REZDIFFRA 60MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - REZDIFFRA 60MG
Přípravek Rezdiffra je indikován ve spojení s dietou a cvičením k léčbě dospělých s necirhotickou steatohepatitidou asociovanou s metabolickou dysfunkcí (MASH; metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) se středně pokročilou až pokročilou jaterní fibrózou (stadium fibrózy F2 až F3).
Dávkování
Dávkování je založeno na tělesné hmotnosti pacienta (viz bod 5.2):
-
U pacientů s tělesnou hmotností < 100 kg je doporučená dávka 80 mg perorálně jednou denně.
-
U pacientů s tělesnou hmotností ≥ 100 kg je doporučená dávka 100 mg perorálně jednou denně.
Vynechané nebo opožděné dávky
Pokud pacient dávku resmetiromu vynechá, je třeba užít další dávku v naplánovaném čase. Pacient nemá zdvojnásobovat dávku za účelem nahrazení vynechané dávky.
Inhibitory CYP2C8
Souběžné užívání resmetiromu se silnými inhibitory CYP2C8 (např. gemfibrozilem) se nedoporučuje. Pokud se resmetirom užívá souběžně se středně silným inhibitorem CYP2C8 (např. klopidogrelem, deferasiroxem, teriflunomidem), dávka resmetiromu má být snížena ze 100 mg na 80 mg u pacientů
s tělesnou hmotností ≥ 100 kg, a z 80 mg na 60 mg u pacientů s tělesnou hmotností < 100 kg (viz bod 4.5).
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
-
Lehká porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) není úprava dávky nutná. Bezpečnost a účinnost u cirhózy třídy A dle Childa a Pugha nebyly prokázány (viz bod 5.2).
-
Středně těžká nebo těžká porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater byla pozorována zvýšená expozice (Cmax a AUC) resmetiromu. Resmetirom se nemá používat u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (třída B nebo C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
-
Lehká porucha funkce ledvin (eGFR 60 až 89 ml/min), středně těžká porucha funkce ledvin (eGFR 30 až 59 ml/min) a těžká porucha funkce ledvin (eGFR 15 až 29 ml/min)
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje upravovat dávku resmetiromu. U středně těžké nebo těžké poruchy funkce ledvin odpovídá zvýšení expozice očekávané variabilitě expozice (viz bod 5.2).
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let se úprava dávky nevyžaduje (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost resmetiromu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Resmetirom lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Příhody spojené se žlučníkem
V klinických studiích byla u pacientů léčených resmetiromem pozorována cholecystitida častěji než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. V případě podezření na cholelitiázu jsou indikována diagnostická vyšetření žlučníku a vhodné klinické sledování.
Použití při jiných onemocněních jater
Resmetirom nebyl hodnocen u pacientů s dalším základním onemocněním jater. Resmetirom je třeba používat s opatrností u pacientů s MASH, kteří mají další základní onemocnění jater, jako jsou autoimunitní onemocnění jater nebo aktivní virová hepatitida. U pacientů s onemocněním jater souvisejícím s alkoholem je třeba resmetirom používat s opatrností.
Jaterní enzymy
V průběhu léčby pravidelně provádějte kontrolu jaterních enzymů. V případě podezření na hepatotoxicitu přerušte léčbu resmetiromem a nadále sledujte biochemické hodnoty jater.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Resmetirom je částečně metabolizován enzymem CYP2C8. Účinky jiných léčivých přípravků na resmetirom
Inhibitory CYP2C8
Klopidogrel, středně silný inhibitor CYP2C8, zvýšil u zdravých dospělých subjektů expozici resmetiromu (1,3násobně u Cmax a 1,7násobně u AUC). Při souběžném užívání se středně silnými inhibitory CYP2C8 se doporučuje úprava dávky resmetiromu. Vzhledem k tomu, že se u silných inhibitorů (např. gemfibrozilu) očekává větší nárůst expozice, jejich používání se nedoporučuje (viz bod 4.2).
