CEJEMLY 600MG Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - CEJEMLY 600MG
Přípravek Cejemly je v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny indikován v první linii léčby dospělých s metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) bez senzitizujících mutací EGFR a bez aberací genomu ALK, ROS1 nebo RET.
Přípravek Cejemly je v monoterapii indikován k léčbě neresekabilního NSCLC stadia III bez senzitizujících mutací EGFR nebo genomových aberací ALK, ROS1 u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 na ≥ 1 % nádorových buněk a u jejichž onemocnění nedošlo k progresi po chemoradioterapii na bázi platiny.
Léčba musí být zahájena a vedena pod dohledem lékařů se zkušenostmi s použitím protinádorových léčivých přípravků.
Testování PD-L1 pro pacienty s neresekabilním NSCLC stádia III
Pro určení způsobilosti k léčbě má být exprese PD-L1 v nádorových buňkách hodnocena pomocí diagnostického prostředku in vitro (IVD) s označením CE s odpovídajícím zamýšleným účelem. Pokud není k dispozici IVD s označením CE, má se použít alternativní validovaný test.
Dávkování
Před zahájením léčby sugemalimabem je třeba se vyhnout použití systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv (viz bod 4.5).
Doporučená dávka
Doporučená dávka přípravku Cejemly v monoterapii a v kombinované terapii je uvedena v tabulce 1. Přípravek Cejemly je podáván jako intravenózní infuze po dobu 60 minut.
Při podávání přípravku Cejemly v kombinaci s chemoterapií je třeba se řídit Souhrnem údajů o přípravku (SmPC) kombinovaných léčivých přípravků (viz také bod 5.1).
Tabulka 1. Doporučená dávka přípravku Cejemly pro intravenózní podání
| Indikace | Doporučená dávka a rozvrh podávání | Doba trvání léčby |
| Monoterapie přípravkem Cejemly | ||
| Konsolidovaná léčba neresekabilního NSCLC stádia III | Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. | |
| Kombinovaná terapie přípravkem Cejemly | ||
| První linie léčby metastazujícího skvamózního NSCLC | Během chemoterapie na bázi platiny:3 týdny; | Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. |
| Po chemoterapii na bázi platiny: | ||
| První linie léčby metastazujícího neskvamózního NSCLC | Během chemoterapie na bázi platiny:3 týdny; | Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. |
| Po chemoterapii na bázi platiny:: | ||
-
1200 mg (pro jedince s tělesnou hmotností 115 kg nebo méně) každé 3 týdny nebo
-
1500 mg (pro jedince s tělesnou hmotností 115 kg) každé 3 týdny
-
1200 mg (pro jedince s tělesnou hmotností 115 kg nebo méně) následované intravenózní infuzí karboplatiny a paklitaxelu 1. den až po 4 cykly každé
-
1500 mg (pro jedince s tělesnou hmotností více než 115 kg) následované intravenózní infuzí karboplatiny a paklitaxelu 1. den až po 4 cykly každé 3 týdny.
-
1200 mg (pro jedince s tělesnou hmotností 115 kg nebo méně) každé 3 týdny po dobu trvání léčby;
-
1500 mg (pro jedince s tělesnou hmotností více než 115 kg) každé 3 týdny po dobu trvání léčby.
-
1200 mg (pro jedince s tělesnou hmotností 115 kg nebo méně) následované intravenózní infuzí karboplatiny a pemetrexedu 1. den až po 4 cykly každé
-
1500 mg (pro jedince s tělesnou hmotností více než 115 kg) následované intravenózní infuzí karboplatiny a pemetrexedu 1. den až po 4 cykly každé 3 týdny.
-
1200 mg (pro jedince s tělesnou hmotností 115 kg nebo méně) a pemetrexed se podávají každé 3 týdny po dobu trvání léčby;
-
1500 mg (pro jedince s tělesnou hmotností více než 115 kg) a pemetrexed se podávají každé 3 týdny po dobu trvání léčby.
Modifikace léčby
Dávka sugemalimabu se nemá zvyšovat ani snižovat. V závislosti na individuální bezpečnosti
a snášenlivosti může být nezbytné přerušení nebo ukončení léčby. Doporučené modifikace léčby jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2. Doporučené modifikace léčby přípravkem Cejemly
| Nežádoucí účinek | Závažnost* | Modifikace léčby |
| Imunitně podmíněná pneumonitida | Stupeň 2 | Přerušit, dokud se nežádoucí účinek nezmírní na stupeň 0–1. |
| Stupeň 3 nebo 4 nebo rekurentnístupeň 2 | Trvale ukončit. | |
| Imunitně podmíněná kolitida | Stupeň 2 nebo 3 | Přerušit, dokud se nežádoucí účinek nezmírní na stupeň 0–1. |
| Stupeň 4 nebo rekurentní stupeň 3 | Trvale ukončit. | |
| Imunitně podmíněná nefritida | Zvýšení kreatininu v krvi stupně 2 | Přerušit, dokud se nežádoucíúčinek nezmírní na stupeň 0–1. |
| Zvýšení kreatininu v krvi stupně 3 nebo 4 | Trvale ukončit. | |
| Imunitně podmíněná pankreatitida | Pankreatitida stupně 2† | Přerušit, dokud se nežádoucíúčinek nezmírní na stupeň 0–1. |
| Pankreatitida stupně 3 nebo 4 | Trvale ukončit. | |
| Imunitně podmíněné oční toxicity | Oční toxicity stupně 2 | Přerušit, dokud se nežádoucí účinek nezmírní na stupeň 0–1. |
| Oční toxicity stupně 3 nebo 4 | Trvale ukončit. | |
| Imunitně podmíněné endokrinní poruchy | Symptomatická hypotyreóza stupně 2nebo 3Hypertyreóza stupně 2 nebo 3 Symptomatická hypofyzitida stupně 2 nebo 3Adrenální insuficience stupně 2Hyperglykémie stupně 3 související s diabetem mellitem 1. typu | Přerušit, dokud se nežádoucí účinek nezmírní na stupeň 0–1. |
| Hypotyreóza stupně 4Hypertyreóza stupně 4Symptomatická hypofyzitida stupně 4 Adrenální insuficience stupně 3 nebo 4 Hyperglykémie stupně 4 souvisejícís diabetem mellitem 1. typu | Trvale ukončit. | |
| Imunitně podmíněná hepatitida | Stupeň 2, aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) vyšší než 3 až 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)nebo celkový bilirubin (TBIL) vyšší než 1,5 až 3násobek ULN | Přerušit, dokud se nežádoucí účinek nezmírní na stupeň 0–1. |
| Stupeň 3 nebo 4, AST nebo ALT vyšší než 5násobek ULN nebo TBIL vyššínež 3násobek ULN | Trvale ukončit. | |
| Imunitně podmíněné kožní reakce | Stupeň 3Podezření na Stevensův-Johnsonůvsyndrom (SJS) nebo toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) | Přerušit, dokud se nežádoucí účinek nezmírní na stupeň 0–1. |
| Nežádoucí účinek | Závažnost* | Modifikace léčby |
| Stupeň 4Potvrzený SJS nebo potvrzená TEN | Trvale ukončit. | |
| Další imunitně podmíněné nežádoucí účinky | První výskyt jiných imunitně podmíněných nežádoucích účinkůstupně 2 nebo stupně 3 v závislosti na závažnosti a typu reakce | Přerušit, dokud se nežádoucí účinek nezmírní na stupeň 0–1. |
| Myokarditida stupně 2, 3 nebo 4Encefalitida stupně 3 nebo 4Myozitida stupně 4První výskyt jiných imunitně podmíněných nežádoucích účinkůstupně 4 | Trvale ukončit. | |
| Rekurentní imunitně podmíněné nežádoucí účinky | Rekurentní stupeň 3 nebo stupeň 4(kromě endokrinních poruch) | Trvale ukončit. |
| Reakce související s infuzí | Stupeň 2 | Je třeba přerušit infuzi,a pokud reakce související s infuzí vymizí nebo sezmírní na stupeň ≤1, znovu ji zahájit při 50 % původnírychlosti za pečlivého sledování. |
| Stupeň 3 nebo 4 | Trvale ukončit. | |
| Imunitně nepodmíněné nežádoucí účinky | Stupeň 2 a 3 | Přerušit, dokud se imunitněnepodmíněné nežádoucí účinky nezmírní na stupeň0–1. |
| Stupeň 4 | Trvale ukončit. |
* Stupně toxicity se určují v souladu s National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze
4.03 (NCI CTCAE V4.03).
† V případě asymptomatické pankreatitidy nebo zvýšení pankreatického enzymu / lipázy se doporučuje pokračovat v klinickém sledování, ale dočasné přerušení léčby není nutné.
Zvláštní populace
Starší osoby
U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná žádná modifikace léčby sugemalimabem (viz bod 5.1).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná modifikace léčby sugemalimabem (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyl sugemalimab hodnocen. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin musí být sugemalimab podáván s opatrností.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná modifikace léčby sugemalimabem (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nebyl sugemalimab hodnocen. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater musí být sugemalimab podáván s opatrností.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost sugemalimabu u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Cejemly je určen pouze k intravenóznímu podání.
Sugemalimab se po naředění podává intravenózní infuzí po dobu 60 minut.
Sugemalimab se nesmí podávat jako rychlá intravenózní injekce ani jako bolus. Informace o léčbě reakcí souvisejících s infuzí jsou uvedeny v tabulce 2.
Nejprve se podává naředěný roztok sugemalimabu, poté chemoterapie. Chemoterapii lze zahájit 30 minut po dokončení podání sugemalimabu.
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Imunitně podmíněné nežádoucí účinky
U pacientů léčených sugemalimabem se vyskytly imunitně podmíněné nežádoucí účinky, včetně závažných a fatálních případů. Tyto imunitně podmíněné nežádoucí účinky se mohou objevit až po ukončení léčby. V klinických studiích byly imunitně podmíněné nežádoucí účinky většinou reverzibilní a daly se zvládnout přerušením léčby sugemalimabem, podáním kortikosteroidů a/nebo podpůrnou léčbou. Současně se mohou vyskytnout imunitně podmíněné nežádoucí účinky postihující více než jeden orgánový systém.
Při podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno adekvátní vyhodnocení pro potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Na základě závažnosti nežádoucího účinku léčbu sugemalimabem přerušte nebo trvale ukončete a zvažte podávání kortikosteroidů. Po zlepšení na stupeň 1 nebo 0 se má zahájit snižování dávky kortikosteroidů a pokračovat v něm po dobu nejméně
1 měsíce. Pokud nežádoucí účinky po snížení dávky kortikosteroidů zůstanou na stupni 1 nebo 0, znovu začněte podávat sugemalimab. Pokud dojde k další epizodě závažného nežádoucího účinku, léčbu sugemalimabem trvale ukončete (viz body 4.2 a 4.4).
