OGSIVEO 150MG Potahovaná tableta

Přípravek Ogsiveo je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s progredujícími desmoidními nádory, kteří vyžadují systémovou léčbu.

Léčba přípravkem Ogsiveo má být zahájena a sledována lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování

Doporučená dávka je 150 mg přípravku Ogsiveo dvakrát denně, jednou ráno a jednou večer. Tato dávka nemá být překročena.

Délka léčby

Léčba přípravkem Ogsiveo má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

Vynechaná dávka

V případě vynechání dávky přípravku Ogsiveo pacient nemá užívat náhradní dávku navíc. Má pokračovat další předepsanou dávkou.

Úprava dávkování v případě nežádoucích účinků

Doporučené úpravy dávkování při vybraných nežádoucích účincích jsou uvedeny v tabulce 1.

V případě jiných závažných nežádoucích účinků nebo život ohrožujících reakcí musí být léčba přípravkem Ogsiveo přerušena, dokud se nežádoucí účinek nezlepší na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu. Léčba může být znovu zahájena pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika opakování nežádoucí reakce, a to v dávce 100 mg dvakrát denně. Přípravek Ogsiveo musí být trvale vysazen v případě opakovaného výskytu závažného nebo život ohrožujícího nežádoucího účinku při opětovném nasazení v redukované dávce.

Úprava dávky má být provedena, pokud se u pacientů objeví následující nežádoucí účinky (stupně jsou dle běžne používané terminologie pro nežádoucí účinky – CTCAE):

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování při nežádoucích účincích u pacientů léčených přípravkem Ogsiveo

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávkování. Klinické údaje u těchto pacientů jsou omezené.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Podávání přípravku se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Podávání přípravku se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ogsiveo u dětí ve věku od 2 do 18 let nebyla stanovena. Přípravek Ogsiveo se nemá používat u dětí od narození do věku méně než 2 roky z důvodu možného rizika spojeného se strukturálním a funkčním vývojem. Dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.1, avšak nelze stanovit doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Ogsiveo je určen k perorálnímu podání.

Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tablety se nesmí lámat, žvýkat ani drtit, protože v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje podporující jiné způsoby podání.

Pacienti se mají během léčby přípravkem Ogsiveo vyvarovat konzumace grapefruitu a grapefruitové šťávy (viz bod 4.5).

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).

• Kojení (viz bod 4.6).

Průjem

U pacientů léčených nirogacestatem byl hlášen průjem (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se během léčby nirogacestatem objeví průjem, mají být sledováni a léčeni pomocí léčivých přípravků proti průjmu. V případě průjmu 3. stupně, který přetrvává po dobu ≥ 3 dnů navzdory maximální léčbě, je třeba podávání nirogacestatu přerušit do doby, než se průjem zmírní na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájit podávání v dávce 100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kožní reakce, včetně makulopapulózní vyrážky, folikulitidy a hidradenitidy, byly hlášeny u pacientů léčených nirogacestatem (viz bod 4.8). Pacienti mají být po celou dobu léčby sledováni kvůli výskytu kožních reakcí a podle klinických potřeb má být zajištěna příslušná léčba. V případě kožních reakcí 3. stupně má být podávání nirogacestatu přerušeno do doby, než se reakce zmírní na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájeno v dávce 100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Toxické poškození ovaria

U žen ve fertilním věku léčených nirogacestatem bylo hlášeno toxické poškození ovaria (viz bod 4.8). Toxicita pro ovaria, identifikovaná na základě abnormálních hladin reprodukčních hormonů nebo příznaků perimenopauzy, byla hlášena u 75 % žen ve fertilním věku léčených nirogacestatem ve studii DeFi. U 79 % žen ve fertilním věku byla během léčby hlášena reverzibilita této toxicity. Jsou dostupné následné informace pro všechny kromě dvou z 27 pacientek; po ukončení léčby byla toxicita pro ovaria hlášena jako ustupující u všech žen ve fertilním věku, pro které jsou dostupné údaje (viz bod 4.8). Účinky nirogacestatu na fertilitu člověka nejsou známy. Na základě výsledků studií na zvířatech může být ženská fertilita narušena. Ženy ve fertilním věku musí být před zahájením léčby nirogacestatem informovány o riziku toxicity pro ovaria. Pacientky mají být sledovány z hlediska změn v pravidelnosti menstruačního cyklu nebo výskytu příznaků nedostatku estrogenu, včetně návalů horka, nočního pocení a vaginální suchosti.

