbornost pod položkou indikační omezení.

Indikační omezení úhrady

V závislosti na balení. Zkontrolujte příbalové informace pro podrobnosti.

Další informace

Název LP

XELJANZ 11MG Tableta s prodlouženým uvolňováním

Složení

Žádna data

Léková forma

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Držitel registrace

Pfizer Europe MA EEIG, Bruxelles

Poslední aktualizace SmPC

10. 9. 2026

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

Naskenujte kód pomocí fotoaparátu v mobilu.

4.9

Více než 36k hodnocení

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

4,9 hvězdičky, více než 20 tisíc hodnocení

SPC - XELJANZ 11MG

Terapeutické indikace

Revmatoidní artritida

Tofacitinib je v kombinaci s methotrexátem (MTX) indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy (RA) u dospělých pacientů, kteří dostatečně neodpovídali na jedno, případně i více chorobu modifikujících antirevmatik (DMARD - disease-modifying anti-rheumatic drugs), nebo je netolerovali (viz bod 5.1). Tofacitinib lze podávat jako monoterapii v případě intolerance MTX, nebo pokud léčba MTX není vhodná (viz body 4.4 a 4.5).

Psoriatická artritida

Tofacitinib je v kombinaci s MTX indikován k léčbě aktivní psoriatické artritidy (PsA) u dospělých pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na předchozí léčbu chorobu modifikujícím antirevmatikem (DMARD) nebo ji netolerovali (viz bod 5.1).

Ankylozující spondylitida

Tofacitinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou (AS) s nedostatečnou odpovědí na konvenční léčbu.

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a dozorovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onemocnění, pro která je tofacitinib indikován.

Dávkování

Revmatoidní artritida, psoriatická artritida a ankylozující spondylitida

Doporučená dávka, která nemá být překročena, je jedna 11mg tableta s prodlouženým uvolňováním podávaná jednou denně.

Při použití v kombinaci s MTX není potřeba žádná úprava dávky.

Informace o přechodu mezi tofacitinibem ve formě potahovaných tablet a tofacitinibem ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním viz tabulka 1.

Tabulka 1 : Přechod mezi tofacitinibem ve formě potahovaných tablet a tofacitinibem ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním

Přechod mezi tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet a tofacitinibem ve formě 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním^a

Mezi léčbou tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet dvakrát denně a léčbou tofacitinibem ve formě 11mg tablets prodlouženým uvolňováním jednou denně lzepřecházet v den následující po poslední dávce druhého typu tablety.

a Porovnání farmakokinetiky lékové formy s prodlouženým uvolňováním a potahovaných tablet viz bod 5.2.

Přerušení a ukončení léčby

Léčbu tofacitinibem je třeba přerušit, pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, a to až do jejího zvládnutí.

Přerušit léčbu může být nutné tehdy, je-li třeba upravit laboratorní abnormality související s dávkou zahrnující lymfopenii, neutropenii a anemii. Jak je popsáno v tabulkách 2, 3 a 4 níže, doporučení pro přechodné přerušení nebo trvalé ukončení léčby jsou uvedena podle závažnosti laboratorních abnormalit (viz bod 4.4).

Podávání se nedoporučuje zahajovat u pacientů s absolutním počtem lymfocytů (ALC) nižším než 750 buněk/mm³.

Tabulka 2: Nízký absolutní počet lymfocytů

Nízký absolutní počet lymfocytů (ALC) (viz bod 4.4)
Laboratorní hodnota (počet buněk/mm3)	Doporučení
ALC vyšší nebo roven 750	Dávka má být zachována.
ALC 500-750	Při přetrvávajícím (2 po sobě následující hodnoty v tomto rozmezí při rutinním testování) snížení v tomto rozmezí je třeba podávání tofacitinibu ve formě 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním přerušit.Pokud je ALC vyšší než 750, má se pokračovat v léčbě klinicky odpovídajícím způsobem.
ALC nižší než 500	Pokud je laboratorní hodnota potvrzena opakovaným testováním během 7 dnů, podávání přípravku je třeba ukončit.

Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pacientů s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 1000 buněk/mm³.

Tabulka 3: Nízký absolutní počet neutrofilů

Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC) (viz bod 4.4)
Laboratorní hodnota (počet buněk/mm3)	Doporučení
ANC vyšší než 1000	Dávka má být zachována.
ANC 500–1000	Při přetrvávajícím (2 po sobě následující hodnoty v tomto rozmezí při rutinním testování) snížení v tomto rozmezí je třeba podávání tofacitinibu ve formě 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním přerušit.Pokud je ANC vyšší než 1000, má se pokračovat v léčbě klinicky odpovídajícím způsobem.
ANC nižší než 500	Pokud je laboratorní hodnota potvrzena opakovaným testováním během 7 dnů, podávání přípravku je třeba ukončit.

Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 9 g/dl.

Tabulka 4: Nízká hodnota hemoglobinu

Nízká hodnota hemoglobinu (bod 4.4)
Laboratorní hodnota (g/dl)	Doporučení
Pokles menší nebo roven2 g/dl a hodnota větší nebo rovna 9,0 g/dl	Dávka má být zachována.
Pokles větší než 2 g/dl nebo hodnota menší než 8,0 g/dl (potvrzeno opakovanýmtestováním)	Podávání přípravku je třeba přerušit, dokud se hodnoty hemoglobinu nenormalizují.

Interakce

Celkovou denní dávku tofacitinibu je třeba snížit na polovinu u pacientů užívajících silné inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (např. ketokonazol) a u pacientů užívajících souběžně 1 nebo více léčivých přípravků, které vedou ke středně silné inhibici CYP3A4 a zároveň k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol) (viz bod 4.5), následujícím způsobem:

Dávku tofacitinibu je třeba snížit na 5mg potahovanou tabletu jednou denně u pacientů užívajících 11mg tabletu s prodlouženým uvolňovánímjednou denně.

Ukončení léčby u AS

Z dostupných údajů vyplývá, že klinické zlepšení je u AS je pozorováno do 16 týdnů od zahájení léčby tofacitinibem. Pokračování léčby je nutno pečlivě zvážit u pacienta, který v tomto časovém rámci nevykazuje žádné klinické zlepšení.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a starších není potřeba žádná úprava dávky. U pacientů ve věku 75 let a starších jsou k dispozici jen omezené údaje. Použití u pacientů ve věku 65 let a starších viz bod 4.4.

Porucha funkce jater

Tabulka 5: Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater

Kategorie poruchy funkce jater	Klasifikace	Úprava dávky při poruše funkce jater pro tablety o různé síle
Lehká	Child Pugh A	Není potřeba žádná úprava dávky.
Středně těžká	Child Pugh B	Dávku je třeba snížit na 5mg potahovanou tabletu jednou denně v případě, že indikovaná dávka při normální funkci jater je 11mg tableta s prodlouženýmuvolňováním jednou denně (viz bod 5.2).
Těžká	Child Pugh C	Tofacitinib se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

Tabulka 6: Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin

Kategorie poruchy funkce ledvin	Clearance kreatininu	Úprava dávky při poruše funkce ledvin pro tablety o různé síle
Lehká	50–80 ml/min	Není potřeba žádná úprava dávky.
Středně těžká	30–49 ml/min	Není potřeba žádná úprava dávky.
Těžká (včetně pacientů podstupujících hemodialýzu)	< 30 ml/min	Dávku je třeba snížit na 5mg potahovanou tabletu jednou denně v případě, že indikovaná dávka při normální funkci ledvin je 11mg tableta s prodlouženým uvolňování jednou denně (viz bod 5.2).Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba ponechat sníženou dávku, a to i po hemodialýze (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tofacitinibu v lékové formě s prodlouženým uvolňováním u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 18 let nebyly stanoveny.

Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání

Perorální podání.

Tofacitinib se podává perorálně spolu s jídlem nebo bez jídla.

Tablety s prodlouženým uvolňováním obsahující 11 mg tofacitinibu se užívají v celku, aby byla správně podána celá dávka. Nesmí se drtit, dělit ani žvýkat.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní tuberkulóza (TBC), závažné infekce jako sepse, nebo oportunní infekce (viz bod 4.4).
Těžká porucha funkce jater (viz bod 4.2).
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění

Tofacitinib lze u následujících pacientů používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby:

pacienti ve věku 65 let a starší;
pacienti s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory (např. pacienti, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky);
pacienti s rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze).

Použití u pacientů ve věku 65 let a starších

Vzhledem ke zvýšenému riziku závažných infekcí, infarktu myokardu, malignit a mortality z jakékoli příčiny při léčbě tofacitinibem u pacientů ve věku 65 let a starších se má tofacitinib u těchto pacientů používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby (další podrobnosti viz body 4.4

a 5.1 níže).

Kombinace s jinou léčbou

Tofacitinib nebyl studován a jeho použití je třeba se vyhnout v kombinaci s biologickými léčivy, např. antagonisty TNF, antagonisty interleukinu (IL)-1R, antagonisty IL-6R, monoklonálními protilátkami anti-CD20, antagonisty IL-17, antagonisty IL-12/IL-23, antiintegriny, selektivními kostimulačními modulátory a potentními imunosupresivy, např. azathioprinem, merkaptopurinem, cyklosporinem

a takrolimem, a to kvůli možnosti zvýšené imunosuprese a zvýšenému riziku infekce.

V klinických studiích RA existovalo zvýšené riziko incidence nežádoucích účinků pro kombinaci tofacitinibu s MTX oproti použití tofacitinibu v monoterapii.

Použití tofacitinibu v kombinaci s inhibitory fosfodiesterázy 4.nebylo v klinických studiích s tofacitinibem hodnoceno.

Žilní tromboembolismus (VTE)

U pacientů užívajících tofacitinib byly pozorovány závažné příhody VTE, včetně plicní embolie (PE), z nichž některé byly fatální, trombózy mozkových žil a splavů (CVST), a hluboké žilní trombózy (DVT) (viz tabulka 7 v bodě 4.8). V randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů

s revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 50 let nebo starších a u kterých se vyskytoval alespoň jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno na dávce závislé zvýšené riziko VTE při podávání tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF (viz body 4.8 a 5.1).

V explorační post hoc analýze provedené v rámci této studie u pacientů se známými rizikovými faktory VTE byl výskyt následných VTE častěji pozorován u pacientů léčených tofacitinibem, kteří měli po 12měsíční léčbě hladinu D-dimeru ≥ 2 × ULN (horní limit normy), oproti pacientům s hladinou D-dimeru < 2 × ULN; to nebylo evidentní u pacientů léčených inhibitorem TNF. Interpretace je omezena nízkým počtem příhod VTE a omezenou dostupností testu D-dimerů (hodnoceno pouze

k výchozímu stavu, k 12. měsíci a na konci studie). U pacientů, kteří během studie neměli VTE, byly průměrné hladiny D-dimeru k 12. měsíci ve srovnání s výchozím stavem ve všech léčebných ramenech významně sníženy. Hladiny D-dimeru ≥ 2 × ULN k 12. měsíci byly však pozorovány u přibližně 30 % pacientů bez následných příhod VTE, což naznačuje omezenou specificitu testování D-dimeru v této studii.

U pacientů s rizikovými faktory MACE nebo malignity (viz také bod 4.4 „Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (včetně infarktu myokardu)“ a „Malignity a lymfoproliferativní onemocnění“) se má tofacitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby.

U pacientů s jinými rizikovými faktory VTE, než jsou rizikové faktory MACE nebo malignity, se má tofacitinib používat s opatrností. Mezi rizikové faktory VTE jiné než rizikové faktory MACE nebo malignity patří předchozí VTE, pacienti podstupující velké chirurgické výkony, imobilizace, užívání

kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie, vrozená koagulopatie. V průběhu léčby tofacitinibem je nutné pravidelně vyhodnocovat, zda u pacienta nedošlo ke změnám v riziku VTE.

U pacientů s RA se známými rizikovými faktory pro VTE zvažte testování hladin D-dimeru přibližně po 12 měsících léčby. Pokud je výsledek testu D-dimeru ≥ 2 × ULN, před rozhodnutím o pokračování léčby tofacitinibem potvrďte, že klinické přínosy převažují nad riziky.

Pacienty vykazující známky a příznaky VTE je třeba ihned vyšetřit a je třeba ukončit podávání tofacitinibu u pacientů s podezřením na VTE bez ohledu na dávku či indikaci.

Trombóza retinální žíly

U pacientů léčených tofacitinibem byla hlášena trombóza retinální žíly (RVT) (viz bod 4.8). Pacienti musí být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví příznaky naznačující RVT, okamžitě vyhledali lékařskou péči.

Závažné infekce

U pacientů užívajících tofacitinib byly hlášeny závažné a někdy fatální infekce v důsledku působení bakteriálních, mykobakteriálních, invazivních mykotických, virových nebo jiných oportunních patogenů (viz bod 4.8). Riziko oportunních infekcí je vyšší v asijských zeměpisných oblastech (viz bod 4.8). Pacienti s revmatoidní artritidou užívající kortikosteroidy mohou být predisponováni

k infekci.

Podávání tofacitinibu nesmí být zahájeno u pacientů s akutními infekcemi včetně infekcí lokalizovaných.

Před zahájením podávání tofacitinibu je nutné zvážit přínosy a rizika této léčby:

u pacientů s rekurentními infekcemi,
u pacientů s anamnézou závažné nebo oportunní infekce,
u pacientů, kteří pobývali v oblastech endemických mykóz nebo takové oblasti navštívili,
u pacientů, jejichž základní onemocnění je může predisponovat k rozvoji infekce.

Pacienty je třeba během léčby tofacitinibem i po jejím ukončení důkladně sledovat z hlediska rozvoje známek a příznaků infekce. Léčbu je třeba přerušit, pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, oportunní infekce nebo sepse. Pacient, u něhož se během léčby tofacitinibem rozvine nová infekce, musí podstoupit okamžité a kompletní diagnostické testování vhodné pro imunokompromitované pacienty, je třeba u něj zahájit odpovídající antimikrobiální léčbu a důkladně jej sledovat.

Protože obecně existuje vyšší incidence infekcí u starší populace a pacientů s diabetem mellitem, při léčbě těchto pacientů je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších lze použít léčbu tofacitinibem, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby (viz bod 5.1).

Riziko infekce může být vyšší se zvyšujícím se stupněm lymfopenie; při hodnocení rizika infekce u jednotlivých pacientů je proto třeba vzít v úvahu počet lymfocytů. Kritéria přerušení léčby

a sledování lymfopenie jsou uvedena v bodě 4.2. Tuberkulóza

Před zahájením podávání tofacitinibu je nutno zvážit přínosy a rizika léčby u pacientů:
kteří přišli do styku s TBC,
kteří pobývali nebo cestovali do oblastí s endemickým výskytem TBC.

