ARSENIC TRIOXIDE MEDAC 1MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ARSENIC TRIOXIDE MEDAC 1MG/ML
Arsenic trioxide medac je indikován k indukci remise a konsolidace u dospělých pacientů s:
-
nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukemií (APL) s nízkým až středním rizikem (počet leukocytů ≤ 10 x 10³/µl) v kombinaci s kyselinou all-trans-retinovou (ATRA),
-
relabující/refrakterní APL (předchozí léčba měla zahrnovat terapii retinoidy a chemoterapii), která je charakterizována přítomností translokace t(15;17) a/nebo přítomností genu promyelocytární leukemie/alfa-receptoru tretinoinu (gen PLM/RARα).
Výskyt odpovědi jiných podtypů akutní myelogenní leukemie na oxid arsenitý nebyl zkoumán.
Arsenic trioxide medac se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních
leukemií a je nutno dodržovat speciální postupy monitorování, popsané v bodě 4.4.
Dávkování
Pro dospělé i starší osoby je doporučena stejná dávka.
Nově diagnostikovaná APL s nízkým až středním rizikem
Schéma indukční léčby
Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den každý den, dokud nedojde ke kompletní remisi (CR). Pokud k CR nedojde do 60 dnů, je třeba podávání ukončit.
Konsolidační schéma
Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den, 5 dní v týdnu.
V léčbě je nutné pokračovat 4 týdny, poté je nutné přerušení v délce 4 týdnů; celkem jsou nutné 4 tyto
cykly.
Relabující/refrakterní APL
Schéma indukční léčby
Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně ve fixních dávkách 0,15 mg/kg/den každý den, dokud nedojde k CR (v buněčné hmotě kostní dřeně je přítomno méně než 5 % blastů a není prokázána přítomnost leukemických buněk). Pokud k CR nedojde do 50 dnů, je třeba dávkování přerušit.
Konsolidační schéma
Konsolidační léčba musí být zahájena 3 až 4 týdny po skončení indukční léčby. Arsenic trioxide medac je třeba podávat intravenózně ve 25 dávkách po 0,15 mg/kg/den, a to pět po sobě jdoucích dnů v týdnu, po nichž následuje dvoudenní pauza; toto schéma se opakuje po dobu pěti týdnů.
Zpoždění dávky, modifikace, nové zahájení
Léčba přípravkem Arsenic trioxide medac se musí dočasně přerušit před koncem léčebného cyklu kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle obecných kritérií toxicity Národního institutu pro výzkum rakoviny (National Cancer Institute common toxicity criteria, CTC) a pokud se předpokládá, že by tato toxicita mohla souviset s léčbou přípravkem Arsenic trioxide medac. U pacientů, u nichž se objeví nežádoucí účinky, které jsou považovány za související s přípravkem Arsenic trioxide medac, lze pokračovat v léčbě teprve po vyřešení toxické příhody nebo až se abnormalita, jež byla příčinou přerušení léčby, navrátí do výchozí hodnoty. V takovýchto případech musí být léčba obnovena v dávce, která představuje 50 % předchozí denní dávky. Pokud do sedmi dnů od obnovení léčby ve snížené dávce nedojde k opakování toxické příhody, lze denní dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky. Pacienti, u kterých dojde k opakovanému výskytu toxicity, musejí být
z léčby vyřazeni. Další informace týkající se elektrokardiogramu (EKG), abnormalit elektrolytů
a hepatotoxicity viz bod 4.4.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě přípravkem Arsenic trioxide medac se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba dbát opatrnosti při používání přípravku Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.4
a 4.8).
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je třeba dbát opatrnosti při používání přípravku Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Arsenic trioxide medac u dětí do 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje pro děti ve věku 5 až 16 let jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Nejsou dostupné žádné údaje pro děti do 5 let.
Způsob podání
Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není nezbytný. Vzhledem k symptomům choroby a k zajištění příslušného monitorování musí být na počátku léčby pacienti hospitalizováni.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti s klinicky nestabilní APL jsou zvláště rizikoví a bude zapotřebí u nich častěji sledovat elektrolyty a glykemii a častěji provádět vyšetření hematologických, hepatálních, renálních a koagulačních parametrů.
Syndrom aktivace leukocytů (diferenciační syndrom APL)
Celkem 27 % pacientů s relabující/refrakterní APL léčených oxidem arsenitým hlásilo příznaky podobné syndromu nazývanému RA-akutní promyelocytární leukemie (retinoic-acid-acute promyelocytic leukaemia, RA-APL) neboli diferenciační syndrom APL, pro nějž je typická horečka, dušnost, nárůst tělesné hmotnosti, pulmonální infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky,
s leukocytózou nebo bez ní. Tento syndrom může být fatální. U pacientů s nově diagnostikovanou APL léčených oxidem arsenitým a ATRA byl zjištěn diferenciační syndrom APL v 19 % případů, a to včetně 5 závažných případů. Při prvních známkách, které by mohly naznačovat vznik tohoto syndromu (nevysvětlitelná horečka, dušnost a/nebo zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální nálezy poslechového vyšetření hrudníku nebo abnormality patrné na rentgenových snímcích), musí být léčba přípravkem Arsenic trioxide medac dočasně zastavena a je třeba ihned zahájit podávání vysokých dávek steroidů (dexamethason 10 mg intravenózně dvakrát denně), a to bez ohledu na počet leukocytů; léčba musí pokračovat minimálně po dobu tří dnů nebo déle, dokud se známky a symptomy nezmírní. V klinicky opodstatněných případech/podle potřeby se též doporučuje konkomitantní léčba diuretiky. U většiny pacientů není zapotřebí během léčby diferenciačního syndromu APL ukončit podávání přípravku Arsenic trioxide medac trvale. Jakmile dojde k odeznění známek a symptomů, lze znovu zahájit léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac v dávce, která bude během prvních 7 dnů odpovídat 50 % předchozí dávky. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, může být léčba přípravkem Arsenic trioxide medac obnovena v plné dávce. V případě, že se symptomy objeví znovu, je nutné dávkování přípravku Arsenic trioxide medac snížit na předchozí dávku. Aby se předešlo vzniku diferenciačního syndromu APL během indukční léčby, lze u pacientů s APL od 1. dne aplikace přípravku Arsenic trioxide medac až do konce indukční léčby podávat prednison (0,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně po celou dobu indukční léčby). Doporučuje se nekombinovat léčbu steroidy
s chemoterapií, neboť neexistují žádné zkušenosti s podáváním steroidů a chemoterapie během léčby syndromu aktivace leukocytů vyvolaného přípravkem Arsenic trioxide medac. Zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh naznačují, že podobný syndrom může nastat u pacientů s jinými typy maligních onemocnění. Monitorování a léčbu těchto pacientů je třeba provádět postupem popsaným výše.
