Přípravek Daruph je indikován k léčbě dospělých pacientů s:

• nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií (CML) s pozitivním filadelfským chromozomem (Ph+) v chronické fázi (CML-CP).

• chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází CML s rezistencí k předchozí léčbě včetně imatinibu či její nesnášenlivostí.

• Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) a s lymfoidní blastickou CML s rezistencí k předchozí léčbě či její nesnášenlivostí.

  Přípravek Daruph je indikován k léčbě pediatrických pacientů s:

• nově diagnostikovanou Ph+ CML v chronické fázi (Ph+ CML-CP) nebo Ph+ CML-CP s rezistencí k předchozí léčbě včetně imatinibu či její nesnášenlivostí.

• nově diagnostikovanou Ph+ ALL v kombinaci s chemoterapií.

Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.

Dávkování

Dospělí pacienti

Doporučená zahajovací dávka pro léčbu CML-CP je 79 mg přípravku Daruph jednou denně. Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze (pokročilé fáze) CML nebo Ph+ ALL je 111 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (Ph+ CML-CP a Ph+ ALL)

Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet nebo prášku pro perorální suspenzi (jiného držitele rozhodnutí o registraci). Dávku je třeba přepočítat každé 3 měsíce nebo i častěji v případě potřeby podle změn tělesné hmotnosti. Potahované tablety dasatinibu se nedoporučují u pacientů

s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů se má podávat prášek pro perorální suspenzi.

Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě individuální odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou dasatinibem u dětí mladších než 1 rok nejsou žádné zkušenosti.

Přípravek Daruph potahované tablety a jiný prášek pro perorální suspenzi obsahující dasatinib nejsou bioekvivalentní. Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z prášku pro perorální suspenzi na přípravek Daruph, nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z přípravku Daruph na perorální suspenzi, tak mohou učinit za předpokladu, že budou dodržena doporučení pro správné dávkování u těchto lékových forem.

Doporučená zahajovací denní dávka přípravku Daruph potahované tablety u pediatrických pacientů je uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1: Dávkování přípravku Daruph potahované tablety u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP nebo Ph+ ALL

a Přípravek Daruph potahované tablety se nedoporučuje u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů se má používat dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi.

Délka léčby

V klinických hodnoceních léčba dasatinibem u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP v akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi (pokročilé fázi) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP trvala do progrese onemocnění nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat. Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek léčby onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi (complete cytogenic response, CCyR), velké molekulární odpovědi (major molecular response, MMR) a MR4.5] nebyl zkoumán.

V klinických hodnoceních se léčba dasatinibem u pediatrických pacientů s Ph+ ALL podávala kontinuálně; přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše 2 let.

U pacientů, kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze dasatinib podávat ještě rok po transplantaci.

Pro dosažení doporučené dávky je přípravek Daruph dostupný ve formě potahovaných tablet o síle 16 mg, 40 mg, 55 mg a 79 mg. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti.

Eskalace dávky

V klinických hodnoceních u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL byla umožněna eskalace dávky na 111 mg jednou denně (u CML-CP) nebo 142 mg jednou denně (v případě pokročilé fáze CML nebo

u Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebylo dosaženo hematologické nebo cytogenetické odpovědi při podávání doporučené zahajovací dávky.

Následující eskalace dávek uvedené v tabulce 2 se doporučují u pediatrických pacientů

s Ph+ CML-CP, u nichž podle současných doporučených postupů pro léčbu není dosaženo

hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi v doporučených časových intervalech a kteří tolerují léčbu.

Tabulka 2: Eskalace dávky pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP

Eskalace dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se dasatinib podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích Myelosuprese

V klinických hodnoceních byla myelosuprese léčena přerušením podávání dávky, snížením dávky nebo vysazením hodnocené léčby. Podle potřeby byla podána transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů s rezistentní myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.

Doporučené postupy pro úpravu dávkování u dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 3

a u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP v tabulce 4. Doporučené postupy pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci s chemoterapií jsou v samostatném odstavci níže pod tabulkami.

Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých

1. Přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 × 10⁹/l

2. Obnovte léčbu původní zahajovací dávkou.

3. Jestliže je počet trombocytů < 25 × 10⁹/l a/nebo se opět objeví ANC

1. Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí s leukemií

1. Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií, přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 × 10⁹/l a trombocyty ≥ 20 × 10⁹/l,

2. Jestliže se opět objeví cytopenie, zopakujte krok 1 a obnovte léčbu sníženou dávkou 79 mg jednou denně (druhý výskyt) nebo 63 mg jednou denně (třetí výskyt).

3. Pokud cytopenie souvisí s leukemií, zvažte zvýšení

ANC: absolutní počet neutrofilů.

Tabulka 4: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP

ANC: absolutní počet neutrofilů.

* Tablety s nižší dávkou nejsou dostupné.

Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi (complete haematologic response, CHR) neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥ 3, léčbu dasatinibem je třeba přerušit, a poté může být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii a odpovědi na léčbu středních stupňů se má provést podle potřeby.