Pacienti musí být před podáním tofacitinibu, a dle platných postupů také během něj, vyšetřeni a otestováni na přítomnost latentní nebo aktivní infekce.

Pacienti s latentní TBC, kteří mají pozitivní test, musí před podáním tofacitinibu být přeléčeni standardní antimykobakteriální terapií.

Před zahájením podávání tofacitinibu je třeba zvážit také antituberkulózní léčbu u pacientů

s negativním testem na TBC, ale kteří mají v anamnéze latentní nebo aktivní TBC, u nichž nelze ověřit odpovídající přeléčení. Stejně je třeba postupovat i u pacientů s negativním testem, u nichž jsou přítomny rizikové faktory infekce TBC. V rámci rozhodování, zda je u jednotlivých pacientů zahájení antituberkulózní léčby vhodné, se doporučuje konzultace s lékařem specializovaným na léčbu TBC. Pacienty je třeba důkladně sledovat, zda se u nich neobjeví známky nebo příznaky TBC, a to včetně pacientů, kteří měli před zahájením léčby negativní testy na latentní infekci TBC.

Virová reaktivace

U pacientů dostávajících tofacitinib byly pozorovány případy virové reaktivace a reaktivace herpetického viru (např. herpes zoster) (viz bod 4.8).

Incidence pásového oparu se jeví vyšší u těchto pacientů léčených tofacitinibem:
Japonci nebo Korejci,
pacienti s ALC méně než 1000 buněk/mm³ (viz bod 4.2),
pacienti s dlouhotrvající RA, kteří dříve obdrželi dvě nebo více biologických chorobu modifikujících antirevmatik (DMARD),
pacienti léčení dávkou 10 mg dvakrát denně.

Vliv tofacitinibu na reaktivaci chronické virové hepatitidy není znám. Pacienti s pozitivním screeningem na hepatitidu B nebo C byli z klinických studií vyřazeni. Screening na virovou hepatitidu je třeba provést v souladu s klinickými postupy před zahájením léčby tofacitinibem.

Během používání tofacitinibu po uvedení na trh k léčbě autoimunitních onemocnění (včetně použití mimo schválené indikace) byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). PML může být fatální a je nutné ji brát v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým propuknutím nebo zhoršením neurologických symptomů. Při podezření na PML je třeba podávání tofacitinibu pozastavit, než se provede řádné diagnostické hodnocení. Pokud je PML potvrzena, je třeba léčbu tofacitinibem ukončit.

Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (včetně infarktu myokardu)

U pacientů užívajících tofacitinib byly pozorovány závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE - major adverse cardiovascular events).

V randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 50 let nebo starší a u kterých se vyskytoval alespoň jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byla při podávání tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorována zvýšená incidence infarktu myokardu (viz body 4.8 a 5.1). U pacientů ve věku 65 let a starších, pacientů, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky, a pacientů s ateroskerotickým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory se má tofacitinib používat, pouze pokud nejsou

k dispozici vhodné alternativy léčby (viz bod 5.1). Malignity a lymfoproliferativní onemocnění

Tofacitinib může ovlivnit obranyschopnost organismu příjemce vůči malignitám.

a lymfomu (viz body 4.8 a 5.1).

NMSC, karcinomy plic a lymfom u pacientů léčených tofacitinibem byly pozorovány také v jiných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh.

V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených tofacitinibem pozorovány další malignity, včetně mj. karcinomu prsu, melanomu, karcinomu prostaty a karcinomu pankreatu.

U pacientů ve věku 65 let a starších, kteří jsou nebo bývali dlouhodobými kuřáky, a pacientů s jinými rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignity v anamnéze kromě úspěšně vyléčeného nemelanomového karcinomu kůže) se má tofacitinib používat, pouze pokud nejsou

k dispozici vhodné alternativy léčby (viz bod 5.1). U všech pacientů, zejména u těch se zvýšeným rizikem karcinomu kůže, se doporučuje provádět pravidelná kožní vyšetření (viz tabulka 7 v bodě 4.8).

Intersticiální plicní onemocnění

Opatrnost se doporučuje také u pacientů s anamnézou chronického onemocnění plic, jelikož mohou být náchylnější k infekcím. Případy intersticiálního plicního onemocnění (z nichž některé byly fatální) byly hlášeny u pacientů léčených tofacitinibem v klinických studiích RA a po uvedení přípravku na trh, ačkoli role inhibice Janus kinázy (JAK) v těchto případech není známa. Pacienti asijského původu s RA jsou vystaveni vyššímu riziku intersticiálního plicního onemocnění, proto je třeba opatrnosti při léčbě těchto pacientů.

Gastrointestinální perforace

V klinických studiích byly hlášeny příhody gastrointestinální perforace, ačkoli role inhibice JAK není u těchto příhod známa. Tofacitinib je třeba používat s opatrností u pacientů, kteří mohou mít zvýšené riziko gastrointestinální perforace (např. pacienti s anamnézou divertikulitidy, pacienti souběžně užívající kortikosteroidy a/nebo nesteroidní antiflogistika). Pacienty, u nichž se nově objeví abdominální známky a příznaky, je třeba okamžitě vyšetřit, aby byla včas identifikována gastrointestinální perforace.

Zlomeniny

U pacientů léčených tofacitinibem byly pozorovány zlomeniny.

Tofacitinib je třeba používat s opatrností u pacientů se známými rizikovými faktory pro zlomeniny, např. u starších pacientů, žen a pacientů, kteří užívají kortikosteroidy, bez ohledu na indikaci

a dávkování. Jaterní enzymy

Léčba tofacitinibem byla u některých pacientů spojena s častějším výskytem zvýšených hodnot jaterních enzymů (viz Testy jaterních enzymů v bodě 4.8). Při zvažování zahájení léčby tofacitinibem u pacientů se zvýšenou hladinou alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) je třeba dbát opatrnosti, zejména pokud je léčba zahájena v kombinaci s potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky, jako je MTX. Po zahájení léčby se doporučuje rutinní sledování jaterních testů

a okamžité vyšetření příčiny jakéhokoli pozorovaného zvýšení hodnot jaterních enzymů, aby byly odhaleny možné případy polékového poškození jater. Pokud existuje podezření na polékové poškození jater, je třeba podávání tofacitinibu přerušit až do doby, dokud nebude tato diagnóza vyloučena.

Hypersenzitivita

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy hypersenzitivity spojené s podáváním tofacitinibu. Alergické reakce zahrnovaly angioedém a kopřivku; objevily se i závažné reakce. Pokud se objeví jakékoliv závažné alergické nebo anafylaktické reakce, užívání tofacitinibu musí být okamžitě ukončeno.

Laboratorní parametry

Lymfocyty

Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšenou incidencí lymfopenie v porovnání s placebem. Počty lymfocytů nižší než 750 buněk/mm³ byly spojeny se zvýšenou incidencí závažných infekcí.

Nedoporučuje se zahajovat léčbu tofacitinibem či v ní pokračovat u pacientů s potvrzeným počtem lymfocytů nižším než 750 buněk/mm³. Lymfocyty je třeba zkontrolovat na začátku léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě počtu lymfocytů viz bod 4.2.

Neutrofily

Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšenou incidencí neutropenie (méně než 2000 buněk/mm³)

v porovnání s placebem. Nedoporučuje se zahajovat léčbu tofacitinibem u pacientů s ANC nižším než 1000 buněk/mm³. ANC je třeba zkontrolovat na začátku léčby, po 4 až 8 týdnech léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě ANC viz bod 4.2.

Hemoglobin

Léčba tofacitinibem byla spojena se snížením hladiny hemoglobinu. Léčbu tofacitinibem se nedoporučuje zahajovat u pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 9 g/dl. Hemoglobin je třeba zkontrolovat na začátku léčby, po 4 až 8 týdnech léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě hladiny hemoglobinu viz bod 4.2.

Monitorování hladin lipidů

Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšením lipidových parametrů, jako jsou hladiny celkového cholesterolu, cholesterolu o nízké hustotě (LDL) a cholesterolu o vysoké hustotě (HDL). Maximální účinek byl obecně pozorován během 6 týdnů. Zhodnocení lipidových parametrů je třeba provést za 8 týdnů od zahájení léčby tofacitinibem. Pacienty je třeba léčit v souladu s klinickými postupy pro léčbu hyperlipidemie. Při terapii statinem může být zvýšení hladin celkového a LDL-cholesterolu spojené s léčbou tofacitinibem sníženo na hladiny před léčbou.

Hypoglykémie u pacientů léčených na diabetes

Po zahájení léčby tofacitinibem u pacientů dostávajících lék proti diabetu se objevila hlášení hypoglykémie. V případě, že dojde k hypoglykémii, může být nezbytná úprava dávky léku proti diabetu.

Vakcinace

Před zahájením léčby tofacitinibem se doporučuje všem pacientům doplnit všechna očkování

v souladu s aktuálními doporučeními pro očkování. Živé vakcíny se nedoporučuje podávat souběžně s tofacitinibem. Při rozhodování o použití živých vakcín je nutné vzít v úvahu preexistující imunosupresi u daného pacienta.

Profylaktické očkování proti pásovému oparu je třeba zvážit v souladu s doporučeními pro očkování. Zvláštní pozornost má být věnována pacientům s dlouhotrvající RA, kteří dříve dostávali dvě nebo více biologických DMARD. Pokud je podávána živá vakcína proti pásovému oparu; má být podávána pouze pacientům s anamnézou planých neštovic nebo těm, kteří jsou séropozitivní na virus varicella zoster (VZV). V případě, že anamnéza planých neštovic je považována za pochybnou nebo nespolehlivou, doporučuje se provést vyšetření na přítomnost protilátek proti VZV.

Očkování živou vakcínou musí proběhnout alespoň 2 týdny, ale lépe 4 týdny před zahájením podávání tofacitinibu nebo v souladu s aktuálními doporučeními pro očkování týkajícími se imunomodulačních látek. Data o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami na pacienty užívající tofacitinib nejsou dostupná.

Gastrointestinální obstrukce s nedeformovatelnou lékovou formou s prodlouženým uvolňováním

Při podávání tofacitinibu ve formě tablety s prodlouženým uvolňováním pacientům s preexistujícím závažným gastrointestinálním zúžením (patologickým nebo iatrogenním) je třeba postupovat opatrně.

Byly hlášeny vzácné případy obstrukčních příznaků u pacientů se známými strikturami v souvislosti

s užíváním jiných léčivých přípravků v nedeformovatelné lékové formě s prodlouženým uvolňováním. Pomocné látky

Přípravek Xeljanz tablety s prodlouženým uvolňováním obsahují sorbitol. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek souběžně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.

Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.

Interakce

Seznam interakcí

Přidat k interakcím

Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit farmakokinetiku (FK) tofacitinibu

Protože je tofacitinib metabolizován CYP3A4, je pravděpodobná interakce s léčivými přípravky inhibujícími nebo indukujícími CYP3A4. Expozice tofacitinibu je zvýšená, pokud je podáván současně s potentními inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) nebo pokud je podáván v rámci souběžné (konkomitantní) léčby s jedním či více léčivými přípravky vedoucími jak ke střední inhibici CYP3A4 tak i k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazolem), (viz bod 4.2).

Expozice tofacitinibu je snížená, pokud je podáván současně s potentními induktory CYP (např. rifampicinem). Není pravděpodobné, že by inhibitory CYP2C19 samotného nebo P-glykoproteinu významně ovlivňovaly FK tofacitinibu.

Současné podávání s ketokonazolem (potentním inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (středně potentním inhibitorem CYP3A4 a potentním inhibitorem CYP2C19), takrolimem (mírným inhibitorem CYP3A4) a cyklosporinem (středně potentním inhibitorem CYP3A4) zvýšilo AUC tofacitinibu, zatímco rifampicin (potentní induktor CYP) snížil AUC tofacitinibu. Současné podávání tofacitinibu s potentními induktory CYP (např. rifampicinem) může vést ke ztrátě nebo snížení klinické odpovědi (viz obrázek 1). Současné podávání potentních induktorů CYP3A4 s tofacitinibem se nedoporučuje. Současné podávání s ketokonazolem a flukonazolem zvýšilo Cmax tofacitinibu, zatímco takrolimus, cyklosporin a rifampicin Cmax tofacitinibu snížily. Současné podávání s MTX 15–25 mg jednou týdně nemělo u pacientů s RA žádný vliv na FK tofacitinibu (viz obrázek 1).

Obrázek 1. Vliv jiných léčivých přípravků na FK tofacitinibu

Současně podávané FK Poměr a 90% CI Doporučení léčivé přípravky

Inhibitor CYP3A

Ketokonazol

Inhibitor CYP3A a CYP2C19

Flukonazol

Induktor CYP

Rifampicin

Methotrexát

Takrolimus

Cyklosporin

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

Snižte dávku tofacitinibu ^a

Může snížit účinnost

Žádná úprava dávky

Kombinace tofacitinibu

s takrolimem je nutné se vyvarovat

Kombinace tofacitinibu

s cyklosporinem je nutné se vyvarovat

0 0,5 1 1,5 2 2,5 Poměr ve vztahu k referenční skupině

Poznámka: Referenční skupinou je podávání samotného tofacitinibu.

a Dávku tofacitinibu je třeba snížit na 5 mg (ve formě potahované tablety) jednou denně u pacientů dostávajících 11 mg (ve formě tablety s prodlouženým uvolňováním) jednou denně (viz bod 4.2).

Potenciál tofacitinibu ovlivnit FK jiných léčivých přípravků

Souběžné podávání tofacitinibu nemělo u zdravých dobrovolnic vliv na FK perorální antikoncepce, levonorgestrelu ani ethinylestradiolu.

Současné podávání tofacitinibu s MTX 15–25 mg jednou týdně u pacientů s RA snížilo u MTX AUC o 10 % a Cmax o 13 %. Míra snížení expozice MTX neopodstatňuje úpravu individualizovaného dávkování MTX.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují žádné odpovídající a dobře kontrolované studie o podávání tofacitinibu těhotným ženám. Bylo prokázáno, že tofacitinib má u potkanů a králíků teratogenní účinky a má vliv na porod a peri-

/postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Podávání tofacitinibu v těhotenství je z preventivních důvodů kontraindikováno (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby během léčby tofacitinibem a nejméně 4 týdny po poslední dávce používaly účinnou antikoncepci.