Poruchy elektrolytů

Poruchy elektrolytové rovnováhy, včetně hypofosfatemie a hypokalemie, byly hlášeny u pacientů léčených nirogacestatem (viz bod 4.8). Hladiny fosfátu a draslíku mají být pravidelně sledovány a v případě potřeby doplňovány. V případě hypofosfatemie 3. stupně, která přetrvává po dobu ≥ 7 dnů navzdory maximální substituční léčbě, má být podávání nirogacestatu přerušeno do doby, než se hladiny upraví na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájeno v dávce 100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). V případě hypokalemie 3. stupně jakékoli délky trvání, navzdory maximální substituční léčbě, má být podávání nirogacestatu přerušeno do doby, než se hladiny upraví na stupeň

≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájeno v dávce 100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). Poruchy jater

Zvýšení hladin ALT nebo AST bylo hlášeno u pacientů, kteří dostávali nirogacestat (viz bod 4.8). Jaterní funkce mají být pravidelně sledovány. V případě ALT nebo AST ≥ 3 až 5x horní hranice normálních hodnot (ULN) má být podávání nirogacestatu přerušeno do doby, než se ALT, AST nebo obě hodnoty upraví na < 3x ULN nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájeno v dávce 100 mg dvakrát denně. V případě ALT nebo AST > 5násobku ULN má být podávání nirogacestatu trvale ukončeno (viz bod 4.2).

Nemelanomové kožní nádory

Nemelanomové kožní nádory (bazocelulární karcinom a spinocelulární karcinom) byly hlášeny

u pacientů léčených nirogacestatem (viz bod 4.8). Vyšetření kůže má být provedeno před zahájením léčby nirogacestatem a pravidelně během léčby. Případy mají být řešeny v souladu s klinickou praxí a pacienti mohou pokračovat v léčbě nirogacestatem bez úpravy dávkování.

Embryotoxický účinek – Antikoncepce u mužů a žen

Nirogacestat může způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám (viz body 4.6 a 5.3). Pacientky musí být informovány o možném riziku pro plod. Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením léčby nirogacestatem negativní těhotenský test. V případě amenorey u žen ve fertilním věku během léčby nirogacestatem je třeba zvážit provedení těhotenského testu. Ženy ve fertilním věku užívající nirogacestat musí během léčby a ještě 1 týden po podání poslední dávky nirogacestatu používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, aby okamžitě informovaly svého lékaře o známém nebo suspektním těhotenství a v případě otěhotnění musí léčbu nirogacestatem ukončit.

Mužům, kteří mají partnerky ve fertilním věku, má být doporučeno používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby nirogacestatem a ještě 1 týden po podání poslední dávky nirogacestatu (viz bod 4.6).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu (viz body 2 a 6.1). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje oranžovou žluť SY (E 110) (viz body 2 a 6.1), která může způsobit alergické reakce.

Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), to znamená, že je v podstatě

„bez sodíku“ (viz bod 6.1).

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Nirogacestat je primárně metabolizován enzymem CYP3A4 a je substrátem P-glykoproteinu (P-gp). Látky, které mohou zvyšovat sérové koncentrace nirogacestatu

Účinek středně silných a silných inhibitorů CYP3A4

V klinické studii společné podávání itrakonazolu (silného inhibitoru CYP3A4 a inhibitoru P-gp) zvýšilo Cmax nirogacestatu 2,5x a AUC 8,2x. Očekává se, že společné podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 povede také ke klinicky významnému zvýšení expozice.

Je třeba se vyhnout současnému užívání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin, perorální ketokonazol, itrakonazol) a středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin a flukonazol).

Je třeba zvážit alternativní souběžně podávané léčivé přípravky s žádným nebo s minimálním inhibičním účinkem na CYP3A4. Pokud nejsou dostupné terapeutické alternativy, podávání přípravku Ogsiveo má být okamžitě přerušeno po dobu, kdy je podáván silný nebo středně silný inhibitor CYP3A4.