Imunitně podmíněná pneumonitida
U pacientů léčených sugemalimabem byla hlášena imunitně podmíněná pneumonitida (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky pneumonitidy. Podezření na pneumonitidu je třeba potvrdit rentgenovým snímkem a vyloučit jiné příčiny. V případě pneumonitidy stupně 2 se má léčba sugemalimabem přerušit a má se podat 1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentního přípravku. Pokud se příznaky zlepší na stupeň 0 nebo 1, má se dávka kortikosteroidů postupně snižovat po dobu nejméně 1 měsíce. Pokud příznaky po snížení dávky kortikosteroidů zůstanou na stupni 0 nebo 1, lze znovu zahájit léčbu sugemalimabem. Léčba sugemalimabem se má trvale ukončit v případě těžké (stupeň 3), život ohrožující (stupeň 4) nebo rekurentní středně těžké (stupeň 2) pneumonitidy (viz bod 4.2) a má se podat 1 až 2 mg/kg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentního přípravku.
Pneumonitida a radiační pneumonitida
Radiační pneumonitida je často pozorována u pacientů, kteří podstupují radioterapii plic, a klinický obraz pneumonitidy a radiační pneumonitidy je velmi podobný.
Ve studii GEMSTONE-301 byla u pacientů, kteří absolvovali léčbu alespoň 2 cykly současné nebo sekvenční chemoradioterapie v období 1 až 42 dní před zahájením studie, hlášeny pneumonitida nebo radiační pneumonitida.
Pacienti mají být sledováni na známky a příznaky pneumonitidy nebo radiační pneumonitidy. Podezření na radiační pneumonitidu má být potvrzeno pomocí radiografického zobrazení a jiné infekční a s onemocněním související etiologie mají být vyloučeny a léčeny podle doporučení v bodě 4.2.
Imunitně podmíněné kožní reakce
U pacientů léčených sugemalimabem byly hlášeny imunitně podmíněné těžké kožní reakce (viz
bod 4.8). Pacienty je třeba v případě podezření na těžké kožní reakce sledovat a vyloučit jiné příčiny. V případě kožních reakcí stupně 3 se má léčba sugemalimabem přerušit až do zlepšení na stupeň 0 nebo 1 a má se podat 1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentního přípravku. V případě kožních reakcí stupně 4 se má léčba sugemalimabem trvale ukončit a mají se podat kortikosteroidy.
U pacientů léčených inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce PD-1/PD-L1 byly hlášeny případy Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN). V případě podezření na SJS nebo TEN je třeba léčbu sugemalimabem přerušit a pacienta je třeba odeslat na specializované pracoviště k vyšetření a léčbě. Pokud se SJS nebo TEN potvrdí, má se léčba sugemalimabem trvale ukončit (viz bod 4.2).
Opatrnosti je třeba, pokud se zvažuje použití sugemalimabu u pacientů, kteří prodělali těžké nebo život ohrožující kožní nežádoucí účinky při předchozí léčbě jinými imunostimulačními protinádorovými léky.
Imunitně podmíněná kolitida
U pacientů léčených sugemalimabem v monoterapii byla hlášena imunitně podmíněná kolitida (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky kolitidy a vyloučit jiné příčiny. V případě kolitidy stupně 2 se má léčba sugemalimabem přerušit a má se podat 1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentního přípravku. V případě kolitidy stupně 3 se má léčba sugemalimabem přerušit a má se podat 1 až 2 mg/kg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentního přípravku. Pokud příznaky po snížení dávky kortikosteroidů zůstanou na stupni 0 nebo 1, lze znovu zahájit léčbu sugemalimabem. Léčba sugemalimabem se má trvale ukončit v případě život ohrožující kolitidy (stupeň 4) nebo rekurentní kolitidy stupně 3 (viz bod 4.2) a má se podat 1 až 2 mg/kg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentního přípravku.
Imunitně podmíněná hepatitida
U pacientů léčených sugemalimabem byla hlášena imunitně podmíněná hepatitida (viz bod 4.8).
U pacientů je třeba před léčbou sugemalimabem a podle klinického stavu i během této léčby sledovat abnormální jaterní testy. V případě hepatitidy stupně 2 se má léčba sugemalimabem přerušit a má se podat 1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentního přípravku. Pokud příznaky po snížení dávky kortikosteroidů zůstanou na stupni 0 nebo 1, lze znovu zahájit léčbu sugemalimabem. Léčba sugemalimabem se má trvale ukončit v případě těžké hepatitidy (stupeň 3) nebo život ohrožující hepatitidy (stupeň 4) (viz bod 4.2) a má se podat 1 až 2 mg/kg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentního přípravku.
Imunitně podmíněná nefritida
U pacientů léčených sugemalimabem byla hlášena imunitně podmíněná nefritida (viz bod 4.8).
U pacientů je třeba před léčbou sugemalimabem a pravidelně během této léčby sledovat abnormální výsledky testů funkce ledvin a řešit je, jak je doporučeno. V případě nefritidy stupně 2 se má léčba sugemalimabem přerušit a má se podat 1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentního přípravku. Pokud v případě nefritidy stupně 2 příznaky po snížení dávky kortikosteroidů zůstanou na stupni 0 nebo 1, lze znovu zahájit léčbu sugemalimabem. Léčba sugemalimabem se má trvale ukončit
v případě těžké nefritidy (stupeň 3) nebo život ohrožující nefritidy (stupeň 4) (viz bod 4.2) a má se podat 1 až 2 mg/kg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentního přípravku.
Imunitně podmíněné endokrinopatie
U pacientů léčených sugemalimabem byly hlášeny imunitně podmíněné endokrinopatie, včetně hypertyreózy, hypotyreózy, tyreoiditidy, diabetu mellitu, adrenální insuficience a hypofyzitidy (viz bod 4.8).
U pacientů léčených sugemalimabem byly hlášeny poruchy štítné žlázy včetně hypertyreózy, hypotyreózy a tyreoiditidy. Ty se mohou objevit kdykoli během léčby; pacienti proto mají být
sledováni kvůli změnám funkce štítné žlázy a klinickým známkám a příznakům poruch štítné žlázy (na začátku léčby, pravidelně během léčby a podle indikace na základě klinického zhodnocení).
U symptomatické hypotyreózy se má léčba sugemalimabem přerušit a dle potřeby má být zahájena substituční léčba tyroxinem. U symptomatické hypertyreózy se má léčba sugemalimabem přerušit
a dle potřeby má být zahájena antityreoidální léčba. Pokud jsou příznaky pod kontrolou a funkce štítné žlázy se zlepšuje, lze znovu zahájit léčbu sugemalimabem. Léčba sugemalimabem se má trvale ukončit v případě život ohrožující hypotyreózy a hypertyreózy (stupeň 4) (viz bod 4.2).
U pacientů léčených sugemalimabem byl hlášen diabetes mellitus 1. typu. U pacientů je třeba sledovat hyperglykemii a další známky a příznaky diabetu a řešit je inzulinem podle klinického stavu. Pokud se v souvislosti s diabetem mellitem 1. typu vyskytne hyperglykemie stupně 3, má se léčba sugemalimabem přerušit. Pokud je při substituční terapii inzulinem dosaženo metabolické kontroly, lze znovu zahájit léčbu sugemalimabem. Léčba sugemalimabem se má trvale ukončit v případě diabetu mellitu 1. typu spojeného s život ohrožující hyperglykémií (stupeň 4) (viz bod 4.2).
U pacientů léčených sugemalimabem byla hlášena adrenální insuficience. U pacientů léčených sugemalimabem byla dále hlášena hypofyzitida. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky adrenální insuficience nebo hypofyzitidy (včetně hypopituitarismu) a vyloučit jiné příčiny. V případě adrenální insuficience stupně 2 nebo hypofyzitidy stupně 2 nebo 3 se má léčba sugemalimabem přerušit (viz bod 4.2) a lze ji znovu zahájit poté, co se příznaky zlepší na stupeň 0 nebo 1. K léčbě adrenální insuficience nebo hypofyzitidy mají být podány kortikosteroidy a jiné hormonální substituční přípravky (např. tyroxin u pacientů s hypofyzitidou) podle klinického stavu. Je třeba monitorovat funkce hypofýzy a hladiny hormonů, aby byla zajištěna vhodná hormonální substituce. V případě adrenální insuficience stupně 3 nebo 4 a v případě hypofyzitidy stupně 4 se má léčba sugemalimabem trvale ukončit.
Imunitně podmíněná myozitida
U pacientů léčených sugemalimabem byla hlášena imunitně podmíněná myozitida s velmi nízkou frekvencí nebo se zpožděným nástupem příznaků (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat výskyt potenciální myozitidy a vyloučit jiné příčiny. Pokud se u pacienta objeví známky a příznaky myozitidy, je třeba jej pečlivě sledovat a neprodleně odeslat k odbornému lékaři k vyšetření a léčbě. Na základě závažnosti nežádoucího účinku léčbu sugemalimabem přerušte nebo trvale ukončete (viz bod 4.2). V případě myozitidy stupně 2 se má podat 1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentního přípravku. V případě myozitidy stupně 3 nebo 4 se má podat 1 až 2 mg/kg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentního přípravku.
Imunitně podmíněná myokarditida
U pacientů léčených sugemalimabem byla hlášena imunitně podmíněná myokarditida (viz bod 4.8). Pacienty je třeba při podezření na myokarditidu sledovat a vyloučit jiné příčiny. V případě podezření na myokarditidu se má léčba sugemalimabem přerušit a má být zahájeno podávání systémových kortikosteroidů v dávce 1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentního přípravku. Je třeba také urychleně zajistit konzultaci s kardiologem spolu se zahájením diagnostického vyšetření podle aktuálně platných klinických postupů. Pokud je diagnóza myokarditidy potvrzena, má se léčba sugemalimabem trvale ukončit, pokud se jedná o myokarditidu stupně 2, 3 nebo 4 (viz bod 4.2).
Imunitně podmíněná pankreatitida
U pacientů léčených sugemalimabem byla hlášena imunitně podmíněná pankreatitida (viz bod 4.8). U pacientů je třeba pečlivě sledovat známky a příznaky svědčící o akutní pankreatitidě a zvýšení amylázy nebo lipázy v séru. V případě pankreatitidy stupně 2 se má léčba sugemalimabem přerušit a má se podat 1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentního přípravku. Pokud v případě pankreatitidy stupně 2 příznaky po snížení dávky kortikosteroidů zůstanou na stupni 0 nebo 1, lze znovu zahájit léčbu sugemalimabem. Léčba sugemalimabem se má trvale ukončit v případě těžké
pankreatitidy (stupeň 3) nebo život ohrožující pankreatitidy (stupeň 4) (viz bod 4.2) a má se podat 1 až
2 mg/kg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentního přípravku.