Kojení

Na základě pblikovaných údajů se tofacitinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Účinky tofacitinibu na kojené dítě nejsou z publikované literatury a z údajů zjištěných po uvedení na trh známy a jsou omezeny na malý počet případů bez kauzální souvislosti s nežádoucími účinky. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Podávání tofacitinibu během kojení je z preventivních důvodů kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Oficiální studie potenciálního účinku na lidskou fertilitu nebyly provedeny. Tofacitinib zhoršuje fertilitu samic potkanů, nikoli však fertilitu samců (viz bod 5.3).

Schopnost řízení

Tofacitinib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Revmatoidní artritida

Nejčastější závažné nežádoucí účinky byly závažné infekce (viz bod 4.4). Nejčastější závažné infekce hlášené u tofacitinibu v populaci všech expozic tofacitinibu, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, byly pneumonie (1,7 %), herpes zoster (0,6 %), infekce močových cest (0,4 %), flegmóna (0,4 %), divertikulitida (0,3 %) a apendicitida (0,2 %). Mimo jiné byly s užíváním tofacitinibu hlášeny oportunní infekce, tuberkulóza a jiné mykobakteriální infekce, kryptokoková infekce, histoplazmóza, kandidóza jícnu, herpes zoster při postižení více dermatomů (multidermatomal herpes zoster), cytomegalovirové infekce, infekce virem BK a listerióza. Někteří pacienti uváděli spíše diseminované než lokalizované onemocnění. Při užívání tofacitinibu se mohou objevit i jiné závažné infekce, které nebyly hlášeny v klinických studiích (např. kokcidioidomykóza).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během prvních 3 měsíců v dvojitě zaslepených placebem nebo MTX kontrolovaných klinických studiích byly bolest hlavy (3,9 %), infekce horních cest dýchacích, (3,8 %), virová infekce horních cest dýchacích (3,3 %), průjem (2,9 %), nauzea (2,7 %) a hypertenze (2,2 %).

Podíl pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům během prvních 3 měsíců dvojitě, zaslepených, placebem nebo MTX kontrolovaných studií byl 3,8 % u pacientů užívajících tofacitinib. Nejčastější infekce vedoucí k přerušení léčby během prvních 3 měsíců v kontrolovaných klinických studiích byly herpes zoster (0,19 %) a pneumonie (0,15 %).

Psoriatická artritida

Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s aktivní PsA léčených tofacitinibem konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s RA léčených tofacitinibem.

Ankylozující spondylitida

Celkově odpovídal bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s aktivní AS léčených tofacitinibem bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů s RA léčených tofacitinibem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky léku uvedené v tabulce níže pocházejí z klinických studií s pacienty s RA, PsA, AS a UC a jsou uváděny podle kategorií třídy orgánových systémů (SOC) a frekvence definované pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté

(≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo

(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů	Časté≥ 1/100 až< 1/10	Méně časté≥ 1/1000 až< 1/100	Vzácné≥ 1/10 000 až< 1/1000	Velmi vzácné< 1/10 000	Není známo (z dostupnýc h údajů nelze určit)
Infekcea infestace	Pneumonie Chřipka Herpes zoster Infekce močových cest Sinusitida BronchitidaNazofaryngitida Faryngitida	Tuberkulóza Divertikulitida Pyelonefritida Flegmóna Herpes simplex Virová gastroenteritida Virová infekce	Sepse Urosepse Diseminovaná TBCBakteriemie Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii Pneumokoková pneumonie Bakteriální pneumonie Infekce způsobená cytomegaloviry Bakteriální artritida	Tuberkulóza centrálního nervového systému Kryptokoková meningitida Nekrotizující fasciitida Encefalitida Stafylokoková bakteriemie Infekce způsobená Mycobacteriu m avium complex Infekce způsobené atypickými mykobakterie mi
Novotvary benigní, malignía blíže neurčené (zahrnující cystya polypy)		Karcinom plic Nemelanomové karcinomy kůže	Lymfom
Poruchy krvea lymfatické ho systému	Lymfopenie Anemie	Leukopenie Neutropenie
Poruchy imunitního systému					Hypersenzitivi ta* Angioedém* Kopřivka*
Poruchy metabolismua výživy		Dyslipidemie HyperlipidemieDehydratace
Psychiatrick é poruchy		Insomnie
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Parestezie
Srdeční poruchy		Infarkt myokardu
Cévní poruchy	Hypertenze	Žilní tromboembolismus
Respirační, hrudnía mediastiná lní poruchy	Kašel	Dyspnoe Kongesce sliznice vedlejších nosních dutin

Třída orgánových systémů	Časté≥ 1/100 až< 1/10	Méně časté≥ 1/1000 až< 1/100	Vzácné≥ 1/10 000 až< 1/1000	Velmi vzácné< 1/10 000	Není známo (z dostupnýc h údajů nelzeurčit)
Gastrointesti nální poruchy	Bolest břicha Zvracení Průjem Nauzea GastritidaDyspepsie
Poruchy jatera žlučových cest		Steatóza jater Zvýšené jaterní enzymy Zvýšenéaminotransferázy Zvýšená gamaglutamyltrans feráza	Abnormální funkční jaterní test
Poruchy kůžea podkožní tkáně	Vyrážka Akné	Erytém Pruritus
Poruchy svalovéa kosterní soustavya pojivové tkáně	Artralgie	Otok kloubu Tendinitida	Muskuloskeletál ní bolest
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periferní edém	Pyrexie Únava
Vyšetření	Zvýšená kreatinfosfokináz a v krvi	Zvýšený kreatinin v krviZvýšený cholesterol v krvi Zvýšený lipoprotein o nízké hustotěZvýšená tělesná hmotnost
Poranění, otravya procedurál ní komplikace		Distenze vazu Distenze svalu

*Spontánně hlášené údaje

**Žilní tromboembolismus zahrnuje PE, DVT, trombózu retinální žíly a trombózu mozkových žil a splavů

Popis vybraných nežádoucích účinků

Žilní tromboembolismus

Revmatoidní artritida

V rozsáhlé (n = 4 362) randomizované studii bezpečnosti po registraci přípravku u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární (CV) rizikový faktor, byl VTE pozorován se zvýšenou incidencí a se závislostí na dávce u pacientů léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF (viz bod 5.1). Většina těchto příhod byla závažná a některé byly fatální. Míra incidence (95% CI) pro PE při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně byla 0,17 (0,08–0,33) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě

tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byla 0,50 (0,32–0,74) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 0,06 (0,01–0,17) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro PE při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 2,93 (0,79–10,83) a při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 8,26 (2,49–27,43) (viz bod 5.1).

U pacientů léčených tofacitinibem, u kterých byla pozorována PE, měla většina (97 %) rizikové faktory VTE.

Ankylozující spondylitida

V kombinovaných randomizovaných kontrolovaných klinických studiích fáze 2 a fáze 3 nedošlo po dobu až 48 týdnů u 420 pacientů léčených tofacitinibem (233 pacientoroků pozorování) k žádným VTE příhodám.

Celkové infekce

Revmatoidní artritida

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 byly ve skupinách s monoterapií tofacitinibem četnosti infekcí během 0–3 měsíců u dávky 5 mg ve formě potahovaných tablet dvakrát denně (celkem

616 pacientů) 16,2 % (100 pacientů) a u dávky 10 mg dvakrát denně (celkem 642 pacientů) 17,9 % (115 pacientů) v porovnání s 18,9 % (23 pacientů) ve skupině s placebem (celkem 122 pacientů).

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s léčbou DMARD na pozadí byly ve skupinách s terapií tofacitinibem plus DMARD četnosti infekcí během 0–3 měsíců u dávky 5 mg dvakrát denně (celkem 973 pacientů) 21,3 % (207 pacientů) a u dávky 10 mg dvakrát denně (celkem 969 pacientů) 21,8 % (211 pacientů) v porovnání s 18,4 % (103 pacientů) ve skupině s placebem plus DMARD (celkem 559 pacientů).

Nejčastěji hlášené infekce byly infekce horních cest dýchacích (3,7 %) a nazofaryngitida (3,2 %).

Celková četnost incidence infekcí v populaci všech expozic tofacitinibu, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost (celkem 4867 pacientů), byla 46,1 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků (43,8 pacienta u dávky 5 mg dvakrát denně a 47,2 pacienta u dávky 10 mg dvakrát denně). U pacientů na monoterapii (celkem 1750) byla u dávky 5 mg dvakrát denně četnost 48,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u dávky 10 mg dvakrát denně četnost 41,9 pacienta s příhodami na

100 pacientoroků. U pacientů s DMARD na pozadí (celkem 3117) byla u dávky 5 mg dvakrát denně četnost 41,0 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u dávky 10 mg dvakrát denně četnost

50,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků.

Ankylozující spondylitida

V kombinovaných klinických studiích fáze 2 a fáze 3 byla během placebem kontrolovaného období v trvání až 16 týdnů frekvence infekcí ve skupině s podáváním tofacitinibu 5 mg dvakrát denně (185 pacientů) 27,6 % a frekvence ve skupině s placebem (187 pacientů) byla 23,0 %.

V kombinovaných klinických studiích fáze 2 a fáze 3 byla u 316 pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně po dobu až 48 týdnů frekvence infekcí 35,1 %.

Závažné infekce

Revmatoidní artritida

V 6měsíčních a 24měsíčních kontrolovaných klinických studiích byla četnost závažných infekcí ve skupině s dávkou tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v monoterapii 1,7 pacienta s příhodami na

100 pacientoroků. Ve skupině s dávkou tofacitinibu 10 mg dvakrát denně v monoterapii byla četnost 1,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků, ve skupině s placebem byla četnost 0 příhod na

100 pacientoroků a ve skupině s MTX byla četnost 1,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Ve studiích trvajících 6, 12 a 24 měsíců byly četnosti závažných infekcí ve skupině s dávkou tofacitinibu 5 mg dvakrát denně plus DMARD 3,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s dávkou 10 mg dvakrát denně plus DMARD 3,4 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků v porovnání s 1,7 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem plus DMARD.

V populaci všech expozic, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, byly celkové četnosti závažných infekcí ve skupině s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 2,4 pacienta s příhodami na

100 pacientoroků a ve skupině s 10 mg dvakrát denně 3,0 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Nejčastější závažné infekce zahrnovaly pneumonii, herpes zoster, infekci močových cest, flegmónu, gastroenteritidu a divertikulitidu. Byly hlášeny případy oportunních infekcí (viz bod 4.4).

V rozsáhlé (n = 4 362) randomizované studii bezpečnosti po registraci přípravku u pacientů s RA ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byl u pacientů léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF pozorován na dávce závislý nárůst závažných infekcí (viz bod 4.4).

Míra incidence (95% CI) pro závažné infekce při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně byla 2,86 (2,41; 3,37) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byla 3,64 (3,11; 4,23) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 2,44 (2,02; 2,92) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro závažné infekce při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 1,17 (0,92; 1,50) a při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 1,48 (1,17; 1,87).

Ankylozující spondylitida

V kombinovaných klinických studiích fáze 2 a fáze 3 se vyskytla u 316 pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně po dobu až 48 týdnů jedna závažná infekce (aseptická meningitida), což představuje četnost 0,43 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků.

Závažné infekce u starších osob

Ze 4271 pacientů zahrnutých do studií RA I–VI (viz bod 5.1) bylo celkem 608 pacientů s RA starších 65 let, včetně 85 pacientů starších 75 let. Četnost závažné infekce mezi pacienty staršími 65 let léčenými tofacitinibem byla vyšší než u pacientů mladších 65 let (4,8 na 100 pacientoroků oproti 2,4 na 100 pacientoroků).

V rozsáhlé (n = 4 362) randomizované studii bezpečnosti po registraci přípravku u pacientů s RA ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byl pozorován nárůst závažných infekcí u pacientů ve věku 65 let a starších léčených tofacitinibem

10 mg dvakrát denně v porovnání s inhibitory TNF a s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně (viz bod 4.4). Míra incidence (95% CI) pro závažné infekce u pacientů ≥ 65 let byla při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 4,03 (3,02; 5,27) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem

10 mg dvakrát denně byla 5,85 (4,64; 7,30) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 3,73 (2,81; 4,85) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků.

V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro závažné infekce u pacientů ve věku ≥ 65 let při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 1,08 (0,74; 1,58) a při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 1,55 (1,10; 2,19).

Závažné infekce z neintervenční poregistrační studie bezpečnosti

Údaje z neintervenční poregistrační studie bezpečnosti, která hodnotila tofacitinib u pacientů s RA z registru (US Corrona), ukázaly, že byla pozorována numericky vyšší četnost incidence závažných infekcí u 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním podávaných jednou denně než u 5mg potahovaných tablet podávaných dvakrát denně. Hrubá četnost incidence (95% CI) (tj. neupravená podle věku nebo pohlaví) z dostupnosti každé lékové formy ve 12 měsících po zahájení léčby byla

u skupiny s 11mg tabletami s prodlouženým uvolňováním podávanými jednou denně 3,45 (1,93; 5,69) pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u skupiny s 5mg potahovanými tabletami podávanými dvakrát denně 2,78 (1,74; 4,21) pacienta s příhodami na 100 pacientoroků; ve 36 měsících byla

u skupiny s 11mg tabletami s prodlouženým uvolňováním podávanými jednou denně 4,71 (3,08; 6,91) pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u skupiny s 5mg potahovanými tabletami podávanými dvakrát denně 2,79 (2,01; 3,77) pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Neupravený poměř rizik byl ve 12 měsících 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) a v 36 měsících 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) u 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním podávaných jednou denně v porovnání s 5mg potahovanými tabletami

podávanými dvakrát denně. Údaje vychází z malého počtu pacientů s příhodami pozorovanými s relativně velkými intervaly spolehlivosti a omezenou dobou sledování.

Virová reaktivace

Pacienti léčení tofacitinibem, kteří pocházejí z Japonska nebo Koreje, nebo pacienti s dlouhotrvající RA, kteří dříve obdrželi dva nebo více biologických DMARD, nebo pacienti s ALC méně než

1000 buněk/mm³ nebo pacienti léčení 10 mg dvakrát denně mohou mít zvýšené riziko výskytu pásového oparu (viz bod 4.4).

v porovnání s inhibitory TNF. Četnost incidence (95% CI) infekce herpes zoster ve skupině

s tofacitinibem 5 mg podávaných dvakrát denně byla 3,75 (3,22; 4,34) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, ve skupině s tofacitinibem 10 mg podávaných dvakrát denně 3,94 (3,38; 4,57) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s inhibitory TNF 1,18 (0,90; 1,52) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků.

