MABTHERA 100MG Koncentrát pro infuzní roztok

Nehodgkinské lymfomy (NHL)

Přípravek MabThera je indikován k léčbě dosud neléčených dospělých pacientů s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stádia v kombinaci s chemoterapií.

Udržovací léčba přípravkem MabThera je indikována k léčbě dospělých pacientů s folikulárním

lymfomem, kteří odpovídají na indukční léčbu.

Přípravek MabThera v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem III.-IV. klinického stádia, kteří se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii nebo jejichž nádor je chemorezistentní.

Přípravek MabThera je v kombinaci s chemoterapií CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon) indikován k léčbě dospělých pacientů s CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným nehodgkinským maligním lymfomem z B-buněk.

Přípravek MabThera je v kombinaci s chemoterapií indikován k léčbě pediatrických pacientů (ve věku

od 6 měsíců do 18 let) s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL), Burkittovým lymfomem (BL)/Burkittovou leukémií (akutní leukémie ze zralých B-lymfocytů) (BAL) nebo atypickým Burkittovým lymfomem („Burkitt-like“, BLL).

Chronická lymfocytární leukemie (CLL)

Přípravek MabThera je indikován v kombinaci s chemoterapií k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou a relabující/refrakterní CLL. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti u pacientů dříve léčených monoklonálními protilátkami včetně přípravku MabThera nebo u pacientů nereagujících na předchozí léčbu přípravkem MabThera a chemoterapií.

Viz bod 5.1 pro další informace. Revmatoidní artritida

Přípravek MabThera je v kombinaci s methotrexátem indikován k léčbě dospělých pacientů s těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří na léčbu dalšími nemoc modifikujícími protirevmatickými léčivými přípravky (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs), včetně jedné či více terapií inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF, tumour necrosis factor), odpovídali nedostatečně nebo léčbu netolerovali.

Bylo prokázáno, že přípravek MabThera, pokud se podává v kombinaci s methotrexátem, snižuje

rychlost progrese kloubního poškození, měřeného pomocí RTG vyšetření, a zlepšuje fyzické funkce. Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida

Přípravek MabThera je v kombinaci s glukokortikoidy indikován k léčbě dospělých pacientů

se závažnou aktivní granulomatózou s polyangiitidou (Wegenerova granulomatóza) (GPA) a mikroskopickou polyangiitidou (MPA).

Přípravek MabThera je v kombinaci s glukokortikoidy indikován k indukci remise u pediatrických

pacientů (ve věku od 2 do 18 let) s těžkou, aktivní GPA (Wegenerova granulomatóza) a MPA. Pemfigus vulgaris

Přípravek MabThera je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým pemfigus vulgaris.

Přípravek MabThera má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci (viz bod 4.4).

Premedikace a profylaktické medikace

Všechny indikace

Před každým podáním přípravku MabThera je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří

antipyretikum a antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.

Nehodgkinské lymfomy a chronická lymfocytární leukemie

U dospělých pacientů s nehodgkinským lymfomem a chronickou lymfocytární leukemií má být zvážena premedikace glukokortikoidy, pokud není přípravek MabThera podáván v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím glukokortikoidy.

Pediatrickým pacientům s nehodgkinským lymfomem má být 30 až 60 minut před zahájením infuze přípravku MabThera podána premedikace paracetamolem a H1 antihistaminikem (= difenhydramin nebo ekvivalent). Kromě toho má být podán prednison podle pokynů v tabulce 1.

K omezení rizika syndromu nádorového rozpadu je u pacientů s CLL doporučována profylaxe dostatečnou hydratací a podáním urikostatik, zahájená 48 hodin před začátkem léčby. U pacientů s CLL s počtem lymfocytů vyšším než 25 x 10⁹/l je doporučováno intravenózní podání

prednisonu/prednisolonu v dávce 100 mg krátce před infuzí přípravku MabThera, aby se snížil výskyt

a závažnost akutní reakce na infuzi a/nebo syndromu z uvolnění cytokinů.

Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou (GPA) a mikroskopická polyangiitida (MPA) a pemfigus vulgaris

U pacientů s revmatoidní artritidou, GPA nebo MPA nebo pemfigus vulgaris je třeba ke snížení incidence a závažnosti reakcí souvisejících s infuzí podat premedikaci 100 mg methylprednisolonu intravenózně 30 minut před podáním každé infuze přípravku MabThera.

U dospělých pacientů s GPA nebo MPA se doporučuje intravenózní podání methylprednisolonu po dobu 1 až 3 dnů v dávce 1000 mg denně před podáním první infuze přípravku MabThera (poslední dávku methylprednisolonu lze podat ve stejný den jako první infuzi přípravku MabThera). Na intravenózní léčbu má navazovat perorální léčba prednisonem v dávce 1 mg/kg/den (celková denní dávka nesmí přesáhnout 80 mg a snižuje se tak rychle, jak je to na základě klinického stavu možné) a to v průběhu 4týdenní indukční léčby přípravkem MabThera i po jejím ukončení.

U dospělých a pediatrických pacientů s GPA/MPA a u dospělých pacientů s pemfigus vulgaris se během léčby přípravkem MabThera a po ní doporučuje profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii (PJP) podle místních klinických doporučení.

U pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se mají před první intravenózní infuzí přípravku MabThera intravenózně podat tří denní dávky methylprednisolonu 30 mg/kg/den (maximálně 1 g/den) k léčbě příznaků těžké vaskulitidy. Před první intravenózní infuzí přípravku MabThera lze podat intravenózně až tři další denní dávky methylprednisolonu 30 mg/kg.

Na intravenózní léčbu methylprednisolonem má u pediatrických pacientů navazovat perorální léčba prednisonem v dávce 1 mg/kg/den (maximálně 60 mg/den), která má být snižována tak rychle, jak je to na základě klinického stavu možné (viz bod 5.1).

Dávkování

Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podáván správný přípravek (pro intravenózní nebo subkutánní podání), který byl pacientovi předepsán.

Úprava dávkování v průběhu léčby

Snížení dávky přípravku MabThera se nedoporučuje. Při kombinaci přípravku MabThera

s chemoterapií je třeba dávku chemoterapeutika snížit podle standardních pravidel.

Nehodgkinské lymfomy

Folikulární lymfom

Kombinovaná léčba

Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií v rámci indukční léčby pacientů s dosud neléčeným nebo relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem je: 375 mg/m² tělesného povrchu v každém cyklu, až do celkového počtu 8 cyklů.

Přípravek MabThera má být podáván v den 1 každého cyklu chemoterapie, po nitrožilním podání

glukokortikoidu, pokud je součástí chemoterapeutického režimu.

Udržovací léčba

• Dosud neléčený folikulární lymfom

  Doporučená dávka přípravku MabThera v udržovací léčbě pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m² tělesného povrchu jednou za 2 měsíce (zahájení udržovací léčby 2 měsíce po poslední dávce indukční léčby) do progrese nemoci či nejdéle po dobu dvou let (12 infuzí celkem).

• Relabující/refrakterní folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku MabThera v udržovací léčbě pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m² tělesného povrchu jednou za 3 měsíce (zahájení udržovací léčby 3 měsíce po poslední dávce indukční léčby) do progrese nemoci či nejdéle po dobu dvou let (8 infuzí celkem).

Monoterapie

Relabující/refrakterní folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku MabThera v monoterapii při indukční léčbě dospělých pacientů

s folikulárním lymfomem stádia III-IV, jejichž nádor je chemorezistentní, či kteří se nacházejí

v druhém či dalším relapsu po předchozí chemoterapii, je: 375 mg/m² tělesného povrchu, podávaná jako nitrožilní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů.

Pro opakovanou léčbu přípravkem MabThera v monoterapii u pacientů, kteří odpověděli na předchozí léčbu relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu monoterapií přípravkem MabThera, je doporučená dávka: 375 mg/m² tělesného povrchu, podávaná jako nitrožilní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů (viz bod 5.1).

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B-buněk u dospělých pacientů

Přípravek MabThera má být použit v kombinaci s chemoterapií CHOP. Doporučená dávka přípravku, 375 mg/m² tělesného povrchu, se podává 1. den každého z 8 chemoterapeutických cyklů po intravenózní aplikaci glukokortikoidu, který je součástí režimu CHOP. Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy v léčbě difúzního

B-velkobuněčného lymfomu nebyly dosud stanoveny.

Chronická lymfocytární leukemie

Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií u dříve neléčených

a relabujících/refrakterních pacientů je 375 mg/m² tělesného povrchu v den 0 prvního cyklu léčby následovaná dávkou 500 mg/m² tělesného povrchu podávanou v den 1 každého z následujících celkem 6 cyklů léčby. Chemoterapie by měla být podávána po infuzi přípravku MabThera.

Revmatoidní artritida

Pacientům léčeným přípravkem MabThera musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta.

Cyklus léčby spočívá v podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg přípravku MabThera. Doporučená dávka 1000 mg přípravku MabThera podaná intravenózní infuzí je následována druhou intravenózní infuzí 1000 mg o dva týdny později.

Nutnost dalších cyklů léčby je třeba zhodnotit za 24 týdnů po předchozím cyklu. Opakovanou léčbu je třeba zahájit tehdy, pokud reziduální aktivita onemocnění přetrvává, v opačném případě je třeba opakování léčby odložit až do návratu aktivity onemocnění.

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 16 – 24 týdnů úvodního léčebného cyklu. U pacientů, kteří v průběhu tohoto období nevykazují žádné známky prospěchu

z léčby, je třeba pokračování v léčbě pečlivě zvážit.

Granulomatóza s polyangiitidou (GPA) a mikroskopická polyangiitida (MPA)

Pacientům léčeným přípravkem MabThera musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta.

Indukce remise u dospělých

Doporučené dávkování přípravku MabThera při indukci remise v léčbě u dospělých pacientů s GPA a MPA je 375 mg/m² plochy tělesného povrchu podávané ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu 4 týdnů (celkem 4 infuze).