Inhibitory OATP1B1, OATP1B3 a BCRP
Při souběžném užívání s cyklosporinem (inhibitorem OATP1B1, OATP1B3 a BCRP) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice resmetiromu.
Účinky resmetiromu na jiné léčivé přípravky
Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Účinek resmetiromu na farmakokinetiku statinů (tj. simvastatinu, rosuvastatinu, pravastatinu a atorvastatinu) byl hodnocen ve studiích u zdravých subjektů:
-
Simvastatin: hodnota AUC se zvýšila o 1,7násobek a hodnota Cmax o 1,4násobek po jedné dávce simvastatinu 20 mg v kombinaci s resmetiromem (100 mg/den).
-
Rosuvastatin: hodnota AUC se zvýšila o 1,4násobek a hodnota Cmax o 1,8násobek po jedné dávce rosuvastatinu 20 mg v kombinaci s resmetiromem (100 mg/den).
-
Pravastatin: hodnota AUC se zvýšila o 1,4násobek a hodnota Cmax o 1,3násobek po jedné dávce pravastatinu 40 mg v kombinaci s resmetiromem (100 mg/den).
-
Atorvastatin: hodnota AUC se zvýšila o 1,4násobek a hodnota Cmax zůstala beze změny po jedné dávce atorvastatinu 20 mg v kombinaci s resmetiromem (100 mg/den).
Dávku rosuvastatinu a simvastatinu je třeba omezit na denní dávku 20 mg a dávku pravastatinu a atorvastatinu je třeba omezit na denní dávku 40 mg.
Substráty CYP2C8
Resmetirom je substrát a slabý inhibitor CYP2C8. V klinické studii se zdravými subjekty vedlo souběžné podání jedné perorální dávky pioglitazonu (15 mg), středně citlivého substrátu CYP2C8, s resmetiromem (100 mg/den) k 1,5násobnému zvýšení hodnoty AUC pioglitazonu bez změny hodnoty Cmax.
Ačkoli úprava dávky není nutná, doporučuje se klinické monitorování, pokud se resmetirom užívá s určitými substráty CYP2C8, u nichž může malé zvýšení expozice vést k závažným nežádoucím účinkům nebo k nežádoucím účinkům závislým na dávce.
Warfarin
U zdravých subjektů se stabilní hodnotou INR mělo podávání resmetiromu (100 mg/den) po dobu několika dnů minimální vliv na hodnoty AUC a Cmax R- a S-warfarinu. Úprava dávky není nutná.
Těhotenství
Údaje o podávání resmetiromu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Podávání resmetiromu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení
Není známo, zda se resmetirom a/nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání resmetiromu.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech nenaznačují žádné přímé ani nepřímé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
Resmetirom nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou průjem, nauzea a pruritus.
Průjem se obvykle objevil při zahájení léčby, byl mírný až středně závažný a spontánně odezněl
v průměru za 2 až 3 týdny. Medián doby do úplného odeznění průjmu byl 3 až 4 týdny. Nauzea se objevovala na počátku léčby a byla mírná až středně závažná, častěji se vyskytovala u žen.
Mezi další vzácné příhody patřily cholecystitida a kopřivka.
Nejčastějším důvodem ukončení léčby u všech věkových skupin bylo vysazení přípravku z vůle subjektu.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Není-li uvedeno jinak, frekvence nežádoucích účinků v tabulce 1 jsou založeny na frekvencích nežádoucích příhod ze všech příčin zjištěných u pacientů, kteří byli randomizováni do dvojitě zaslepených léčebných ramen klinických studií fáze 3 (MAESTRO-NASH a MAESTRO-NAFLD-1).
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Seznam nežádoucích účinků ve studiích MAESTRO-NASH a MAESTRO-NAFLD-1
| Třída orgánových systémů | Frekvence: Nežádoucí účinky |
| Poruchy nervového systému | Méně časté: závrať |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté: průjem, nauzeaMéně časté: bolest břicha, zácpa, zvracení Vzácné: obstrukční pankreatitida2 |
| Poruchy jater a žlučových cest | Vzácné: cholecystitida1,2, cholelitiáza Není známo: hepatotoxicita |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté: pruritus Méně časté: vyrážkaVzácné: kopřivka |
1 Termín „cholecystitida“ zahrnuje preferované termíny žlučové kameny, biliární kolika, dilatace žlučových cest, cholecystitida, akutní cholecystitida, chronická cholecystitida a cholangitida.