Laboratorní testy

Lymfocyty

V kontrolovaných klinických studiích RA se u 0,3 % pacientů potvrdilo snížení ALC pod

500 buněk/mm³ a u ALC mezi 500 a 750 buněk/mm³ u 1,9% pacientů při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně.

V populaci s RA, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, se u 1,3 % pacientů potvrdilo snížení ALC pod 500 buněk/mm³ a u ALC mezi 500 a 750 buněk/mm³ u 8,4% pacientů při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně.

Potvrzené ALC nižší než 750 buněk/mm³ byly spojeny se zvýšenou incidencí závažných infekcí (viz bod 4.4).

Neutrofily

V kontrolovaných klinických studiích RA se u 0,08 % pacientů potvrdilo snížení ANC pod

1000 buněk/mm³ při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně. V žádné léčebné skupině nebyl potvrzen pokles ANC pod 500 buněk/mm³. Neexistoval žádný jasný vztah mezi neutropenií a výskytem závažných infekcí.

V populaci s RA, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, zůstávaly vzorec a incidence potvrzeného snížení ANC konzistentní s těmi pozorovanými v kontrolovaných klinických studiích (viz bod 4.4).

Trombocyty

Aby byli pacienti způsobilí k zařazení do kontrolovaných klinických studií fáze 3 (RA, PsA, AS), museli mít počet trombocytů ≥ 100 000 buněk/mm³, proto nejsou dostupné žádné údaje od pacientů s počtem trombocytů < 100 000 buněk/mm³ před zahájením léčby tofacitinibem.

Testy jaterních enzymů

Méně často bylo pozorováno potvrzené zvýšení jaterních enzymů více než 3násobně nad horní limit normy (3× ULN) u pacientů s RA. U těchto pacientů se zvýšením jaterních enzymů vedla úprava léčebného režimu, např. snížení dávky současně podávaných DMARD, přerušení podávání tofacitinibu nebo snížení dávky tofacitinibu, ke snížení nebo normalizaci jaterních enzymů.

V kontrolované části studie RA fáze 3 s monoterapií (0–3 měsíců), (studie I, viz bod 5.1) bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,65 % pacientů dostávajících placebo,

u 0,41 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a 0 % pacientů dostávajících 10 mg

tofacitinibu dvakrát denně. V této studii bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 1,65 % pacientů dostávajících placebo, u 0,41 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně

a u 0 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně.

Ve studii RA fáze 3 s monoterapií (0–24 měsíců), (studie VI, viz bod 5.1) bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 7,1 % pacientů dostávajících MTX, u 3,0 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 3,0 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V této studii bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 3,3 % pacientů dostávajících MTX, u 1,6 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 1,5 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně.

V kontrolované části studií RA fáze 3 s DMARD na pozadí (0–3 měsíce), (ve studiích II–V viz bod 5.1), byla pozorována zvýšení ALT větší než 3× ULN u 0,9 % pacientů dostávajících placebo, u 1,24 % dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 1,14 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V těchto studiích bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN

u 0,72 % pacientů dostávajících placebo, u 0,5 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 0,31 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně.

V dlouhodobých prodloužených studiích RA v monoterapii bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,1 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu a u 1,4 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. Zvýšení AST větší než 3× ULN bylo pozorováno u < 1,0 % obou skupin užívající jak 5 mg, tak 10 mg tofacitinibu dvakrát denně.

V dlouhodobých prodloužených studiích RA s DMARD na pozadí bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,8 % a 1,6 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg a 10 mg dvakrát denně. Zvýšení AST větší než 3× ULN bylo pozorováno u < 1,0 % obou skupin užívající jak tofacitinib 5 mg, tak 10 mg dvakrát denně.

V rozsáhlé (n = 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno zvýšení ALT větší nebo rovno 3× ULN u 6,01 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, u 6,54 % pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a u 3,77 % pacientů dostávajících inhibitory TNF. Zvýšení AST větší nebo rovno 3× ULN bylo pozorováno

u 3,21 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, u 4,57 % pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a u 2,38 % pacientů dostávajících inhibitory TNF.

Lipidy

V kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích s RA bylo zvýšení lipidových parametrů (celkový cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triacylglyceroly) prvně stanoveno za jeden měsíc po zahájení léčby tofacitinibem. V tomto časovém bodě bylo pozorováno zvýšení, které následně zůstávalo stabilní.

Změny lipidových parametrů od zahájení až do ukončení studie (6–24 měsíců) v kontrolovaných klinických studiích u RA jsou shrnuty níže:

Průměrná hladina LDL cholesterolu se zvýšila o 15 % v ramenu s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a o 20 % v ramenu s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ve 12. měsíci a vzrostla o 16 % v ramenu s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a o 19 % v ramenu s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ve 24. měsíci.
Průměrná hladina HDL cholesterolu se zvýšila o 17 % v ramenu s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a o 18 % v ramenu s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ve 12. měsíci a vzrostla o 19 % v ramenu s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a o 20 % v ramenu s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ve 24. měsíci.

Po vysazení léčby tofacitinibem se hladiny lipidů vrátily k výchozí hodnotě.

Průměrné poměry LDL cholesterolu / HDL cholesterolu a poměry apolipoproteinu B (ApoB) / ApoA1 byly u pacientů léčených tofacitinibem v podstatě nezměněny.

V kontrolované klinické studii RA došlo v odpovědi na léčbu statinem ke vzestupu LDL cholesterolu a snížení ApoB na hladiny před léčbou.

V populacích s RA, u nichž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, zůstávalo zvýšení parametrů lipidů konzistentní se zvýšením pozorovaným v kontrolovaných klinických studiích.

V rozsáhlé (n= 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byly pozorovány změny lipidových parametrů od výchozího stavu do 24. měsíce, které jsou shrnuty níže:
Průměrná hladina LDL cholesterolu se ve 12. měsíci zvýšila o 13,80 % u pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, o 17,04 % u pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a o 5,50 % u pacientů dostávajících inhibitor TNF. Ve 24. měsíci bylo zvýšení 12,71 %, 18,14 % a 3,64 % v daném pořadí.
Průměrná hladina HDL cholesterolu ve 12. měsíci se zvýšila o 11,71 % u pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, o 13,63 % u pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a o 2,82 % u pacientů dostávajících inhibitor TNF. Ve 24. měsíci bylo zvýšení 11,58 %, 13,54 % a 1,42 % v daném pořadí.

Infarkt myokardu

Revmatoidní artritida

tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 0,33 (0,19, 0,53) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF 0,16 (0,07, 0,31) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. U pacientů léčených tofacitinibem byl hlášen nízký počet fatálních infarktů myokardu, přičemž jejich míra byla podobná jako u pacientů léčených inhibitory TNF (viz body 4.4 a 5.1). Studie vyžadovala sledování nejméně 1500 pacientů po dobu 3 let.

Malignity vyjma NMSC

Revmatoidní artritida

V rozsáhlé (n=4 362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byla míra incidence (95% CI) karcinomu plic při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 0,23 (0,12, 0,40) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 0,32 (0,18, 0,51) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF 0,13 (0,05, 0,26) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků (viz body 4.4 a 5.1). Studie vyžadovala sledování nejméně 1500 pacientů po dobu 3 let.

Míra incidence (95% CI) lymfomu byla při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 0,07 (0,02, 0,18) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 0,11 (0,04, 0,24) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF 0,02 (0,00, 0,10) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků (viz body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

V případě předávkování se doporučuje sledovat u pacientů známky a příznaky nežádoucích účinků. Na předávkování tofacitinibem neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba má být symptomatická

a podpůrná.

Farmakokinetické údaje u zdravých dobrovolníků až do jednorázové dávky 100 mg včetně naznačují, že více než 95 % podané dávky se eliminuje do 24 hodin.

Farmakologické vlastnosti - XELJANZ 11MG

Farmakodynamika

Farmakoterapeutické skupiny: imunosupresiva, inhibitory Janus kináz (JAK); ATC kód: L04AF01 Mechanismus účinku

Tofacitinib je potentní, selektivní inhibitor rodiny JAK. V enzymatických analýzách tofacitinib inhibuje JAK1, JAK2, JAK3 a v menším rozsahu TyK2. Na rozdíl od toho má tofacitinib vůči jiným kinázám v lidském genomu vyšší stupeň selektivity. V lidských buňkách tofacitinib preferenčně inhibuje signalizaci heterodimerními cytokinovými receptory, které se asociují s JAK3 a/nebo JAK1 s funkční selektivitou nad cytokinovými receptory, které signalizují prostřednictvím párů JAK2.

Inhibice JAK1 a JAK3 tofacitinibem zeslabuje signalizaci interleukinů (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) a interferonů typu I a II, což povede k modulaci imunitní a zánětlivé odpovědi.

Farmakodynamické účinky

U pacientů s RA byla léčba tofacitinibem až po dobu 6 měsíců spojena s redukcí cirkulujících NK (natural killer) buněk CD16/56+ závislou na dávce, s odhadovanou maximální redukcí nastávající přibližně za 8–10 týdnů po zahájení léčby. Tyto změny obecně pominuly během 2–6 týdnů po přerušení léčby. Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšením počtu B-buněk závislým na dávce. Změny v počtu cirkulujících T-lymfocytů a podskupin T-lymfocytů (CD3+, CD4+ a CD8+) byly malé a nekonzistentní.

Po dlouhodobé léčbě (medián trvání léčby tofacitinibem je přibližně 5 let) vykazovaly počty CD4+ medián poklesu o 28 % a CD8+ medián poklesu o 27 % oproti výchozí hodnotě. V kontrastu

k pozorovanému poklesu po krátkodobém dávkování vykazovaly počty NK buněk CD16/56+ medián nárůstu o 73 % oproti výchozí hodnotě. Počty CD19+ B-buněk nevykazovaly po dlouhodobé léčbě tofacitinibem žádné další zvýšení. Všechny tyto změny podskupin lymfocytů se po dočasném přerušení léčby vrátily na výchozí hodnotu. Nebyly přítomny žádné známky vztahu mezi závažnými nebo oportunními infekcemi nebo pásovým oparem a počtem podskupin lymfocytů (sledování absolutního počtu lymfocytů viz bod 4.2).

Změny celkových sérových hladin IgG, IgM a IgA během 6měsíčního podávání tofacitinibu

u pacientů s RA byly malé, nebyly závislé na dávce a byly podobné těm, které byly pozorované u pacientů na placebu, což je známkou chabé systémové humorální suprese.

Po léčbě tofacitinibem u pacientů s RA bylo pozorováno rychlé snížení hladiny sérového

C-reaktivního proteinu (CRP), které se během podávání přípravku udržovalo. Změny CRP pozorované u léčby tofacitinibem se během 2 týdnů po jejím přerušení nevrátily k původnímu stavu, což svědčí pro delší dobu trvání farmakodynamické aktivity ve srovnání s poločasem tohoto přípravku.

Vakcínové studie

V kontrolované klinické studii pacientů s RA začínajících s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně nebo s placebem byl počet respondérů na vakcínu chřipky v obou skupinách podobný: tofacitinib (57 %)

a placebo (62 %). U pneumokokové polysacharidové vakcíny byl počet respondérů následující: 32 % pacientů dostávajících tofacitinib i MTX; 62 % u monoterapie tofacitinibem; 62 % u monoterapie MTX a 77 % u placeba. Klinický význam této skutečnosti není znám, nicméně podobné výsledky byly získány v samostatné studii s vakcínou proti chřipce a s pneumokokovými polysacharidovými vakcínami u pacientů podstupujících dlouhodobou léčbu tofacitinibem 10 mg dvakrát denně.

Kontrolovaná studie byla prováděna u pacientů s RA s MTX na pozadí, kteří byli imunizováni živou atenuovanou vakcínou herpetického viru 2 až 3 týdny před zahájením 12týdenní léčby tofacitinibem 5 mg dvakrát denně nebo placebem. U pacientů léčených tofacitinibem i placebem byly za 6 týdnů pozorovány známky humorálně a buněčně zprostředkované odpovědi na VZV. Tyto odpovědi byly podobné těm, které byly pozorovány u zdravých dobrovolníků starších 50 let. Pacient bez předchozí anamnézy varicelové infekce a bez protilátek proti varicele ve výchozím bodě zaznamenal diseminaci kmene varicely z vakcíny 16 dnů po očkování. Podávání tofacitinibu bylo přerušeno a pacient se po léčbě standardními dávkami antivirotického léčivého přípravku uzdravil. Tento pacient měl následně silnou, avšak opožděnou humorální a buněčnou odpověď na vakcínu (viz bod 4.4).

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida

Účinnost a bezpečnost tofacitinibu ve formě potahovaných tablet byly stanoveny

v 6 randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných multicentrických studiích u pacientů starších 18 let s aktivní RA diagnostikovanou podle kritérií ACR (American College of Rheumatology). Tabulka 8 uvádí informace týkající se uspořádání související studie a charakteristik populace.