Udržovací léčba dospělých

Po indukci remise přípravkem MabThera má být udržovací léčba u dospělých pacientů s GPA a MPA zahájena nejdříve 16 týdnů po poslední infuzi přípravku MabThera.

Po indukci remise jinými standardními imunosupresivy má být udržovací léčba přípravkem MabThera zahájena během 4týdenního období, které následuje po remisi onemocnění.

Přípravek MabThera má být podáván jako dvě intravenózní infuze 500 mg s odstupem dvou týdnů, a poté jedna intravenózní infuze 500 mg každých 6 měsíců. Pacienti mají dostávat přípravek MabThera nejméně 24 měsíců po dosažení remise (absence klinických projevů a příznaků).

U pacientů, kteří mohou mít vyšší riziko relapsu, má být zvážena delší udržovací léčba přípravkem MabThera, a to až po dobu 5 let.

Pemfigus vulgaris

Pacienti léčení přípravkem MabThera musí při každé infuzi dostat Kartu pro pacienta.

Doporučené dávkování přípravku MabThera v léčbě pemfigus vulgaris je 1 000 mg podaných intravenózní infuzí, následovaných s odstupem 2 týdnů druhou intravenózní infuzí v dávce 1 000 mg v kombinaci s postupným vysazováním glukokortikoidů.

Udržovací léčba

Udržovací intravenózní infuze 500 mg má být podána ve 12. a 18. měsíci, a pak v případě potřeby

každých 6 měsíců, na základě klinického zhodnocení.

Léčba relapsu

V případě relapsu mohou pacienti dostat intravenózně 1 000 mg. Lékař má zároveň na základě klinického zhodnocení zvážit opětovné nasazení nebo zvýšení dávky glukokortikoidu.

Další infuzi lze podat nejdříve 16 týdnů po předchozí infuzi.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Nehodgkinský lymfom

U pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 18 let s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL má být přípravek MabThera použit v kombinaci se systémovou chemoterapií v režimu LMB („lymphome malin de Burkitt“) (viz tabulky 1 a 2). Přípravek MabThera se podává intravenózní infuzí v doporučené dávce 375 mg/m² plochy povrchu těla. Kromě úprav dávkování podle plochy povrchu těla se nevyžadují žádné úpravy dávkování.

Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem MabThera u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 18 let v jiných indikacích než u dosud neléčeného pokročilého CD20 pozitivního DLBCL/BL/BAL/BLL nebyly dosud stanoveny. U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další informace viz bod 5.1.

Přípravek MabThera nemá být používán u pediatrických pacientů od narození do < 6 měsíců s CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným B-lymfomem (viz bod 5.1).

Tabulka 1 Dávkování přípravku MabThera při podání pediatrickým pacientům

s nehodgkinským lymfomem

Tabulka 2 Plán léčby pediatrických pacientů s nehodgkinským lymfomem: Souběžná

chemoterapie s přípravkem MabThera

Granulomatóza s polyangiitidou (GPA) a mikroskopická polyangiitida (MPA)

Indukce remise

Doporučené dávkování přípravku MabThera při indukci remise v léčbě u pediatrických pacientů s těžkou, aktivní GPA nebo MPA je 375 mg/m² plochy tělesného povrchu podávané ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu 4 týdnů.

Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let v jiných indikacích než těžké, aktivní GPA nebo MPA nebyly dosud stanoveny.

Přípravek MabThera nemá být používán u pediatrických pacientů do 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo MPA kvůli možné neadekvátní imunitní odpovědi na dětská očkování vůči běžným očkovatelným dětským chorobám (např. spalničky, příušnice, zarděnky a dětská obrna) (viz bod 5.1).

Starší pacienti

U pacientů ve věku nad 65 let není zapotřebí žádná úprava dávkování. Způsob podání

Všechny indikace

Připravený roztok MabThera má být podáván ve formě nitrožilní infuze samostatnou infuzní hadičkou. Neaplikujte připravený infuzní roztok jako nitrožilní injekci nebo bolus.

Pacienti by měli být pečlivě monitorováni s ohledem na možnost rozvoje syndromu z uvolnění cytokinů (viz bod 4.4). Pacientům, u nichž dojde k rozvoji těžkých reakcí, především těžké dušnosti, bronchospasmu nebo hypoxie, musí být infuze okamžitě zastavena. U pacientů s nehodgkinským lymfomem by měla být posouzena možnost vzniku syndromu z rozpadu tumoru, měly by být provedeny příslušné laboratorní testy a rentgenové vyšetření plic k průkazu možné plicní infiltrace. Podání infuzní terapie by u žádného pacienta nemělo být obnoveno dříve, než dojde k úplnému vymizení nežádoucích příznaků a k normalizaci laboratorních hodnot a RTG nálezu. Rychlost podání infuze přitom musí být poloviční nebo nižší než původní rychlost infuze. Pokud se znovu objeví stejné těžké nežádoucí účinky, mělo by být individuálně zváženo ukončení léčby.

Mírné až středně závažné nežádoucí účinky vznikající v důsledku podávání infuze (viz bod 4.8) obvykle odpovídají na snížení rychlosti infuze. Rychlost infuze může být po úpravě symptomů opět zvýšena.

Nehodgkinské lymfomy, chronická lymfocytární leukemie, revmatoidní artritida, pemfigus vulgaris u dospělých pacientů, granulomatóza s polyangiitidou (GPA) a mikroskopická polyangiitida (MPA) u dospělých a pediatrických pacientů

První infuze

Doporučená úvodní rychlost infuze je 50 mg/hod; po prvních 30 minutách může být postupně zvyšována o 50 mg/hod, a takto lze postupně pokračovat vždy po 30 minutách až do maximální rychlosti 400 mg/hod.

Následné infuze

Následné dávky přípravku MabThera mohou být podávány úvodní rychlostí 100 mg/hod

a v 30minutových intervalech zvyšovány o 100 mg/hod až k nejvyšší rychlosti 400 mg/hod.

Nehodgkinské lymfomy - pediatričtí pacienti

První infuze

Doporučovaná počáteční rychlost infuze je 0,5 mg/kg/h (maximálně 50 mg/h); nedojde-li

k hypersenzitivním reakcím ani k reakcím souvisejících s infuzí, lze rychlost každých 30 minut zvýšit o 0,5 mg/kg/h až na maximální rychlost 400 mg/h.

Následující infuze

Následující infuze přípravku MabThera lze podávat s počáteční rychlostí 1 mg/kg/h (maximálně

50 mg/h); rychlost lze každých 30 minut zvýšit o 1 mg/kg/h až na maximální rychlost 400 mg/h.

Revmatoidní artritida

Další možnost následného, zrychleného režimu infuze

Pacientům, u kterých se nevyskytly závažné nežádoucí účinky související s infuzí při podání první nebo následné infuze v dávce 1000 mg přípravku MabThera v rámci stanoveného plánu podávání, mohou být druhá a další následné infuze podány ve zrychleném režimu při použití stejné koncentrace jako u předchozích infuzí (4 mg/ml v objemu 250 ml). Počáteční rychlost infuze je 250 mg/hod prvních 30 minut a pak 600 mg/hod následujících 90 minut. Pokud je zrychlený režim infuze dobře snášen, tento režim infuze může být použit při podání následujících infuzí.

Pacientům, kteří mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně arytmie, nebo kteří prodělali závažné reakce na infuzi jakékoli dřívější biologické léčby nebo na rituximab, nesmí být zrychlený režim infuze podán.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

Těžké selhání srdce (třída IV dle New York Heart Association) nebo těžké, léčbou neupravené onemocnění srdce - kontraindikace použití pouze u revmatoidní artritidy, granulomatózy

s polyangiitidou, mikroskopické polyangiitidy a pemfigus vulgaris (další kardiovaskulární

onemocnění, viz bod 4.4).

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Všem pacientům léčeným přípravkem MabThera z důvodu revmatoidní artritidy, GPA, MPA nebo pemfigus vulgaris musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta. Karta pro pacienta obsahuje důležité bezpečnostní informace pro pacienty týkající se možného zvýšení rizika infekcí, včetně progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Ve velmi vzácných případech byla po použití přípravku MabThera k léčbě revmatoidní artritidy a autoimunitních onemocnění [včetně systémového lupus erytematodes (SLE) a vaskulitidy] a po uvedení přípravku MabThera na trh u pacientů s NHL a CLL (kdy většina pacientů dostávala přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových buněk) hlášena PML končící úmrtím. Pacienti musí být v pravidelných intervalech

sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta, aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance, přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované neurologické vyšetření.

Lékař by měl věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí všimnout (např. kognitivní, neurologické nebo psychiatrické symptomy). Nemocnému by mělo být doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.

Pokud dojde ke vniku PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno. Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby přípravkem MabThera může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.

Srdeční poruchy

U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni (viz reakce související

s infuzí níže).

Infekce

Na základě mechanismu účinku přípravku MabThera a znalosti, že B-buňky hrají důležitou roli

v udržování normální imunitní odpovědi, může u pacientů po léčbě přípravkem MabThera dojít ke zvýšení rizika infekce (viz bod 5.1). Během terapie přípravkem MabThera se mohou vyskytnout závažné infekce, včetně případů s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Přípravek MabThera nemá být podáván pacientům s akutní závažnou infekcí (např. tuberkulóza, sepse a oportunní infekce, viz

bod 4.3) nebo pacientům se sníženou funkcí imunitního systému (např. při velmi nízkém počtu CD4

a CD8). Lékaři musí pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou chronických

infekcí nebo v podmínkách, které mohou zvýšit náchylnost pacientů k vážným infekcím, např. hypogamaglobulinemii (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem MabThera se doporučuje stanovit hladiny imunoglobulinů.