Pacienti se mají vyhnout konzumaci grapefruitu a grapefruitové šťávy během léčby přípravkem Ogsiveo, protože obsahují inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.2).

Látky, které mohou snižovat sérové koncentrace nirogacestatu

Účinek silných a středně silných induktorů CYP3A4

Účinky induktorů CYP3A4 na expozici nirogacestatu nebyly v klinické studii hodnoceny. Očekává se, že středně silné a silné induktory povedou ke klinicky významnému snížení expozice nirogacestatu, což může vést ke snížení účinnosti. Je třeba se vyhnout současné léčbě silnými induktory CYP3A4 (např. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) a středně silnými induktory CYP3A (např. efavirenz a etravirin). U pacientů, u kterých je indikováno podávání induktorů CYP3A4, mají být zvoleny alternativní látky s nižším indukčním potenciálem.

Účinek látek snižujících kyselost

Nirogacestat má rozpustnost závislou na pH, přičemž při pH vyšším než 6,0 dochází k výraznému snížení jeho rozpustnosti. Účinky látek snižujících kyselost (tj. antagonisté H2-receptorů, inhibitory protonové pumpy a antacida) na expozici nirogacestatu nebyly hodnoceny v klinické studii, avšak souběžné podávání těchto přípravků může snížit biologickou dostupnost nirogacestatu. Souběžné užívání přípravku Ogsiveo s inhibitory protonové pumpy a blokátory H2-receptorů se nedoporučuje. Pokud však nelze souběžnému použití s látkami snižujícími kyselost zabránit, může být přípravek Ogsiveo podáván s časovým odstupem, a to buď 2 hodiny před užitím antacida, nebo 2 hodiny po něm.

Účinky nirogacestatu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Substráty CYP

Studie lékových interakcí u zdravých dobrovolníků, která hodnotila účinek opakovaného podávání nirogacestatu v dávce 95 mg jednou denně na expozici midazolamu (citlivý substrát CYP3A4), vedla k 1,3násobnému zvýšení Cmax midazolamu a 1,6násobnému zvýšení AUC midazolamu. Účinek klinické dávky nirogacestatu (150 mg dvakrát denně) na expozici midazolamu nebyl studován a může se lišit. Přípravek Ogsiveo nemá být podáván současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cyklosporin, takrolimus, digitoxin, warfarin, karbamazepin).

Protože nebyla provedena žádná studie hodnotící účinek nirogacestatu na expozici systémově působících kontracepčních steroidů, není známo, zda nirogacestat snižuje účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 4.6).

In vitro studie ukázaly, že nirogacestat může indukovat CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2B6, a proto existuje riziko, že nirogacestat může způsobit snížení expozice substrátů těchto enzymů. Při současném podávání substrátů CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2B6 s přípravkem Ogsiveo má být posouzena možná snížená účinnost substrátu a může být nutná úprava jeho dávky za účelem udržení optimálních plazmatických koncentrací.

Systémy transportérů léčiv

Studie lékových interakcí po podání jediné dávky prokázala, že nirogacestat nemá vliv na expozici dabigatranu, substrátu P-gp, což podporuje závěr, že nirogacestat klinicky významně neinhibuje P-gp.

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku a mužům s partnerkami ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se během léčby přípravkem Ogsiveo vyhýbali početí (viz bod 4.4).

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Ogsiveo a po dobu 1 týdne po podání poslední dávky používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 4.4). Není známo, zda nirogacestat snižuje účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Pacientkám musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Ogsiveo a ještě po dobu 1 týdne po podání poslední dávky přípravku Ogsiveo používaly alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (například nitroděložní tělísko) nebo dvě doplňující se formy antikoncepce, včetně bariérové metody. Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, aby ihned informovaly svého lékaře o známém nebo suspektním těhotenství, a v případě potvrzeného těhotenství musí léčbu přípravkem Ogsiveo ukončit. Ženy ve fertilním věku nesmí během léčby přípravkem Ogsiveo a po dobu 1 týdne po podání poslední dávky darovat vajíčka (oocyty).

Pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Ogsiveo a ještě po dobu 1 týdne po podání poslední dávky přípravku Ogsiveo používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 4.4). Muži nesmí během léčby přípravkem Ogsiveo a ještě 1 týden po podání poslední dávky darovat spermie.

Těhotenství

Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku může přípravek Ogsiveo při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Přípravek Ogsiveo je kontraindikován u těhotných žen (viz body 4.3 a 5.3). Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby přípravkem Ogsiveo podstoupit těhotenský test s negativním výsledkem. U žen ve fertilním věku s výskytem amenorey je třeba během léčby přípravkem Ogsiveo zvážit provádění těhotenských testů. Pacientky musí být poučeny o možném riziku pro plod. Pokud pacientka otěhotní během užívání přípravku Ogsiveo, musí být léčba přerušena. Ve studii DeFi byl hlášen spontánní potrat u ženy, která otěhotněla během léčby nirogacestatem.

Kojení

Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti nirogacestatu nebo jeho metabolitů v lidském nebo zvířecím mateřském mléce, ani o jeho účincích na kojené dítě nebo na tvorbu mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte nesmí ženy během léčby přípravkem Ogsiveo a po dobu 1 týdne po podání poslední dávky kojit (viz bod 4.3).

Fertilita

Studie fertility nebyly u lidí provedeny. Účinek přípravku Ogsiveo na fertilitu člověka není znám. Na základě výsledků studií na zvířatech může být fertilita u mužů i žen narušena (viz bod 5.3).

Přípravek Ogsiveo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k tomu, že se u pacientů léčených nirogacestatem může objevit únava a závratě (viz bod 4.8), mají pacienti, kteří tyto nežádoucí účinky zaznamenají, dbát opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky jsou: průjem (85 %), vyrážka (65 %), toxické poškození ovaria u žen ve fertilním věku (60 %), nauzea (59 %), únava (50 %), hypofosfatemie (50 %), bolest hlavy (40 %) a stomatitida (40 %).

Nejčastěji hlášený závažný nežádoucí účinek bylo toxické poškození ovaria (předčasná menopauza, 3 %). Nejčastější závažné nežádoucí účinky byly průjem (16 %) a hypofosfatemie (13 %).

Trvalé přerušení léčby nirogacestatem z důvodu nežádoucího účinku nastalo u 19 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby byly průjem (5 %), toxický účinek na vaječníky (5 %) a zvýšení ALT (3 %).

Frekvence přerušení dávky nirogacestatu z důvodu nežádoucích účinků byla 59 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení dávky byly průjem (11 %), makulopapulózní vyrážka (10 %), hypofosfatemie (6 %) a nauzea (5 %).

Frekvence snížení dávky nirogacestatu z důvodu nežádoucích účinků byla 44 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky byly průjem (9 %), makulopapulózní vyrážka (6 %), stomatitida (3 %) a hypofosfatemie (3 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Pokud není uvedeno jinak, frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na frekvencích všech příčin identifikovaných u 88 pacientů v klinických studiích vystavených nirogacestatu v dávce 150 mg dvakrát denně během mediánu 21,5 měsíce.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2: Hlášené nežádoucí účinky

a Stomatitida zahrnuje stomatitidu, ulceraci úst, bolest v ústech a orofaryngeální bolest.

b Vyrážka zahrnuje vyrážku makulopapulózní, aknéformní dermatitidu, vyrážku, erytematózní vyrážku, svědivou vyrážku a papulózní vyrážku.

c Skvamózní karcinom zahrnuje skvamózní karcinom kůže a skvamózní karcinom.

d Fraktura kosti zahrnuje zlomeninu, zlomeninu nohy, zlomeninu ruky, zlomeninu radia, zlomeninu celkového proximálního femuru a zlomeninu žebra.

e Toxické poškození ovaria zahrnuje selhání vaječníků, předčasnou menopauzu, amenoreu, oligomenoreu, nepravidelnou menstruaci, dysmenoreu, silné menstruační krvácení, vulvovaginální suchost, návaly horka, snížený antimülleriánský hormon (AMH) a zvýšený folikuly stimulující hormon (FSH).

f Infekce horních cest dýchacích (URTI) zahrnuje URTI, virovou URTI, akutní sinusitidu a sinusitidu.