Tabulka 8: Klinické studie fáze 3 podávání tofacitinibu v dávce 5 mg a 10 mg dvakrát denně u pacientů s RA

Studie	Studie I (ORALSolo)	Studie II (ORALSync)	Studie III (ORALStandard)	Studie I V (ORALScan)	Studie V (ORALStep)	Studie VI (ORALStart)	Studie VII (ORALStrategy)
Populace	DMARD-IR	DMARD-IR	MTX-IR	MTX-IR	TNFi-IR	MTX-naivní^a	MTX-IR
Kontrola	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	MTX	MTX, ADA
Léčba na pozadí	Žádná^b	csDMAR D	MTX	MTX	MTX	Žádná^b	3 paralelní ramena:+ MTX
Klíčové faktory	Monoterapi e	Různé csDMAR D	Aktivní kontrola (ADA)	RTG	TNFi-IR	Monotera-pie, aktivní komparáto r (MTX),rentgen	Tofacitinibs MTX a bez něj v porovnání s ADA s MTX
Početléčených pacientů	610	792	717	797	399	956	1146

Monoterapie tofacitinibe m
Tofacitinib
ADA + MTX

Studie	Studie I (ORALSolo)	Studie II (ORALSync)	Studie III (ORALStandard)	Studie I V (ORALScan)	Studie V (ORALStep)	Studie VI (ORALStart)	Studie VII (ORALStrategy)
Celkové trvánístudie	6 měsíců	1 rok	1 rok	2 roky	6 měsíců	2 roky	1 rok
Souběžné primární cílové parametry účinnosti^c	3. měsíc: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ESR)< 2,6	6. měsíc: ACR20 DAS28-4(ESR)< 2,63. měsíc: HAQ-DI	6. měsíc: ACR20 DAS28-4(ESR) < 2,63. měsíc: HAQ-DI	6. měsíc: ACR20 mTSS DAS28-4(ESR)< 2,63. měsíc: HAQ-DI	3. měsíc: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ESR)< 2,6	6. měsíc: mTSS ACR70	6. měsíc: ACR50
Čas nařízené změnyz placeba na tofacitini b 5 mg nebo10 mg dvakrátdenně	3. měsíc	6. měsíc (subjekty na placebus < 20% zlepšením počtu oteklých a citlivých kloubů byly převedeny na tofacitinib ve 3. měsíci)			3. měsíc	Neuplatňu je se	Neuplatňuje se

a≤ 3 týdenní dávky (MTX-naivní).

bByla povolena antimalarika.

cSouběžné primární cílové parametry jsou následující: průměrná změna od výchozí hodnoty u mTSS; procento subjektů dosahujících odpovědí ACR20 nebo ACR70; průměrná změna od výchozí hodnoty u HAQ-DI; procento subjektů dosahujících DAS28-4(ESR) < 2,6 (remise).

mTSS = modifikovaná škála Total Sharp Score, ACR20(70) = ≥ 20% (≥ 70%) zlepšení dle kritérií

American College of Rheumatology, DAS28 = škála aktivity onemocnění Disease Activity Score

28 kloubů, ESR = rychlost sedimentace erytrocytů, HAQ-DI = index postižení v dotazníku hodnocení zdravotního stavu, DMARD = chorobu modifikující antirevmatika, IR = neadekvátní respondér, csDMARD = konvenční syntetické DMARD, TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru, ADA = adalimumab, MTX = methotrexát.

Klinická odpověď

ACR odpověď

Procenta pacientů léčených tofacitinibem a dosahujících odpovědí ACR20, ACR50 a ACR70 ve studiích ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start a ORAL Strategy jsou uvedena v tabulce 9. Ve všech studiích dosahovali pacienti léčení 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně statisticky významných četností odpovědí ACR20, ACR50 a ACR70 ve

3. měsíci a 6. měsíci versus pacienti léčení placebem (nebo versus MTX ve studii ORAL Start).

V průběhu studie ORAL Strategy byly odpovědi na léčbu tofacitinibem 5 mg dvakrát denně + MTX početně podobné ve srovnání s odpověďmi na léčbu adalimumabem 40 mg + MTX a obě odpovědi byly početně vyšší než odpověď na léčbu tofacitinibem 5 mg dvakrát denně.

Účinek léčby byl nezávisle na stavu revmatoidního faktoru, věku, pohlaví, rase nebo stavu onemocnění u pacientů podobný. Doba do nástupu byla krátká (ve studiích ORAL Solo, ORAL Sync a ORAL Step už 2. týden) a velikost odpovědi se s trváním léčby dále zvyšovala. Stejně jako

u celkové odpovědi ACR u pacientů léčených 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně se každá z komponent odpovědi ACR konzistentně zlepšovala oproti výchozí hodnotě. Zlepšení zahrnovalo:

počty citlivých a oteklých kloubů; celkové hodnocení pacientem a lékařem; skóre indexu postižení; zhodnocení bolesti a CRP v porovnání s pacienty dostávajícími placebo plus MTX nebo jiné DMARD ve všech studiích.

Tabulka 9: Podíl (%) pacientů s odpovědí ACR

ORAL Solo: Neadekvátní respondéři na DMARD
Cílový parametr	Čas	Placebo n = 122	Monoterapie tofacitinibem 5 mg dvakrát denněn = 241		Monoterapie tofacitinibem 10 mg dvakrát denněn = 243
ACR20	3. měsíc	26	60***		65***
ACR20	6. měsíc	Neuplatňuje se	69		71
ACR50	3. měsíc	12	31***		37***
ACR50	6. měsíc	Neuplatňuje se	42		47
ACR70	3. měsíc	6	15*		20***
ACR70	6. měsíc	Neuplatňuje se	22		29
ORAL Sync: Neadekvátní respondéři na DMARD
Cílový parametr	Čas	Placebo + DMARDn = 158	Tofacitinib 5 mg dvakrátdenně + DMARD n = 312		Tofacitinib 10 mg dvakrátdenně + DMARD n = 315
ACR20	3. měsíc	27	56***		63***
	6. měsíc	31	53***		57***
	12. měsíc	Neuplatňuje se	51		56
ACR50	3. měsíc	9	27***		33***
	6. měsíc	13	34***		36***
	12. měsíc	Neuplatňuje se	33		42
ACR70	3. měsíc	2	8**		14***
	6. měsíc	3	13***		16***
	12. měsíc	Neuplatňuje se	19		25
ORAL Standard: Neadekvátní respondéři na MTX
Cílový parametr	Čas	Placebo	Tofacitinib dvakrát denně + MTX		Adalimumab 40 mg QOW+ MTX
ACR20		n = 105	5 mgn = 198	10 mgn = 197	n = 199
	3. měsíc	26	59***	57***	56***
	6. měsíc	28	51***	51***	46**
	12. měsíc	Neuplatňuje se	48	49	48
ACR50	3. měsíc	7	33***	27***	24***
	6. měsíc	12	36***	34***	27**
	12. měsíc	Neuplatňuje se	36	36	33
ACR70	3. měsíc	2	12**	15***	9*
	6. měsíc	2	19***	21***	9*
	12. měsíc	Neuplatňuje se	22	23	17
ORAL Scan: Neadekvátní respondéři na MTX
Cílový parametr	Čas	Placebo + MTX n = 156	Tofacitinib 5 mg dvakrát denně+ MTX n = 316		Tofacitinib 10 mg dvakrát denně+ MTX n = 309
ACR20	3. měsíc	27	55***		66***
	6. měsíc	25	50***		62***
	12. měsíc	Neuplatňuje se	47		55
	24. měsíc	Neuplatňuje se	40		50

ACR50	3. měsíc	8	28***	36***
	6. měsíc	8	32***	44***
	12. měsíc	Neuplatňuje se	32	39
	24. měsíc	Neuplatňuje se	28	40
ACR70	3. měsíc	3	10**	17***
	6. měsíc	1	14***	22***
	12. měsíc	Neuplatňuje se	18	27
	24. měsíc	Neuplatňuje se	17	26
ORAL Step: Neadekvátní respondéři na inhibitor TNF
Cílový parametr	Čas	Placebo + MTX n = 132	Tofacitinib 5 mg dvakrát denně+ MTXn = 133	Tofacitinib 10 mg dvakrát denně+ MTXn = 134
ACR20	3. měsíc	24	41*	48***
ACR20	6. měsíc	Neuplatňuje se	51	54
ACR50	3. měsíc	8	26***	28***
ACR50	6. měsíc	Neuplatňuje se	37	30
ACR70	3. měsíc	2	14***	10*
ACR70	6. měsíc	Neuplatňuje se	16	16
ORAL Start: MTX-naivní
Cílový parametr	Čas	MTX n = 184	Monoterapie tofacitinibem 5 mg dvakrát denněn = 370	Monoterapie tofacitinibem 10 mg dvakrát denněn = 394
ACR20	3. měsíc	52	69***	77***
	6. měsíc	51	71***	75***
	12. měsíc	51	67**	71***
	24. měsíc	42	63***	64***
ACR50	3. měsíc	20	40***	49***
	6. měsíc	27	46***	56***
	12. měsíc	33	49**	55***
	24. měsíc	28	48***	49***
ACR70	3. měsíc	5	20***	26***
	6. měsíc	12	25***	37***
	12. měsíc	15	28**	38***
	24. měsíc	15	34***	37***

ORAL Strategy: Neadekvátní respondéři na MTX
Cílový parametr	Čas	Tofacitinib 5 mg dvakrát denněn = 384	Tofacitinib 5 mg dvakrát denně+ MTXn = 376	Adalimumab+ MTX n = 386
ACR20	3. měsíc	62,50	70,48ǂ	69,17
	6. měsíc	62,84	73,14ǂ	70,98
	12. měsíc	61,72	70,21ǂ	67,62
ACR50	3. měsíc	31,51	40,96ǂ	37,31
	6. měsíc	38,28	46,01ǂ	43,78
	12. měsíc	39,31	47,61ǂ	45,85
ACR70	3. měsíc	13,54	19,41ǂ	14,51
	6. měsíc	18,23	25,00ǂ	20,73
	12. měsíc	21,09	28,99ǂ	25,91

*p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001***, versus placebo (versus MTX pro ORAL Start).

ǂp < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg pro studii ORAL Strategy (normální p-hodnoty bez úpravy pro mnohonásobné porovnání)

QOW = každý druhý týden, n = počet analyzovaných subjektů, ACR20/50/70 = ≥ 20-, 50-, 70% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology, MTX = methotrexát.

DAS28-4(ESR) odpověď

Pacienti ve studiích fáze 3 měli ve výchozím stavu průměrné skóre aktivity onemocnění (DAS28-4[ESR]) 6,1–6,7. U pacientů léčených dvakrát denně 5 mg tofacitinibu bylo ve 3. měsíci pozorováno významné snížení DAS28-4(ESR) oproti výchozí hodnotě (průměrné zlepšení) o 1,8–2,0 a u 10 mg tofacitinibu dvakrát denně o 1,9–2,2 v porovnání s pacienty léčenými placebem (0,7–1,1). Podíl pacientů dosahujících klinické remise DAS28 (DAS28-4(ESR) < 2,6) ve studiích ORAL Step, ORAL Sync, and ORAL Standard je uveden v tabulce 10.

Tabulka 10: Počet (%) subjektů dosahujících remise DAS28-4(ESR) ve 3. a 6. měsíci

	Časový bod	n	%
ORAL Step: Neadekvátní respondéři na inhibitor TNF
Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + MTX	3. měsíc	133	6
Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + MTX	3. měsíc	134	8*
Placebo + MTX	3. měsíc	132	2
ORAL Sync: Neadekvátní respondéři na DMARD
Tofacitinib 5 mg dvakrát denně	6. měsíc	312	8*
Tofacitinib 10 mg dvakrát denně	6. měsíc	315	11***
Placebo	6. měsíc	158	3
ORAL Standard: Neadekvátní respondéři na MTX
Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + MTX	6. měsíc	198	6*
Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + MTX	6. měsíc	197	11***
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX	6. měsíc	199	6*
Placebo + MTX	6. měsíc	105	1

*p < 0,05,***p < 0,0001 versus placebo, SC=subkutánní, QOW=každý druhý týden, n=počet analyzovaných subjektů, DAS28= škála aktivity onemocnění Disease Activity Score 28 kloubů, ESR= rychlost sedimentace erytrocytů.

Radiografická odpověď

Ve studiích ORAL Scan a ORAL Start byla radiograficky zhodnocena inhibice progrese strukturálního poškození kloubů a byla vyjádřena jako průměrná změna oproti výchozímu stavu na škále mTSS

a jejích komponentách, na škále eroze a zužování kloubních prostor (JSN) v 6. a 12. měsíci.

Ve studii ORAL Scan vedlo v 6. a 12. měsíci podávání 10 mg tofacitinibu dvakrát denně s MTX na pozadí k významně větší inhibici progrese strukturálního poškození ve srovnání s placebem plus MTX. Když byla podávána dávka 5 mg dvakrát denně, vykazovaly tofacitinib plus MTX podobné účinky na průměrnou progresi strukturálního poškození (ne statisticky významné). Analýzy skóre eroze a JSN byly konzistentní s celkovými výsledky.

Ve skupině placebo plus MTX 78 % pacientů nezaznamenalo žádnou radiografickou progresi (změna mTSS menší nebo rovna 0,5) v 6. měsíci v porovnání s 89 % pacientů léčených 5 mg tofacitinibu plus MTX a 87 % pacientů léčených 10 mg tofacitinibu plus MTX (obojí bylo významné oproti placebu plus MTX).

Ve studii ORAL Start vedla monoterapie tofacitinibem k významně větší inhibici progrese strukturálního poškození v porovnání s MTX v 6. a 12. měsíci, jak je uvedeno v tabulce 11, a která se rovněž udržovala ve 24. měsíci. Analýzy skóre eroze a JSN byly konzistentní s celkovými výsledky.

Ve skupině s MTX 70 % pacientů nezaznamenalo žádnou radiografickou progresi v 6. měsíci

v porovnání s 83 % pacientů léčených 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a 90 % pacientů léčených 10 mg tofacitinibu dvakrát denně, obojí bylo významné oproti MTX.