2 V léčebných ramenech byla v porovnání s placebem pozorována vyšší incidence cholecystitidy a obstrukční pankreatitidy (žlučových kamenů). Incidence upravená podle expozice (EAIR; Exposure Adjusted Incidence Rates) u těchto příhod však byla ve všech léčebných ramenech nižší než 1 na 100 pacientoroků (PY).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zvýšení hladiny jaterních enzymů
V prvních čtyřech týdnech po zahájení léčby resmetiromem bylo pozorováno mírné zvýšení průměrné hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). Toto zvýšení bylo častější u pacientů, kteří byli souběžně léčeni statiny. V obou ramenech s různými dávkami resmetiromu bylo průměrné zvýšení hodnot ALT a AST po 4 týdnech od zahájení léčby nižší než 1,5násobek výchozí hodnoty. Tyto hodnoty se vrátily k výchozímu stavu přibližně za 8 týdnů po zahájení léčby.
Vyšetření funkce štítné žlázy
U pacientů byl po 12 měsících zaznamenán pokles hladiny volného prohormonu T4 (FT4) průměrně o 2 % v případě podávání placeba, o 13 % v případě podávání resmetiromu v dávce 80 mg jednou denně, a o 17 % v případě podávání resmetiromu v dávce 100 mg jednou denně, s minimálními změnami aktivního hormonu T3 nebo TSH. S poklesem FT4 nebyly spojeny žádné klinické nálezy.
Jiné zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Z 1 794 pacientů s MASH v klinických studiích resmetiromu, kterým byla podávána doporučená dávka (80 mg nebo 100 mg), bylo 440 (25 %) pacientů ve věku 65 let nebo starších a 54 (3 %) pacientů ve věku 75 let nebo starších. Míra vysazení u starších pacientů ve věku ≥ 65 let ve studii MAESTRO-NASH byla při dávce 100 mg vyšší než při dávce 80 mg.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V klinických studiích u zdravých subjektů činila nejvyšší testovaná dávka resmetiromu 200 mg jednou denně po dobu až 14 dnů, aniž by byly hlášeny jakékoli další nežádoucí účinky.
Dojde-li k předávkování, je třeba pacienta sledovat s ohledem na známky nebo příznaky nežádoucích účinků (viz bod 4.8) a podle potřeby mu poskytnout podpůrnou léčbu.
Je nepravděpodobné, že by léčivý přípravek byl odstranitelný hemodialýzou, z důvodu vysoké vazby na bílkoviny (viz bod 5.2).
Farmakologické vlastnosti - REZDIFFRA 60MG
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, léčiva k terapii onemocnění jater, ATC kód: A05BA11.
Mechanismus účinku
Resmetirom je játry řízený parciální agonista receptoru beta pro hormony štítné žlázy (THR-β). Resmetirom vyvolal 83,8 % maximální odpovědi ve srovnání s trijodthyroninem (T3), s hodnotou EC50 0,21 μM ve funkčním in vitro testu aktivace THR-β. Stejný funkční test agonismu vůči receptoru alfa pro hormony štítné žlázy (THR-α) prokázal 48,6% účinnost resmetiromu ve srovnání s T3,
s hodnotou EC50 3,74 μM. THR-β je převládající forma THR v játrech. Stimulace THR-β v játrech zlepšuje mitochondriální funkci a metabolismus lipidů a zvyšuje β-oxidaci mastných kyselin, čímž snižuje lipotoxický jaterní tuk a zmírňuje zánět a jaterní fibrózu. Agonismus resmetiromu vůči
receptoru THR-β řízený játry je obzvláště důležitý v léčbě MASH a vede k minimální necílové aktivitě na receptoru THR-α ve tkáních, jako je srdce a kosti.