Abnormality v EKG
Oxid arsenitý může způsobit prodloužení QT intervalu a kompletní atrioventrikulární blokádu. Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Předchozí léčba antracykliny může zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Riziko vzniku torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků prodlužujících QT interval (jako jsou antiarytmika tříd Ia a III, např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), antipsychotik (např. thioridazinu), antidepresiv (např. amitriptylinu), některých makrolidů (např. erythromycinu), některých antihistaminik (např. terfenadinu a astemizolu), některých chinolonových antibiotik (např. sparfloxacinu) a jiných jednotlivých léčivých přípravků, která prodlužují QT interval (např. cisaprid), s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku, amfotericinu B nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. V klinických studiích prováděných u pacientů s relabujícím/refrakterním onemocněním se u 40 % pacientů léčených oxidem arsenitým objevilo alespoň jednou prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc) přesahující 500 ms. Prodloužení QTc intervalu bylo pozorováno mezi prvním až pátým týdnem po infuzi oxidu arsenitého, s návratem k základní hodnotě do osmi týdnů po infuzi oxidu arsenitého. U jednoho pacienta (kterému bylo souběžně podáváno několik léčivých přípravků včetně amfotericinu
B) se během indukční léčby relapsu APL oxidem arsenitým objevily asymptomatické torsades de pointes. U nově diagnostikované APL vykazovalo při podávání oxidu arsenitého v kombinaci s ATRA (viz bod 4.8) 15,6 % pacientů prodloužení QTc intervalu. U jednoho nově diagnostikovaného pacienta byla indukční léčba ukončena z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů v den 3 indukční léčby.
Doporučení pro monitorování EKG a elektrolytů
Před zahájením léčby přípravkem Arsenic trioxide medac musí být provedeno 12svodové EKG a musí být vyhodnocena hladina elektrolytů v séru (draslík, vápník a hořčík) a kreatininu; stávající abnormality elektrolytů musejí být upraveny a pokud možno je třeba vysadit léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu. Srdeční činnost pacientů s rizikovými faktory prodloužení QTc intervalu nebo s rizikovými faktory pro torsades de pointes má být kontinuálně monitorována (pomocí EKG). Pokud je QTc interval delší než 500 ms, je třeba dokončit nápravná opatření a QTc interval musí být znovu vyhodnocen sérií EKG; pokud je to možné, lze si vyžádat radu specialisty, než se začne uvažovat o podání přípravku Arsenic trioxide medac. Během léčby přípravkem Arsenic trioxide medac musejí být udržovány koncentrace draslíku nad 4 mEq/l a koncentrace hořčíku nad 1,8 mg/dl. Pacienti, u nichž absolutní hodnota QT intervalu přesáhne 500 ms, musejí být znovu vyšetřeni a je třeba neprodleně učinit opatření k úpravě souběžných rizikových faktorů, pokud tyto existují, přičemž je třeba zvážit rizika a přínosy pokračování nebo ukončení léčby přípravkem Arsenic trioxide medac. Pokud dojde k synkopě, zrychlenému nebo nepravidelnému srdečnímu rytmu, je třeba pacienta hospitalizovat a průběžně sledovat, musejí být vyhodnoceny elektrolyty v séru a do té doby, než se QTc interval sníží na 460 ms, než se upraví abnormality elektrolytů a než vymizí synkopa a nepravidelný srdeční rytmus, musí být léčba přípravkem Arsenic trioxide medac dočasně přerušena.
Po zotavení je třeba znovu zahájit léčbu v dávce, která odpovídá 50 % předchozí denní dávky. Pokud se prodloužení QTc intervalu znovu neprojeví během 7 dnů po obnovení léčby při snížené dávce, lze druhý týden znovu zahájit léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac v dávce 0,11 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Pokud nedojde k prodloužení, lze denní dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky. Údaje o účinku oxidu arsenitého na QTc interval během infuze nejsou k dispozici. EKG musí být prováděno během indukce a konsolidace dvakrát týdně; u klinicky nestabilních pacientů pak častěji.