Imunitně podmíněné oční toxicity
U pacientů léčených sugemalimabem byly hlášeny imunitně podmíněné oční toxicity (viz bod 4.8).
V případě očních toxicit stupně 2 se má léčba sugemalimabem přerušit a má se podat 1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentního přípravku. Pokud v případě očních toxicit stupně 2 příznaky po snížení dávky kortikosteroidů zůstanou na stupni 0 nebo 1, lze znovu zahájit léčbu sugemalimabem.
Léčba sugemalimabem se má trvale ukončit v případě těžkých očních toxicit (stupeň 3) nebo život ohrožujících očních toxicit (stupeň 4) (viz bod 4.2) a má se podat 1 až 2 mg/kg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentního přípravku.
Další imunitně podmíněné nežádoucí účinky
U pacientů léčených sugemalimabem byly hlášeny další imunitně podmíněné nežádoucí účinky, včetně imunitně podmíněných poruch horního gastrointestinálního traktu, imunitně podmíněné artritidy, imunitně podmíněné pancytopenie/bicytopenie, imunitně podmíněné meningoencefalitidy/encefalitidy, imunitně podmíněného Guillainova-Barrého syndromu / demyelinizace, imunitně podmíněné rhabdomyolýzy/myopatie, imunitně podmíněné hemolytické anemie a imunitně podmíněné vaskulitidy (viz bod 4.8).
Při podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky je třeba pacienty sledovat a provést adekvátní vyhodnocení pro potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Na základě závažnosti nežádoucího účinku se má léčba sugemalimabem přerušit nebo trvale ukončit (viz bod 4.2). V případě imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků stupně 2 se má podat 1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentního přípravku. V případě nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 se má podat 1 až
2 mg/kg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentního přípravku.
Reakce související s infuzí
U pacientů léčených sugemalimabem byly hlášeny reakce související s infuzí, včetně anafylaktické reakce, hyperhidrózy, pyrexie, zimnice, erytému a vyrážky (viz bod 4.8). U pacientů je třeba pečlivě sledovat klinické známky a příznaky reakcí souvisejících s infuzí a řešit je dle doporučení v bodě 4.2.
Pacienti vyloučení z klinických studií
Z klinické studie byli vyloučeni pacienti s následujícími stavy: aktivní autoimunitní onemocnění; imunosupresivní léčba; podání živé virové vakcíny v průběhu 28 dnů od zahájení léčby; infekce HIV, hepatitida B nebo hepatitida C; intersticiální plicní onemocnění nebo idiopatická plicní fibróza
v anamnéze.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 51,6 mg sodíku v dávce 1200 mg a 64,5 mg sodíku v dávce 1500 mg, což odpovídá 2,58 % a 3,23 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Ke zředění přípravku Cejemly před podáním se ovšem používá infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) a to se musí vzít v úvahu
v kontextu denního příjmu sodíku pacientem.
Polysorbát 80
Tento léčivý přípravek obsahuje 4,08 mg polysorbátu 80 v jedné dávce 1200 mg a 5,10 mg polysorbátu 80 v jedné dávce 1500 mg. Polysorbáty mohou způsobovat alergické reakce.
Karta pacienta
Všichni lékaři podávající sugemalimab se musí seznámit s informacemi pro lékaře a pokyny pro léčbu.
Lékař musí s pacientem prodiskutovat rizika léčby sugemalimabem. Pacient obdrží kartu pacienta a lékař ho poučí, aby ji nosil neustále u sebe.
Se sugemalimabem nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie interakcí. Vzhledem k tomu, že sugemalimab je odstraňován z oběhu prostřednictvím katabolismu, neočekávají se žádné metabolické interakce s jinými léčivými přípravky.
Před zahájením léčby sugemalimabem je třeba se vyhnout použití systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv, a to z důvodu jejich možného narušení farmakodynamické aktivity a účinnosti sugemalimabu. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva lze však použít po zahájení léčby sugemalimabem k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se během léčby sugemalimabem vyvarovaly těhotenství. Ženy ve fertilním věku musí během léčby sugemalimabem a ještě alespoň 4 měsíce po podání poslední dávky sugemalimabu používat účinnou antikoncepci (viz dále a bod 5.3).
Těhotenství
Údaje o podávání sugemalimabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech nebyly se sugemalimabem provedeny. U myších modelů březosti se však prokázalo, že inhibice signalizace PD-L1 může narušovat toleranci plodu a zvyšovat riziko jeho ztráty (viz bod 5.3).
Podávání sugemalimabu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se sugemalimab vylučuje do lidského mateřského mléka. Protože je známo, že se protilátky mohou vylučovat do lidského mateřského mléka, riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby sugemalimabem pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání sugemalimabu.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o možných účincích sugemalimabu na fertilitu. Údaje ze studií na zvířatech neodhalily výrazné účinky na samčí a samičí reprodukční orgány (viz bod 5.3).
Sugemalimab má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů byla po podání sugemalimabu hlášena únava (viz bod 4.8). Pacientům, kteří pociťují únavu, je třeba doporučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost sugemalimabu byla hodnocena u 1 003 pacientů, kteří dostávali 1200 mg každé 3 týdny v klinických studiích u různých typů nádorů. 435 z těchto 1 003 pacientů dostávalo sugemalimab
v kombinaci s chemoterapií a 568 z těchto 1 003 pacientů dostávalo sugemalimab v monoterapii.
Incidence nežádoucích účinků u pacientů léčených v kombinaci s chemoterapií byla 95,6 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 10 %) byly anémie (77,5 %), zvýšené jaterní enzymy (42,5 %), vyrážka (26,2 %), hyperlipidemie (21,6 %), hyperglykemie (18,4 %), hyponatremie (16,8 %),
hypokalemie (15,6 %), hypotyreóza (15,6 %), hypertyreóza (15,2 %), proteinurie (14,0 %), bolest
břicha (13,8 %), únava (13,3 %), artralgie (12,2 %), hypestezie (11,5 %) a hypokalcemie (10,1 %). Incidence nežádoucích účinků stupně ≥ 3 u těchto pacientů byla 33,1 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥ 3 (>1 %) byly anémie (17,5 %), hyponatremie (4,4 %), hypokalemie (3,0 %), hyperlipidemie (2,3 %), zvýšené jaterní enzymy (2,3 %), zvýšená amyláza (2,1 %), abnormální jaterní funkce (1,8 %), hyperglykemie (1,6 %), únava (1,4 %), vyrážka (1,4 %), hypertenze (1,4 %)
a pneumonitida (1,1 %).
Incidence nežádoucích účinků u pacientů léčených v monoterapii byla 81,5 %. Nejčastější nežádoucí účinky (≥ 10 %) byly zvýšené jaterní enzymy (28,3 %), anemie (22,9 %), hypotyreóza (22,5 %),
vyrážka (17,1 %), pyrexie (15,3 %), hypertyreóza (14,4 %), zvýšený bilirubin v krvi (13,0 %), hyperlipidemie (12,9 %), proteinurie (12,3 %) a hyperglykemie (10,9 %). Incidence nežádoucích účinků stupně ≥ 3 u těchto pacientů byla 16,7 %. Nejčastější nežádoucí účinky stupně ≥ 3 (> 1 %) byly anemie (3,2 %), zvýšení jaterních enzymů (3,0 %), zvýšení bilirubinu v krvi (1,8 %), hypertenze
(1,6 %), hypokalemie (1,4 %), hyponatremie (1,4 %), vyrážka (1,2 %) a hyperlipidemie (1,2 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích se sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií
a sugemalimabem v monoterapii jsou uvedeny v tabulce 3. Tyto nežádoucí účinky jsou seřazené podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající frekvence.