Pacienti vykazující známky a symptomy infekce po léčbě přípravkem MabThera mají být okamžitě vyšetřeni a vhodně léčeni. Před podáním dalšího cyklu léčby přípravkem MabThera má být u pacientů znovu posouzeno potenciální riziko infekce.

Informace o progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) viz bod o PML výše.

Po použití rituximabu byly hlášeny případy meningoencefalitidy způsobené enteroviry, a to včetně

úmrtí.

Infekce hepatitidy B

U pacientů léčených přípravkem MabThera byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, včetně těch, které končily úmrtím. Většina těchto pacientů byla také léčena cytotoxickou chemoterapií. Omezené informace z jedné studie s pacienty s relabující/refrakterní CLL naznačují, že léčba přípravkem MabThera by mohla také zhoršit primární infekci hepatitidou B.

U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus hepatitidy B (HBV). Screening má minimálně zahrnovat vyšetření HbsAg-statusu a HbcAb-statusu. Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky pozitivní hepatitidou B (buď HBsAg nebo HBcAb) mají být před zahájením léčby odesláni na odborné vyšetření k hepatologovi, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

Falešně negativní sérologické testování infekcí

Z důvodu rizika falešně negativního sérologického testování infekcí mají být v případě pacientů

s příznaky, které nasvědčují vzácnému infekčnímu onemocnění, např. West Nile viru (západonilské horečce) a neuroborrelióze, zváženy alternativní diagnostické nástroje.

Kožní reakce

Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící fatálně (viz bod 4.8). V případě výskytu takovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale ukončena.

Nehodgkinské lymfomy a chronická lymfocytární leukemie

Reakce související s infuzí

Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset

s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být klinicky nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu

a anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím, při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení první intravenózní infuze přípravkem MabThera. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a v některých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového rozpadu, navíc horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy (viz

bod 4.8).

Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou

bronchospasmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento

syndrom může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie, hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy (LDH), a může být spojen s akutním respiračním selháním a úmrtím pacienta. Akutní respirační selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na rentgenovém vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze okamžitě zastavena (viz bod 4.2) a musí u nich být zahájena intenzivní symptomatická léčba.

Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným zhoršením celkového stavu, měli by být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu z uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem (≥ 25 x 10⁹/l) cirkulujících maligních

buněk, jako jsou pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě

monitorováni v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání první infuze nebo rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud je počet lymfocytů stále > 25 x 10⁹/l.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 % pacientů léčených přípravkem MabThera (včetně syndromu z uvolnění cytokinů doprovázeného hypotenzí a bronchospasmem u 10 % pacientů), viz bod 4.8. Tyto symptomy jsou obvykle reverzibilní po přerušení infuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Těžké reakce při syndromu z uvolnění cytokinů - viz výše.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce. Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje typicky během několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku MabThera, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy, ihned k dispozici. Klinické příznaky anafylaktické reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů (viz výše). Reakce

z přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.

Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém

a akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání přípravku MabThera může objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku MabThera.

Hematologická toxicita

Přestože MabThera v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem

neutrofilů < 1,5 x 10⁹/l a/nebo trombocytů < 75 x 10⁹/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této skupiny nemocných jsou jen malé zkušenosti s podáním přípravku MabThera. Přípravek MabThera byl podán 21 nemocným, kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby přípravkem MabThera je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu neutrofilů a trombocytů.

Očkování

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů s NHL a CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování neživými

vakcínami však může být nižší. V nerandomizované studii měli dospělí pacienti s relapsem nízce maligního NHL léčení monoterapií přípravkem MabThera ve srovnání se zdravými kontrolami nižší odpověď na přeočkování tetanem (16 % vs. 81 %) a očkování látkou Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4 % vs. 76 % při zjišťování dvojnásobného vzestupu titru protilátek). U pacientů s CLL je možné vzhledem k podobnosti obou chorob očekávat podobné výsledky, ale nebylo to dosud ověřeno v klinických studiích.

Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů (Streptococcus pneumoniae, chřipka A,

příušnice, zarděnky, plané neštovice) byly udrženy nejméně 6 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.

Pediatrická populace

U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další informace viz bod 5.1.

Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou (GPA), mikroskopická polyangiitida (MPA) a pemfigus vulgaris

Populace pacientů s revmatoidní artritidou, která dosud nebyla léčena methotrexátem (MTX)

Užití přípravku MabThera není doporučeno u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX, protože u nich

nebylo potvrzeno, zda prospěch z léčby převáží její rizika.

Reakce související s infuzí

Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí (IRR, infusion-related reaction), které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů.

U pacientů s revmatoidní artritidou byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závažné reakce

související s infuzí, které končily úmrtím. Většina příhod souvisejících s infuzí u pacientů

s revmatoidní artritidou, které byly hlášeny v klinických studiích, byla mírné až střední závažnosti. Nejčastějšími příznaky byly alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění v krku, návaly horka, vyrážka, kopřivka, hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů, u kterých se objevila jakákoli infuzní reakce, vyšší po první infuzi než po druhé infuzi jakéhokoli cyklu léčby. Incidence IRR klesala s následujícími cykly léčby (viz bod 4.8). Hlášené reakce byly obvykle reverzibilní po snížení rychlosti infuze nebo po přerušení infuze přípravku MabThera a po podání antipyretik

a antihistaminik, podle potřeby po podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Pacienty s preexistujícím kardiálním onemocněním a pacienty s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků je nutné pečlivě sledovat. V závislosti na závažnosti reakce související s infuzí a požadovaném zásahu, je nutné dočasně nebo trvale ukončit léčbu přípravkem MabThera. V mnoha případech mohla být infuze obnovena při 50% snížení rychlosti (např. ze 100 mg/h na 50 mg/h) po úplném vymizení nežádoucích příznaků.

Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku MabThera musí být ihned

k dispozici léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin (adrenalin), antihistaminika

a glukokortikoidy.

O bezpečnosti přípravku MabThera u pacientů se středně závažným srdečním selháním (třída III dle NYHA) nebo se závažným nekontrolovaným onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje.

U pacientů léčených přípravkem MabThera, u nichž se současně vyskytovalo preexistující ischemické onemocnění srdce jako angina pectoris, infarkt myokardu a fibrilace či flutter síní, došlo

k symptomatickému výskytu tohoto onemocnění. U pacientů s anamnézou srdečního onemocnění a pacientů s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků má proto být před podáním přípravku MabThera zváženo riziko kardiovaskulárních komplikací způsobených infuzní reakcí

a pacienti mají být během podávání infuze pečlivě monitorováni. Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání infuze přípravku MabThera může objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku MabThera.

Reakce související s infuzí byly u pacientů s GPA, MPA a pemfigus vulgaris konzistentní s reakcemi pozorovanými v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u pacientů s revmatoidní artritidou (viz bod 4.8).

Pozdní neutropenie

Je třeba měření neutrofilů v krvi před každým cyklem léčby přípravkem MabThera a pravidelně až po

dobu 6 měsíců po ukončení léčby a při známkách nebo příznacích infekce (viz bod 4.8).

Očkování

Lékaři by před zahájením léčby přípravkem MabThera měli posoudit stav očkování pacienta, a je-li to možné, pacienti by si měli doplnit všechna chybějící očkování podle stávajících očkovacích doporučení. Očkování by měla být dokončena nejméně 4 týdny před prvním podáním přípravku MabThera.

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla studována. Proto není doporučeno očkování živými virovými vakcínami během léčby přípravkem MabThera a po dobu deplece B-lymfocytů v periferní krvi.

Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost

očkování neživými vakcínami však může být nižší. V randomizované studii měli pacienti

s revmatoidní artritidou léčení přípravkem MabThera a methotrexátem ve srovnání s pacienty léčenými pouze methotrexátem srovnatelnou odpověď na přeočkování tetanem (39 % vs. 42 %), nižší četnost odpovědí na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu (43 % vs. 82 % na alespoň 2 sérotypy pneumokokových protilátek) a očkování antigenem KLH (47 % vs. 93 %) pokud byly podávány

6 měsíců po léčbě přípravkem MabThera. Pokud je potřeba během léčby přípravkem MabThera provést očkování neživou vakcínou, toto očkování by mělo být dokončeno alespoň 4 týdny před dalším cyklem léčby přípravkem MabThera.

Celkově byl u revmatoidní artritidy po opakované léčbě přípravkem MabThera po dobu delší než 1 rok podíl pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, chřipce, spalničkám,

zarděnkám, planým neštovicím a tetanovému anatoxinu v zásadě podobný s podíly při zahájení léčby.

Současné/následné užívání jiných DMARD u pacientů s revmatoidní artritidou

Současné užívání přípravku MabThera a protirevmatických terapií jiných, než jsou ty uvedené pod

indikací revmatoidní artritida, se nedoporučuje.

Jsou pouze omezené údaje z klinických studií, které by umožnily plně zhodnotit bezpečnost následného použití DMARDs (včetně inhibitorů TNF a jiných biologických látek) po léčbě přípravkem MabThera (viz bod 4.5). Dostupná data naznačují, že výskyt klinicky významné infekce se při této léčbě u pacientů dříve léčených přípravkem MabThera nemění, pokud jsou však pacienti po léčbě přípravkem MabThera léčeni biologickými léky a/nebo DMARDs, měli by být pečlivě sledováni kvůli příznakům infekce.

Maligní onemocnění

Imunomodulační látky mohou zvyšovat riziko vzniku malignit. Dostupné údaje ale nenasvědčují zvýšení rizika vzniku malignit u rituximabu používaného v autoimunitních indikacích kromě rizika vzniku malignit, které již souvisí se základním autoimunitním stavem.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,3 mmol (nebo 52,6 mg) sodíku v injekční lahvičce o objemu 10 ml a 11,5 mmol (nebo 263,2 mg) sodíku v injekční lahvičce o objemu 50 ml, což odpovídá 2,6 % (injekční lahvička o objemu 10 ml) a 13,2 % (injekční lahvička o objemu 50 ml) doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje 7,0 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce o objemu 10 ml, což odpovídá 0,7 mg/ml, a 35,0 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce o objemu 50 ml, což odpovídá 0,7 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích s přípravkem

MabThera.