Hepatotoxicita (stupně 3 nebo vyšší)
Ve skupině pacientů s nově diagnostikovanou APL s nízkým až středním rizikem se během indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA (viz bod 4.8) u 63,2 % z nich projevily hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly po dočasném přerušení podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků. Léčba přípravkem Arsenic trioxide medac musí být ukončena před plánovaným koncem léčby vždy, když se zjistí hepatotoxicita 3. stupně nebo vyšší na základě kritérií CTC. Jakmile koncentrace bilirubinu, SGOT a/nebo alkalické fosfatázy poklesne pod čtyřnásobek normálního horního limitu, je třeba znovu zahájit léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac v dávce odpovídající 50 % předchozí dávky podávané během prvních 7 dnů. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, lze léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac opět zahájit v plné dávce. Pokud se hepatotoxicita projeví znovu, musí být léčba přípravkem Arsenic trioxide medac trvale ukončena.
Odložení a úprava dávkování
Léčba přípravkem Arsenic trioxide medac musí být dočasně přerušena před koncem léčebného cyklu kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle kritérií CTC Národního institutu pro výzkum rakoviny (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a pokud se předpokládá, že tato toxicita by mohla souviset s léčbou přípravkem Arsenic trioxide medac (viz bod 4.2).
Laboratorní vyšetření
Hladiny elektrolytů a glukózy v krvi a hematologické, hepatální, renální a koagulační parametry musejí být po dobu indukční fáze sledovány minimálně dvakrát týdně, u klinicky nestabilních pacientů pak častěji a minimálně jednou týdně po dobu konsolidační fáze.
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruchy funkce ledvin, je doporučeno dbát opatrnosti při užívání přípravku Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou funkce ledvin. Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná úprava dávkování.
Používání přípravku Arsenic trioxide medac u dialyzovaných pacientů nebylo studováno.
Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruchy funkce jater a při léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba při používání přípravku Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou funkce jater dbát opatrnosti (viz bod 4.4 týkající
se hepatotoxicity a bod 4.8). Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostačující k rozhodnutí, zda je nutná úprava dávkování.
Starší populace
O použití přípravku Arsenic trioxide medac u starších osob existují jen omezené klinické údaje. U těchto osob je třeba zachovávat opatrnost.
Hyperleukocytóza
Léčba oxidem arsenitým u některých pacientů s relabující/refrakterní APL souvisela s rozvojem hyperleukocytózy (≥ 10 x 10³/μl). Zdálo se, že neexistuje souvislost mezi základní hodnotou počtu leukocytů a rozvojem hyperleukocytózy ani korelace mezi výchozí hodnotou počtu leukocytů a nejvyšší hodnotou počtu leukocytů. Hyperleukocytóza nebyla nikdy léčena dodatečnou chemoterapií a odezněla při pokračování v léčbě oxidem arsenitým. Počty leukocytů během konsolidace nebyly tak vysoké jako během indukční léčby a pohybovaly se do 10 x 10³/μl, s výjimkou jednoho pacienta, jehož počet leukocytů během konsolidace činil 22 x 10³/μl. U dvaceti pacientů s relabující/refrakterní APL (50 %) se projevila leukocytóza, ovšem u všech těchto pacientů se počty leukocytů snižovaly nebo se normalizovaly do doby, kdy došlo k remisi kostní dřeně, a cytotoxická chemoterapie ani leukoferéza nebyly potřebné. U 35 ze 74 (47 %) pacientů s nově diagnostikovanou APL s nízkým až středním rizikem se během indukční terapie vyvinula leukocytóza (viz bod 4.8). Všechny případy však byly úspěšně léčeny hydroxykarbamidem.
U pacientů s nově diagnostikovanou relabující/refrakterní APL, u kterých se po zahájení léčby vyvine přetrvávající leukocytóza, je třeba podávat hydroxykarbamid. S podáváním hydroxykarbamidu
v příslušné dávce je třeba pokračovat, aby byl zachován počet leukocytů ≤ 10 x 10³/μl, a poté je nutné dávku postupně snižovat.
Tabulka 1 Doporučení pro zahájení léčby hydroxykarbamidem
| Počet leukocytů | Hydroxykarbamid |
| 10-50 x 103/µl | 500 mg čtyřikrát denně |
| > 50 x 103/µl | 1 000 mg čtyřikrát denně |
Vznik druhotných primárních malignit
Léčivá látka přípravku Arsenic trioxide medac, oxid arsenitý, je lidský kancerogen. Sledujte, zda u pacientů nevznikají druhotné primární malignity.
Encefalopatie
Při léčbě oxidem arsenitým byly hlášeny případy encefalopatie. U pacientů s deficitem vitaminu B1 byla po léčbě oxidem arsenitým hlášena Wernickeho encefalopatie. Po zahájení podávání oxidu arsenitého je třeba pečlivě sledovat, zda se u pacientů s rizikem vzniku nedostatku vitaminu B1 neprojeví známky a symptomy encefalopatie. Některé případy se upravily po podání vitaminu B1.
Pomocná látka se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Nebyly provedeny žádné formální studie farmakokinetických interakcí mezi přípravkem Arsenic trioxide medac a jinými léčivými přípravky.
Léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují prodloužení QT/QTc intervalu, hypokalemii nebo
hypomagnezemii
Prodloužení QT/QTc intervalu se během léčby oxidem arsenitým očekává, hlášeny byly také torsades de pointes a kompletní srdeční blokáda. U pacientů, kteří užívají nebo užívali léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii, jako jsou diuretika nebo amfotericin B, může být riziko torsades de pointes vyšší. Doporučuje se zvýšená opatrnost, pokud se přípravek Arsenic trioxide medac podává společně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT/QTc interval, jako jsou makrolidová antibiotika či antipsychotikum thioridazin, nebo s léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii. Další informace o léčivých látkách způsobujících prodloužení QT intervalu jsou uvedeny v bodu 4.4.
Léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají hepatotoxické účinky
Při léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, a proto je třeba dbát opatrnosti při používání přípravku Arsenic trioxide medac společně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mohou mít hepatotoxické účinky (viz bod 4.4 a 4.8).