Farmakodynamické účinky
Obsah tuku v játrech
Resmetirom snižuje obsah tuku v játrech měřený magnetickou rezonancí s hodnocením protonové denzity tukové frakce (MRI-PDFF; magnetic resonance imaging-proton density fat fraction) nebo na základě parametru sledované atenuace (CAP; controlled attenuation parameter) přístrojem FibroScan. Snížení obsahu tuku v játrech měřeného metodou MRI-PDFF bylo pozorováno v 16. týdnu (první hodnocení) a 52. týdnu léčby. Snížení obsahu tuku v játrech měřeného metodou CAP bylo pozorováno v 52. týdnu léčby.
Snížení hladiny lipidů
Resmetirom snižuje krevní hladinu cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL cholesterol), apolipoproteinu B, lipoproteinu (a) a triacylglycerolů. Snížení všech cílových parametrů lipidů bylo pozorováno nejprve po 4 týdnech (první hodnocení) a přetrvávalo ve 24. až 52. týdnu léčby.
Prohormon FT4
Při prvním hodnocení po 4 týdnech léčby byly pozorovány snížené koncentrace prohormonu FT4. Obdobné snížení hladiny FT4 bylo pozorováno během léčby.
Globulin vázající pohlavní hormony (SHBG)
Resmetirom zvýšil koncentrace globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG; sex hormone binding globulin) při prvním hodnocení po 4 týdnech léčby a při dlouhodobější léčbě. Do 52. týdne se jeho koncentrace oproti výchozímu stavu zvýšila o 145 % (95% CI: 128, 160 %) pro dávku 80 mg, o 205 % (95% CI: 182, 229 %) pro dávku 100 mg, a u placeba byla zaznamenána změna o −0,4 % (95% CI:
−4, 2 %). V souvislosti se zvýšením hladiny SHBG nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky.
Elektrofyziologie srdce
Resmetirom v dávce 200 mg podávané po dobu 7 dnů ve studii u zdravých subjektů neprodloužil interval QT, interval PR, interval QRS, ani neovlivnil srdeční frekvenci.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost resmetiromu byla hodnocena v jedné multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s MASH s jaterní fibrózou (MAESTRO-NASH). Hodnocení výsledků po 54 měsících ve studii MAESTRO-NASH stále probíhá. Dvěma primárními cílovými parametry 52týdenní analýzy byly účinky resmetiromu ve srovnání s placebem na:
-
procento pacientů s ústupem NASH (rozšíření hepatocytů 0, zánět 0,1) spojeným s alespoň dvoubodovým snížením skóre aktivity NAFLD (NAS) a bez zhoršení fibrózy podle jaterní biopsie, a
-
histologické zlepšení oproti výchozímu stavu prokázané alespoň jednobodovým zlepšením fibrózy (systém sítě klinického výzkumu NASH; NASH Clinical Research Network [CRN] system) podle jaterní biopsie bez zhoršení skóre NAS (celkový součet tří složek skóre NAS: rozšíření hepatocytů, zánět a steatóza).
Do studie MAESTRO-NASH byli zařazeni pacienti s metabolickými rizikovými faktory, jejichž výchozí nebo nedávná biopsie jater prokázala onemocnění NASH se skóre NAS nejméně 4 a stadiem fibrózy 2 nebo 3.
Hodnocení po 52 týdnech zahrnovalo 917 pacientů s fibrózou stadia F2 nebo F3, kterým byl jednou denně podáván resmetirom v dávce 80 mg (n = 306), resmetirom v dávce 100 mg (n = 308) nebo placebo (n = 303). Terapii doplňovalo poradenství v oblasti životního stylu, stravování a cvičení.
Pacienti užívali stabilní dávky léčivých přípravků určených k léčbě diabetu, dyslipidémie
a hypertenze. Pacienti byli stratifikováni podle výchozího stavu diabetu 2. typu (přítomný/nepřítomný) a stadia fibrózy.
Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi jednotlivými léčebnými rameny vyrovnané. Průměrný (SD) věk na začátku studie byl 57 (11) let. Celkem 25 % pacientů bylo starších 65 let a 2 % pacientů bylo ve věku 75 let nebo starších. Celkově 56 % pacientů tvořily ženy, etnický původ byl z 21 % hispánský a rasy zahrnovaly z 89 % bělochy, 3 % ostatní rasy, 3 % Asijce a 2 % černochy. Průměrný index BMI byl 36 (7) a průměrná tělesná hmotnost byla 101 (23) kg. Výchozí charakteristiky onemocnění a komorbidity jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Výchozí charakteristiky onemocnění a komorbidity u pacientů s fibrózou stadia F2 a F3 zařazených do studie MAESTRO-NASH
| Celkem (n = 917) | |
| Diabetes 2. typu, n (%) | 614 (67) |
| Hypertenze, n (%) | 715 (78) |
| Dyslipidémie, n (%) | 652 (71) |
| Užívání statinů, n (%) | 441 (48) |
| Užívání tyroxinu, n (%) | 124 (14) |
| FibroScan VCTE (kPa), medián (Q1, Q3) | 12 (10, 15) |
| FibroScan CAP (dB/m), medián (Q1, Q3) | 350 (321, 378) |
| MRI-PDFF (%), medián (Q1, Q3) | 17 (13, 22) |
| Stadium fibrózy | |
| F2, n (%) | 319 (35) |
| F3, n (%) | 583 (64) |
| NAS při screeningu ≥ 5, n (%) | 770 (84) |
| Skóre ELF (n = 905), medián (Q1, Q3) | 9,7 (9,2; 10,4) |
| Index FIB-4 (n = 915), medián (Q1, Q3) | 1,3 (1,0; 1,8) |
Pozn.: Pacienti, kteří byli na začátku studie přehodnoceni na stadium F4, byli pro účely stratifikace a analýzy hodnoceni jako stadium F3 a jsou zahrnuti do součtů F3.
Dávky 80 mg a 100 mg resmetiromu dosáhly obou primárních cílových parametrů, přičemž došlo v porovnání s placebem ke statisticky významnému zlepšení v ústupu NASH a zlepšení fibrózy (o 1 stadium) (tabulka 3). Intervaly spolehlivosti u dalších cílových parametrů studie nebyly
kontrolovány pro vícenásobná stanovení. Ústup NASH a zlepšení fibrózy byly konzistentní bez ohledu na věk, pohlaví, stav diabetu a výchozí stadium fibrózy. Ústup NASH a zlepšení fibrózy (kombinované) a zmírnění fibrózy o dvě stadia se při podávání obou dávek resmetiromu ve srovnání
s placebem také zlepšily.
Tabulka 3: Účinek resmetiromu u pacientů s fibrózou stadia F2/F3 na primární cílové parametry biopsie jater v 52. týdnu studie MAESTRO-NASH
| Cílový parametr v 52. týdnu | Resmetirom 80 mg(n = 300) | Resmetirom 100 mg(n = 306) | Placebo (n = 300) |
| Ústup NASH (%) | 26 | 30 | 10 |
| % rozdíl oproti placebu (95% CI) | 16 (11, 22) | 21 (15, 26) | |
| Hodnota p | < 0,0001 | < 0,0001 | |
| Zlepšení fibrózy (%) | 27 | 29 | 17 |
| % rozdíl oproti placebu (95% CI) | 9 (4, 15) | 12 (6, 18) | |
| Hodnota p | 0,0017 | < 0,0001 |
Pozn.: Chybějící údaje byly považovány za subjekty, které nereagovaly. Kromě toho bylo vyloučeno 11 pacientů, jejichž biopsie byly z důvodu problémů souvisejících s onemocněním COVID-19 odloženy mimo stanovené období analýzy.
U pacientů léčených resmetiromem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo bylo ve 12. týdnu pozorováno snížení hodnot jaterních enzymů oproti výchozím hodnotám a tento pokles pokračoval po dobu jednoho roku (tabulka 4).