U pacientů s CLL, kterým byl spolu s přípravkem MabThera podáván fludarabin nebo cyklofosfamid, nebyl pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku přípravku MabThera.

U pacientů s revmatoidní artritidou nemělo současné podávání methotrexátu žádný vliv na

farmakokinetiku přípravku MabThera.

Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám (HAMA) nebo s protilátkami proti léku (ADA) mohou mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných monoklonálních protilátek.

283 pacientů s revmatoidní artritidou dostávalo po léčbě přípravkem MabThera následnou léčbu DMARD. U těchto pacientů byl výskyt klinicky významných infekcí během léčby přípravkem MabThera 6,01 na 100 pacientoroků ve srovnání s 4,97 na 100 pacientoroků během léčby biologickým DMARD.

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B-buněk po delší dobu, musí ženy ve fertilním věku během léčby přípravkem MabThera a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní antikoncepční metody.

Těhotenství

Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.

Počet B-lymfocytů u lidských novorozenců po podání přípravku MabThera matce nebylo v klinických hodnoceních studováno. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen, avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství přípravku MabThera byly hlášeny přechodná deplece B-buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3). Z těchto důvodů by neměla být MabThera podávána těhotným ženám s výjimkou situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.

Kojení

Omezené údaje o vylučování rituximabu do mateřského mléka nasvědčují velmi nízkým koncentracím rituximabu v mléce (relativní dávka pro kojence méně než 0,4 %). Několik případů následného sledování kojených dětí popisují normální růst a vývoj až do 2 let. Protože ale tyto údaje jsou omezené a dlouhodobé výsledky kojených dětí zůstávají neznámé, kojení se během léčby rituximabem

a optimálně po dobu 6 měsíců po léčbě rituximabem nedoporučuje. Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu na reprodukční orgány.

Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky přípravku MabThera na schopnost řídit a obsluhovat stroje, nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky ukazují, že přípravek MabThera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie u dospělých pacientů

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a po uvedení přípravku na trh. Tito pacienti byli léčeni buď přípravkem MabThera v monoterapii (jako indukční léčbou nebo udržovací léčbou po indukční léčbě) nebo v kombinaci s chemoterapií.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera, byly

reakce související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách přípravku MabThera je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám (zejména bakteriálním a virovým) došlo u přibližně 30 - 55 % pacientů v průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30 - 50 % pacientů

v klinických studiích u pacientů s CLL.

Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:

• Reakce související s podáním infuze (včetně syndromu z uvolnění cytokinů, syndromu z rozpadu tumoru), viz bod 4.4.

• Infekce, viz bod 4.4.

• Kardiovaskulární události, viz bod 4.4.

  Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky byly reaktivace hepatitidy B a PML (viz bod 4.4.)

  Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

  Četnosti nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s podáním samotného přípravku MabThera nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 3. Četnost je definována jako velmi častá (≥ 1/10), častá (≥ 1/100 až < 1/10), méně častá (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácná (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácná (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Ve všech skupinách četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti.

  Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze po uvedení přípravku na trh a u nichž nelze určit četnost,

  jsou uvedeny jako „není známo“, viz poznámky pod čarou.

  Tabulka 3 Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh u pacientů s nehodgkinským lymfomem léčených přípravkem MabThera monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci s chemoterapií

  Třídy orgánových systémů databázeMedDRA	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
  Infekcea infestace	bakteriální infekce, virové infekce,+bronchitida	sepse, +pneumonie,+febrilní infekce,+herpes zoster,+infekce dechových cest, plísňové infekce, infekce neznámého původu,+akutní bronchitida,+sinusitida,hepatitida B1		závažné virové infekce2, pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii	progresivní multifokální leukoencefalopatie	meningo-encefalitida způsobená enteroviry2,3
  Poruchy krve a lymfatického systému	neutropenie, leukopenie,+febrilníneutropenie+trombocytopenie	anémie,+pancytopenie,+granulocytopenie	poruchy srážlivosti, přechodná aplastická anémie, hemolytická anémie,lymfadenopatie		přechodný vzestup hladin sérových IgM4	pozdní neutropenie4
  Poruchy imunitního systému	reakce spojené s infuzí5, angioedém	hypersenzitivita		anafylaxe	syndrom rozpadu nádoru, syndrom z uvolnění cytokinů5, sérová nemoc	akutní reverzibilní trombocyto-penie souvisejícís podáním infuze5
  Poruchy metabolismu a výživy		hyperglykémie, pokles hmotnosti, periferní edém, otok obličeje, vzestupLDH, hypokalcémie
  Psychiatrické poruchy			deprese, nervozita
  Poruchy nervového systému		parestézie, hypestézie, agitovanost, nespavost,vasodilatace, závrať, úzkost	porucha vnímání chuti		periferní neuropatie, paresa lícního nervu6	kraniální neuropatie, jiné smyslové poruchy6
  Poruchy oka		poruchy slzení,konjunktivitida			závažná poruchazraku6
  Poruchy ucha a labyrintu		tinnitus, bolest uší				poruchasluchu6
  Srdečníporuchy		+infarkt myokardu5 a 7, arytmie, +fibrilacesíní, tachykardie,+srdeční porucha	+levostranné srdečníselhání,+supraventrikulárnítachykardie,+komorová tachykardie, +angina pectoris, +ischemie myokardu,bradykardie	závažné kardiální poruchy5a7	srdeční selhání5a7
  Cévní poruchy		hypertenze, ortostatickáhypotenze, hypotenze			vaskulitida (zejména kožní), leuko-cytoklastická vaskulitida
  Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		bronchospasmus5, dechové choroby, bolest na hrudi, dušnost, zhoršeníkašle, rýma	astma, obliterující bronchiolitida, plicní poruchy, hypoxie	intersticiální plicní onemocnění8	respirační selhání5	plicní infiltrace
  Gastrointesti-nální poruchy	nauzea	zvracení, průjem, bolesti břicha, dysfágie, stomatitida, zácpa, dyspepsie, nechutenství,podráždění hltanu	zduření břicha		gastrointesti-nální perforace8

  Třídy orgánových systémů databázeMedDRA	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
  Poruchy kůže a podkožní tkáně	svědění, vyrážka,+alopecie	kopřivka, pocení, noční poty, +kožní onemocnění			závažné bulózní kožní reakce, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellůvsyndrom)8
  Poruchy svalovéa kosterní soustavy a pojivovétkáně		hypertonie, myalgie, bolesti kloubů, bolesti zad, bolesti krku, bolest
  Poruchy ledvin a močovýchcest					renální selhání5
  Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	horečka, zimnice, slabost, bolest hlavy	bolest nádoru, zrudnutí, únava, příznaky nachlazení,+únava, +třesavka,+multiorgánovéselhání5	bolest v místě infuze
  Vyšetření	pokles hladin IgG
  Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů (lehké až závažné) s výjimkou příznaků označených "+", u kterých byla četnost stanovena na základě závažných reakcí (stupeň ≥ 3 dle obecných kritérií toxicity NCI). Jsou uvedeny pouze nejvyšší četnosti ve studiích.1 zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL2 viz též níže uvedený odstavec infekce3 pozorováno po uvedení přípravku na trh4 viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce5 viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy6 příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby přípravkem MabThera7 pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly většinou spjaty s účinkyspojenými s podáním infuze8 včetně fatálních případů

  Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí účinky v průběhu klinických studií, jejich četnost však byla ve skupinách pacientů s přípravkem MabThera podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách: hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.

  U více než 50 % pacientů v klinických studiích byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako účinky spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, obvykle v první hodině nebo v prvních dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava, bolest hlavy, podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, slabost a známky syndromu rozpadu nádoru. Závažné reakce spojené s podáním infuze (například bronchospasmus, hypotenze) se vyskytly až u 12 % případů. Další reakce, které byly

  v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace již existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání nebo závažné kardiální poruchy (srdeční selhání, infarkt myokardu, fibrilace síní), edém plic, multiorgánové selhání, syndrom rozpadu tumoru, syndrom uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání. Incidence příznaků spojených s podáním infuze se významně snížila u následných infuzí a je < 1 % pacientů při osmém cyklu léčby obsahující přípravek MabThera.

  Popis vybraných nežádoucích účinků

  Infekce

  I když přípravek MabThera způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových

  koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.

  V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících přípravek MabThera s vyšší četností

  hlášeny lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 %

  pacientů léčených přípravkem MabThera v monoterapii. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera až po dobu dvou let byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska infekce. Dále byly hlášeny při léčbě přípravkem MabThera jiné závažné virové infekce buď nové, reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální.

  Většina pacientů dostávala přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry (cytomegalovirem, virem varicella zoster a herpes simplex virem), JC virem (progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)), enterovirem (meningoencefalitida) a virem hepatitidy C (viz bod 4.4). V klinických studiích byly rovněž zaznamenány případy fatální PML, které se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina byla u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. U pacientů s relabující/refrakterní CLL byla incidence infekce 3/4. stupně hepatitidy B (reaktivace a primární infekce) 2 % u R-FC oproti 0 %

  u FC. Byla pozorována progrese Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených přípravku MabThera, kteří již dříve trpěli Kaposiho sarkomem. Tyto případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.