Další léčivé přípravky k léčbě leukemie
Vliv přípravku Arsenic trioxide medac na účinnost jiných léčivých přípravků k léčbě leukemie není znám.
Antikoncepce u mužů a žen
V důsledku rizika genotoxicity látek s obsahem arsenu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku během léčby přípravkem Arsenic trioxide medac a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.
Muži mají používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni o tom, že během léčby přípravkem
Arsenic trioxide medac a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení nesmí zplodit dítě. Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly, že oxid arsenitý má embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Studie u těhotných žen, užívajících přípravek Arsenic trioxide medac, se neprováděly. Pokud je tento léčivý přípravek užíván během těhotenství nebo pokud pacientka během jeho užívání otěhotní, musí být informována o možném poškození plodu.
Kojení
Arsen se vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům, které by mohl přípravek Arsenic trioxide medac vyvolat u kojených dětí, musí být kojení přerušeno před podáváním a v průběhu léčby přípravkem Arsenic trioxide medac a po dobu dvou týdnů po poslední dávce.
Fertilita
S přípravkem Arsenic trioxide medac nebyly provedeny žádné klinické ani neklinické studie fertility.
Přípravek Arsenic trioxide medac nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky spojené s CTC stupněm 3 a 4 se v klinických studiích vyskytly u 37 % pacientů
s refrakterní/relabující APL. Nejčastěji hlášené reakce byly: hyperglykémie, hypokalemie, neutropenie a zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT). Leukocytóza se vyskytla u 50 % pacientů s refrakterní/relabující APL; byla stanovena na základě hematologického posouzení.
Závažné nežádoucí účinky byly u populace s refrakterní/relabující APL časté (1-10 %) a nikoliv neočekávané. Tyto závažné nežádoucí účinky přičítané oxidu arsenitému zahrnovaly diferenciační syndrom APL (3), leukocytózu (3), prodloužený QT interval (4, 1 včetně torsades de pointes), atriální fibrilaci/síňový flutter (1), hyperglykémii (2) a řadu různých závažných nežádoucích účinků souvisejících s krvácením, infekcemi, bolestmi, průjmy a nauzeou.
Nežádoucí příhody vyžadující naléhavou léčbu měly u pacientů s refrakterní/relabující APL obecně tendenci v průběhu času ustupovat, snad proto, že došlo ke zmírnění vlastního chorobného procesu. Pacienti měli tendenci snášet konsolidaci a udržovací léčbu s nižší toxicitou než během indukce. To je pravděpodobně dáno nárůstem nežádoucích příhod vlivem nekontrolovaného chorobného procesu na počátku léčby a vlivem velkého množství souběžně podávaných léčivých přípravků potřebných pro zvládnutí symptomů a morbidity.
V multicentrické studii noninferiority fáze 3 srovnávající ATRA s chemoterapií a ATRA s oxidem arsenitým u nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až středním rizikem (studie APL0406; viz také bod 5.1), byly pozorovány závažné nežádoucí účinky včetně jaterní toxicity, trombocytopenie, neutropenie a prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených oxidem arsenitým.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích a/nebo postmarketingovém sledování
u pacientů s nově diagnostikovanou a relabující/ refrakterní APL. Nežádoucí účinky jsou řazeny v tabulce 2 dle MedDRA s preferencí termínů podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu
během klinických studií s oxidem arsenitým u 52 pacientů s refrakterní/relabující APL. Frekvence byla definována následovně: (velmi časté ≥ 1/10), (časté ≥ 1/100 až < 1/10), (méně časté ≥ 1/1 000 až
< 1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 2
| Všechny stupně | Stupně ≥ 3 | |
| Infekce a infestace | ||
| Herpes zoster | Časté | Není známo |
| Sepse | Není známo | Není známo |
| Pneumonie | Není známo | Není známo |
| Poruchy krve a lymfatického systému | ||
| Febrilní neutropenie | Časté | Časté |
| Leukocytóza | Časté | Časté |
| Všechny stupně | Stupně ≥ 3 | |
| Neutropenie | Časté | Časté |
| Pancytopenie | Časté | Časté |
| Trombocytopenie | Časté | Časté |
| Anémie | Časté | Není známo |
| LeukopenieLymfopenie | Není známoNení známo | Není známoNení známo |
| Poruchy metabolismu a výživy | ||
| Hyperglykémie | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypokalemie | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypomagnesemie | Velmi časté | Časté |
| Hypernatremie | Časté | Časté |
| Ketoacidóza | Časté | Časté |
| Hypermagnesemie | Časté | Není známo |
| Dehydratace | Není známo | Není známo |
| Retence tekutin | Není známo | Není známo |
| Psychiatrické poruchy | ||
| Stav zmatenosti | Není známo | Není známo |
| Poruchy nervového systému | ||
| ParestezieZávrať | Velmi častéVelmi časté | ČastéNení známo |
| Bolest hlavy | Velmi časté | Není známo |
| Konvulze | Časté | Není známo |
| Encefalopatie, Wernickeho encefalopatie | Není známo | Není známo |
| Poruchy oka | ||
| Rozmazané vidění | Časté | Není známo |
| Srdeční poruchy | ||
| Tachykardie | Velmi časté | Časté |
| Perikardialní výpotek | Časté | Časté |
| Ventrikulární extrasystoly | Časté | Není známo |
| Srdeční selhání | Není známo | Není známo |
| Ventrikulární tachykardie | Není známo | Není známo |
| Cévní poruchy | ||
| VaskulitidaHypotenze | Časté Časté | ČastéNení známo |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | ||