Tabulka 3. Nežádoucí účinky
| V kombinaci s chemoterapií | Monoterapie | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | ||
| Velmi časté | anémie | anémie |
| Méně časté | imunitně podmíněná pancytopenie/bicytopenie* | hemolytická anémie |
| Poruchy imunitního systému | ||
| Méně časté | anafylaktická reakce | hypersenzitivita, vaskulitidas pozitivními protilátkami proti cytoplazmě neutrofilů |
| Endokrinní poruchy | ||
| Velmi časté | hypotyreóza a,#, hypertyreóza b# | hypotyreóza a,#, hypertyreóza b# |
| Méně časté | imunitně podmíněná hypofyzitida*,adrenální insuficience, imunitně zprostředkovaná tyreoiditida | imunitně podmíněná hypofyzitida*, |
| Poruchy metabolismu a výživy | ||
| Velmi časté | hyperlipidemiec, hyperglykemied,hyponatremie,hypokalemie, hypokalcemiee | hyperlipidemiec, hyperglykemied |
| Časté | hyperurikemief, hypochloremieg, hypomagnezemie,diabetes mellitus# | hypokalemie, hyponatremie |
| Méně časté | dyslipidemie | diabetes mellitus# |
| Poruchy nervového systému | ||
| Velmi časté | hypestezieh | |
| Časté | periferní neuropatie | |
| Méně časté | imunitně podmíněná encefalitida, imunitně podmíněný Guillainův-Barrého syndrom / demyelinizace* | |
| Poruchy oka | ||
| Časté | konjunktivitida, suché oko | |
| Méně časté | konjunktivitida | |
| Srdeční poruchy | ||
| Časté | tachykardiei | tachykardiei |
| Méně časté | imunitně zprostředkovaná myokarditida | myokarditidaj |
| Cévní poruchy | ||
| Časté | hypertenze | hypertenze |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | ||
| Časté | pneumonitidak | pneumonitidak |
| Gastrointestinální poruchy | ||
| Velmi časté | bolest břichal | |
| Časté | stomatitidam, sucho v ústech | průjem, stomatitidam |
| Méně časté | pankreatitida, proktitida | kolitida# |
| Poruchy jater a žlučových cest | ||
| Velmi časté | zvýšení jaterních enzymůn | zvýšení jaterních enzymůn, zvýšený bilirubin v krvio |
| Časté | abnormální jaterní funkce, zvýšený bilirubin v krvio, hepatitidap | abnormální jaterní funkce |
| Méně časté | hepatitidap | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||
| Velmi časté | vyrážkaq | vyrážkaq |
| Časté | kožní hypopigmentacer | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | ||
| Velmi časté | artralgie | |
| Časté | myalgie, bolest kostí | artralgie, myalgie |
| Méně časté | imunitně zprostředkovaná artritida | myozitidas, imunitně zprostředkovaná artritida |
| Poruchy ledvin a močových cest | ||
| Velmi časté | proteinuriet | proteinuriet |
| Časté | zvýšený kreatinin v krvi, nefritidau,# | zvýšený kreatinin v krvi, nefritidau,# |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | ||
| Velmi časté | únava | pyrexie |
| Časté | únava | |
| Vyšetření | ||
| Časté | zvýšená kreatinfosfokináza v krviv, zvýšená amyláza, zvýšená lipáza | zvýšená kreatinfosfokináza v krviv, zvýšená amyláza |
| Méně časté | zvýšený troponin T, snížený kortizol | zvýšený troponin T |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | ||
| Časté | reakce související s infuzí | |
| Méně časté | reakce související s infuzí | |
| *Seskupené termíny, které odkazují na třídu imunitně podmíněných nežádoucích účinků. V klinických studiích sugemalimabu v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií byla pozorována pouze myelosuprese, snížení kortikotropinu v krvi a neuritida pod termíny imunitně podmíněná pancytopenie/bicytopenie, hypofyzitidaa Guillainův-Barrého syndrom / demyelinizace.# Nežádoucí účinek může být imunitně podmíněný nežádoucí účinek.Následující termíny označují skupinu souvisejících příhod, které popisují zdravotní stav, a nikoli jednu příhodu: | ||
-
Hypotyreóza (hypotyreóza, zvýšený tyreotropní hormon v krvi, snížený volný tyroxin, snížený volný trijodtyronin)
-
Hypertyreóza (hypertyreóza, snížený tyreotropní hormon v krvi, zvýšený tyroxin, zvýšený volný tyroxin, zvýšený volný trijodtyronin)
-
Hyperlipidemie (hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriacylglycerolemie, zvýšené triacylglyceroly v krvi, zvýšený cholesterol v krvi)
-
Hyperglykemie (hyperglykemie, zvýšená glykemie)
-
Hypokalcemie (hypokalcemie, snížená hladina kalcia v krvi)
-
Hyperurikemie (hyperurikemie, zvýšená hladina kyseliny močové v krvi)
-
Hypochloremie (hypochloremie, snížená hladina chloridů v krvi)
-
Hypestezie (hypestezie, anestezie)
-
Tachykardie (tachykardie, sinusová tachykardie, supraventrikulární tachykardie, síňová tachykardie, fibrilace síní, fibrilace komor)
-
Myokarditida (myokarditida, imunitně zprostředkovaná myokarditida)
-
Pneumonitida (pneumonitida, imunitně zprostředkované plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění)
-
Bolest břicha (bolest břicha, břišní diskomfort, břišní distenze, bolest horní poloviny břicha)
-
Stomatitida (stomatitida, ulcerace úst)
-
Zvýšené jaterní enzymy (zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená gama-glutamyltrasferáza, zvýšené aminotransferázy)
-
Zvýšený bilirubin v krvi (zvýšený nekonjugovaný bilirubin v krvi, zvýšený konjugovaný bilirubin, zvýšený bilirubin v krvi)
-
Hepatitida (hepatitida, imunitně zprostředkovaná porucha jater, imunitně zprostředkovaná hepatitida， polékové poškození jater, selhání jater)
-
Vyrážka (vyrážka, makulopapulózní vyrážka, ekzém, erytém, dermatitida, akneiformní dermatitida, erytematózní vyrážka, svědivá vyrážka, kopřivka, pruritus, imunitně zprostředkovaná dermatitida, papula, polékový exantém)
-
Kožní hypopigmentace (kožní hypopigmentace, kožní depigmentace, leukoderma)
-
Myozitida (myozitida, imunitně zprostředkovaná myozitida)
-
Proteinurie (proteinurie, přítomná bílkovina v moči)
-
Nefritida (nefritida, porucha funkce ledvin, selhání ledvin, selhání ledvin, akutní poškození ledvin)
-
Zvýšená kreatinfosfokináza v krvi (zvýšená kreatinfosfokináza v krvi zvýšená kreatinfosfokináza MB v krvi)
Popis vybraných nežádoucích účinků
Údaje pro následující imunitně podmíněné nežádoucí účinky jsou založeny na informacích od
1003 pacientů, z nichž 435 bylo léčeno sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií a 568 bylo léčeno sugemalimabem v monoterapii v rámci klinických studiích. Pokyny pro zvládání těchto nežádoucích účinků jsou popsány v bodě 4.4.
Imunitně podmíněné nežádoucí účinky
Imunitně podmíněná hypotyreóza
Imunitně podmíněná hypotyreóza byla hlášena u 14,3 % pacientů léčených sugemalimabem
v kombinaci s chemoterapií. Většina příhod byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a tyto příhody byly hlášeny u 9,2 %, resp. 4,8 % pacientů. Hypotyreóza stupně 3 byla hlášena u 0,2 % pacientů. Nebyla hlášena žádná těžká hypotyreóza. Příhody, které vedly k přerušení a ukončení léčby, byly hlášeny
u 0,9 %, resp. 0,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 112 dní (rozmezí: 16–607 dní) a medián doby trvání byl 83 dní (rozmezí: 1+ až 857+ dní).
Imunitně podmíněná hypotyreóza byla hlášena u 16,7 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Většina příhod byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a tyto příhody byly hlášeny u 10,9 %, resp. 5,1 % pacientů. Hypotyreóza stupně 3 byla hlášena u 0,7 % pacientů. Nebyl hlášen žádný případ závažné hypotyreózy. Příhody vedoucí k přerušení a ukončení léčby byly hlášeny u 1,6 %, resp. 0,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 92 dní (rozmezí: 20–683 dní) a medián doby trvání byl 125 dní (rozmezí: 2+ až 979+ dní).
Imunitně podmíněná hypertyreóza
Imunitně podmíněná hypertyreóza byla hlášena u 9,4 % pacientů léčených sugemalimabem
v kombinaci s chemoterapií. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1 a 2 a byly hlášeny u 8,7 %, resp. 0,7 % pacientů. Nevyskytly se žádné těžké příhody ani příhody, které vedly k přerušení nebo ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 91 dní (rozmezí: 20–620 dní) a medián doby trvání byl 44 dní (rozmezí: 10 až 484+ dní).
Imunitně podmíněná hypertyreóza byla hlášena u 11,3 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Většina příhod byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a tyto příhody byly hlášeny u 9,0 %, resp. 2,1 % pacientů. Hypertyreóza stupně 3 byla hlášena u 0,2 % pacientů. Nebyla zaznamenána žádná závažná příhoda ani příhoda vedoucí k ukončení léčby. Příhody vedoucí k přerušení léčby byly hlášeny u 0,4 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 44,5 dne (rozmezí: 20–692 dní) a medián doby trvání byl 43 dní (rozmezí: 9–1 000+ dní).
Imunitně podmíněná tyreoiditida
Imunitně podmíněná tyreoiditida byla hlášena u 0,5 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1. Nevyskytly se žádné těžké příhody ani příhody, které vedly k přerušení nebo ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 136 dní (rozmezí: 105–167 dní) a medián doby trvání nebyl dosažen (rozmezí: 736+ až 835+ dní).
Imunitně podmíněná tyreoiditida byla hlášena u 0,5 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1 a 2 a tyto příhody byly hlášeny u 0,4 %, resp. 0,2 % pacientů. Nebyla zaznamenána žádná závažná příhoda ani příhoda vedoucí k ukončení léčby. Příhody vedoucí k přerušení léčby byly hlášeny u 0,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 42 dní (rozmezí: 40–104 dní) a medián doby trvání byl 122,5 dne (rozmezí: 22–616+ dní).
Diabetes mellitus
Imunitně podmíněný diabetes mellitus byl hlášen u 2,8 % pacientů léčených sugemalimabem
v kombinaci s chemoterapií. Většina příhod byla stupně závažnosti 1 a tyto příhody byly hlášeny
u 2,3 % pacientů. Příhody stupně závažnosti 2 a 3 byly hlášeny u 0,2 % pacientů. Nevyskytly se žádné těžké příhody ani příhody, které vedly k přerušení nebo ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 154 dní (rozmezí: 43–635 dní) a medián doby trvání byl 41 dní (rozmezí: 2 až 307+ dní).
Imunitně podmíněný diabetes mellitus byl hlášen u 2,3 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Většina příhod byla stupně závažnosti 1 a 2 a tyto příhody byly hlášeny u 1,8 %, resp. 0,4 % pacientů. Příhody stupně 3 byly hlášeny u 0,2 % pacientů. Nebyla zaznamenána žádná závažná příhoda ani příhoda vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 101 dní (rozmezí: 20–454 dní) a medián doby trvání byl 43 dní (rozmezí: 1–911+ dní).
Imunitně podmíněná hypofyzitida
Imunitně podmíněná hypofyzitida byla hlášena u 0,9 % pacientů léčených sugemalimabem
v kombinaci s chemoterapií. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1. Nevyskytly se žádné těžké příhody ani příhody vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 240,5 dne (rozmezí: 112–754 dní) a medián doby trvání nebyl dosažen (rozmezí: 13+ až 478+ dní).
Imunitně podmíněná hypofyzitida byla hlášena u 0,4 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1. Nebyla zaznamenána žádná závažná příhoda ani příhoda vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 168 dní (rozmezí: 42–294 dní) a medián doby trvání byl 22 dní (rozmezí: 22–22 dní).
Imunitně podmíněná adrenální insuficience
Imunitně podmíněná adrenální insuficience byla hlášena u 0,2 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Tato příhoda se vyskytla pouze u jednoho pacienta, byla stupně závažnosti 1 a nevedla k přerušení ani ukončení léčby.
Imunitně podmíněná adrenální insuficience byla hlášena u 0,2 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Příhoda se vyskytla u jediného pacienta, byla stupně závažnosti 1 a nevedla k přerušení ani ukončení léčby.
Imunitně podmíněné nežádoucí kožní reakce
Imunitně podmíněné nežádoucí kožní reakce (kromě těžkých) byly hlášeny u 10,6 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1 a 2 a byly hlášeny u 7,1 %, resp. 3,4 % pacientů. Imunitně podmíněné nežádoucí kožní reakce (kromě těžkých), které vedly k přerušení léčby, byly hlášeny u 0,9 % pacientů. Nevyskytly se žádné těžké příhody ani příhody vedoucí k ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 158 dní (rozmezí: 3–990 dní) a medián doby trvání byl 31 dní (rozmezí: 1 až 950+ dní).
Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky (kromě závažných) byly hlášeny u 9,2 % pacientů léčených sugemalimabem v monoterapii. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1 a 2 a tyto příhody byly hlášeny u 6,9 %, resp. 2,3 % pacientů. Žádné z příhod nebyly závažné ani nevedly k přerušení nebo ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 53 dní (rozmezí: 5–441 dní) a medián doby trvání byl 77 dní (rozmezí: 2–646+ dní).
Imunitně podmíněná těžká nežádoucí kožní reakce byla hlášena u 1,6 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Těžké příhody byly hlášeny u 0,5 % pacientů, příhody vedoucí k přerušení léčby byly hlášeny u 0,9 % pacientů a příhody vedoucí k ukončení léčby byly
hlášeny u 0,5 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 312 dní (rozmezí: 19–738 dní) a medián doby trvání byl 95 dní (rozmezí: 12 až 522+ dní).