Tabulka 4: Průměrná procentuální změna hodnot jaterních enzymů od výchozího stavu do
48. týdne u pacientů s fibrózou stadia F2–F3 – ANCOVA s vícenásobnou imputací na základě placeba (CR) (52. týden – modifikovaná populace s původním léčebným záměrem (intent-to-treat) – F2/F3)
| Parametr | Resmetirom 80 mgn = 305 | Resmetirom 100 mgn = 308 | Placebo n = 303 |
| ALT (% CFB) | -17,2 | -22,5 | 1,0 |
| v porovnání s placebem (95% CI) | -18,2 (-27,0; -9,5) | -23,6 (-32,5; -14,7) | |
| AST (% CFB) | -13,8 | -18,7 | 3,6 |
| v porovnání s placebem (95% CI) | -17,4 (-25,7; -9,1) | -22,2 (-30,7; -13,8) | |
| GGT (% CFB) | -21,8 | -27,4 | 5,7 |
| v porovnání s placebem (95% CI) | -27,5 (-36,8; -18,1) | -32,0 (-42,7; -23,4) |
ANCOVA = analýza kovariance; % CFB = procentuální změna od výchozí hodnoty; CI = interval spolehlivosti; CR = referenční hodnota kopie
Poznámka: n = počet pacientů použitých k výpočtu LSM po imputaci (imputace nebyla provedena u pacientů bez výchozích údajů).
Pozn.: Do této analýzy jsou zahrnuti pacienti, kteří měli při zařazení do studie stadium F3 a na začátku studie byli některým z patologů přehodnoceni na stadium F4.
% CFB = procentuální změna od výchozí hodnoty
U řady biomarkerů NASH bylo u pacientů se zvýšenou výchozí hodnotou pozorováno větší zlepšení od výchozího stavu do 52. týdne v případě léčby resmetiromem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo, včetně CK-18, skóre ELF, PIIINP, TIMP-1 a kyseliny hyaluronové (HA).
Výsledky sledovaných cílových parametrů zobrazování celkově podpořily primární hodnocení, jak je uvedeno v následující tabulce (tabulka 5).
Tabulka 5: Průměrná změna cílových parametrů zobrazování od výchozího stavu v 52. týdnu u pacientů s fibrózou stadia F2/F3 – ANCOVA s vícenásobnou imputací na základě placeba (CR) (52. týden – modifikovaná populace s původním léčebným záměrem (intent-to-treat) – F2/F3)
| Parametr | Resmetirom 80 mg | Resmetirom 100 mg | Placebo |
| nFibroScan VCTE (kPa) (CFB) | 294-2,3 | 299-3,0 | 290-1,5 |
| v porovnání s placebem (95% CI) | -0,82 (-1,7; 0,01) | -1,5 (-2,4; -0,7) | |
| nFibroScan CAP (dB/m) (CFB) | 291-36,0 | 298-37,1 | 289-15,0 |
| v porovnání s placebem (95% CI) | -21,0 (-30,5; -11,6) | -22,2 (-31,4; -12,9) |
ANCOVA = analýza kovariance; CFB = změna od výchozí hodnoty; CI = interval spolehlivosti; CR = referenční hodnota kopie
Poznámka: n = počet pacientů použitých k výpočtu LSM po imputaci (imputace nebyla provedena u pacientů bez výchozích údajů).
Pozn.: Do této analýzy jsou zahrnuti pacienti, kteří měli při zařazení do studie stadium F3 a na začátku studie byli některým z patologů přehodnoceni na stadium F4.
Resmetirom snížil množství lipidových a lipoproteinových částic ve větší míře než placebo
(tabulka 6). Ve 24. týdnu resmetirom významně snížil hladinu LDL-C, což je hlavní sekundární cílový parametr studie MAESTRO-NASH, a to u obou hodnocených dávek.