| Diferenciační syndrom | Velmi časté | Velmi časté |
| Dyspnoe | Velmi časté | Časté |
| Hypoxie | Časté | Časté |
| Pleurální výpotek | Časté | Časté |
| Pleuritická bolest | Časté | Časté |
| Plicní alveolární hemoragie | Časté | Časté |
| Pneumonitida | Není známo | Není známo |
| Gastrointestinální poruchy | ||
| Průjem | Velmi časté | Časté |
| ZvraceníNauzea | Velmi častéVelmi časté | Není známoNení známo |
| Abdominální bolest | Časté | Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||
| Pruritus | Velmi časté | Není známo |
| Vyrážka | Velmi časté | Není známo |
| Erytém | Časté | Časté |
| Otok obličeje | Časté | Není známo |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | ||
| Myalgie | Velmi časté | Časté |
| Artralgie | Časté | Časté |
| Všechny stupně | Stupně ≥ 3 | |
| Bolest kostí | Časté | Časté |
| Poruchy ledvin a močových cest | ||
| Renální selhání | Časté | Není známo |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | ||
| Pyrexie | Velmi časté | Časté |
| Bolest | Velmi časté | Časté |
| Únava | Velmi časté | Není známo |
| Edém | Velmi časté | Není známo |
| Bolest na hrudi | Časté | Časté |
| Zimnice | Časté | Není známo |
| Vyšetření | ||
| Zvýšení alaninaminotransferázy | Velmi časté | Časté |
| Zvýšení aspartátaminotransferázy | Velmi časté | Časté |
| Prodloužení QT intervalu na EKG | Velmi časté | Časté |
| Hyperbilirubinemie | Časté | Časté |
| Zvýšení hladiny kreatininu v krvi | Časté | Není známo |
| Zvýšení tělesné hmotnostiZvýšené hladiny gamaglutamyltransferázy* | ČastéNení známo* | Není známoNení známo* |
*Ve studii CALGB C9710 byly zvýšené hladiny GGT stupně ≥ 3 nahlášeny u 2 pacientů z 200, kterým byly podány konsolidační cykly oxidu arsenitého (cyklus 1 a cyklus 2) a u žádného v kontrolním rameni.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Diferenciační syndrom
Během léčby oxidem arsenitým mělo 14 z 52 pacientů ve studiích s APL s relabujícím onemocněním jeden či několik symptomů diferenciačního syndromu APL, pro nějž je typická horečka, dušnost, zvýšení tělesné hmotnosti, plicní infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo bez ní (viz bod 4.4). Celkem 27 pacientů mělo během indukce leukocytózu (počet leukocytů
≥ 10 x 10³/μl), u čtyř z nich hodnoty přesahovaly 100 000/µl. Výchozí hodnota počtu leukocytů nekorelovala s rozvojem leukocytózy ve studii a počty leukocytů během konsolidační léčby nebyly tak vysoké, jako v průběhu indukce. V těchto studiích nebyla leukocytóza léčena chemoterapeutiky.
Léčivé přípravky, které se používají ke snížení počtu leukocytů, jsou často příčinou exacerbace toxicit souvisejících s leukocytózou, přičemž žádný standardní postup se neukázal jako účinný. Jeden pacient léčený v rámci zvláštního léčebného programu z humánních důvodů zemřel na cévní mozkovou příhodu, jejíž příčinou byla leukocytóza, následující po léčbě chemoterapeutiky ke snížení počtu leukocytů. Doporučeným postupem je pozorování a intervence jen ve vybraných případech.
V pivotních studiích s relabujícími pacienty byla mortalita, jejíž příčinou bylo krvácení vlivem diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC - disseminated intravascular coagulation), velmi častá (> 10 %), což odpovídá mortalitě v rané fázi tak, jak je uváděna v literatuře.
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem byl zjištěn diferenciační syndrom v 19 % případů, a to včetně 5 těžkých případů.
Zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh ukazují, že diferenciační syndrom, podobně jako syndrom kyseliny retinové, byl hlášen rovněž při léčbě jiných malignit, a ne pouze při léčbě APL oxidem arsenitým.
Prodloužení QT intervalu
Oxid arsenitý může vyvolat prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4). Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Riziko vzniku torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků, které prodlužují QT interval, s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku nebo s
jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. Jedna pacientka (které bylo souběžně podáváno několik léčivých přípravků, včetně amfotericinu B) měla asymptomatické torsades de pointes během indukční léčby relabující APL oxidem arsenitým. Do konsolidace přešla bez dalšího důkazu prodloužení QT intervalu.
U pacientů nově diagnostikovaných s APL s nízkým až středním rizikem bylo zjištěno prodloužení QTc intervalu v 15,6 % případů. U jednoho pacienta byla 3. den ukončena indukční léčba z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů.
Periferní neuropatie
Periferní neuropatie, pro niž je typická parestezie/dysestezie, je častým a dobře známým účinkem přítomnosti arsenu v okolním prostředí. Pouze dva pacienti s relabující/refrakterní APL předčasně ukončili léčbu kvůli tomuto nežádoucímu účinku a jednomu z nich byl dále podáván dodatečně oxid arsenitý podle následného protokolu. U 44 % pacientů s relabující/refrakterní APL se objevily symptomy, které lze spojovat s neuropatií; většinou byly lehké až středně těžké a po ukončení léčby oxidem arsenitým byly reverzibilní.
Hepatotoxicita (stupně 3-4)
U 63,2 % pacientů s nově diagnostikovanou APL s nízkým až středním rizikem se během indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA vyskytly hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly při dočasném přerušení podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků (viz bod 4.4).