  Hematologické nežádoucí účinky

  V klinických studiích s monoterapií přípravkem MabThera podávaným po dobu 4 týdnů se u malého počtu pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné (stupně 3/4) neutropenie byly hlášeny u 4,2 %, anémie u 1,1 % a trombocytopenie u 1,7 % pacientů. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie (5 % oproti 2 %, stupně 3/4) a neutropenie (10 % oproti 4 %, stupně 3/4) s vyšší incidencí oproti pouhému sledování. Incidence trombocytopenie byla nízká (< 1 %, stupně 3/4) a nelišila se mezi jednotlivými léčebnými rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s přípravkem MabThera v kombinaci

  s chemoterapií byly hlášeny leukopenie stupně 3/4 (R-CHOP 88 % oproti CHOP 79 %, R-FC 23 % oproti FC 12 %), neutropenie (R-CVP 24 % oproti CVP 14 %; R-CHOP 97 % oproti CHOP 88 %, R-FC 30 % oproti FC 19 % u doposud neléčené CLL), pancytopenie (R-FC 3 % oproti FC 1 %

  u doposud neléčené CLL) s obvykle vyšší četností v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u pacientů léčených přípravkem MabThera a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie

  u dosud neléčené a relabující/refrakterní CLL ukázaly, že až u 25 % pacientů léčených s R-FC byla neutropenie po léčbě přípravkem MabThera plus FC prolongovaná (definováno jako počet neutrofilů zůstávajících pod hodnotou 1 x 10⁹/l mezi dnem 24 a 42 po poslední dávce) nebo se projevila opožděně (definováno jako počet neutrofilů pod hodnotou 1 x 10⁹/l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se dříve prolongovaná neutropenie neprojevila nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevení před dnem 42). Nebyly hlášeny žádné rozdíly v incidenci anémie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily více než 4 týdny po poslední infuzi přípravku MabThera. Ve studii u pacientů s CLL ve stádiu C podle Bineta, kterým byl přípravek podáván jako lék první linie léčby, bylo zaznamenáno více nežádoucích účinků ve skupině R-FC v porovnání se skupinou FC

  (R-FC 83 % vs. FC 71 %). Ve studii s relabující/refrakterní CLL byla trombocytopenie stupně 3/4 zaznamenána u 11 % pacientů v R-FC skupině v porovnání s 9 % pacientů v FC skupině.

  Ve studiích s přípravkem MabThera u pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny s hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně k hladině při zahájení v rozmezí 4 měsíců.

  Kardiovaskulární nežádoucí účinky

  V průběhu klinických studií s monoterapií přípravkem MabThera byly hlášeny kardiovaskulární příhody u 18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze.

  V průběhu infuze byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 (včetně ventrikulární

  a supraventrikulární tachykardie). V průběhu udržovací léčby byla incidence kardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná u pacientů léčených přípravkem MabThera a u pacientů pouze sledovaných. Jako závažné nežádoucí účinky (včetně fibrilace síní, infarktu myokardu, levostranného komorového selhání a myokardiální ischémie) byly hlášeny kardiální příhody u 3 % pacientů léčených přípravkem

  MabThera ve srovnání s < 1 % u sledování. Ve studiích hodnotících přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií jako je tachykardie a síňový flutter/fibrilace vyšší ve skupině R-CHOP (14 pacientů, 6,9 %) ve srovnání se skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všechny tyto arytmie se buď vyskytly v souvislosti

  s infuzí přípravku MabThera, nebo souvisely s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo již existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen. U CLL byl celkový výskyt srdečních chorob stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii

  s první linií léčby (4 % R-FC, 3 % FC), tak ve studii s relabující/refrakterní CLL (R-FC 4 %, FC 4 %).

  Respirační systém

  Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním zakončením.

  Neurologické poruchy

  V průběhu léčebného období (indukční fáze léčby zahrnující R-CHOP pro maximálně 8 cyklů), čtyři pacienti (2 %) léčení ve skupině R-CHOP všichni s kardiovaskulárními rizikovými faktory, prodělali během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti (1,5 %) v rameni CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL byl celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby (4 % R-FC, 4 % FC), tak ve studii s relabující/refrakterní CLL (R-FC 3 %, FC 3 %).

  Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)/syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolest hlavy, křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo chemoterapii.

  Gastrointestinální onemocnění

  Gastrointestinální perforace v některých případech vedoucí k úmrtí byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v léčbě nehodgkinského lymfomu. Ve většině těchto případů byla MabThera podávána s chemoterapií.

  Hladiny IgG

  V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu přípravkem MabThera u relabujícího/refrakterního

  folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy (LLN)

  (< 7 g/l) v rameni s pouhým sledováním i v rameni s přípravkem MabThera. V rameni se sledováním došlo následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s přípravkem MabThera zůstaly nezměněny. Podíl pacientů se střední hladinou IgG pod LNN byl v rameni s přípravkem MabThera přibližně 60 % po celou dobu 2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl poklesl (36 % po 2 letech).

  Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován

  u pediatrických pacientů léčených přípravkem MabThera, v některých případech závažných

  a vyžadujících dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece

  B-buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

  Poruchy kůže a podkožní tkáně

  Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

  Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie přípravkem MabThera

  Starší pacienti (nad 65 let):

  Incidence nežádoucích účinků všech stupňů a stupně 3/4 byla obdobná ve skupině starších v porovnání s mladšími pacienty (do 65 let).

  Pacienti s objemným (bulky) onemocněním

  U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3/4 ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení (25,6 % versus 15,4 %). Incidence jakéhokoli stupně nežádoucích účinků byla mezi oběma skupinami obdobná.

  Opakovaná léčba

  Procento pacientů hlásících nežádoucí účinky po opětovném zahájení léčby dalšími cykly přípravku MabThera bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí účinky po prvním podání přípravku (jakýkoliv stupeň a stupeň 3/4 nežádoucích účinků).

  Vybrané skupiny pacientů - kombinovaná terapie přípravkem MabThera

  Starší pacienti (nad 65 let)

  Incidence 3/4. stupně nežádoucích účinků týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších pacientů vyšší v porovnání s mladšími pacienty (do 65 let) s dříve neléčenou nebo relabující/refrakterní CLL.

  Zkušenosti u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

  Shrnutí bezpečnostního profilu

  Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB („lymphome malin de Burkitt“) s přípravkem MabThera nebo bez něj u pediatrických pacientů (ve věku od 6 měsíců do 18 let) s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL.

  Celkem 309 pediatrických pacientů dostávalo přípravek MabThera a bylo zařazeno do populace pro bezpečnostní analýzu. Pediatričtí pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií LMB

  a přípravkem MabThera nebo zařazení do jednoramenné části studie dostali přípravek MabThera

  v dávce 375 mg/m² plochy povrchu těla formou celkem šesti intravenózních infuzí (po dvou v každém ze dvou indukčních cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie v režimu LMB).

  Bezpečnostní profil přípravku MabThera u pediatrických pacientů (ve věku od 6 měsíců do 18 let)

  s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL obecně odpovídal z hlediska typu, povahy a závažnosti známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů s NHL a CLL. Přidání přípravku MabThera k chemoterapii vyústilo ve zvýšené riziko některých příhod včetně infekcí (včetně sepse) ve srovnání se samotnou chemoterapií.

  Zkušenosti u revmatoidní artritidy

  Shrnutí bezpečnostního profilu

  Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera u revmatoidní artritidy je založen na údajích od

  pacientů zařazených do klinických studií a na údajích ze sledování přípravku po uvedení na trh.

  Bezpečnostní profil přípravku MabThera u pacientů s těžkou revmatoidní artritidou (RA) je shrnutý v bodech níže. V klinických studiích podstoupilo více než 3100 pacientů nejméně jeden léčebný cyklus a bylo sledováno po dobu v rozsahu 6 měsíců až více než 5 let; přibližně 2400 pacientů

  podstoupilo dva nebo více cyklů léčby, z nichž přes 1000 pacientů podstoupilo více než 5 cyklů léčby. Informace o bezpečnosti shromážděné z údajů po uvedení přípravku na trh odrážejí očekávaný profil nežádoucích účinků, jak byl pozorován v klinických studiích s přípravkem MabThera (viz bod 4.4).

  Pacientům bylo podáno 2 x 1000 mg přípravku MabThera v odstupu dvou týdnů a dále methotrexát (10 - 25 mg/týden). Infuze přípravku MabThera byly podávány po nitrožilní infuzi 100 mg metylprednisolonu; pacientům byl prednison podáván také perorálně po dobu 15 dní.

  Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

  Nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulce 4. Četnosti jsou uvedeny jako velmi časté (≥ 1/10), časté

  (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

  Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze po uvedení přípravku na trh a u nichž nelze určit četnost,

  jsou uvedeny jako „není známo“, viz poznámky pod čarou.

  Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za účinek související s podáním přípravku MabThera, byly reakce související s infuzí. Celková incidence IRR v klinických studiích byla 23 % po první infuzi a klesala s dalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté (0,5 % pacientů) a byly pozorovány převážně v průběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích reakcí zaznamenaných

  v klinických studiích s přípravkem MabThera při RA, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.4) a reakce podobné sérové nemoci.

  Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny u pacientů s revmatoidní artritidou léčených přípravkem MabThera v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh

  Třídy orgánových systémů databáze MedDRA	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
  Infekcea infestace	infekce horních cest dýchacích, močové infekce	bronchitida, sinusitida, gastroenteritida, tinea pedis			progresivní multifokální leukoencefalopatie, reaktivace viru hepatitidy B	závažná virová infekce1,2, meningo-encefalitida způsobená enteroviry2
  Poruchy krve a lymfatického systému		neutropenie3		pozdní neutropenie4	reakce podobná sérové nemoci
  Poruchy imunitního systému	5reakcesouvisející s infuzí(hypertenze, nauzea, vyrážka, pyrexie, pruritus, kopřivka, podráždění hrdla, návaly horka, hypotenze, rýma, ztuhlost, tachykardie, únava, orofaryngeální bolest, periferní otok, erytém)		5reakcesouvisející s infuzí(generalizovaný otok, bronchospasmus, dušnost, otok laryngu, angioneurotický edém, generalizovaný pruritus, anafylaxe, anafylaktoidní reakce)
  Celkové poruchya reakce v místěaplikace
  Poruchy metabolismu a výživy		hypercholestero-lémie
  Psychiatrické poruchy		deprese, úzkost
  Poruchy nervového systému	bolest hlavy	parestézie migréna, závrať, ischias
  Srdeční poruchy				angina pectoris, fibrilace síní,	flutter síní

  				srdeční selhání, infarkt myokardu
  Gastrointestinál ní poruchy		dyspepsie, průjem, gastroezofageální reflux, ulceracev ústech, bolest v epigastriu
  Poruchy kůže a podkožní tkáně		alopecie			toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom),Stevensův-Johnsonůvsyndrom7
  Poruchy svalové a kosterní soustavya pojivové tkáně		bolesti kloubů/ muskulo-skeletální bolest, artróza, bursitida
  Vyšetření	snížení IgM hladin6	snížení IgG hladin6
  1 Viz také bod infekce níže.2 Pozorováno po uvedení přípravku na trh.3 Kategorie četnosti odvozeny z laboratorních hodnot shromážděných z běžných laboratorních měření v klinických studiích.4 Kategorie četnosti odvozeny z údajů po uvedení přípravku na trh.5 Reakce, které se objeví do 24 hodin po infuzi. Viz též reakce související s infuzí uvedené níže. Reakce související s infuzí mohou být následkem hypersenzitivity a/nebo mechanismu účinku.6 Včetně pozorování shromážděných z běžných laboratorních měření.7 Včetně případů končících úmrtím.

  Opakované léčebné cykly

  Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena s podobným profilem nežádoucích účinků, jaké byly pozorovány po první expozici. Četnost všech nežádoucích účinků, které následovaly po první expozici přípravku MabThera, byla vyšší v průběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je z větší části přičítáno reakcím souvisejícím s infuzí (které jsou nejčastější v průběhu prvního cyklu léčby), zhoršení RA a infekcím. Všechny tyto reakce byly nejčastější právě v průběhu prvních 6 měsíců léčby.

  Popis vybraných nežádoucích účinků

  Reakce související s infuzí

  Nejčastějšími nežádoucími účinky, které následovaly po podání přípravku MabThera v klinických studiích, byly reakce související s infuzí (IRR) (viz tabulka 4). Mezi 3189 pacienty léčenými přípravkem MabThera prodělalo 1135 (36 %) pacientů nejméně jednu IRR, přičemž 733/3189 (23 %) pacientů prodělalo IRR po první infuzi při první expozici přípravku MabThera. Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí. V klinických studiích prodělalo těžkou IRR méně než 1 % pacientů (174/3189). V souvislosti s IRR nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné CTC (obecná kritéria toxicity, common toxicity criteria) stupně 4 ani úmrtí. Procento příhod CTC stupně 3

  a procento IRR, které vedlo k ukončení léčby, klesalo v průběhu následujících cyklů a od 3. cyklu byly

  tyto příhody vzácné. Premedikace intravenózními glukokortikoidy významně snížila incidenci a závažnost IRR (viz body 4.2 a 4.4). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím.

  Ve studii zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti zrychlené infuze přípravku MabThera u pacientů s revmatoidní artritidou bylo pacientům se středně těžkou až závažnou aktivní RA, u kterých se nevyskytly závažné reakce související s infuzí v průběhu nebo do 24 h od jejich první infuze, umožněno přijímat 2hodinovou infuzi přípravku MabThera intravenózně. Pacienti s anamnézou

  závažné reakce na infuzi biologickou léčbou RA nesměli být zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících s infuzí jsou v souladu s dříve pozorovanými údaji. Nebyly pozorovány žádné závažné reakce související s infuzí.

  Infekce

  U pacientů léčených přípravkem MabThera byla celková četnost výskytu infekcí hlášených

  z klinických studií přibližně 94 na 100 pacientoroků. Většinou se jednalo o mírné a středně těžké infekce horních dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v. podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 pacientoroků. Během opakovaných cyklů léčby přípravkem MabThera nedocházelo k žádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí.

  V průběhu klinických studií byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích (včetně pneumonie), které měly podobnou incidenci v rameni s léčbou přípravkem MabThera ve srovnání s ramenem kontrolním.

  Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s RA léčených rituximabem hlášeny závažné virové infekce.

  Po podávání přípravku MabThera k léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy progresivní multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala revmatoidní artritidu a další nespecifikovaná autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus erytematodes (SLE) a vaskulitidy.

  U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni přípravkem MabThera v kombinaci

  s cytotoxickou chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B (viz Nehodgkinské lymfomy).

  Případ reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů s RA léčených přípravkem MabThera (viz bod 4.4).

  Kardiovaskulární nežádoucí účinky

  U pacientů léčených přípravkem MabThera byly těžké kardiální účinky zaznamenány s četností 1,3 na

  100 pacientoroků ve srovnání s 1,3 na 100 pacientoroků ve skupině pacientů dostávajících placebo. Procento pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky (všechny nebo těžké) se v průběhu opakovaných cyklů léčby nezvyšovalo.

  Neurologické příhody

  Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome)/syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolesti hlavy, záchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

  Neutropenie

  Výskyt příhod neutropenie byl pozorován při léčbě přípravkem MabThera, z nichž většina byla přechodná a mírné nebo střední závažnosti. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání přípravku MabThera (viz bod 4.4).

  V placebem kontrolovaných obdobích klinických studií se u 0,94 % (13/1382) pacientů léčených přípravkem MabThera a u 0,27 % (2/731) pacientů s placebem rozvinula závažná neutropenie.

  Neutropenické příhody, včetně závažného pozdějšího nástupu a přetrvávající neutropenie, byly vzácně hlášeny po uvedení přípravku na trh, některé z nich byly spojeny s infekcemi končícími úmrtím.

  Poruchy kůže a podkožní tkáně

  Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

  Laboratorní odchylky

  Hypogamaglobulinemie (IgG nebo IgM pod dolní hranicí normy) byla pozorována u pacientů s RA léčených přípravkem MabThera. Po rozvoji nízkých IgG nebo IgM nebyla míra celkových infekcí nebo závažných infekcí zvýšena (viz bod 4.4).

  Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován

  u pediatrických pacientů léčených přípravkem MabThera, v některých případech závažných

  a vyžadujících dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece

  B-buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

  Zkušenosti s granulomatózou s polyangiitidou (GPA) a mikroskopickou polyangiitidou (MPA)

  Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera je u dospělých a pediatrických pacientů

  s GPA/MPA založen na údajích pacientů ze 3 klinických studií a po uvedení přípravku na trh.

  Indukce remise u dospělých (studie 1 GPA/MPA)

  Ve studii 1 GPA/MPA bylo 99 dospělých pacientů léčeno za účelem indukce remise GPA a MPA

  přípravkem MabThera (375 mg/m², jednou týdně po dobu 4 týdnů) a glukokortikoidy (viz bod 5.1).

  Nežádoucí účinky ze studie 1 GPA/MPA uvedené v tabulce 5 ve skupině četnosti „časté“ nebo „velmi časté“ byly všechny nežádoucí účinky, které se objevily s incidencí ≥ 5 % ve skupině léčené přípravkem MabThera a s vyšší četností než ve srovnávací skupině.

  Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze po uvedení přípravku na trh a u nichž nelze určit četnost,

  jsou uvedeny jako „není známo“, viz poznámky pod čarou.

  Tabulka 5 Nežádoucí účinky, které se v 6 měsících vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů léčených přípravkem MabThera ve studii 1 GPA/MPA (Rituximab n = 99), a to

  s vyšší četností než u srovnávací skupiny nebo se vyskytly po uvedení přípravku na

  trh

  Třídy orgánových systémůdatabáze MedDRA	Velmi časté	Časté	Není známo
  Infekce a infestace		infekce močových cest, bronchitida,herpes zoster, nazofaryngitida	závažná virová infekce1,2, meningoencefalitida způsobená enteroviry1
  Poruchy krve a lymfatického systému		trombocytopenie
  Poruchy imunitního systému		syndrom uvolňování cytokinů
  Poruchy metabolismu a výživy		hyperkalemie
  Psychiatrické poruchy	insomnie
  Poruchy nervového systému	závrať, tremor
  Cévní poruchy	hypertenze	návaly horka
  Respirační, hrudnía mediastinální poruchy	kašel, dušnost,epistaxe	nazální kongesce
  Gastrointestinální poruchy	průjem	dyspepsie,zácpa
  Poruchy kůže a podkožnítkáně		akné
  Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	svalové spasmy, artralgie,bolest zad	svalová slabost, muskuloskeletální bolest,bolest končetin

  Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	periferní edém
  Vyšetření		pokles hemoglobinu
  1 Pozorovaná po uvedení přípravku na trh.2 Viz také bod infekce níže.

  Udržovací léčba dospělých (studie 2 GPA/MPA)

  Ve studii 2 GPA/MPA bylo celkem 57 dospělých pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA léčeno přípravkem MabThera k udržení remise (viz bod 5.1).

  Tabulka 6 Nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů léčených přípravkem MabThera ve studii 2 GPA/MPA (Rituximab n = 57), a to s vyšší četností než u srovnávací skupiny nebo se vyskytly po uvedení přípravku na trh

  Třídy orgánových systémůdatabáze MedDRA	Velmi časté	Časté	Není známo
  Infekce a infestace	bronchitida	rýma	závažná virová infekce1,2, meningoencefalitidazpůsobená enteroviry1
  Respirační, hrudnía mediastinální poruchy		dušnost
  Gastrointestinální poruchy		průjem
  Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		horečka,onemocnění podobné chřipce, periferní edém
  Poranění, otravya procedurální komplikace	reakce související s infuzí3
  1 Pozorovaná po uvedení přípravku na trh.2 Viz také bod infekce níže.3 Údaje o reakcích souvisejících s infuzí jsou uvedeny v části popisující vybrané nežádoucí účinky.

  Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu přípravku MabThera v registrovaných autoimunitních indikacích včetně GPA/MPA. Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby se vyskytly celkem u 4 % pacientů v ramenu s přípravkem MabThera. Nežádoucí příhody v ramenu s přípravkem MabThera byly většinou mírně nebo středně závažné. U žádného pacienta v ramenu s přípravkem MabThera nedošlo ke smrtelné nežádoucí příhodě.

  Nejčastějšími hlášenými příhodami považovanými za nežádoucí účinky byly reakce související s infuzí a infekce.

  Dlouhodobé sledování (studie 3 GPA/MPA)

  V dlouhodobé observační studii bezpečnosti bylo 97 pacientů s GPA/MPA léčeno přípravkem MabThera (v průměru 8 infuzí [rozmezí od 1 do 28]) až po dobu 4 let na základě standardní praxe a úsudku lékaře. Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu přípravku MabThera v indikacích RA a GPA/MPA a nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.

  Pediatrická populace

  Byla provedena otevřená studie s jedním ramenem s 25 pediatrickými pacienty s těžkou, aktivní GPA nebo MPA. Celkové studijní období zahrnovalo 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním následným sledováním až do celkem 4,5 let. Během fáze následného sledování byl přípravek MabThera podáván podle úsudku zkoušejícího lékaře (dodatečnou léčbu přípravkem MabThera absolvovalo 17 z 25 pacientů). Byla povolena souběžná léčba jiným imunosupresivním přípravkem (viz bod 5.1).

  Za nežádoucí účinky byly považovány nežádoucí příhody s incidencí ≥ 10 %. Patřily k nim: infekce (17 [68 %] pacientů ve fázi indukce remise; 23 [92 %] pacientů v celkovém studijním období), reakce na infuzi (15 [60 %] pacientů ve fázi indukce remise; 17 [68 %] pacientů v celkovém studijním období) a nauzea (4 [16 %] pacienti ve fázi indukce remise; 5 [20 %] pacientů v celkovém studijním období).

  Bezpečnostní profil přípravku MabThera byl během celkového studijního období konzistentní

  s profilem hlášeným během fáze indukce remise.

  Bezpečnostní profil přípravku MabThera u pediatrických pacientů s GPA nebo MPA odpovídal typem, povahou a závažností známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů ve schválených autoimunitních indikacích včetně GPA nebo MPA u dospělých.

  Popis vybraných nežádoucích účinků

  Reakce související s infuzí

  Ve studii 1 GPA/MPA (studie indukce remise u dospělých pacientů) byly reakce související s infuzí definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, který se objevil v průběhu 24 hodin po podání infuze

  a který byl zkoušejícím považován za nežádoucí účinek související s infuzí u populace hodnocené

  z důvodu bezpečnosti. Přípravkem MabThera bylo léčeno 99 pacientů a 12 (12 %) z nich zaznamenalo alespoň jeden nežádoucí účinek související s infuzí. Všechny nežádoucí účinky související s infuzí byly stupně 1 nebo 2 podle CTC. Nejčastější nežádoucí účinky související s infuzí zahrnovaly syndrom uvolňování cytokinů, návaly horka, podráždění v krku a tremor. Přípravek MabThera byl podáván v kombinaci s intravenózními glukokortikoidy, které mohou incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižovat.

  Ve studii 2 GPA/MPA (studie udržovací léčby dospělých pacientů) se u 7 z 57 (12 %) pacientů

  v ramenu s přípravkem MabThera vyskytla nejméně jedna reakce související s infuzí. Incidence příznaků reakce související s infuzí byla nejvyšší během první infuze nebo po ní (9 %) a s následnými infuzemi klesala (< 4 %). Veškeré příznaky reakce na infuzi byly mírně nebo středně závažné

  a většina z nich patřila do tříd systémových orgánů „Respirační, hrudní a mediastinální poruchy“ a „Poruchy kůže a podkožní tkáně“.

  V klinickém hodnocení pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se hlášené reakce na infuzi vyskytly převážně při první infuzi (8 [32 %] pacientů) a s dalšími infuzemi přípravku MabThera se jejich četnost snižovala (20 % při druhé infuzi, 12 % při třetí infuzi a 8 % při čtvrté infuzi). Nejčastějšími příznaky reakce na infuzi hlášenými během fáze indukce remise byly: bolest hlavy, vyrážka, rýma

  a horečka (8 % každý z příznaků). Zjištěné příznaky reakce na infuzi se podobaly příznakům známým u dospělých pacientů s GPA nebo MPA léčených přípravkem MabThera. Většina reakcí na infuzi byla stupně 1 a stupně 2, dvě reakce na infuze byly nezávažné reakce stupně 3 a nebyly hlášeny žádné reakce na infuzi stupně 4 ani 5. U jednoho pacienta byla hlášena jedna závažná reakce na infuzi stupně 2 (generalizovaný edém, který odezněl s léčbou) (viz bod 4.4).

  Infekce

  Ve studii 1 GPA/MPA byl celkový výskyt infekce přibližně 237 na 100 pacientoroků (95% interval spolehlivosti 197 - 285) u šestiměsíčního primárního cílového parametru. Infekce byly převážně mírné až středně závažné a byly zastoupeny většinou infekcemi horních cest dýchacích, herpes zoster

  a infekcemi močových cest. Výskyt závažných infekcí byl přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji hlášenou závažnou infekcí ve skupině léčené přípravkem MabThera byla pneumonie s četností 4 %.

  Ve studii 2 GPA/MPA se u 30 z 57 (53 %) pacientů v ramenu s přípravkem MabThera vyskytly infekce. Incidence infekcí všech stupňů byla u obou ramen podobná. Infekce byly většinou mírné až středně závažné. Nejčastějšími infekcemi v ramenu s přípravkem MabThera byly infekce horních cest dýchacích, gastroenteritida, infekce močových cest a herpes zoster. Incidence závažných infekcí byla u obou ramen podobná (přibližně 12 %). Nejčastější závažnou infekcí ve skupině s přípravkem MabThera byla mírná nebo středně těžká bronchitida.

  V klinickém hodnocení u pediatrických pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA bylo 91 % hlášených infekcí nezávažných a 90 % bylo mírných až středně těžkých.

  Nejčastějšími infekcemi v celkové studijní fázi byly: infekce horních cest dýchacích (48 %), chřipka (24 %), konjunktivitida (20 %), nasofaryngitida (20 %), infekce dolních cest dýchacích (16 %), sinusitida (16 %), virové infekce horních cest dýchacích (16 %), ušní infekce (12 %), gastroenteritida (12 %), faryngitida (12 %), infekce močových cest (12 %). U 7 (28 %) pacientů byly hlášeny závažné infekce, ke kterým patřily: chřipka (2 [8 %] pacienti) a infekce dolních cest dýchacích

  (2 [8 %] pacienti) jako nejčastěji hlášené příhody.

  Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s GPA/MPA léčených rituximabem hlášeny závažné virové infekce.

  Malignity

  Ve studii 1 GPA/MPA byla incidence malignit u pacientů léčených přípravkem MabThera v klinické studii s GPA a MPA 2,00 na 100 pacientoroků při běžném uzavření dat ze studie (kdy poslední pacient dokončil období následného sledování). Na základě poměrů standardizované incidence se zdá incidence maligních onemocnění podobná incidenci, která byla dříve zaznamenaná u pacientů

  s ANCA-asociovanou vaskulitidou.

  V pediatrickém klinickém hodnocení s následným obdobím až 54 měsíců nebyly hlášeny žádné

  malignity.

  Kardiovaskulární nežádoucí účinky

  Ve studii 1 GPA/MPA se kardiální příhody vyskytovaly s četností přibližně 273 na 100 pacientoroků (95% interval spolehlivosti 149 - 470) u šestiměsíčního primárního cílového parametru. Výskyt závažných kardiálních příhod byl 2,1 na 100 pacientoroků (95% interval spolehlivosti 3 - 15).

  Nejčastěji hlášenými příhodami byly tachykardie (4 %) a fibrilace síní (3 %) (viz bod 4.4).

  Neurologické příhody

  Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome)/syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolesti hlavy, záchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

  Reaktivace hepatitidy B

  Po uvedení přípravku na trh byl u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou léčených přípravkem MabThera hlášen malý počet případů reaktivace hepatitidy B, z nichž některé končily úmrtím.

  Hypogamaglobulinemie

  U dospělých i pediatrických pacientů s GPA a MPA, kteří byli léčeni přípravkem MabThera, byla

  pozorována hypogamaglobulinemie (IgA, IgG nebo IgM pod dolní hranicí normálních hodnot).

  Ve studii 1 GPA/MPA mělo ve skupině léčené přípravkem MabThera v 6. měsíci 27 %, 58 % resp. 51 % pacientů s původně normálními hladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG resp. IgM ve srovnání s 25 %, 50 % resp. 46 % pacientů ve skupině s cyklofosfamidem. Celkový výskyt infekcí nebo závažných infekcí u pacientů s nízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl zvýšen.

  Ve studii 2 GPA/MPA nebyly během klinického hodnocení zjištěny žádné klinicky významné rozdíly

  mezi oběma léčebnými rameny ani pokles hladin celkového imunoglobulinu, IgG, IgM nebo IgA.

  Během celkového studijního období pediatrického klinického hodnocení byla u 3/25 (12 %) pacientů hlášena hypogamaglobulinemie, 18 (72 %) pacientů mělo delší dobu (definovanou jako Ig hladiny nižší než dolní hranice normálních hodnot po dobu alespoň 4 měsíců) nízké hladiny IgG (z toho

  15 pacientů mělo zároveň delší dobu nízké hladiny IgM).