Tabulka 6: Průměrná procentuální změna hladiny LDL-C od výchozího stavu do 52. týdne u pacientů s fibrózou stadia F2/F3
| Parametr | Resmetirom80 mg | Resmetirom100 mg | Placebo |
| nLDL-C (% CFB) | 305-13,3 | 308-17,6 | 3030 |
| v porovnánís placebem | -13,5 (-17,9; -9,5) | -17,9 (-22,0; -13,8) |
Pozn.: Počet pacientů n je založen na celkovém počtu 917 pacientů mínus jeden pacient ze skupiny léčené resmetiromem v dávce 80 mg, u kterého nebyla k dispozici výchozí hladina LDL-C.
Pozn.: Chybějící údaje imputované vícenásobnou imputací na základě placeba (CR)
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s resmetiromem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě steatohepatitidy
asociované s metabolickou dysfunkcí (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Podmínečné schválení
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Při podávání dávky jednou denně je ustáleného stavu obvykle dosaženo do 3 až 6 dnů. Expozice resmetiromu v ustáleném stavu se zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 40 mg (0,5násobek nejnižší schválené doporučené dávky) a 100 mg. Expozice resmetiromu se zvyšuje více než úměrně dávce
v rozmezí dávek 100 mg a 200 mg (2násobek nejvyšší schválené doporučené dávky) přibližně 5,6krát. Expozice resmetiromu se při podávání dávky jednou denně zvýšila 1,5násobně až 3násobně, metabolit MGL-3623 se však nehromadí. Odhadovaná systémová expozice resmetiromu v ustáleném stavu
u pacientů s MASH odvozená z populačního farmakokinetického (FK) modelu je shrnuta v tabulce 7 níže. Expozice resmetiromu u pacientů s MASH s fibrózou ve stadiu F2 a fibrózou ve stadiu F3 je obdobná.
Tabulka 7: Odhadovaná systémová expozice resmetiromu v ustáleném stavu u pacientů s MASH s fibrózou (stadium F2 a F3)
| Resmetirom 80 mgPrůměrná hodnota (CV %) | Resmetirom 100 mgPrůměrná hodnota (CV %) | |
| Cmax, ss (ng/ml) | 773 (45,4) | 953 (46,1) |
| AUCtau, ss (ng*h/ml) | 5780 (66,1) | 7740 (71,8) |
Absorpce
Medián doby do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) resmetiromu je přibližně 4 hodiny po opakovaných denních dávkách resmetiromu 80 mg nebo 100 mg.
Vliv stravy
Souběžné podávání s jídlem s vysokým obsahem tuků (přibližně 150 kalorií z bílkovin, 250 kalorií ze sacharidů a 500–600 kalorií z tuků) nemělo žádný klinicky významný vliv na perorální biologickou dostupnost resmetiromu. Souběžné podání s jídlem vedlo k 33% poklesu Cmax, 11% poklesu AUC
a zpoždění mediánu Tmax přibližně o 2 hodiny ve srovnání s podáním nalačno. Distribuce
Zdánlivý distribuční objem resmetiromu v ustáleném stavu (Vd/F) úzce souvisí s tělesnou hmotností. U pacientů s MASH ve stadiu fibrózy F2/F3 a s mediánem tělesné hmotnosti 99 kg byl na základě populační farmakokinetické analýzy medián Vd/F v ustáleném stavu 62,8 l. Resmetirom je v plazmě více než z 99 % vázán na bílkoviny.
Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že resmetirom je částečně metabolizován enzymem CYP2C8 a je substrátem transportérů včetně OATP1B1, OATP1B3 a BCRP.
Resmetirom má dva hlavní metabolity: kyselinu šťavelovou a MGL-3623. MGL-3623 je přibližně 30krát méně účinný na receptory THR-β než resmetirom. MGL-3623 představoval přibližně 16 %
a kyselina šťavelová přibližně 15 % AUC celkové plazmatické koncentrace ve studii látkové bilance při opakovaném perorálním podání s použitím dávky 100 mg resmetiromu ve formě roztoku. MGL-3623 se při opakovaném podávání resmetiromu nehromadí.