Hematologická a gastrointestinální toxicita
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se objevila gastrointestinální toxicita, neutropenie stupně 3-4 a trombocytopenie stupně 3 nebo 4, tyto stavy však byly 2,2krát méně časté u pacientů léčených oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA ve srovnání
s pacienty léčenými ATRA + chemoterapií. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinů uvedeného v Dodatku V.
Pokud se objeví příznaky, které ukazují na závažnou akutní otravu arsenem (např. konvulze, svalová slabost a zmatenost), je třeba přípravek Arsenic trioxide medac neprodleně vysadit a lze zvážit možnost chelátové léčby penicilaminem v dávce ≤ 1 g za den. Pro určení délky léčby penicilaminem je třeba vzít v úvahu laboratorní hodnoty arzenu v moči. Pro pacienty, kteří nemohou užívat perorální léčivé přípravky, lze zvážit použití dimerkaprolu v dávce 3 mg/kg podávaného intramuskulárně každé čtyři hodiny, dokud neodezní veškerá toxicita, která pacienta bezprostředně ohrožuje na životě. Poté je možné podávat penicilamin v dávce ≤ 1 g denně. V případě koagulopatie se doporučuje perorálně podávat chelatační činidlo DMSA (kyselinu dimerkaptojantarovou, sukcimer, DCI) v dávce 10 mg/kg nebo 350 mg/m² každých osm hodin během pěti dnů a potom každých 12 hodin po dobu dvou týdnů. Pro pacienty se závažným akutním předávkováním arzenem je třeba zvážit možnost použití dialýzy.
Farmakologické vlastnosti - ARSENIC TRIOXIDE MEDAC 1MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX27 Mechanismus účinku
Mechanismus účinku přípravku Arsenic trioxide medac není zcela znám. Oxid arsenitý vyvolává změny v morfologii a fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny (DNA), což je typické pro apoptózu buněk lidské promyelocytární leukemie NB4 in vitro. Oxid arsenitý dále způsobuje poškození nebo degradaci fúzního proteinu PML/RARα.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pacienti s nově diagnostikovanou APL bez vysokého rizika
Oxid arsenitý byl studován u 77 nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až středním rizikem v kontrolované, randomizované klinické studii noninferiority fáze 3, která srovnávala účinnost a bezpečnost oxidu arsenitého v kombinaci s ATRA s účinností a bezpečností ATRA v kombinaci
s chemoterapií (např. idarubicin a mitoxantron) (studie APL0406). Do studie byli zařazeni pacienti
s nově diagnostikovanou APL potvrzenou přítomností t(15; 17), PML/RARα metodou RT-PCR či mikrogranulární distribucí PML v buněčném jádře v leukemických buňkách. K dispozici nejsou žádné údaje o pacientech s variantními translokacemi, jako je t(11;17) (PLZF/RARα). Ze studie byli vyloučeni pacienti s významnými arytmiemi, abnormalitami EKG (vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, významná ventrikulární či atriální tachykardie v současnosti nebo v anamnéze, klinicky významná klidová bradykardie (< 50 úderů za minutu), QTc > 450 ms při screeningovém EKG, blokáda pravého raménka plus levý přední hemiblok, bifascikulární blok) nebo neuropatií. Pacienti
v léčebné skupině s přípravky ATRA+ oxid arsenitý dostávali perorálně ATRA v dávce 45 mg/m² denně a intravenózně oxid arsenitý v dávce 0,15 mg/kg denně do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byla ATRA podávána ve stejné dávce po dobu 2 týdnů s přerušením v délce 2 týdny, celkem v 7 cyklech. Oxid arsenitý byl aplikován ve stejné dávce 5 dnů v týdnu po 4 týdny
s přerušením v délce 4 týdnů, a to celkem ve 4 cyklech. Pacienti v léčebné skupině s ATRA
a chemoterapií dostávali intravenózně idarubicin v dávce 12 mg/m² ve dny 2, 4, 6 a 8 a perorálně ATRA v dávce 45 mg/m² denně až do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byl pacientům podáván idarubicin v dávce 5 mg/m² ve dny 1 až 4 a ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů.
Poté jim byl intravenózně aplikován mitoxantron v dávce 10 mg/m² ve dny 1 až 5 a znovu ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů, a nakonec jednorázová dávka idarubicinu 12 mg/m²
a ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů. Každý cyklus konsolidace byl zahájen při hematologickém zotavení z předchozího cyklu, definovaném jako absolutní počet neutrofilů
> 1,5 x 109/l a trombocytů > 100 x 109/l. Pacienti v léčebné skupině ATRA+chemoterapie též podstoupili udržovací léčbu až po dobu 2 let, která sestávala z perorálně podávaného merkaptopurinu v dávce 50 mg/m² denně, intramuskulárně podávaného methotrexátu v dávce 15 mg/m² týdně a ATRA v dávce 45 mg/m² denně pod dobu 15 dnů jednou za 3 měsíce.
Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 níže:
Tabulka 3
| Cílový parametr | ATRA +oxid arsenitý (n = 77)[%] | ATRA +chemoterapie (n = 79)[%] | Interval spolehlivosti (CI) | p-hodnota |
| 2letá doba přežití bez příhod (EFS) | 97 | 86 | 95% CI prorozdíl, 2-22 procentních bodů | p < 0,001pro noninferioritup = 0,02pro superioritu ATRA + oxidarsenitý |
| Kompletní hematologická remise (HCR) | 100 | 95 | p = 0,12 | |
| 2letá dobacelkového přežití(OS) | 99 | 91 | p = 0,02 | |
| 2letá doba přežitíbez nemoci (DFS) | 97 | 90 | p = 0,11 | |
| 2letá kumulativní incidence relapsu (CIR) | 1 | 6 | p = 0,24 |
APL = akutní promyelocytární leukemie; ATRA = kyselina all-trans-retinová
Relabující/refrakterní APL
Oxid arsenitý byl studován u 52 pacientů s APL, kteří byli předtím léčeni antracyklinem a retinoidy, a to ve dvou otevřených, jednoramenných nekomparativních studiích. V jednom případě se jednalo o klinickou studii jednoho řešitele (n = 12) a v druhém případě o multicentrickou studii, která se konala v devíti institucích (n = 40). Pacienti v první studii dostávali střední dávku oxidu arsenitého
0,16 mg/kg/den (rozmezí od 0,06 do 0,20 mg/kg/den) a pacienti zařazení do multicentrické studie dostávali fixní dávku 0,15 mg/kg/den. Oxid arsenitý byl podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin až do doby, kdy byla kostní dřeň bez leukemických buněk, maximálně však po dobu 60 dní.
Pacienti s CR dostali v rámci konsolidační léčby oxidem arsenitým dalších 25 dávek v pětitýdenním období. Konsolidační léčba byla zahájena 6 týdnů (rozmezí 3-8) po indukci ve studii konané v rámci jedné instituce a 4 týdny (rozmezí 3- 6) po indukci v multicentrické studii. CR byla definována jako absence viditelných leukemických buněk v kostní dřeni a periferní obnova trombocytů a leukocytů.
Pacienti ve studii konané v jediném místě hodnocení relabovali po 1–6 předchozích léčebných režimech a dva pacienti relabovali po transplantaci kmenových buněk. Pacienti v multicentrické studii relabovali po 1–4 předchozích léčebných režimech a 5 pacientů relabovalo po transplantaci kmenových buněk. Střední věk ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 33 let (věkové rozmezí 9 až 75 let). Střední věk v multicentrické studii činil 40 let (věkové rozmezí 5 až 73 let).
Přehled výsledků je uveden v následující tabulce 4:
Tabulka 4
| Studie v jediném místě hodnocenín = 12 | Multicentrická studie n = 40 | |
| Dávka oxidu arsenitého vmg/kg/den (medián, rozmezí) | 0,16 (0,06 – 0,20) | 0,15 |
| Kompletní remise | 11 (92 %) | 34 (85 %) |
| Doba do remise kostní dřeně (medián) | 32 dní | 35 dní |
| Doba do kompletní remise (medián) | 54 dní | 59 dní |
| Přežití po 18 měsících | 67 % | 66 % |
Do studie konané v jediném místě hodnocení byli zařazeni dva pediatričtí pacienti (do 18 let), u obou došlo ke kompletní remisi. Do multicentrické studie bylo zařazeno pět pediatrických pacientů (do 18 let věku), u tří z nich došlo ke kompletní remisi. Nebyly léčeny žádné děti ve věku do pěti let.
V rámci následné léčby po konsolidaci dostávalo sedm pacientů ve studii konané v jediném místě hodnocení a 18 pacientů v multicentrické studii další udržovací léčbu oxidem arsenitým. Tři pacienti
ze studie v jediném místě hodnocení a 15 pacientů z multicentrické studie podstoupili po ukončení léčby oxidem arsenitým transplantaci kmenových buněk. Kaplan-Meierův medián trvání kompletní remise ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 14 měsíců, v multicentrické studii jej nebylo dosaženo. Při poslední kontrole žilo šest z 12 pacientů ze studie konané v jediném místě hodnocení, střední doba následné péče představovala 28 měsíců (rozmezí 25 až 29). V multicentrické studii žilo 27 pacientů ze 40 se střední dobou následné péče 16 měsíců (rozmezí 9 až 25). Kaplan-Meierovy odhady přežití po 18 měsících u obou studií jsou uvedeny níže.
100% 80% 60% 40% 20% Single Center Multicenter Study At Risk 12 40 Deaths 6 13 18-Month 67% 66% 0% 0 6 12 18 24 30 36 MonthsLegenda: Single center – Jediné místo hodnocení Multicenter Study – Multicentrická studie
At risk – Rizikových
Deaths – Úmrtí
18-month – 18 měsíců
Months – Měsíce
Cytogenetické potvrzení konverze k normálnímu genotypu a detekce konverze PML/RARα k normálu pomocí reverzní transkriptázové-polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) jsou uvedeny v tabulce 5 níže.
Cytogenetika po léčbě oxidem arsenitým
Tabulka 5
| Pilotní studie v jediném místě hodnocenín s kompletní remisí = 11 | Multicentrická studie n s kompletní remisí =34 | |
| Konvenční | ||
| cytogenetika | ||
| [t(15;17)] | ||
| Neprovedena | 8 (73 %) | 31 (91 %) |
| Provedena | 1 (9 %) | 0 % |
| Nehodnotitelná | 2 (18 %) | 3 (9 %) |
| RT-PCR u PML/ RARα |
| Negativní Pozitivní Nehodnotitelné | 8 (73 %)3 (27 %)0 | 27 (79 %)4 (12 %)3 (9 %) |
Odpovědi byly patrné ve všech zkoumaných věkových skupinách pohybujících se od 6 do 75 let. Výskyt odpovědi byl u obou pohlaví obdobný. K dispozici nejsou žádné zkušenosti s účinky oxidu arsenitého u variantní APL obsahující chromozomální translokace t(11;17) a t(5;17).
Pediatrická populace
Zkušenosti u dětí jsou omezené. Ze 7 pacientů do 18 let (rozmezí 5 do 16 let) léčených oxidem arsenitým v doporučené dávce 0,15 mg/kg/den 5 pacientů dosáhlo kompletní odpovědi (viz bod 4.2).