Imunitně podmíněné závažné kožní nežádoucí účinky byly hlášeny u 1,1 % pacientů léčených sugemalimabem v monoterapii. Všechny příhody byly stupně 3. Žádná z příhod nebyla závažná. Příhody vedoucí k přerušení léčby byly hlášeny u 0,7 % pacientů a příhody vedoucí k ukončení léčby byly hlášeny u 0,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 13 dní (rozmezí: 3–138 dní) a medián doby trvání byl 285 dní (rozmezí: 41–342+ dní).
Imunitně podmíněná hepatitida
Imunitně podmíněná hepatitida byla hlášena u 9,7 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Příhody stupně závažnosti 1, 2, 3 a 4 byly hlášeny u 5,7 %, 1,4 %, 2,3 %, resp. 0,2 % pacientů. Těžké příhody byly hlášeny u 2,5 % pacientů. Příhody vedoucí k přerušení a ukončení léčby byly hlášeny u 2,3 %, resp. 1,6 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 53 dní (rozmezí: 1–717 dní) a medián doby trvání byl 25 dní (rozmezí: 2 až 777+ dní).
Imunitně podmíněná hepatitida byla hlášena u 8,1 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Příhody stupně 3, 4 a 5 byly hlášeny u 0,7 %; 0,2 %, resp. 0,2 % pacientů. Závažné příhody byly hlášeny u 0,7 % pacientů. Příhody vedoucí k přerušení a ukončení léčby byly hlášeny u 0,9 %, resp. 0,4 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 86,5 dní (rozmezí: 20–509 dní) a medián doby trvání byl 31 dní (rozmezí: 5–470+ dní).
Imunitně podmíněná pankreatitida
Imunitně podmíněná pankreatitida byla hlášena u 3,4 % pacientů léčených sugemalimabem
v kombinaci s chemoterapií. Příhody stupně závažnosti 1, 2, 3 a 4 byly hlášeny u 1,6 %, 0,7 %, 0,9 %, resp. 0,2 % pacientů. Těžké příhody byly hlášeny u 0,2 % pacientů. Příhody vedoucí k přerušení léčby byly hlášeny u 0,5 % pacientů. Nebyly hlášeny žádné příhody vedoucí k ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 42 dní (rozmezí: 20–629 dní) a medián doby trvání byl 53 dní (rozmezí: 2 až 958+ dní).
Imunitně podmíněná pankreatitida byla hlášena u 1,2 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Většina příhod byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a tyto příhody byly hlášeny u 0,9 %, resp. 0,2 % pacientů. Žádné z příhod nebyly závažné ani nevedly k ukončení léčby. Příhody vedoucí k přerušení léčby byly hlášeny u 0,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 42 dní (rozmezí: 20–642 dní) a medián doby trvání nebyl dosažen (rozmezí: 22–979+ dní).
Imunitně podmíněná pneumonitida
Imunitně podmíněná pneumonitida byla hlášena u 3,0 % pacientů léčených sugemalimabem
v kombinaci s chemoterapií. Příhody stupně závažnosti 1, 2, 3 a 5 byly hlášeny u 0,2 %, 1,6 %, 0,9 %, resp. 0,2 % pacientů. Těžké příhody byly hlášeny u 2,1 % pacientů. Příhody, které vedly k přerušení
a ukončení léčby, byly hlášeny u 1,1 %, resp. 1,8 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 165 dní (rozmezí: 6–903 dní) a medián doby trvání byl 229 dní (rozmezí: 18 až 558+ dní).
Imunitně podmíněná pneumonitida byla hlášena u 9,3 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Příhody stupně 1, 2, 3, 4 a 5 byly hlášeny u 1,8 %; 6,0 %; 0,9 %; 0,4 %; resp. 0,4 % pacientů. Závažné příhody byly hlášeny u 4,8 % pacientů. Příhody vedoucí k přerušení a ukončení léčby byly hlášeny u 4,0 %, resp. 3,0 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 63 dní (rozmezí: 1–490 dní) a medián doby trvání byl 556 dní (rozmezí: 2–845+ dní).
Imunitně podmíněná pneumonitida se vyskytovala častěji u pacientů ve studii GEMSTONE-301, kteří ukončili léčbu současnou nebo sekvenční chemoradioterapií v období 1 až 42 dní před zahájením léčby ve studii (21,6 %), než u ostatních pacientů v monoterapii (1,3 %).
Ve studii GEMSTONE-301 (n = 255 ve skupině se sugemalimabem) se u 55 (21,6 %) pacientů vyskytla imunitně podmíněná pneumonitida. Příhody stupně 1, 2, 3, 4 a 5 byly hlášeny u 3,1 %; 14,9 %; 2,4 %; 0,8 %; resp. 0,4 % pacientů. Závažné příhody byly hlášeny u 12,5 % pacientů. Příhody vedoucí k přerušení a ukončení léčby byly hlášeny u 8,6 %, resp. 8,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 63 dní (rozmezí: 1–784 dní) a medián doby trvání nebylo možno odhadnout (rozmezí: 9–1 601 dní).
Imunitně podmíněná myozitida
Imunitně podmíněná myozitida byla hlášena u 2,5 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1 a 2 a byly hlášeny u 0,9 %, resp. 1,6 % pacientů. Příhody vedoucí k přerušení léčby byly hlášeny u 0,2 % pacientů. Nevyskytly se žádné těžké příhody ani příhody, které vedly k ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 135 dní (rozmezí: 3–649 dní) a medián doby trvání byl 42 dní (rozmezí: 2 až 655+ dní).
Imunitně podmíněná myozitida byla hlášena u 2,3 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Většina příhod byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a tyto příhody byly hlášeny u 1,2 %, resp. 0,9 % pacientů. Závažné příhody byly hlášeny u 0,7 % pacientů. Příhody vedoucí k přerušení a ukončení léčby byly hlášeny u 0,2 %, resp. 0,5 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 64 dní (rozmezí: 20–323 dní) a medián doby trvání byl 71 dní (rozmezí: 8–772+ dní).
Imunitně podmíněná kolitida
Imunitně podmíněná kolitida byla hlášena u 2,5 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1 a 2 a byly hlášeny u 1,1 %, resp. 1,4 % pacientů. Příhody vedoucí k přerušení léčby byly hlášeny u 0,2 % pacientů. Nebyly hlášeny žádné těžké příhody ani příhody vedoucí k ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 103 dní (rozmezí: 1–682 dní) a medián doby trvání byl 9 dní (rozmezí: 2 až 445+ dní).
Imunitně podmíněná kolitida byla hlášena u 1,4 % pacientů léčených sugemalimabem v monoterapii. Příhody stupně 1, 2 a 4 byly hlášeny u 0,7 %; 0,5 %;resp. 0,2 % pacientů. Závažné příhody byly hlášeny u 0,4 % pacientů. Příhody vedoucí k přerušení léčby byly hlášeny u 0,2 % pacientů. Nebyly hlášeny žádné příhody vedoucí k ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 43,5 dne (rozmezí: 2–637 dní) a medián doby trvání byl 11 dní (rozmezí: 2–101+ dní).
Imunitně podmíněná myokarditida
Imunitně podmíněná myokarditida byla hlášena u 2,1 % pacientů léčených sugemalimabem
v kombinaci s chemoterapií. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1 a 2 a byly hlášeny u 1,1 %, resp. 0,9 % pacientů. Těžké příhody byly hlášeny u 0,7 % pacientů. Příhody vedoucí k přerušení
a ukončení léčby byly hlášeny u 1,1 %, resp. 0,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 221 dní (rozmezí: 41–442 dní) a medián doby trvání byl 23 dní (rozmezí: 1 až 429+ dní).
Imunitně podmíněná myokarditida byla hlášena u 2,8 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1 a 2 a tyto příhody byly hlášeny u 2,1 %, resp. 0,7 % pacientů. Závažné příhody byly hlášeny u 0,7 % pacientů. Příhody vedoucí k přerušení a ukončení léčby byly hlášeny u 0,5 %, resp. 0,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 84 dní (rozmezí: 21–505 dní) a medián doby trvání nebyl dosažen (rozmezí: 1–849+ dní).
Imunitně podmíněná nefritida
Imunitně podmíněná nefritida (včetně renálního selhání) byla hlášena u 1,8 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Příhody stupně závažnosti 1, 2 a 3 byly hlášeny u 0,9 %, 0,2 %, resp. 0,7 % pacientů. Těžké příhody byly hlášeny u 0,9 % pacientů. Příhody vedoucí
k přerušení a ukončení léčby byly hlášeny u 0,5, % resp. 0,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 227,5 dní (rozmezí: 26–539 dní) a medián doby trvání byl 51,5 dní (rozmezí: 5 až 543+ dní).
Imunitně podmíněná nefritida (včetně selhání ledvin) byla hlášena u 1,2 % pacientů léčených sugemalimabem v monoterapii. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1 nebo 2 a tyto příhody byly hlášeny u 1,1 %, resp. 0,2 % pacientů. Příhody vedoucí k přerušení dávkování byly hlášeny u 0,2 % pacientů. Žádné z příhod nebyly závažné ani nevedly k ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 197 dní (rozmezí: 42–446 dní) a medián doby trvání byl 22 dní (rozmezí: 6–570+ dní).
Imunitně podmíněné oční toxicity
Imunitně podmíněné oční toxicity byly hlášeny u 1,4 % pacientů léčených sugemalimabem
v kombinaci s chemoterapií. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1 a 2 a byly hlášeny u 0,7 %, resp. 0,7 % pacientů. Nebyly hlášeny žádné těžké příhody. Příhody vedoucí k přerušení a ukončení
léčby byly hlášeny u 0,5 %, resp. 0,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 235,5 dne (rozmezí: 137–482 dní) a medián doby trvání byl 9,5 dne (rozmezí: 1 až 181 dní).
Imunitně podmíněné oční toxicity byly hlášeny u 0,2 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Příhoda se vyskytla u jediného pacienta, byla stupně závažnosti 2 a vedla k přerušení léčby.
Imunitně podmíněné poruchy horního gastrointestinálního traktu
Imunitně podmíněná porucha horního gastrointestinálního traktu byla hlášena u 0,9 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Příhody stupně závažnosti 1, 2 a 3 byly hlášeny u 0,5 %, 0,2 %, resp. 0,2 % pacientů. Těžké příhody byly hlášeny u 0,2 % pacientů. Nebyly hlášeny žádné příhody vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 146 dní (rozmezí: 82–204 dní) a medián doby trvání byl 385 dní (rozmezí: 42 až 710 dní).