-- Znamená, že nebyly hlášeny žádné případy.

* Z případů po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Níže uvedené údaje odrážejí výsledky randomizované, dvojitě zaslepené fáze 3 studie DeFi u pacientů s desmoidními nádory, kteří byli léčeni nirogacestatem v dávce 150 mg dvakrát denně (n=69) nebo placebem (n=72).

Průjem

Ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi byl průjem hlášen u 84 % pacientů, kteří dostávali nirogacestat, ve srovnání s 35 % pacientů užívajících placebo. Příhody stupně 3 nastaly u 16 % a 1 % pacientů,

v uvedeném pořadí (viz bod 4.4). Průjem stupně ≤ 2 ustoupil u 74 % pacientů, kteří pokračovali

v léčbě nirogacestatem. Medián doby do prvního výskytu průjmu u pacientů užívajících nirogacestat byl 9 dní (rozmezí 2 až 434 dní). Průjem vedl k redukci dávky u 10 % pacientů a k ukončení léčby

u 7 % pacientů užívajících nirogacestat.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi byly dermatologické reakce hlášeny ve vyšší incidenci

u pacientů užívajících nirogacestat než u těch, kteří užívali placebo. Zahrnovaly makulopapulózní vyrážku (32 % vs 6 %), hidradenitidu (9 % vs 0) a folikulitidu (13 % vs 0) (viz bod 4.4). Medián doby do výskytu vyrážky byl 22 dní (rozmezí 2 až 603 dní). Kožní a podkožní poruchy vedly k redukci dávky u 9 % pacientů užívajících nirogacestat, včetně makulopapulózní vyrážky u 4 % a hidradenitidy u 3 %. Makulopapulózní vyrážka vedla k ukončení léčby u 1 %.

Toxické poškození ovaria

Ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi hlásilo 75 % žen ve fertilním věku užívajících nirogacestat toxické poškození ovaria (definované jako selhání vaječníků, předčasnou menopauzu, amenoreu, oligomenoreu a menopauzu) ve srovnání s žádnými pacientkami užívajícími placebo. Byly hlášeny tři závažné nežádoucí účinky toxického poškození ovaria, všechny předčasná menopauza, což představovalo 11 % všech účastnic, které hlásily ovariální toxicitu. Medián doby do prvního výskytu toxického poškození ovaria byl 8,9 týdne (rozsah 1 den až 54 týdnů) a celkový medián trvání byl 18,9 týdne (rozsah 11 dní až 215 týdnů). Bylo hlášeno, že toxické poškození ovaria se u 79 % žen ve fertilním věku během léčby zlepšilo. Sledování je k dispozici pro všechny kromě dvou pacientek z 27. Po ukončení léčby byla ovariální toxicita hlášena jako vymizelá u všech žen ve fertilním věku, pro které jsou k dispozici údaje. Medián doby do vymizení po ukončení nirogacestatu byl 10,9 týdne

(rozsah 4 až 18 týdnů). Účinky nirogacestatu na fertilitu nejsou známy (viz bod 4.4). Byla identifikována souvislost mezi expozicí nirogacestatu a hladinami sérového folikulostimulačního hormonu (FSH), přičemž hladiny FSH vzrůstaly lineárně se zvyšujícími se koncentracemi nirogacestatu v séru.

Poruchy elektrolytů

V průběhu dvojitě zaslepené fáze studie DeFi byly u pacientů užívajících nirogacestat hlášeny abnormální hodnoty elektrolytů, včetně hypofosfatemie (43 %) a hypokalemie (12 %), ve srovnání s 7

% a 1 % u pacientů užívajících placebo. Medián doby do prvního výskytu hypofosfatemie

a hypokalemie byl 15 dní (rozsah 1 až 833 dní) a 15 dní (rozsah 1 až 57 dní), v uvedeném pořadí. Hypofosfatemie a hypokalemie stupně 3 se vyskytly u 3 % pacientů užívajících nirogacestat ve srovnání s žádnými pacienty užívajícími placebo (viz bod 4.4). Hypofosfatemie a hypokalemie vedly k redukci dávky u 4 % a 1 % pacientů užívajících nirogacestat. Hypofosfatemie vedla k ukončení léčby u 1 % pacientů užívajících nirogacestat.