Anorganická lyofilizovaná forma oxidu arsenitého při vložení do roztoku okamžitě tvoří kyselinu
arsenitou (AsIII) jako produkt hydrolýzy. AsIII je farmakologicky aktivní forma oxidu arsenitého.
Distribuce
Distribuční objem (Vd) pro AsIII je velký (> 400 l) a indikuje tak značnou distribuci do tkání se zanedbatelnými proteinovými vazbami. Vd je také závislé na tělesné hmotnosti, narůstá s nárůstem tělesné hmotnosti. Všechen oxid arsenitý se ukládá hlavně v játrech, ledvinách a srdci. V menší míře pak v plicích, vlasech a nehtech.
Biotransformace
Metabolismus oxidu arsenitého zahrnuje oxidaci kyseliny arsenité, aktivní formy oxidu arsenitého, na kyselinu arseničnou (AsV) stejně jako oxidativní methylaci na kyselinu methylarseničnou (MMAV ) a kyselinu dimethylarseničnou (DMAV) methyltrasferázami, především v játrech. Pětimocné metabolity, MMAV a DMAV, se objevují v plazmě pomalu (přibližně 10-24 hodin po prvním podání oxidu arsenitého), ale vzhledem jejich delšímu poločasu se více kumulují po opakovaném podávání než AsIII. Rozsah kumulace těchto metabolitů je závislý na dávkovacím režimu. Přibližná kumulace po opakovaném podávání se pohybuje od 1,4- do 8násobku v porovnání s jednorázovým podáním.
Hladina AsV v plazmě je relativně nízká.
Enzymatické studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy prokázaly, že oxid arsenitý nevykazuje inhibiční působení na substrát hlavních enzymů cytochromu P450, jako je 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Nepředpokládá se, že by léčivé přípravky, které jsou substráty pro tyto enzymy P450, interagovaly s přípravkem Arsenic trioxide medac.
Eliminace
Přibližně 15 % podané dávky oxidu arsenitého je vyloučeno močí v nezměněné formě jako AsIII. Methylované metabolity AsIII (MMAV, DMAV) jsou vylučovány primárně močí. Plazmatická koncentrace AsIII se snižuje z nejvyšších plazmatických koncentrací dvoufázově s průměrným terminálním eliminačním poločasem 10-14 hodin. Celková clearance AsIII v rozmezí jednorázových dávek od 7 do 32 mg (podávané 0,15 mg/kg) je 49 l/h a renální clearance je 9 l/h. Clearance není závislá na tělesné hmotnosti subjektu nebo na podané dávce pro studované dávkovací rozmezí.
Očekávané průměrné terminální poločasy eliminace metabolitů MMAV a DMAV jsou 32 hodin a
70 hodin (v tomto pořadí).
Porucha funkce ledvin
Plazmatická clearance AsIII nebyla změněna u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
30-49 ml/min). Plazmatická clearance AsIII u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu menší než 30 ml/min) byla o 40 % nižší v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (viz bod 4.4).
Systémová expozice MMAV a DMAV má sklon k tomu být větší u pacientů s poruchou funkce ledvin;
klinické následky jsou neznámé, ale nebyla zaznamenána žádná zvýšená toxicita.
Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje u pacientů s hepatocelulárním karcinomem, kteří mají lehkou až středně těžkou poruchu funkce jater, indikují, že AsIII nebo AsV se nekumulují po infuzích podávaných dvakrát týdně. Nebyla pozorována žádná jasná tendence ke zvýšení systémové expozice AsIII, AsV, MMAV nebo DMAV se snižujícím se stupněm jaterní funkce, jak bylo stanoveno pomocí na dávce normalizované (na dávku v mg) plochy pod křivkou (AUC).
Linearita/nelinearita
V celém rozsahu jednorázového podávání dávek od 7 do 32 mg (podávané 0,15 mg/kg), se systémová expozice (AUC) zdá být lineární. Pokles z nejvyšších koncentrací AsIII v plazmě probíhá dvoufázovým způsobem a je charakterizován úvodní rychlou distribuční fází, která je následována pomalejší terminální eliminační fází. Po podávání dávky 0,15 mg/kg denně (n = 6) nebo dvakrát týdně (n = 3) byla v porovnání s jednorázovou infuzí pozorována přibližně dvojnásobná kumulace AsIII. Tato kumulace byla mírně vyšší, než se očekávalo na základě výsledků jednorázového podání.
Farmaceutické údaje - ARSENIC TRIOXIDE MEDAC 1MG/ML
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička
3 roky.
Po prvním otevření
Po otevření má být roztok použit okamžitě.
Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po otevření a před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 30 °C a na dobu 72 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
10 ml koncentrátu v čiré injekční lahvičce ze skla třídy I s chlorbutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem. Balení obsahuje 10 injekčních lahviček.
Jak se Arsenic trioxide medac připravuje
Po celou dobu manipulace s přípravkem Arsenic trioxide medac je třeba přísně dodržovat aseptický postup, neboť není přítomna žádná konzervační látka.
Arsenic trioxide medac se musí naředit 100 až 250 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) nebo injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), a to bezprostředně po vynětí z injekční lahvičky.
Arsenic trioxide medac nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné intravenózní soupravě s jinými
léčivými přípravky.
Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje cizorodé částice, nepoužívejte jej.
Správný postup likvidace
Přípravek Arsenic trioxide medac je určen pouze k jednorázovému použití a jakékoliv nepoužité zbytky v jednotlivých injekčních lahvičkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány.
Neuchovávejte žádné zbytky pro pozdější podání.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