Tabulka 11: Radiografické změny v 6. a 12. měsíci

	ORAL Scan: Neadekvátní respondéři na MTX
	Placebo + MTXn=139Průměr (SD)a	Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + MTXn=277Průměr (SD)a	Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + MTXPrůměrný rozdíl oproti Placebob (CI)	Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + MTX n=290Průměr (SD)a	Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + MTXPrůměrný rozdíl oproti Placebob (CI)
mTSSc
Výchozí	33 (42)	31 (48)	-	37 (54)	-
stav
6. měsíc	0,5 (2,0)	0,1 (1,7)	-0,3 (-0,7, 0,0)	0,1 (2,0)	-0,4 (-0,8; 0,0)
12. měsíc	1,0 (3,9)	0,3 (3,0)	-0,6 (-1,3, 0,0)	0,1 (2,9)	-0,9 (-1,5; -0,2)
	ORAL Start: MTX-naivní
	MTX	Tofacitinib	Tofacitinib 5 mg	Tofacitinib	Tofacitinib 10 mg
	n=168	5 mg dvakrát	dvakrát denně	10 mg	dvakrát denně
	Průměr	denně	Průměrný rozdíl	dvakrát	Průměrný rozdíl
	(SD)a	n=344	oproti MTXd	denně n=368	oproti MTXd (CI)
		Průměr (SD)a	(CI)	Průměr
				(SD)a
mTSSc
Výchozí	16 (29)	20 (41)	-	19 (39)	-
stav
6. měsíc	0,9 (2,7)	0,2 (2,3)	-0,7 (-1,0, -0,3)	0,0 (1,2)	-0,8 (-1,2; -0,4)
12. měsíc	1,3 (3,7)	0,4 (3,0)	-0,9 (-1,4, -0,4)	0,0 (1,5)	-1,3 (-1,8; -0,8)

a SD = směrodatná odchylka

b Rozdíl mezi nejmenšími čtverci znamená tofacitinib minus placebo (95% CI = 95% konfidenční interval)

c Údaje ze 6. a 12. měsíce představují průměrnou změnu oproti výchozí hodnotě.

d Rozdíl mezi nejmenšími čtverci znamená tofacitinib minus MTX (95% CI = 95% konfidenční interval)

Odpověď ve fyzických funkcích a výsledky týkající se zdravotního stavu

Tofacitinib, samotný nebo v kombinaci s MTX, vykazoval zlepšení ve fyzické funkci, což bylo měřeno pomocí dotazníku HAQ-DI. Pacienti užívající 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali významně větší zlepšení fyzické funkce oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem ve

3. měsíci (studie ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard a ORAL Step) a v 6. měsíci (studie

ORAL Sync a ORAL Standard). Pacienti léčení 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali ve studiích ORAL Solo a ORAL Sync již 2. týden významně větší zlepšení fyzických funkcí v porovnání s placebem. Změny z výchozí hodnoty u HAQ-DI ve studiích ORAL Standard, ORAL Step a ORAL Sync jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: LS průměrná změna z výchozí hodnoty u HAQ-DI ve 3. měsíci

Placebo + MTX	Tofacitinib5 mg dvakrát denně+ MTX	Tofacitinib10 mg dvakrát denně+ MTX	Adalimumab 40 mg QOW+ MTX
ORAL Standard: Neadekvátní respondéři na MTX
n=96	n=185	n=183	n=188
-0,24	-0,54***	-0,61***	-0,50***
ORAL Step: Neadekvátní respondéři na inhibitor TNF
n=118	n=117	n=125	NA
-0,18	-0,43***	-0,46***	NA
Placebo + DMARD(s)	Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + DMARD(s)	Tofacitinib 10 mg dvakrát denně+ DMARD(s)

ORAL Sync: Neadekvátní respondéři na DMARD

n=147	n=292	n=292	NA
-0,21	-0,46***	-0,56***	NA

*** p < 0,0001, tofacitinib versus placebo + MTX, LS = nejmenší čtverce, n = počet pacientů, QOW = každý druhý týden, NA = neuplatňuje se, HAQ-DI = index postižení v dotazníku hodnocení zdravotního stavu.

Kvalita života související se zdravím byla hodnocena podle dotazníku Short Form Health Survey (SF-36). Pacienti užívající 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně zaznamenali ve 3. měsíci ve studiích ORAL Solo, ORAL Scan a ORAL Step významně větší zlepšení oproti výchozímu stavu

v porovnání s placebem ve všech 8 oblastech a také ve skóre souhrnu fyzických komponent

a mentálních komponent. Ve studii ORAL Scan bylo průměrné zlepšení SF-36 u pacientů léčených tofacitinibem udržováno 12 měsíců.

Zlepšení únavy bylo hodnoceno ve všech studiích ve 3. měsíci škálou funkčního hodnocení léčby chronických onemocnění a únavy FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness

Therapy-Fatigue). Pacienti užívající 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali ve všech 5 studiích v porovnání s placebem významně větší zlepšení únavy oproti výchozímu stavu. Ve studiích ORAL Standard a ORAL Scan bylo průměrné zlepšení FACIT-F u pacientů léčených tofacitinibem udržováno 12 měsíců.

Zlepšení spánku bylo ve všech studiích ve 3. měsíci hodnoceno pomocí souhrnných škál pro potíže se spánkem Sleep Problems Index I a II z měření Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep). Pacienti užívající 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali ve studiích ORAL Sync, ORAL Standard a ORAL Scan v porovnání s placebem významně větší zlepšení na obou škálách oproti výchozímu stavu. Ve studiích ORAL Standard a ORAL Scan bylo průměrné zlepšení na obou škálách u pacientů léčených tofacitinibem udržováno 12 měsíců.

Stálost klinických odpovědí

Trvalost účinku byla hodnocena podle četností odpovědí ACR20, ACR50, ACR70 ve studiích trvajících až dva roky. Změny průměrného HAQ-DI a DAS28-4(ESR) byly udržovány v obou léčebných skupinách s tofacitinibem až do konce studií.

Jsou rovněž k dispozici důkazy o přetrvávání účinku léčby tofacitinibem až po dobu 5 let

v randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, a také v dokončených otevřených studiích s dlouhodobým sledováním až 8 let.

Dlouhodobé kontrolované údaje o bezpečnosti

Studie ORAL Surveillance (A3921133) byla rozsáhlá (n = 4362) randomizovaná aktivně kontrolovaná studie sledující bezpečnost po registraci přípravku u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (KV rizikové faktory jsou definovány jako: současný kuřák cigaret, diagnóza hypertenze, diabetes mellitus, předčasné koronární srdeční onemocnění v rodinné anamnéze, ischemická choroba srdeční v anamnéze včetně prodělané revaskularizace, bypass koronární arterie cévním štěpem, infarkt myokardu, srdeční zástava, nestabilní angina pectoris, akutní koronární syndrom a přítomnost extraartikulárního onemocnění souvisejícího

s RA, např. noduly, Sjögrenův syndrom, anemie u chronických onemocnění, plicní manifestace). Většina (více než 90 %) pacientů užívajících tofacitinib, kteří byli současnými nebo bývalými kuřáky, kouřila více než 10 let s mediánem 35,0 (současní kuřáci) a 39,0 (bývalí kuřáci) roků kouření. Pacienti museli při vstupu do studie užívat stabilní dávku methotrexátu; v průběhu studie byla povolena úprava dávky.

Pacienti byli randomizováni k otevřenému užívání tofacitinibu v dávce 10 mg dvakrát denně, tofacitinibu v dávce 5 mg dvakrát denně nebo inhibitoru TNF inhibitor (inhibitor TNF byl buď etanercept v dávce 50 mg jednou týdně, nebo adalimumab v dávce 40 mg jednou za dva týdny) v poměru 1 : 1 : 1. Souběžnými primárními cílovými parametry byly adjudikované maligní

onemocnění (vyjma NMSC) a adjudikované velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE); kumulativní incidence a statistická vyhodnocení cílových parametrů byly zaslepené. Tato studie byla závislá na výskytu příhod, což vyžaduje sledování nejméně 1500 pacientů po dobu 3 let. Hodnocená léčba tofacitinibem v dávce 10 mg dvakrát denně byla zastavena a pacienti byli převedeni na dávku 5 mg dvakrát denně z důvodu na dávce závislých náznaků žilních tromboembolických příhod (VTE). U pacientů v rameni léčeném tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byly údaje shromážděné před převedením dávky a po něm analyzovány v jejich původně randomizované léčebné skupině.

Studie nesplnila kritérium non-inferiority pro primární porovnání kombinovaných dávek tofacitinibu s inhibitorem TNF, neboť horní hranice 95% CI pro HR překročila předem specifikované kritérium non-inferiority 1,8 pro adjudikované MACE a adjudikované maligní onemocnění vyjma NMSC.

Výsledky pro adjudikované MACE, adjudikované malignity vyjma NMSC a další vybrané příhody jsou uvedeny níže.

MACE (včetně infarktu myokardu) a žilní tromboembolismus (VTE)

U pacientů léčených tofacitinibem byl v porovnání s inhibitorem TNF pozorován nárůst nefatálních případů infarktu myokardu. U pacientů léčených tofacitinibem byl v porovnání s TNF inhibitory pozorován na dávce závislý nárůst příhod VTE (viz body 4.4 a 4.8).

Tabulka 13: Míra incidence a poměr rizik pro MACE, infarkt myokardu a žilní tromboembolismus

	Tofacitinib 5 mg dvakrát denně	Tofacitinib 10 mg dvakrát denně a	Všechen tofacitinibb	Inhibitor TNF (TNFi)
MACEc
IR (95% CI) na100 pacientoroků	0,91 (0,67–1,21)	1,05 (0,78–1,38)	0,98 (0,79, 1,19)	0,73 (0,52–1,01)
HR (95% CI) vs. TNFi	1,24 (0,81–1,91)	1,43 (0,94–2,18)	1,33 (0,91–1,94)
Fatální IMc
IR (95% CI) na100 pacientoroků	0,00 (0,00–0,07)	0,06 (0,01–0,18)	0,03 (0,01–0,09)	0,06 (0,01–0,17)
HR (95% CI) vs. TNFi	0,00 (0,00–Inf)	1,03 (0,21–5,11)	0,50 (0,10–2,49)
Nefatální IMc

	Tofacitinib 5 mg dvakrát denně	Tofacitinib 10 mg dvakrát denně a	Všechen tofacitinibb	Inhibitor TNF (TNFi)
IR (95% CI) na100 pacientoroků	0,37 (0,22–0,57)	0,33 (0,19–0,53)	0,35 (0,24–0,48)	0,16 (0,07–0,31)
HR (95% CI) vs. TNFi	2,32 (1,02–5,30)	2,08 (0,89–4,86)	2,20 (1,02–4,75)
VTEd
IR (95% CI) na100 pacientoroků	0,33 (0,19–0,53)	0,70 (0,49–0,99)	0,51 (0,38–0,67)	0,20 (0,10–0,37)
HR (95% CI) vs. TNFi	1,66 (0,76–3,63)	3,52 (1,74–7,12)	2,56 (1,30–5,05)
PEd
IR (95% CI) na100 pacientoroků	0,17 (0,08–0,33)	0,50 (0,32–0,74)	0,33 (0,23–0,46)	0,06 (0,01–0,17)
HR (95% CI) vs. TNFi	2,93 (0,79–10,83)	8,26 (2,49–27,43)	5,53 (1,70–18,02)
DVTd
IR (95% CI) na100 pacientoroků	0,21 (0,11–0,38)	0,31 (0,17–0,51)	0,26 (0,17–0,38)	0,14 (0,06–0,29)
HR (95% CI) vs. TNFi	1,54 (0,60–3,97)	2,21 (0,90–5,43)	1,87 (0,81–4,30)

a Skupina s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně zahrnuje i data od pacientů, kteří byli při úpravě studie převedeni z dávky tofacitinibu 10 mg dvakrát denně na dávku 5 mg dvakrát denně.

b Kombinace skupin s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a tofacitinibem 10 mg dvakrát denně.

c Na základě příhod, ke kterým došlo během léčby nebo do 60 dnů od jejího ukončení.

d Na základě příhod, ke kterým došlo během léčby nebo do 28 dnů od jejího ukončení.

Zkratky: MACE = závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody, IM = infarkt myokardu, VTE = žilní tromboembolismus, PE = plicní embolie, DVT = hluboká žilní trombóza, TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti, Inf = nekonečno.

Pomocí multivariačního Coxova modelu se zpětným výběrem byly zjištěny tyto prediktivní faktory pro rozvoj infarktu myokardu (fatálního i nefatálního): věk ≥ 65 let, muž, současný nebo dřívější kuřák, anamnéza diabetu a anamnéza ischemické choroby srdeční (kam spadá infarkt myokardu, ischemická choroba srdeční, stabilní angina pectoris nebo zákroky na koronárních tepnách) (viz body 4.4 a 4.8).

Malignity

U pacientů léčených tofacitinibem byla ve srovnání s inhibitorem TNF pozorována zvýšená incidence malignit vyjma NMSC, zejména karcinomu plic, lymfomu a NMSC.

Tabulka 14: Míra incidence a poměr rizik pro malignity^a

	Tofacitinib 5 mgdvakrát denně	Tofacitinib 10 mgdvakrát denně b	Všechentofacitinibc	Inhibitor TNF(TNFi)
Malignity vyjma NMSC
IR (95% CI)na 100 pacientoroků	1,13 (0,87–1,45)	1,13 (0,86–1,45)	1,13 (0,94–1,35)	0,77 (0,55–1,04)
HR (95% CI) vs. TNFi	1,47 (1,00–2,18)	1,48 (1,00–2,19)	1,48 (1,04–2,09)
Karcinom plic
IR (95% CI)na 100 pacientoroků	0,23 (0,12–0,40)	0,32 (0,18–0,51)	0,28 (0,19–0,39)	0,13 (0,05–0,26)
HR (95% CI) vs. TNFi	1,84 (0,74–4,62)	2,50 (1,04–6,02)	2,17 (0,95–4,93)

	Tofacitinib 5 mg dvakrát denně	Tofacitinib 10 mg dvakrát denně b	Všechen tofacitinibc	Inhibitor TNF (TNFi)
Lymfom
IR (95% CI)na 100 pacientoroků	0,07 (0,02–0,18)	0,11 (0,04–0,24)	0,09 (0,04–0,17)	0,02 (0,00–0,10)
HR (95% CI) vs. TNFi	3,99 (0,45–35,70)	6,24 (0,75–51,86)	5,09 (0,65–39,78)
NMSC
IR (95% CI)na 100 pacientoroků	0,61 (0,41–0,86)	0,69 (0,47–0,96)	0,64 (0,50–0,82)	0,32 (0,18–0,52)
HR (95% CI) vs. TNFi	1,90 (1,04–3,47)	2,16 (1,19–3,92)	2,02 (1,17–3,50)

a Pro malignity vyjma NMSC, karcinomu plic a lymfomu na základě příhod, které se vyskytnou při léčbě nebo po ukončení léčby až do konce studie. Pro NMSC na základě příhod, které se vyskytnou při léčbě nebo do 28 dnů po ukončení léčby.

b Do skupiny léčené tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byli zahrnuti i pacienti, kteří byli z tofacitinibu 10 mg dvakrát denně kvůli změně ve studii převedeni na tofacitinib 5 mg dvakrát denně.

c Kombinovaný tofacitinib 5 mg dvakrát denně a tofacitinib 10 mg dvakrát denně.

Zkratky: NMSC = nemelanomový karcinom kůže, TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti.

Pomocí multivariačního Coxova modelu se zpětným výběrem byly zjištěny tyto prediktivní faktory pro rozvoj malignit vyjma NMSC: věk ≥ 65 let a současný nebo dřívější kuřák (viz body 4.4 a 4.8).

Mortalita

U pacientů léčených tofacitinibem byla v porovnání s inhibitory TNF pozorována zvýšená mortalita. Mortalita byla způsobena zejména kardiovaskulárními příhodami, infekcemi a malignitami.