Imunitně podmíněná porucha horní části gastrointestinálního traktu byla hlášena u 0,5 % pacientů léčených sugemalimabem v monoterapii. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1. Žádné z příhod nebyly závažné ani nevedly k přerušení nebo ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 5 dní (rozmezí: 2–178 dní) a medián doby trvání byl 8 dní (rozmezí: 7–154 dní).
Imunitně podmíněná artritida
Imunitně podmíněná artritida byla hlášena u 0,9 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Všechny příhody byly stupně závažnosti 1 a 2 a byly hlášeny u 0,2 %, resp. 0,7 % pacientů. Nebyly hlášeny žádné těžké příhody. Příhody vedoucí k přerušení léčby byly hlášeny
u 0,5 % pacientů. Nebyly hlášeny žádné příhody vedoucí k ukončení léčby. Medián doby do nástupu byl 173,5 dne (rozmezí: 96–257 dní) a medián doby trvání byl 98 dní (rozmezí: 50 až 958+ dní).
Imunitně podmíněná artritida byla hlášena u 0,2 % pacientů léčených sugemalimabem v monoterapii.
Tato příhoda se vyskytla u jediného pacienta, byla stupně závažnosti 2. Příhoda nebyla závažná a nevedla k přerušení ani ukončení léčby.
Imunitně podmíněná pancytopenie/bicytopenie
Imunitně podmíněná pancytopenie/bicytopenie byla hlášena u 0,2 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Tato příhoda se vyskytla pouze u jednoho pacienta, byla stupně závažnosti 4 a těžká a nevedla k přerušení ani ukončení léčby.
Imunitně podmíněná pancytopenie/bicytopenie byla hlášena u 0,4 % pacientů léčených v monoterapii. Všechny příhody byly ≥ stupně 3 a závažné. Příhody vedoucí k ukončení léčby byly hlášeny u 0,2 % pacientů. Medián doby do nástupu první příhody byl 109,5 dne (rozmezí: 106–113 dní) a medián doby trvání nebyl dosažen (57+ až 239+ dní).
Imunitně podmíněná meningoencefalitida/encefalitida
Imunitně podmíněná meningoencefalitida/encefalitida byla hlášena u 0,2 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Tato příhoda se vyskytla pouze u jednoho pacienta, byla stupně závažnosti 2 a vedla k ukončení léčby.
U pacientů léčených sugemalimabem v monoterapii nebyla hlášena žádná příhoda imunitně podmíněné meningoencefalitidy/encefalitidy.
Imunitně podmíněný Guillainův-Barrého syndrom / demyelinizace
Imunitně podmíněný Guillainův-Barrého syndrom / demyelinizace byla hlášena u 0,2 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Tato příhoda se vyskytla pouze u jednoho pacienta, byla stupně závažnosti 2 a těžká a nevedla k přerušení ani ukončení léčby.
U pacientů léčených sugemalimabem v monoterapii nebyla hlášena žádná příhoda imunitně podmíněného Guillainova-Barrého syndromu / demyelinizace.
Imunitně podmíněná rhabdomyolýza/myopatie
Imunitně podmíněná rhabdomyolýza/myopatie byla hlášena u 0,2 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Tato příhoda se vyskytla pouze u jednoho pacienta, byla stupně závažnosti 2 a vedla k přerušení léčby.
Imunitně podmíněná rhabdomyolýza/myopatie byla hlášena u 0,2 % pacientů léčených sugemalimabem v monoterapii. Příhoda se vyskytla u jediného pacienta, byla stupně závažnosti 1. Příhoda nebyla závažná a nevedla k přerušení ani ukončení léčby.
Imunitně podmíněná hemolytická anemie
U pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií nebyla hlášena žádná příhoda imunitně podmíněné hemolytické anemie.
Imunitně podmíněná hemolytická anemie byla hlášena u 0,2 % pacientů léčených sugemalimabem v monoterapii. Příhoda se vyskytla u jediného pacienta, byla stupně závažnosti 4. Příhoda byla závažná a nevedla k přerušení ani ukončení léčby.
Imunitně podmíněná vaskulitida
U pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií nebyla hlášena žádná příhoda imunitně podmíněné vaskulitidy.
Imunitně podmíněná vaskulitida byla hlášena u 0,2 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Příhoda se vyskytla u jediného pacienta, byla stupně závažnosti 2. Příhoda byla závažná a vedla k ukončení léčby.
Skupinové účinky inhibitorů imunitního kontrolního bodu
Během léčby jinými inhibitory imunitních kontrolních bodů byly hlášeny následující nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout také během léčby sugemalimabem: exokrinní pankreatická insuficience, celiakie.
Reakce související s infuzí
Nežádoucí reakce související s infuzí byly hlášeny u 4,4 % pacientů léčených sugemalimabem v kombinaci s chemoterapií. Hlášenými příhodami byly reakce související s infuzí (0,9 %), anafylaktická reakce (0,7 %), hyperhidróza (0,5 %), pyrexie (0,5 %), erytém, vyrážka
makulopapulózní vyrážka, kožní depigmentace, kožní porucha, kožní otok, třesavka, periferní edém, citlivost, nauzea, zadržení dechu, resp. podráždění v hrdle (u každého 0,2 %).
Nežádoucí reakce související s infuzí byly hlášeny u 3,3 % pacientů léčených sugemalimabem
v monoterapii. Hlášenými příhodami byla pyrexie (2,5 %), reakce spojená s infuzí (0,4 %) a dále zimnice, bolest, zvracení, závratě, erytém a pruritus (každá 0,2 %).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - CEJEMLY 600MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, inhibitory PD-1/PD-L1 (protein 1 programované buněčné smrti / ligand proteinu 1), ATC kód: L01FF11.
Mechanismus účinku
Sugemalimab je plně humánní monoklonální protilátka třídy imunoglobulinu G4. Ta se specificky váže na ligand programované buněčné smrti 1 (PD-L1) a blokuje jeho interakci s receptorem PD-1. PD-L1, exprimovaný nádorovými buňkami a imunitními buňkami infiltrujícími nádory, může přispět k inhibici protinádorové imunitní odpovědi. Vazba ligandu PD-L1 na receptory PD-1 a CD80 (B7.1), přítomné na T-lymfocytech a antigen prezentujících buňkách, potlačuje cytotoxickou aktivitu
T-lymfocytů, proliferaci T-lymfocytů a sekreci cytokinů. Blokáda interakcí PD-L1/PD-1
a PD-L1/CD80 vede k potlačení inhibice imunitní odpovědi, aniž by došlo k indukci buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC).
Klinická účinnost a bezpečnost
První linie léčby metastazujícího NSCLC
GEMSTONE-302: Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie sugemalimabu v kombinaci
s chemoterapií na bázi platiny v první linii léčby pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
Účinnost a bezpečnost sugemalimabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny pro léčbu dospělých ve věku ≥ 18 let s histologicky nebo cytologicky potvrzeným metastazujícím (stadium IV) skvamózním nebo neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) bez senzibilizujících mutací EGFR, fúzí ALK a translokací ROS1 nebo RET byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (GEMSTONE-302). Kromě testování přítomnosti mutací EGFR u účastníků s neskvamózním NSCLC nebylo testování genomových nádorových aberací / řídících (driver) nádorových mutací pro zařazení do studie povinné. Účastníci museli poskytnout vzorky nádorové tkáně fixované ve formalínu pro test PD-L1. Exprese PD-L1 byla testována v centrální laboratoři imunohistochemickou metodou za použití testu Ventana PD-L1 (SP263) v přístroji BenchMark Autostainer (Roche Tissue Diagnostics, Oro Valley, AZ, USA) podle pokynů výrobce. Účastníci byli vyloučeni, pokud měli v anamnéze autoimunitní onemocnění, pokud jim byl během 2 týdnů před randomizací podáván systémový imunosupresivní léčivý přípravek,
a pokud měli aktivní nebo neléčené metastázy v CNS.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS), které bylo hodnoceno zkoušejícím podle kritérií RECIST v1.1. Sekundárními cílovými parametry byly celkové přežití (OS), PFS u účastníků s expresí PD-L1 ≥ 1 % (na základě hodnocení zkoušejících podle RECIST v1.1), míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená zkoušejícími podle kritérií RECIST v1.1 a doba trvání odpovědi (DoR). Chyba typu I byla ověřována metodou sekvenčního testování v tomto pořadí: PFS, OS, PFS u účastníků s expresí PD-L1 ≥ 1 % a ORR.
Celkem 479 účastníků bylo randomizováno (2:1) do následujících skupin:
-
v případě skvamózního NSCLC: sugemalimab 1200 mg s karboplatinou AUC = 5 mg/ml/min a paklitaxelem 175 mg/m2 podávanými intravenózně jednou za 3 týdny po dobu až 4 cyklů,
s následným podáváním sugemalimabu 1200 mg každé 3 týdny
-
v případě neskvamózního NSCLC: sugemalimab 1200 mg s karboplatinou AUC = 5 mg/ml/min a pemetrexedem 500 mg/m2 podávanými intravenózně jednou za 3 týdny po dobu až 4 cyklů,
s následným podáváním sugemalimabu 1200 mg a pemetrexedu 500 mg/m2 každé 3 týdny nebo
-
placebo plus stejný režim chemoterapie na bázi platiny pro skvamózní i neskvamózní NSCLC jako skupina, která dostávala sugemalimab, po dobu až 4 cyklů; následně placebo v případě skvamózního NSCLC nebo placebo plus pemetrexed v případě neskvamózního NSCLC.
Maximální doba trvání léčby sugemalimabem nebo placebem byla 35 cyklů (přibližně 2 roky) nebo do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, odvolání informovaného souhlasu, úmrtí nebo jiných důvodů definovaných v protokolu.
Účastníci, kteří dostávali placebo a chemoterapii a u nichž došlo k radiografické progresi onemocnění potvrzené zkoušejícím, mohli přejít na monoterapii sugemalimabem.
Během prvního roku léčby se prováděla zobrazovací vyšetření, a to v 6. a 12. týdnu po první dávce a poté každých 9 týdnů; po 1 roce se zobrazovací vyšetření prováděla každých 12 týdnů až do
progrese onemocnění, ztráty kontaktu s pacientem, úmrtí nebo ukončení studie, podle toho, co nastalo dříve.
Všichni pacienti byli Asijci s NSCLC v klinickém stadiu IV; medián věku byl 63,0 let; 80,0 %
pacientů byli muži; 73,3 % pacientů byli dřívější nebo stávající kuřáci; 38,8 % pacientů bylo ve věku
≥ 65 let; 40,1 % pacientů mělo skvamózní NSCLC; 59,9 % pacientů mělo neskvamózní NSCLC; 60,8 % pacientů vykazovalo expresi PD-L1 ≥ 1 % nádoru; 11,9 % pacientů mělo ve výchozím stavu metastázy v játrech; 14,0 % pacientů mělo ve výchozím stavu metastázy v mozku; 82,5 % pacientů mělo výkonnostní stav podle ECOG 1.