Eliminace
Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů s MASH ve stadiu fibrózy F2/F3 byl medián terminálního plazmatického poločasu (t½) resmetiromu 4,5 hodiny. Průměrná zdánlivá clearance (CL/F) v ustáleném stavu je 18,6 l/h (CV%: 64,4 %).
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
U pacientů s dekompenzovanou cirhózou je třeba se použití resmetiromu vyvarovat. Středně těžká až těžká porucha funkce jater (třída B nebo C podle Childa a Pugha) zvyšuje hodnotu Cmax a AUC resmetiromu, což může zvyšovat riziko nežádoucích účinků.
Dispozice resmetiromu a jeho metabolitu byla porovnána u pacientů s poruchou funkce jater bez MASH (lehká [n=10], středně těžká [n=10] a těžká [n=3] podle Childa a Pugha) a u subjektů
s normální funkcí jater (n=8) po opakovaném podání resmetiromu v dávce 80 mg po dobu 6 dnů.
Ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater byl po opakovaném podání dávky 80 mg po dobu 6 dnů procentuální poměr geometrického průměru AUC resmetiromu 115 % u pacientů s lehkou poruchou funkce jater, 303 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, a 2 350 % u
pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Procentuální poměr geometrických průměrů pro Cmax činil 133 %, 196 % a 919 % (viz bod 4.2).
Dispozice resmetiromu a jeho metabolitu byla porovnána u pacientů s MASH, konkrétně se porovnávaly případy MASH s cirhózou klasifikovanou jako lehká porucha funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) a MASH bez cirhózy po opakovaném podání resmetiromu v dávce 100 mg po dobu 6 dnů. U pacientů s MASH s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) ve srovnání s pacienty s MASH bez cirhózy se farmakokinetická (FK) dispozice resmetiromu nezměnila. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (cirhóza třídy A podle Childa a Pugha) se úprava dávky nedoporučuje.
Bezpečnost a účinnost resmetiromu u pacientů s MASH s cirhózou nebyly stanoveny.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika resmetiromu a jeho metabolitu MGL-3623 byla hodnocena u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Vylučování ledvinami je méně významnou cestou eliminace. U subjektů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin byla expozice resmetiromu srovnatelná s expozicí u subjektů s normální funkcí ledvin a nebyla klinicky relevantní. U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) vedlo opakované podávání přípravku
k přibližně 1,5násobnému zvýšení AUC a 1,3násobnému zvýšení Cmax resmetiromu v porovnání se zdravými kontrolními skupinami. Expozice metabolitu MGL-3623 byla zvýšena v menší míře. Toto zvýšení zůstalo v mezích variability pozorované u obecné populace při podávání doporučené dávky. Důležité je, že pozorované změny expozice nebyly spojeny s klinicky významnými změnami farmakodynamických markerů (včetně hormonů štítné žlázy, lipidů a SHBG) ani s bezpečnostními signály. U pacientů s poruchou funkce ledvin se proto úprava dávky nepovažuje za nutnou (viz bod 4.2).
Jiné zvláštní skupiny pacientů
Farmakokinetika resmetiromu nebyla ovlivněna věkem (< 65 let a ≥ 65 let), pohlavím ani rasou. Vliv etnického původu nebyl hodnocen.
Výsledky populačního FK modelu naznačují rychlejší clearance resmetiromu u pacientů s vyšší tělesnou hmotností (viz bod 4.2). V modelu odpovědi na expozici resmetiromu nebyl identifikován žádný jiný parametr než tělesná hmotnost, který by ovlivnil parametry účinnosti.
Farmaceutické údaje - REZDIFFRA 60MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza Mannitol
Sodná sůl kroskarmelózy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Rezdiffra 60 mg potahované tablety
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol
Mastek
Rezdiffra 80 mg potahované tablety
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)
Rezdiffra 100 mg potahované tablety
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)
Přípravek Rezdiffra potahované tablety se dodává v PVC/PCTFE blistrech s hliníkovou krycí fólií.
Balení obsahuje 28 potahovaných tablet.