Tabulka 15:Míra incidence a poměr rizik pro mortalitu^a

	Tofacitinib 5 mgdvakrát denně	Tofacitinib 10 mgdvakrát denněb	Všechentofacitinibc	Inhibitor TNF(TNFi)
Mortalita (všechpříčin)
IR (95% CI) na 100pacientoroků	0,50 (0,33; 0,74)	0,80 (0,57; 1,09)	0,65 (0,50; 0,82)	0,34 (0,20; 0,54)
HR (95% CI) vs. TNFi	1,49 (0,81; 2,74)	2,37 (1,34; 4,18)	1,91 (1,12; 3,27)
Fatální infekce
IR (95% CI) na 100pacientoroků	0,08 (0,02; 0,20)	0,18 (0,08; 0,35)	0,13 (0,07; 0,22)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs. TNFi	1,30 (0,29; 5,79)	3,10 (0,84; 11,45)	2,17 (0,62; 7,62)
Fatální KV příhody
IR (95% CI) na 100pacientoroků	0,25 (0,13; 0,43)	0,41 (0,25; 0,63)	0,33 (0,23; 0,46)	0,20 (0,10; 0,36)
HR (95% CI) vs. TNFi	1,26 (0,55; 2,88)	2,05 (0,96; 4,39)	1,65 (0,81; 3,34)
Fatální malignity
IR (95% CI) na 100pacientoroků	0,10 (0,03; 0,23)	0,00 (0,00; 0,08)	0,05 (0,02; 0,12)	0,02 (0,00; 0,11)
HR (95% CI) vs. TNFi	4,88 (0,57; 41,74)	0 (0,00; Inf.)	2,53 (0,30; 21,64)

a Na základě příhod, ke kterým došlo během léčby nebo do 28 dnů od jejího ukončení.

c Kombinovaný tofacitinib 5 mg dvakrát denně a tofacitinib 10 mg dvakrát denně.

Zkratky: TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti, KV = kardiovaskulární, Inf = nekonečno.

Psoriatická artritida

Účinnost a bezpečnost tofacitinibu ve formě potahovaných tablet byly hodnoceny ve

2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u dospělých pacientů s aktivní PsA (≥ 3 oteklé a ≥ 3 citlivé klouby). Bylo požadováno, aby pacienti měli při screeningové návštěvě aktivní ložiskovou psoriázu. U obou studií byly primárními cílovými parametry četnost odpovědi ACR20 a změna oproti výchozímu stavu v HAQ-DI ve 3. měsíci.

Studie PsA-I (OPAL BROADEN) hodnotila 422 pacientů s předchozí nedostatečnou odpovědí (nedostatečná účinnost nebo intolerance) na csDMARD (MTX u 92,7 % pacientů); 32,7 % pacientů

v této studii mělo předchozí nedostatečnou odpověď na > 1 csDMARD nebo na 1 csDMARD a cílené syntetické DMARD (tsDMARD). Ve studii OPAL BROADEN nebyla povolena předchozí léčba inhibitorem TNF. Bylo požadováno, aby všichni pacienti souběžně dostávali 1 csDMARD;

83,9 %pacientů souběžně dostávalo MTX, 9,5 % pacientů souběžně dostávalo sulfasalazin a 5,7 % pacientů souběžně dostávalo leflunomid. Medián trvání onemocnění PsA byl 3,8 roku. Ve výchozím stavu mělo 79,9 % pacientů entezitidu a 56,2 % pacientů daktylitidu. Pacienti randomizovaní do skupiny s tofacitinibem užívali 5 mg dvakrát denně nebo 10 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem byli ve 3. měsíci převedeni zaslepeným způsobem na užívání tofacitinibu buď 5 mg dvakrát denně, nebo 10 mg dvakrát denně a dostávali léčbu až do

12. měsíce. Pacienti randomizovaní do skupiny s adalimumabem (aktivní kontrolní rameno) dostávali subkutánně 40 mg každé 2 týdny po dobu 12 měsíců.

Studie PsA-II (OPAL BEYOND) hodnotila 394 pacientů, kteří přerušili léčbu inhibitorem TNF kvůli nedostatečné účinnosti nebo intoleranci; 36,0 % mělo předchozí nedostatečnou odpověď na

> 1 biologické DMARD. Bylo požadováno, aby všichni pacienti souběžně dostávali 1 csDMARD; 71,6 % pacientů souběžně dostávalo MTX, 15,7 % pacientů souběžně dostávalo sulfasalazin a 8,6 % pacientů souběžně dostávalo leflunomid. Medián trvání onemocnění PsA byl 7,5 roku. Ve výchozím stavu mělo 80,7 % pacientů entezitidu a 49,2 % pacientů daktylitidu. Pacienti randomizovaní do skupiny s tofacitinibem užívali 5 mg dvakrát denně nebo 10 mg dvakrát denně po dobu 6 měsíců.

Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem byli ve 3. měsíci převedeni zaslepeným způsobem na užívání tofacitinibu buď 5 mg dvakrát denně, nebo 10 mg dvakrát denně a dostávali léčbu až do

měsíce.

Známky a příznaky

Léčba tofacitinibem vedla k významným zlepšením některých známek a příznaků PsA, což bylo hodnoceno podle kritérií odpovědi ACR20 ve srovnání s placebem ve 3. měsíci. Výsledky účinnosti pro hodnocené důležité cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 16.

Tabulka 16: Podíl (%) pacientů s PsA, kteří dosáhli klinické odpovědi a průměrné změny oproti výchozí hodnotě ve studiích OPAL BROADEN a OPAL BEYOND

	Pacienti s nedostatečnou odpovědí na konvenční syntetické DMARDa (TNFi-naivní)			Pacienti s nedostatečnou odpovědí na TNFib
	OPAL BROADEN			OPAL BEYONDc
Léčebná skupina	Placebo	Tofacitinib 5 mg dvakrátdenně	Adalimumab 40 mg SC q2W	Placebo	Tofacitinib 5 mg dvakrát denně
n	105	107	106	131	131
ACR203. měsíc	33 %	50 %d,*	52 %^*	24 %	50 %d,***
6. měsíc12. měsíc	NA NA	59 %68 %	64 %60 %	NA-	60 %-
ACR503. měsíc	10 %	28 %e,**	33 %***	15 %	30 %e,*
6. měsíc12. měsíc	NA NA	38 %45 %	42 %41 %	NA-	38 %-
ACR703. měsíc	5 %	17 %e,*	19 %*	10 %	17 %
6. měsíc12. měsíc	NA NA	18 %23 %	30 %29 %	NA-	21 %-
∆LEI^f
3. měsíc	-0,4	-0,8	-1,1^*	-0,5	-1,3^*
6. měsíc12. měsíc	NA NA	-1,3-1,7	-1,3-1,6	NA-	-1,5-
∆DSS^f
3. měsíc	-2,0	-3,5	-4,0	-1,9	-5,2^*
6. měsíc12. měsíc	NA NA	-5,2-7,4	-5,4-6,1	NA-	-6,0-
PASI75^g3. měsíc	15 %	43 %d,***	39 %^**	14 %	21 %
6. měsíc12. měsíc	NA NA	46 %56 %	55 %56 %	NA-	34 %-

*Nominální p ≤ 0,05; **nominální p < 0,001; ***nominální p < 0,0001 pro aktivní léčbu oproti placebu ve

3. měsíci.

Zkratky: BSA = plocha povrchu těla; ∆LEI = změna oproti výchozí hodnotě v indexu LEI (Leeds Enthesitis Index); ∆DSS = změna oproti výchozí hodnotě ve skóre DSS (Dactylitis Severity Score); ACR20/50/70 =

≥ 20%, 50%, 70% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology; csDMARD = konvenční syntetické chorobu modifikující antirevmatikum; n = počet randomizovaných a léčených pacientů; NA = neuplatňuje se, protože údaje pro léčbu placebem nejsou po 3. měsíci k dispozici kvůli převedení léčby z placeba na tofacitinib

5 mg dvakrát denně nebo 10 mg dvakrát denně; SC q2w = subkutánně jednou za 2 týdny; TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru; PASI = index plochy psoriázy a její závažnosti; PASI75 = ≥ 75% zlepšení v indexu PASI.

a Neadekvátní odpověď na nejméně 1 csDMARD kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci.

b Neadekvátní odpověď na nejméně 1 TNFi kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci.

c Studie OPAL BEYOND trvala 6 měsíců.

d Dosažená statistická významnost globálně při hodnotě p ≤ 0,05 na předem určený testovací postup shora dolů.

e Dosažená statistická významnost v rámci rodiny ACR (ACR50 a ACR70) při hodnotě p ≤ 0,05 na předem určený testovací postup shora dolů.

f Pro pacienty s výchozím skóre > 0.

g Pro pacienty s výchozí hodnotou BSA ≥ 3 % a PASI > 0.

TNF inhibitor naivní pacienti i pacienti s nedostatečnou odpovědí na inhibitor TNF užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně měli ve 3. měsíci signifikantně vyšší četnosti odpovědí ACR20 ve srovnání s pacienty ve skupinách s placebem. Zkoumání vlivu věku, pohlaví, rasy, výchozí aktivity onemocnění a podtypu PsA neodhalilo rozdíly v odpovědi na tofacitinib. Počet pacientů s mutilující artritidou nebo s axiální formou byl příliš malý na to, aby umožnil smysluplné hodnocení. Statisticky

významné četnosti opovědí ACR20 byly pozorovány při podávání tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v obou studiích již ve 2. týdnu (první hodnocení po výchozím hodnocení) ve srovnání s placebem.

Ve studii OPAL BROADEN bylo ve 3. měsíci dosaženo minimální aktivity onemocnění (MDA) u 26,2 % pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně, u 25,5 % pacientů léčených adalimumabem a u 6,7 % pacientů léčených placebem (rozdíl v léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně činil oproti placebu 19,5 % [95% CI: 9,9, 29,1]). Ve studii OPAL BEYOND bylo dosaženo MDA u 22,9 % pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně, 14,5 % pacientů léčených

placebem, avšak u tofacitinibu 5 mg dvakrát denně nebylo dosaženo nominální statistické významnosti (rozdíl v léčbě činil ve 3. měsíci oproti placebu 8,4 % [95% CI: -1,0, 17,8]).

Radiografická odpověď

Ve studii OPAL BROADEN byla ve 12. měsíci radiograficky zhodnocena progrese strukturálního poškození kloubů pomocí škály mTSS (van der Heijde modified Total Sharp Score) a byl zhodnocen podíl pacientů s radiografickou progresí (zvýšení hodnoty mTSS od výchozí hodnoty o více než 0,5). Ve 12. měsíci nevykazovalo 96 % pacientů užívajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně a 98 % pacientů užívajících adalimumab 40 mg subkutánně každé 2 týdny radiografickou progresi (zvýšení hodnoty mTSS od výchozí hodnoty o méně než nebo rovno 0,5).

Odpověď ve fyzických funkcích a výsledky týkající se kvality života související se zdravím

Zlepšení fyzické funkce bylo měřeno pomocí dotazníku HAQ-DI. Pacienti užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně vykazovali ve 3. měsíci větší zlepšení (p ≤ 0,05) fyzické funkce oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem (viz tabulka 17).

Tabulka 17: Změna oproti výchozí hodnotě u HAQ-DI ve studiích PsA OPAL BROADEN a OPAL BEYOND

	Průměrná změna oproti výchozí hodnotě metodou nejmenších čtverců u HAQ-DI
	Pacienti s nedostatečnou odpovědí na konvenčnísyntetické DMARDa (TNFi-naivní)			Pacienti s nedostatečnouodpovědí na TNFib
	OPAL BROADEN			OPAL BEYOND
Léčebnáskupina	Placebo	Tofacitinib 5 mgdvakrát denně	Adalimumab 40 mgSC q2W	Placebo	Tofacitinib 5 mgdvakrát denně
n	104	107	106	131	129
3. měsíc	-0,18	-0,35^c,*	-0,38^*	-0,14	-0,39c,***
6. měsíc	NA	-0,45	-0,43	NA	-0,44
12. měsíc	NA	-0,54	-0,45	NA	NA

*Nominální p ≤ 0,05; ***nominální p < 0,0001 pro aktivní léčbu oproti placebu ve 3. měsíci.

Zkratky: DMARD = chorobu modifikující antirevmatika; HAQ-DI = index funkčního postižení v dotazníku hodnocení zdravotního stavu, n = celkový počet pacientů ve statistické analýze; SC q2w = subkutánně jednou za 2 týdny; TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru.

a Neadekvátní odpověď na nejméně jedno konvenční syntetické DMARD (csDMARD) kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci.

b Neadekvátní odpověď na nejméně jeden inhibitor TNF (TNFi) kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci.

c Dosažená statistická významnost globálně při hodnotě p ≤ 0,05 na předem určený testovací postup shora dolů.

Četnost respondérů HAQ-DI (odpověď byla definována jako snížení oproti výchozí hodnotě o ≥ 0,35) ve 3. měsíci ve studii OPAL BROADEN byla 53 % a ve studii OPAL BEYOND byla 50 % u pacientů užívajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, 31 % (OPAL BROADEN) a 28 % (OPAL BEYOND)

u pacientů užívajících placebo, a 53 % u pacientů užívajících adalimumab 40 mg subkutánně jednou za 2 týdny (pouze studie OPAL BROADEN).

Kvalita života související se zdravím byla hodnocena podle dotazníku SF-36v2, únava byla hodnocena podle škály FACIT-F. Pacienti užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně vykazovali ve 3. měsíci větší zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem v oblasti fyzické funkce dotazníku SF-36v2, ve skóre souhrnu fyzických komponent dotazníku SF-36v2 a ve skóre FACIT-F ve studiích OPAL BROADEN a OPAL BEYOND (nominální p ≤ 0,05). Zlepšení oproti výchozímu stavu v dotazníku

SF-36v2 a FACIT-F přetrvala do 6. měsíce (OPAL BROADEN a OPAL BEYOND) a 12. měsíce (OPAL BROADEN).

Pacienti užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně vykazovali v 2. týdnu (první hodnocení po výchozím hodnocení) větší zlepšení v artritické bolesti (měřena na vizuální analogové stupnici 0–100) oproti výchozímu stavu, které přetrvávalo do 3. měsíce, ve srovnání s placebem ve studiích OPAL BROADEN a OPAL BEYOND (nominální p ≤ 0,05).

Ankylozující spondylitida

Program klinického vývoje tofacitinibu ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti zahrnoval jednu placebem kontrolovanou konfirmační studii (studie AS-I). Studie AS-I byla randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie s léčbou trvající 48 týdnů u 269 dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí (nedostatečnou klinickou odpovědí nebo intolerancí) na alespoň 2 NSAID. Pacienti byli randomizováni a léčeni tofacitinibem 5 mg dvakrát denně nebo jim bylo podáváno placebo po dobu 16 týdnů zaslepené léčby a poté byli všichni na dobu dalších 32 týdnů převedeni na tofacitinib 5 mg dvakrát denně. Pacienti měli aktivní onemocnění, definované jak podle indexu BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), tak i podle skóre bolesti zad (BASDAI, otázka 2) jako vyšší nebo rovno 4 i přes léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), kortikosteroidy nebo DMARD.