Poruchy jater

Zvýšení ALT a AST bylo hlášeno u 19 % a 17 % pacientů užívajících nirogacestat ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi, ve srovnání s 8 % a 11 % u pacientů užívajících placebo. Medián doby do prvního výskytu zvýšení ALT a AST byl 22 dní (ALT rozsah 8 až 924 dní; AST rozsah 1 až 1023 dní). Zvýšení ALT a AST stupně 3 (> 5 x ULN) se vyskytlo u 3 % pacientů léčených nirogacestatem ve srovnání s 1 % v placebovém ramenu (viz bod 4.4). Zvýšení ALT a AST vedlo k redukci dávky

u 1 % pacientů užívajících nirogacestat. Zvýšení ALT a AST vedlo k ukončení léčby u 4 % a 3 % pacientů užívajících nirogacestat.

Nemelanomové kožní nádory

Nemelanomové kožní nádory byly hlášeny častěji u pacientů užívajících nirogacestat než u těch, kteří užívali placebo ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi, včetně spinocelulárního karcinomu (3 % vs 0) a bazocelulárního karcinomu (1 % vs 0), přičemž jeden pacient hlásil oba typy nemelanomových kožních nádorů (viz bod 4.4). Další dva případy nemelanomového kožního nádoru byly hlášeny mimo dvojitě zaslepené fáze studie DeFi.

Poruchy proximálních renálních tubulů

Glykosurie a proteinurie byly pozorovány u 52 % a 46 % pacientů užívajících nirogacestat ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi, ve srovnání s 1 % a 39 % u pacientů užívajících placebo. Medián doby do výskytu glykosurie a proteinurie byl 85 dní (rozsah 55 až 600 dní) a 72 dní (rozsah 38 až 937 dní),

v uvedeném pořadí. Jeden pacient ve studii DeFi hlásil renální tubulární poruchu se zvýšeným vylučováním kyseliny močové, glukózy a fosfátu močí, avšak bez nadměrného vylučování proteinů s nízkou molekulovou hmotností (beta2-mikroglobulin) nebo změny renálních funkcí. Příhoda byla zvládnuta snížením dávky.

Fraktura kosti

Ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi byly hlášeny fraktury kostí u 6 % pacientů užívajících nirogacestat ve srovnání s žádnými pacienty užívajícími placebo. Všechny hlášené fraktury kostí byly nezávažné a měly stupeň 1 nebo 2. Medián doby do prvního výskytu fraktury kosti u pacientů užívajících nirogacestat byl 125 dní (rozsah 1 až 739 dní). Fraktur kostí nevedly k redukci dávky nebo ukončení léčby u žádného pacienta užívajícího nirogacestat.

Pediatrická populace

Porucha epifýzy, projevující se rozšířením epifýzní růstové ploténky, byla hlášena u 4 z 26 (15 %) pediatrických pacientů s otevřenými růstovými ploténkami, kteří byli léčeni nirogacestatem mimo studii DeFi. Mezi příhody patřily epifyzeolýza, fraktura celkového proximálního femuru, porucha epifýzy a osteonekróza. Všichni 4 pediatričtí pacienti byli ve věku mezi 11 a 12 roky. Informace o použití v pediatrické populaci viz bod 4.2.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Příznaky a symptomy

Příznaky předávkování přípravkem Ogsiveo se očekávají jako rozšíření jeho farmakologických účinků a mohou zahrnovat průjem, nauzeu, zvracení, hypofosfatemii, zvýšené aminotransferázy a epistaxi.

Léčba předávkování

Vzhledem k vysoké úrovni vazby na proteiny se nepředpokládá, že by Ogsiveo bylo dialyzovatelné u pacientů s normálními hladinami sérových proteinů. V případě předávkování musí být léčba přípravkem Ogsiveo přerušena a mají být zahájena obecná podpůrná opatření.