Medián doby trvání léčby byl 10 cyklů (rozmezí 1 až 49) s mediánem doby trvání 7,15 měsíce
u sugemalimabu oproti 6 cyklům (rozmezí 1 až 44) s mediánem doby trvání 4,6 měsíce u placeba. Výsledky účinnosti ve studii GEMSTONE-302 jsou shrnuty v tabulce 4, na obrázku 1 a na obrázku 2.
Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii GEMSTONE-302
| Cílové parametry účinnosti | Sugemalimab v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny(n = 320) | Placebov kombinaci s chemoterapií(n = 159) |
| Přežití bez progrese (PFS)* | ||
| Počet (%) účastníků s příhodou | 223 (69,7 %) | 135 (84,9 %) |
| Medián v měsících (95% CI) | 9,0 (7,4; 10,8) | 4,9 (4,8; 5,1) |
| Poměr rizik (95% CI)† | 0,48 (0,39; 0,60) | |
| p-hodnota† | < 0,0001 | |
| Celkové přežití (OS) | ||
| Počet (%) účastníků s příhodou | 156 (48,8 %) | 97 (61,0 %) |
| Medián v měsících (95% CI) | 25,4 (20,1; NR) | 16,9 (12,8; 20,7) |
| Poměr rizik (95% CI)† | 0,65 (0,50; 0,84) | |
| p-hodnota† | 0,0008 | |
| Míra objektivní odpovědi* | ||
| ORR n (%) (95% CI) | 203 (63,4 %)(57,9; 68,7) | 64 (40,3 %)(32,6; 48,3) |
| p-hodnota§ | < 0,0001 | |
CI = Interval spolehlivosti, ORR= Míra objektivní odpovědi
* Dle hodnocení zkoušejícího
† Poměr rizik (HR) je založen na stratifikovaném Coxově modelu. p-hodnota je založena na stratifikovaném log-rank testu. Stratifikačními faktory (celkem 3) jsou výkonnostní stav podle ECOG, exprese PD-L1 a histologický typ z randomizace. Další vysvětlení histologického typu viz níže.
§ p-hodnota založená na Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu, se stratifikací podle výkonnostního stavu podle ECOG, exprese PD-L1 a histologického typu z randomizace.¶
Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícího –
populace ITT – studie GEMSTONE-302
+ +
++
+ ++
+
+ +
+
+ +
++
++
+ ++++ ++
+ +
+ + ++++ +
Sugemalimab + Chemo* ++++ + +
Placebo + Chemo* + +++ ++ ++
+ Censored
Stratified Hazard Ratio and 95% CI: 0.48 (0.39,0.60) P-value(stratified log-rank): <0.0001
Median and 95% CI
Sugemalimab + Chemo* (N=320):9.03 (7.39,10.84) Placebo + Chemo* (N=159):4.90 (4.76,5.06)
+
+
++
+ +
+
+
+
+
+
Stratifikovaný poměr rizik a 95% CI: 0,48 (0,39;
0,60)
p-hodnota (stratifikovaný log-rank): < 0,0001 Medián a 95% CI
Sugemalimab + Chemo* (n = 320): 9,03 (7,39; 10,84)
Placebo + Chemo* (n = 159): 4,90 (4,76; 5,06)
+
+
++++
+ ++++
++
+++ +
Sugemalimab + Chemo*
Placebo + Chemo*
+ Cenzorováno
+
++++
++++
+ ++ ++
+ ++
++
100
90
PřežitíProbgerezsspironon-gfrreeesSeur(vi%va)l(%)
80
70
60
50
40
30
Sugemalimab + Chemo*
Placebo + Chemo*
20
10
Censored
0
Time (months)
No. of Patients at Risk
Čas (měsíce)
Počet pacientů v riziku
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Sugemalimab + Chemo* 320 308 283 268 263 219 204 178 168 152 139 128 107 102 75 73 52 40 38 16 15 14 8 8 5 0
Placebo + Chemo* 159 152 132 116 103 67 57 46 41 32 23 22 21 20 13 12 10 8 8 3 3 2 0 0 0 0
Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití – populace ITT – studie GEMSTONE-302
+ +
++++++++ ++
+
++++
++ + ++
+ +
++ +
++
+++++ ++ ++
+++ +++++++++++++++++++
+ ++++++++++++++ ++++++++ ++ +
++++++ ++++ +++ ++
++++ +++++ +++
+++ ++++++ + + + ++ +
Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo*
+ Censored
Stratified Hazard Ratio and 95% CI: 0.65 (0.50,0.84) P-value(stratified log-rank): 0.0008
Median and 95% CI
Sugemalimab + Chemo* (N=320):25.43 (20.14,-) Placebo + Chemo* (N=159):16.85 (12.81,20.67)
+++++++++++
+
+
++++
++
+
+ +
+ +
++ +
++
Stratifikovaný poměr rizik a 95% CI: 0,65 (0,50;
0,84)
p-hodnota (stratifikovaný log-rank): 0,0008 Medián a 95% CI
Sugemalimab + Chemo* (n = 320): 25,43 (20,14; –)
Placebo + Chemo* (n = 159): 16,85 (12,81; 20,67)
+++++
+ ++
++ ++
+++ ++++++++ ++++++++
+++++++++++++++ ++++++++ + + +
++
++ ++
++++ +++ ++++++ +++++ +++
+++ ++ ++++ + + + ++ +
Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo*
+Cenzorováno
100
90
80
Overall Survival(%)
Celkové přežití (%)
70
60
50
40
30
20
10
Censored
0
Time (months)
No. of Patients at Risk
Čas (měsíce)
Počet pacientů v riziku
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35
Sugemalimab + Chemo* 320 313 304 297 287 277 268 260 253 247 240 227 219 213 206 199 197 190 180 169 162 157 146 128 108 90 71 58 41 31 21 17 12 5 2 0
Placebo + Chemo* 159 156 151 146 144 134 119 113 105 100 93 92 88 83 80 76 74 71 66 62 59 54 46 42 33 28 21 14 11 6 5 3 1 0 0 0
Baseline Risk Factor
Histology Type NSQ
SQ PD-L1
<1%
>=1%
>=1% and <50%
>=50%
Sugemalimab+
Chemotherapy (N=320)
Placebo+
Chemotherapy (N=159)
Event/n Median Event/n Median Hazard Ratio(95% CI)
9.56
8.31
7.39
10.87
8.80
12.91
5.85
4.76
4.93
4.90
4.83
5.06
0.59 (0.45, 0.79)
0.34 (0.24, 0.48)
0.56 (0.40, 0.77)
0.46 (0.35, 0.62)
0.53 (0.35, 0.79)
0.41 (0.27, 0.62)
Sugemalimab+Chemotherapy
better
Placebo+Chemotherapy
better
Sugemalimab + chemoterapie (n = 320)
Příhody/n Medián
Placebo + chemoterapie (n = 159)
Příhody/n Medián Poměr rizik (95% CI)
Sugemalimab + chemoterapie Placebo + chemoterapie
lepší
lepší
0,1
0,2
0,5
1
2
5
Výchozí rizikový faktor
Obrázek 3. Forest-plot graf PFS – studie GEMSTONE-302
| Histologický typ | ||||||
| NSQ | 128/191 | 9,56 | 78/96 | 5,85 | 0,59 | (0,45; 0,79) |
| SQ | 95/129 | 8,31 | 57/63 | 4,76 | 0,34 | (0,24; 0,48) |
| PD-L1 | ||||||
| < 1 % | 7,39 | 4,93 | 0,56 | (0,40; 0,77) | ||
| >= 1 %>=1 % a < 50 %>= 50 % | 100/124123/19666/92 | 10,878,80 | 57/6478/9539/48 | 4,904,83 | 0,460,53 | (0,35; 0,62)(0,35; 0,79) |
| 57/104 | 12,91 | 39/47 | 5,06 | 0,41 | (0,27; 0,62) | |
0.1 0.2 0.5
Poznámka: U analýz podskupin nebyla kontrolována chyba typu I.
Analýza podskupin ukázala zlepšení PFS při léčbě sugemalimabem bez ohledu na histologický podtyp a expresi PD-L1 ve shodě s celkovou populací se záměrem léčit (intent-to-treat, ITT).
Konsolidační léčba neresekabilního NSCLC stadia III
GEMSTONE-301: Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie sugemalimabu v konsolidační léčbě pacientů s neresekabilním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) ve stadiu III, u nichž nedošlo k progresi onemocnění po současné nebo sekvenční chemoradioterapii
Účinnost a bezpečnost sugemalimabu v monoterapii u dospělých pacientů ve věku ≥ 18 let
s histologicky nebo cytologicky potvrzeným neresekabilním NSCLC stadia III (stadium určeno podle klasifikace Mezinárodní asociace pro studium karcinomu plic [IASLC], verze 8) bez senzitizujících mutací EGFR nebo genomových aberací ALK, ROS1, u nichž nedošlo k progresi onemocnění po současné nebo sekvenční chemoradioterapii, byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (GEMSTONE-301). Kromě testování mutačního stavu EGFR
u účastníků s neskvamózním NSCLC nebylo testování genomových nádorových aberací / onkogenních řídících mutací povinné pro zařazení. Test stavu PD-L1 nebyl povinný a nebyl systematicky hodnocen. Účastníci absolvovali alespoň 2 cykly definitivní chemoterapie na bázi platiny s radioterapií v období 1 až 42 dnů před zahájením studie. Účastníci byli vyloučeni, pokud měli
v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo podávání systémových imunosupresiv (včetně systémové léčby kortikosteroidy ekvivalentní> 10 mg/den prednisonu) během 1 týdne před randomizací.
Primárním cílovým parametrem této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnotícím výborem (BICR) podle RECIST v1.1. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem je celkové přežití (OS).
Celkem 381 pacientů bylo randomizováno (2:1) do skupin k podávání
-
sugemalimabu v dávce 1200 mg intravenózně každé 3 týdny nebo
-
placeba intravenózně každé 3 týdny.
Maximální doba léčby sugemalimabem nebo placebem v rámci studie byla dva roky nebo do progrese onemocnění či nepřijatelné toxicity.
Během prvního roku léčebného období byla zobrazovací vyšetření prováděna každých 9 týdnů; po 1 roce se zobrazovací vyšetření prováděla každých 12 týdnů až do progrese onemocnění, ztráty kontaktu s pacientem, úmrtí nebo ukončení studie, podle toho, co nastalo dříve.