Od výchozího stavu do 16. týdne dostávalo přibližně 7 % pacientů souběžně methotrexát

nebo 21 % pacientů sulfasalazin. Od výchozího stavu do 48. týdne mohli pacienti dostávat stabilní nízkou dávku perorálních kortikosteroidů (dostávalo ji 8,6 %) a/nebo NSAID (dostávalo ji 81,8 %). Dvacet dvě procenta pacientů měla nedostatečnou odpověď na 1 nebo 2 inhibitory TNF. Primárním cílovým parametrem bylo zhodnocení podílu pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli odpovědi ASAS20.

Klinická odpověď

U pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně bylo v 16. týdnu dosaženo většího zlepšení odpovědi ASAS20 a ASAS40 v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (tabulka 18). U pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně byla odpověď zachována od 16. týdne do

48. týdne.

Tabulka 18: Odpověď ASAS20 a ASAS40 v 16. týdnu, studie AS-I

	Placebo (n=136)	Tofacitinib 5 mg dvakrát denně (n=133)	Rozdíl oproti placebu (95% CI)
Odpověď ASAS20*, %	29	56	27 (16, 38)**
Odpověď ASAS40*, %	13	41	28 (18, 38)**

* Kontrolováno podle chyby typu I.

** p < 0,0001.

Účinnost tofacitinibu byla prokázána u pacientů dosud neléčených bDMARD a u neadekvátních respondérů na TNF (IR) / u pacientů léčených bDMARD (non-IR) (tabulka 19).

Tabulka 19. Odpověď ASAS20 a ASAS40 (%) v 16. týdnu podle předchozí léčby, studie AS-I

Předchozí léčba v anamnéze	Cílový parametr účinnosti
	ASAS20			ASAS40
	Placebo n	Tofacitinib 5 mg dvakrát denněn	Rozdíl oproti placebu (95% CI)	Placebo n	Tofacitinib 5 mg dvakrát denněn	Rozdíl oproti placebu (95% CI)
Dosud neléčení	105	102	28	105	102	31
bDMARD			(15, 41)			(19, 43)
TNFi-IR nebo	31	31	23	31	31	19
použití bDMARD			(1, 44)			(2, 37)
(non-IR)

ASAS20 = zlepšení oproti výchozímu stavu o ≥ 20 % a zvýšení o ≥ 1 jednotku v nejméně 3 oblastech na stupnici od 0 do 10 a žádné zhoršení ≥ 20 % a o ≥ 1 jednotku ve zbývající oblasti; ASAS40 = zlepšení oproti výchozímu stavu ≥ 40 %

a zvýšení o ≥ 2 jednotky v nejméně 3 oblastech na stupnici od 0 do 10 a vůbec žádné zhoršení ve zbývající oblasti; bDMARD = biologické chorobu modifikující antirevmatikum; CI = interval spolehlivosti; non-IR = jiná než nedostatečná odpověď; TNFi-IR = nedostatečná odpověď na inhibitor faktoru nádorové nekrózy.

Zlepšení v komponentách odpovědi ASAS a další měřítka aktivity onemocnění byla v 16. týdnu vyšší u tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v porovnání s placebem, jak ukazuje tabulka 20. U pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně bylo zlepšení zachováno od 16. týdne do 48. týdne.

Tabulka 20: Komponenty ASAS a další měřítka aktivity onemocnění v 16. týdnu, studie AS-I

	Placebo (n=136)		Tofacitinib 5 mg dvakrát denně(n=133)
	Výchozí stav (průměr)	16. týden (změna LSMoprotivýchozímu stavu)	Výchozí stav (průměr)	16. týden (změna LSMoprotivýchozímu stavu)	Rozdíl oproti placebu (95% CI)
Komponenty ASAS
– Globální hodnocení aktivity onemocněnípacientem (0-10)^a,*	7,0	-0,9	6,9	-2,5	-1,6(-2,07; -1,05)**
– Celková bolest páteře (0–10)^a,*	6,9	-1,0	6,9	-2,6	-1,6(-2,10; -1,14)**
– BASFI (0–10)^b,*	5,9	-0,8	5,8	-2,0	-1,2(-1,66; -0,80)**
– Zánět (0–10)^c,*	6,8	-1,0	6,6	-2,7	-1,7(-2,18; -1,25)**
Skóre BASDAI^d	6,5	-1,1	6,4	-2,6	-1,4(-1,88; -1,00)**
BASMI^e,*	4,4	-0,1	4,5	-0,6	-0,5(-0,67; -0,37)**
hsCRP^f,* (mg/dl)	1,8	-0,1	1,6	-1,1	-1,0(-1,20; -0,72)**
ASDAScrp^g,*	3,9	-0,4	3,8	-1,4	-1,0(-1,16; -0,79)**

* Kontrolováno podle chyby typu I.

** p < 0,0001.

a Měřeno na numerické hodnoticí škále, kde 0 = neaktivní nebo žádná bolest, 10 = velmi aktivní nebo nejsilnější bolest.

b Index Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index měřený na numerické hodnoticí škále, kde 0 = snadné a 10 = nemožné.

c Zánět je průměr ze dvou pacientem hlášených sebehodnocení ztuhlosti v indexu BASDAI.

d Celkové skóre indexu Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.

e Index Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index.

f C-reaktivní protein stanovený metodou s vysokou citlivostí.

g Skóre Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score s C-reaktivním proteinem. LSM = metoda nejmenších čtverců.

Další výsledky související se zdravím

U pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně bylo v 16. týdnu v porovnání s výchozím stavem dosaženo většího zlepšení ve skóre Ankylosing Spondylitis Quality of Life (ASQoL) (-4.0 vs. -2.0) a v celkovém skóre Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACIT-F) (6,5 vs. 3,1) v porovnání s pacienty, jimž bylo podáváno placebo (p < 0,001). U pacientů léčených

tofacitinibem 5 mg dvakrát denně bylo v 16. týdnu konzistentně dosahováno většího zlepšení oproti výchozímu stavu v dotazníku Short Form health survey verze 2 (SF-36v2), Physical Component Summary (PCS) v porovnání s pacienty, jimž bylo podáváno placebo.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s tofacitinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s juvenilní idiopatickou artritidou a s ulcerózní kolitidou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetika

Po perorálním podání tofacitinibu ve formě 11 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou vrcholové koncentrace v plazmě dosaženy po 4 hodinách a poločas je ~6 hodin. Ustálených koncentrací je dosaženo do 48 hodin s nevýznamnou akumulací při podávání jednou denně. Ustálené AUC a Cmax tofacitinibu pro tofacitinib ve formě 11 mg tablety s prodlouženým uvolňováním podávaný jednou denně jsou ekvivalentní hodnotám pro tofacitinib ve formě 5 mg potahované tablety podávaný dvakrát denně.

Absorpce a distribuce

Současné podávání tofacitinibu ve formě 11 mg tablety s prodlouženým uvolňováním s velmi tučným jídlem nevedlo k žádným změnám AUC, zatímco hodnota Cmax se zvýšila o 27 %.

Po intravenózním podání je distribuční objem 87 l. Přibližně 40 % cirkulujícího tofacitinibu je navázáno na plazmatické bílkoviny. Tofacitinib se přednostně váže na albumin a nezdá se, že by se vázal na α1-kyselý glykoprotein. Tofacitinib se rovnoměrně distribuuje mezi erytrocyty a plazmou.

Biotransformace a eliminace

Mechanismus clearance je přibližně ze 70 % jaterním metabolismem a ze 30 % vylučováním nezměněného léčiva ledvinami. Metabolismus tofacitinibu je primárně zprostředkován CYP3A4 s malým přispěním CYP2C19. Ve studii s radioaktivně značeným lékem podávaným lidským subjektům bylo více než 65 % celkové cirkulující radioaktivity připisováno nezměněnému léčivu a zbývajících 35 % bylo připisováno 8 metabolitům, každému patřilo méně než 8 % celkové

radioaktivity. Všechny metabolity byly pozorovány u zvířecích druhů a předpokládá se, že mají méně než 10násobně slabší potenci inhibovat JAK1/3 než tofacitinib. Nebyly detekovány žádné známky stereokonverze u lidských vzorků. Farmakokinetická aktivita tofacitinibu je připisována mateřské molekule. In vitro je tofacitinib substrátem pro MDR1, nikoliv pro protein rezistence karcinomu prsu (BCRP), OATP1B1/1B3 nebo OCT1/2.

Farmakokinetika u pacientů

Enzymatická aktivita enzymů CYP je u pacientů s RA redukována z důvodu chronického zánětu. U pacientů s RA se perorální clearance tofacitinibu neliší v čase, což značí, že léčba tofacitinibem nenormalizuje aktivitu enzymu CYP.

Populační FK analýza u pacientů s RA ukázala, že systémová expozice (AUC) tofacitinibu při extrémních tělesných hmotnostech (40 kg, 140 kg) byla podobná (do 5 %) hodnotám 70kg pacienta. Odhaduje se, že starší pacienti ve věku 80 let mají AUC o méně než o 5 % vyšší oproti pacientům průměrného věku 55 let. Odhaduje se, že ženy mají o 7 % nižší AUC v porovnání s muži. Dostupné údaje rovněž ukazují, že nejsou přítomny významné rozdíly v AUC tofacitinibu mezi bělochy, černochy a Asijci. Byl pozorován přibližně lineární vztah mezi tělesnou hmotností a distribučním objemem vedoucí k vyšší vrcholové koncentraci (Cmax) a nižší minimální koncentraci (Cmin) u lehčích pacientů. Tento rozdíl však není považován za klinicky významný. Variabilita mezi subjekty (procentuální variační koeficient) se u AUC tofacitinibu odhaduje na přibližně 27 %.

Výsledky z populační FK analýzy u pacientů s aktivní PsA nebo AS byly konzistentní s výsledky u pacientů s RA.

Porucha funkce ledvin

Subjekty s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50–80 ml/min) měly o 37 % vyšší AUC, subjekty se středně těžkou poruchou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) měly o 43 % vyšší AUC a subjekty s těžkou poruchou (clearance kreatininu < 30 ml/min) měly o 123 % vyšší AUC oproti subjektům s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2). U subjektů s terminálním stadiem renálního onemocnění (ESRD) byl podíl dialýzy na celkové clearance tofacitinibu relativně malý. Po jedné dávce 10 mg byla průměrná AUC u subjektů s ESRD na základě koncentrací měřených v nedialyzační den přibližně o 40 % (90% intervaly spolehlivosti: 1,5–95 %) vyšší v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. V klinických studiích nebyl tofacitinib hodnocen u pacientů s výchozími hodnotami clearance kreatininu (stanovenými podle Cockcroft-Gaultovy rovnice) menšími než 40 ml/min (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Subjekty s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A) měly o 3 % vyšší AUC a subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) měly o 65 % vyšší AUC v porovnání se subjekty

s normální funkcí jater. V klinických studiích nebyl tofacitinib hodnocen u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) ani u pacientů s pozitivním screeningem na hepatitidu B nebo C (viz body 4.2 a 4.4).

Interakce

Tofacitinib není inhibitorem nebo induktorem následujících CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4) a není inhibitorem následujících UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7). Tofacitinib není inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 nebo MRP v klinicky významných koncentracích.

Porovnání FK lékové formy tablet s prodlouženým uvolňováním a potahovaných tablet

Tofacitinib ve formě 11mg tablet s prodlouženým uvolňováním podávaných jednou denně prokázal FK ekvivalenci (AUC a Cmax) s tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet podávaných dvakrát denně.

Farmaceutické údaje - XELJANZ 11MG

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

sorbitol (E 420) hyetelosa kopovidon magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

acetát celulosy hyprolosa (E 463) hypromelosa 2910/6 oxid titaničitý (E 171) triacetin

červený oxid železitý (E 172) Potisk

šelak (E 904)

koncentrovaný roztok amoniaku (E 527) propylenglykol (E 1520)

černý oxid železitý (E 172)

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

Doba použitelnosti

3 roky.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvičky se 2 vysoušedly ze silikagelu a dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem obsahující 30 nebo 90 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Blistry s hliníkovou fólií / hliníkovou fólií potaženou PVC obsahující 7 tablet s prodlouženým uvolňováním. Jedno balení obsahuje 28 nebo 91 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

PDF dokumenty

Souhrn údajů o přípravku

Balení a cena

11MG Tableta s prodlouženým uvolňováním 28 [Kód 0238763]

Cena

22 449,77 Kč

Max. doplatek

7 745,91 Kč

Vykazovací limit

S - Jde-li o přípravek, jehož použití je…

Více…

Indikační omezení úhrady:

Tofacitinib o síle 11 mg je hrazen: 1) v terapii dospělých pacientů s revmatoidní artritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří dostatečně neodpovídali na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání po dobu nejméně 6 měsíců) a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF (při podání po dobu nejméně 3 měsíců), nebo je netolerovali. Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění během 3 měsíců léčby a k dosažení remise (DAS28 méně než 2,6), nebo alespoň stavu nízké aktivity onemocnění (DAS28 méně než 3,2) během 6 měsíců léčby. Jestliže remise nebo nízké aktivity onemocnění není během 6 měsíců dosaženo, nebo dojde-li k poklesu úči…

Více…

11MG Tableta s prodlouženým uvolňováním 28 [Kód 0238763]

Cena

22 449,77 Kč

Max. doplatek

7 745,91 Kč

Vykazovací limit

S - Jde-li o přípravek, jehož použití je…

Více…

Indikační omezení úhrady:

Tofacitinib o síle 11 mg je hrazen: 1) v první linii biologické/cílené léčby u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou se střední nebo vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší než 3,2), kteří dostatečně neodpovídali na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání po dobu nejméně 6 měsíců), nebo je netolerovali. 2) v terapii dospělých pacientů s revmatoidní artritidou se střední aktivitou choroby (DAS28 skóre větší než 3,2), kteří dostatečně neodpovídali na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání po dobu nejméně 6 měsíců) a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF (při podání po dobu nejméně 3 měsíců), nebo je netolerovali. Pr…

Více…

11MG Tableta s prodlouženým uvolňováním 30 [Kód 0238761]

Cena

Max. doplatek