  Tři pacienti byli léčeni intravenózními imunoglobuliny (IVIG). Na základě omezených údajů nemohou být vyvozeny žádné spolehlivé závěry, zda u těchto pacientů dlouhodobě nízké hladiny IgG a IgM vedly ke zvýšenému riziku závažné infekce. Následky dlouhodobé deplece B-buněk

  u pediatrických pacientů nejsou známy.

  Neutropenie

  Ve studii 1 GPA/MPA se u 24 % pacientů ve skupině léčené přípravkem MabThera (jeden cyklus) a 23 % pacientů ve skupině s cyklofosfamidem objevila neutropenie stupně 3 nebo vyšší dle CTC. Neutropenie nebyla spojena s pozorovaným zvýšením závažných infekcí u pacientů léčených přípravkem MabThera.

  Ve studii 2 GPA/MPA byla incidence neutropenie všech stupňů 0 % u pacientů léčených přípravkem

  MabThera vs. 5 % u pacientů léčených azathioprinem.

  Poruchy kůže a podkožní tkáně

  Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

  Zkušenost s léčbou pemfigus vulgaris (PV)

  Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera je u pemfigus vulgaris založen na údajích pacientů

  ze 2 klinických studií a po uvedení přípravku na trh.

  Shrnutí bezpečnostního profilu ve studii 1 PV (ML22196) a ve studii 2 PV (WA29330)

  Bezpečnostní profil přípravku MabThera v kombinaci s krátkodobými, nízkodávkovanými glukokortikoidy v léčbě pacientů s pemfigus vulgaris hodnotila randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická, otevřená studie fáze 3 u pacientů s pemfigem, která zahrnovala 38 pacientů s pemfigus vulgaris (PV) randomizovaných do skupiny s přípravkem MabThera (studie 1 PV). Pacienti randomizovaní do skupiny s přípravkem MabThera dostali úvodní intravenózní infuzi 1 000 mg

  v den 1 a druhou intravenózní infuzi 1 000 mg v den 15. Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze 500 mg. Při relapsu mohli pacienti dostat intravenózní infuzi 1 000 mg (viz

  bod 5.1).

  Ve studii 2 PV, randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním komparátorem hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku MabThera ve srovnání s mykofenolát mofetilem (MMF) u pacientů se středně těžkým až těžkým PV vyžadujícím perorální kortikosteroidy, užívalo 67 pacientů s PV přípravek MabThera (počáteční dávka 1 000 mg podaná intravenózně v den 1 a druhá dávka 1 000 mg podaná intravenózně v den 15 s opakováním v týdnu 24 a 26) po dobu až 52 týdnů (viz bod 5.1).

  Bezpečnostní profil přípravku MabThera v indikaci PV byl konzistentní se zavedeným bezpečnostním

  profilem v jiných schválených autoimunitních indikacích.

  Souhrn nežádoucích účinků v tabulce pro studie 1 a 2 PV nebo po uvedení přípravku na trh

  Nežádoucí účinky ze studií 1 a 2 PV ve skupině četnosti „časté“ nebo „velmi časté“ jsou uvedené v tabulce 7. Ve studii 1 PV byly nežádoucí účinky definovány jako nežádoucí příhody, které se vyskytly s četností ≥ 5 % u pacientů s PV léčených přípravkem MabThera, s absolutním

  rozdílem ≥ 2 % v incidenci mezi skupinou s přípravkem MabThera a skupinou se standardní dávkou prednisonu do 24. měsíce. Ve studii 1 žádní pacienti neukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům. Ve studii 2 PV byly nežádoucí účinky definovány jako nežádoucí příhody, které se vyskytly

  s četností ≥ 5 % u pacientů s PV v ramenu s přípravkem MabThera a byly vyhodnoceny jako související.

  Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze po uvedení přípravku na trh a u nichž nelze určit četnost,

  jsou uvedeny jako „není známo“, viz poznámky pod čarou.

  Tabulka 7 Nežádoucí účinky u pacientů s pemfigus vulgaris léčených přípravkem MabThera ve studii 1 PV (do 24. měsíce) a ve studii 2 PV (do 52. týdne) nebo které se vyskytly po uvedení přípravku na trh

  Třídy orgánových systémůdatabáze MedDRA	Velmi časté	Časté	Není známo
  Infekce a infestace	infekce horních cest dýchacích	herpetická infekce, herpes zoster, orální herpes, konjunktivitida, nazofaringitida, orální kandidóza,infekce močových cest	závažná virová infekce1,2, meningoencefalitida způsobená enteroviry1
  Novotvary benigní, malignía blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)		kožní papilom
  Psychiatrické poruchy	perzistentní depresivníporucha	deprese,podrážděnost
  Poruchy nervového systému	bolest hlavy	závrať
  Srdeční poruchy		tachykardie
  Gastrointestinální poruchy		bolest v epigastriu
  Poruchy kůže a podkožnítkáně	alopecie	svědění,kopřivka, porucha kůže
  Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		muskoloskeletální bolest, bolest kloubů,bolest zad
  Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		únava,astenie, horečka
  Poranění, otravya procedurální komplikace	reakce souvisejícís infuzí3
  1 Pozorovaná po uvedení přípravku na trh.2 Viz také bod infekce níže.3 Reakce související s infuzí ve studii 1 PV zahrnovaly příznaky zaznamenané při další plánované návštěvě po každé infuzi a nežádoucí účinky, které se vyskytly v den infuze nebo do jednoho dne od infuze. Nejčastější příznaky reakce související s infuzí/preferované termíny ve studii 1 PV zahrnovaly bolesti hlavy, zimnici, vysoký krevní tlak, nauzeu, astenii a bolest.Nejčastějšími příznaky reakce související s infuzí/preferovanými termíny ve studii 2 PV byly dyspnoe, erytém, hyperhidróza, návaly horka, hypotenze/nízký krevní tlaka vyrážka/pruritická vyrážka.

  Popis vybraných nežádoucích účinků

  Reakce související s infuzí

  Reakce související s infuzí byly ve studii 1 PV časté (58 %). Téměř všechny reakce související s infuzí

  byly mírné až středně závažné. Zastoupení pacientů s reakcí související s infuzí bylo 29 %

  (11) pacientů po první infuzi, 40 % (15) pacientů po druhé infuzi, 13 % (5) pacientů po třetí infuzi

  a 10 % (4) pacientů po čtvrté infuzi. Žádní pacienti neukončili léčbu kvůli reakcím souvisejícím

  s infuzí. Druhy a závažnost příznaků reakcí související s infuzí byly podobné druhům a závažnosti

  příznaků zjištěných u pacientů s RA a GPA/MPA.

  Ve studii 2 PV se reakce související s infuzí vyskytovaly především při první infuzi a s následujícími infuzemi četnost reakcí souvisejících s infuzí klesala: při první infuzi se reakce související s infuzí vyskytly u 17,9 % pacientů, při druhé u 4,5 %, při třetí u 3 % a při čtvrté u 3 %. Reakce související

  s infuzí stupně 1 nebo 2 se vyskytly u 11/15 pacientů s nejméně jednou reakcí. Reakce související

  s infuzí stupně ≥ 3 byly hlášeny u 4/15 pacientů a vedly k ukončení léčby přípravkem MabThera; u tří

  z těchto čtyř pacientů se jednalo o závažné (život ohrožující) reakce. Závažné reakce související

  s infuzí se vyskytly při první (2 pacienti) či druhé (1 pacient) infuzi a byly vyřešeny symptomatickou léčbou.

  Infekce

  Ve studii 1 PV se infekce v souvislosti s léčbou vyskytly u 14 pacientů (37 %) ve skupině

  s přípravkem MabThera ve srovnání s 15 pacienty (42 %) ve skupině se standardní dávkou prednisonu. Nejčastějšími infekcemi ve skupině s přípravkem MabThera byly infekce způsobené herpes simplex a zoster, bronchitida, infekce močových cest, mykóza a konjunktivitida. U 3 pacientů (8 %) ve skupině s přípravkem MabThera se vyskytlo celkem 5 závažných infekcí (pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii, trombóza vyvolaná infekcí, zánět meziobratlové ploténky, plicní infekce, stafylokoková sepse) a u 1 pacienta (3 %) ve skupině se standardní dávkou prednisonu se vyskytla jedna závažná infekce (pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii).

  Ve studii 2 PV se infekce vyskytly u 42 pacientů (62,7 %) v ramenu s přípravkem MabThera. Nejčastějšími infekcemi ve skupině s přípravkem MabThera byly infekce horních cest dýchacích, zánět nosohltanu, orální kandidóza a infekce močových cest. Závažné infekce se vyskytly u 6 pacientů (9 %) v ramenu s přípravkem MabThera.

  Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s PV léčených rituximabem hlášeny závažné virové infekce.

  Laboratorní odchylky

  Ve studii 2 PV docházelo v ramenu s přípravkem MabThera po infuzi velmi často k přechodnému poklesu počtu lymfocytů vyvolanému úbytkem populací periferních T lymfocytů a k přechodnému poklesu hladiny fosforu. Mělo se za to, že se jednalo o reakci na premedikaci intravenózní infuzí methylprednisolonu.

  Ve studii 2 PV byly často zjištěny nízké hladiny IgG a velmi často nízké hladiny IgM; nebylo ale

  prokázáno zvýšené riziko závažných infekcí po snížení hladin IgG nebo IgM.

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Z klinických studií u lidí jsou dostupné omezené zkušenosti s podáním dávek vyšších než je schválená dávka intravenózního přípravku MabThera. Dosud nejvyšší intravenózní dávka přípravku MabThera testovaná u lidí je 5000 mg (2250 mg/m²), testovaná ve studii se zvyšováním dávek u pacientů

s chronickou lymfocytární leukemií. Nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní signály.

U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, má být okamžitě přerušena infuze a mají být pečlivě

sledováni.

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování přípravkem MabThera. Ve třech případech nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly chřipkovité (flu-like) příznaky při dávce 1,8 g rituximabu a fatální respirační selhání při dávce 2 g rituximabu.