Všichni účastníci byli Asijci a 27,8 % mělo NSCLC stadia IIIa; 55,4 % NSCLC stadia IIIb a 16,0 % NSCLC stadia IIIc; 92,1 % byli muži a medián věku byl 61 let; 69,8 % mělo skvamózní NSCLC; 29,7 % neskvamózní NSCLC, 69,6 % mělo skóre ECOG 1. 7,1 % byli současní kuřáci, 77,7 % byli bývalí kuřáci; 15,2 % nikdy nekouřilo. 66,7 % dostávalo souběžnou chemoradioterapii před randomizací a 33,3 % dostávalo sekvenční chemoradioterapii. Ze 175 účastníků s dostupnou expresí PD‑L1 mělo 54,3 % hodnotu ≥ 1 % a 45,7 % < 1 %.
Medián doby léčby byl 12 cyklů (rozmezí 1 až 72) s mediánem doby trvání 9,0 měsíců pro sugemalimab oproti 10,0 cyklům (rozmezí 1 až 60) s mediánem doby trvání 7,6 měsíce pro placebo.
Studie prokázala statisticky významné prodloužení PFS ve skupině se sugemalimabem ve srovnání se skupinou s placebem [poměr rizik (HR) = 0,65 (95% CI: 0,50; 0,84), p = 0,0012] při závěrečné analýze PFS. Aktualizované výsledky PFS s delším sledováním a výsledky OS ze studie GEMSTONE-301 jsou shrnuty v tabulce 5 a na obrázku 4. Medián doby následného sledování
je 39,6 měsíce.
Tabulka 5. Výsledky účinnosti ve studii GEMSTONE-301
| Cílové parametry účinnosti | Sugemalimab(n = 255) | Placebo(n = 126) |
| Přežití bez progrese (PFS) | ||
| Počet (%) účastníků s příhodou | 169 (66,3%) | 90 (71,4%) |
| Cílové parametry účinnosti | Sugemalimab(n = 255) | Placebo(n = 126) |
| Medián v měsících (95% CI) | 10,6 (8,4, 16,8) | 6,2 (4,2, 8,3) |
| Poměr rizik (95% CI)† | 0,73 (0,56, 0,95) | |
| Celkové přežití (OS) | ||
| Počet (%) účastníků s příhodou | 114 (44,7%) | 66 (52,4%) |
| Medián v měsících (95% CI) | 47,4 (34,3, NR) | 32,4 (24,1, NR) |
| Poměr rizik (95% CI)† | 0,78 (0,57, 1,05) | |
CI = interval spolehlivosti, NR = nedosaženo
† Poměr rizik (HR) je založen na stratifikovaném Coxově modelu. Tři stratifikační faktory jsou skóre výkonnostního stavu podle ECOG, chemoradioterapie a celková dávka radioterapie.
Obrázek 4. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení BICR –
Čas (měsíce)
Počet pacientů v riziku
Sugemalimab
Placebo
Sugemalimab Placebo Cenzorováno
Stratifikovaný poměr rizik a 95% CI: 0,73 (0,56, 0,95) p-hodnota (stratifikovaný log-rank): 0,0175
Medián a 95% CI
Sugemalimab (N=255): 10,55 (8,35, 16,82)
Placebo (N=126): 6,24 (4,24, 8,31)
Přežití bez progrese (%)
populace ITT – studie GEMSTONE-301
Čas (měsíce)
Počet pacientů v riziku
Sugemalimab
Placebo
Sugemalimab Placebo Cenzorováno
Stratifikovaný poměr rizik a 95% CI: 0,78 (0,57,1,05) p-hodnota (stratifikovaný log-rank): 0,1036
Medián a 95% CI
Sugemalimab (N=255):47,38 (34,33, -) Placebo (N=126):32,39(24,12, -)
Celkové přežití (%)
Obrázek 5. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (OS) – populace ITT – studie GEMSTONE-301
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se sugemalimabem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě karcinomu plic (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Imunogenita
Ve studii fáze 3 u NSCLC stadia IV (GEMSTONE-302) byla prevalence protilátek proti léčivu (ADA) 17 % (53 pacientů), přičemž 9 % (28 pacientů) představovalo ADA vzniklé během léčby.
Ve studii fáze 3 u NSCLC stadia III (GEMSTONE-301) byla prevalence protilátek proti léčivu (ADA) 10,6 % (27 pacientů), přičemž 5,9 % (15 pacientů) představovalo ADA vzniklé během léčby.
Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost,
k dispozici jsou však stále pouze omezené údaje.
Farmakokinetika (PK) sugemalimabu byla charakterizována pomocí populační farmakokinetické analýzy (PopPK), přičemž údaje o koncentraci byly získány od 1002 účastníků, kterým byl podáván sugemalimab v dávkách v rozmezí 3 až 40 mg/kg a fixní dávka 1200 mg intravenózně každé 3 týdny.
Absorpce
Sugemalimab se podává intravenózní infuzí, a proto je jeho biologická dostupnost okamžitá a úplná.
Po studii s eskalací jedné a více dávek sugemalimabu (n = 29) se expozice sugemalimabu (AUC
a Cmax) zvyšovala přibližně úměrně dávce v rozmezí dávkování 3 mg/kg až 40 mg/kg, včetně fixní dávky 1200 mg intravenózně každé 3 týdny. Po opakovaných intravenózních infuzích dávky 1200 mg každé 3 týdny (n = 16) došlo přibližně ke dvojnásobné kumulaci expozice sugemalimabu (tj. Racc,Cmax a Racc, AUC byly 1,74, resp. 2,00).
Distribuce
Ve shodě s omezenou extravaskulární distribucí monoklonálních protilátek byl u pacientů s NSCLC v klinickém stadiu IV ve studii GEMSTONE-302 distribuční objem sugemalimabu v ustáleném stavu (Vss) z analýzy popPK malý.
Analýza PopPK odhadla geometrický průměr (CV %) Vss jako:
-
5,56 l (21 %) u pacientů s NSCLC stadia IV (studie GEMSTONE-302).
-
4,74 l (20 %) u pacientů s NSCLC stadia III (studie GEMSTONE-301).
Biotransformace
Jako protilátka je sugemalimab katabolizován nespecifickými cestami; metabolismus nepřispívá k jeho clearance.
Eliminace
V analýze PopPK byla geometrická průměrná hodnota (CV %) celkové clearance (CL) po jednorázové dávce odhadnuta na 0,235 l/den (24,2 %) u pacientů s NSCLC stadia IV ze studie GEMSTONE‑302
a 0,214 l/den (23,8 %) u pacientů s NSCLC stadia III ze studie GEMSTONE-301. V ustáleném stavu je eliminace o něco nižší než po jednorázové dávce kvůli dispozici léku podle cíle. Geometrická průměrná hodnota (CV %) eliminačního poločasu (t1/2) odhadnutá z modelu PopPK byla přibližně 17,9 dne (25,6 %) na konci 1. cyklu u pacientů s NSCLC stadia IV (studie GEMSTONE-302)
a 16,6 dne (20,8 %) na konci 1. cyklu u pacientů s NSCLC stadia III (studie GEMSTONE-301).
Zvláštní populace
Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, typ nádoru a výskyt protilátek proti léku
Analýza PopPK ukázala statisticky nevýznamný vliv kovariáty věku (18–78 let) na expozici sugemalimabu. Vliv dalších kovariát (albumin, pohlaví, protilátky proti léku a typ nádoru) na systémovou expozici sugemalimabu nebyl považován za klinicky významný. Na základě výsledků modelování a simulací se předpokládá, že zvýšením dávky na 1500 mg každé 3 týdny u pacientů
s NSCLC s tělesnou hmotností vyšší než 115 kg se dosáhne srovnatelné expozice jako u pacientů v pivotních studiích, jimž byla podávána dávka 1200 mg každé 3 týdny.
Rasa
Vliv rasy u účastníků s pokročilými solidními nádory (včetně NSCLC), kteří dostávali sugemalimab, byl hodnocen v rámci analýzy PopPK a nebyl zjištěn žádný vliv rasy na PK sugemalimabu. Konkrétně nebyl pozorován žádný rozdíl v PK sugemalimabu mezi asijskými a neasijskými účastníky.
Porucha funkce jater
Vliv lehké poruchy funkce jater na PK sugemalimabu byl hodnocen v rámci analýz PopPK. Analýza kovariát neprokázala statisticky významný vliv markerů jaterních funkcí (AST a ALT) na expozici sugemalimabu.
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na clearance sugemalimabu byl hodnocen v rámci analýzy PopPK
u účastníků s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s účastníky s normální funkcí ledvin. Funkce ledvin neměla na PK sugemalimabu žádný vliv.
Farmaceutické údaje - CEJEMLY 600MG
Histidin
Histidin-hydrochlorid Mannitol (E 421) Chlorid sodný Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky ve stejné intravenózní lince, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička 36 měsíců
Naředěný léčivý přípravek připravený pro infuzi
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu až 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C a po dobu až 4 hodin při pokojové teplotě (do 25 °C) od okamžiku přípravy. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
20 ml koncentrátu pro infuzní roztok ve skleněné injekční lahvičce (sklo třídy 1) s elastomerovou zátkou a modrým hliníkovým odtrhovacím uzávěrem, s obsahem 600 mg sugemalimabu.
Velikost balení: 2 injekční lahvičky.
Přípravek Cejemly je dodáván v injekční lahvičce pro jednorázové použití a neobsahuje žádné konzervační látky. Při přípravě a podávání je nutno používat aseptickou techniku.
Informace o přípravě viz souhrn údajů o přípravku pro chemoterapeutické léčivé přípravky na bázi platiny a souhrn údajů o přípravku pro pemetrexed nebo paklitaxel.
Příprava a podání přípravku Cejemly koncentrát pro infuzní roztok
-
Injekční lahvičkou netřepejte.
-
Dávka 1200 mg
Abyste získali celou dávku 1200 mg, odeberte z každé ze 2 injekčních lahviček 20 ml (celkem 40 ml) přípravku Cejemly pomocí sterilní injekční stříkačky a přeneste je do 250ml intravenózního vaku obsahujícího injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Naředěný roztok promíchejte opatrným převracením. Infuzní roztok chraňte před mrazem a netřepejte jím.
Dávka 1500 mg
Abyste získali celou dávku 1500 mg, odeberte z každé ze 2 injekčních lahviček 20 ml
a z 1 injekční lahvičky 10 ml (celkem 50 ml) přípravku Cejemly pomocí sterilní injekční stříkačky a přeneste je do 250ml intravenózního vaku obsahujícího injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Naředěný roztok promíchejte opatrným převracením. Infuzní roztok chraňte před mrazem a netřepejte jím.
-
Stejnou infuzní linkou nepodávejte souběžně jiné léčivé přípravky. Infuzní roztok se podává přes intravenózní linku obsahující sterilní in-line filtr nebo přídavný filtr z polyethersulfonu (PES) s nízkou vazbou na proteiny s velikostí pórů 0,22 mikrometru.
-
Před podáním nechte naředěný roztok dosáhnout pokojové teploty.
-
Veškerou nepoužitou část přípravku, která zůstane v injekční lahvičce, zlikvidujte.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.