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1-4 nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba dasatinibem přerušit a následně obnovit

s dalším cyklem léčby ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo trombocytopenie přetrvává

a následující léčebný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, je třeba provést vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně < 10 %, léčba dasatinibem se má přerušit, dokud není ANC > 500/μl (0,5 × 10⁹/l), poté může být léčba obnovena v plné dávce.

Pokud je celularita kostní dřeně > 10 %, lze zvážit pokračování léčby dasatinibem.

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2, má se do jejich odeznění nebo návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud se jedná o první výskyt, má se pokračovat ve stejné dávce; pokud se jedná o rekurentní nežádoucí účinky, má se dávka snížit. Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4, musí být do jejich odeznění léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena sníženou dávkou v závislosti na intenzitě původního nežádoucího účinku. U pacientů s CML-CP, kteří užívali 79 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 63 mg jednou denně, případně dále snížení

z 63 mg na 40 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL, kteří užívali dávku 111 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 79 mg jednou denně a v případě potřeby další snížení ze 79 mg na 40 mg jednou denně. U pediatrických pacientů s CML-CP, u nichž se objeví nehematologické nežádoucí účinky, je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL, u nichž se objeví nehematologické nežádoucí účinky, je v případě potřeby dávku třeba snižovat o 1 úroveň podle doporučení pro snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.

Pleurální výpotek

Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, léčbu dasatinibem je třeba přerušit, dokud není pacient vyšetřen, asymptomatický nebo se jeho stav nenavrátí do výchozího stavu. Jestliže přibližně během 1 týdne nedojde ke zlepšení, je třeba zvážit možnost nasazení diuretik, kortikosteroidů nebo obou přípravků současně (viz body 4.8). Po odeznění prvního výskytu nežádoucího účinku je třeba zvážit opětovné zahájení podávání dasatinibu ve stejné dávce. Po odeznění opakované příhody se má pokračovat v podávání dávky dasatinibu snížené o 1 stupeň. Po odeznění těžké příhody (stupeň 3 nebo 4) je možné léčbu znovu zahájit ve snížené dávce v závislosti na původní intenzitě nežádoucího účinku.

Snížení dávky při souběžném používání silných inhibitorů CYP3A4

Je třeba se vyvarovat souběžného užívání silných inhibitorů CYP3A4 a grapefruitové šťávy

s dasatinibem (viz bod 4.5). Pokud je to možné, je třeba zvolit alternativní souběžnou medikaci bez potenciálu inhibovat enzym nebo s potenciálem minimálním. Pokud se dasatinib musí podávat se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:

• 32 mg denně u pacientů, kteří užívají 111mg tablety přípravku Daruph denně.

• 16 mg denně u pacientů, kteří užívají 79mg tablety přípravku Daruph denně.

• 16 mg denně u pacientů, kteří užívají 55mg tablety přípravku Daruph denně.

U pacientů, kteří užívají přípravek Daruph 48 mg nebo 32 mg denně, je třeba zvážit přerušení podávání dávky přípravku Daruph, dokud není ukončeno podávání inhibitoru CYP3A4 nebo dokud není pacient převeden na nižší dávku při podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi. Před opětovným zahájením léčby přípravkem Daruph je nutné vymývací (washout) období v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno. U těchto snížených dávek dasatinibu se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví na rozmezí hodnot pozorovaných bez inhibitoru CYP3A4; klinické údaje u těchto úprav dávek u pacientů, kteří užívali silné inhibitory CYP3A4, však nejsou dostupné. Není-li dasatinib po snížení dávky snášen, je třeba buď ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání dasatinibu, dokud není inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky dasatinibu je nutné washout období v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti na věku. U starších pacientů není třeba doporučovat úpravu dávky.

Porucha funkce jater

Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou užívat doporučenou zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba dasatinib používat s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin (z klinického hodnocení u pacientů s nově diagnostikovanou CML-CP byli vyloučeni pacienti se

sérovou koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normálních hodnot, a z klinických hodnocení u pacientů s CML-CP s rezistencí k předchozí léčbě imatinibem nebo její nesnášenlivostí byli vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normálních hodnot). Jelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se

u pacientů s renální insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.

Achlorhydrie/hypochlorhydrie

Plazmatická koncentrace dasatinibu může být snížena u pacientů se sníženou žaludeční aciditou (viz bod 4.5). V takových situacích může být nutná úprava dávky.

Způsob podání

Přípravek Daruph se musí podávat perorálně.

Potahované tablety se nesmí drtit, krájet nebo žvýkat, aby se zachovala konzistentnost dávkování

a aby se minimalizovalo riziko dermální expozice; musí se polykat celé. Potahované tablety se nesmí dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergovanou tabletu je nižší než u těch, kteří polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP a Ph+ ALL a pro dospělé pacienty

s CML-CP, kteří nemohou polykat tablety, je také k dispozici dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi.

Přípravek Daruph se může užívat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď ráno, nebo večer (viz bod 4.5).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Klinicky relevantní interakce

Dasatinib je substrátem a inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje možnost interakce s jinými souběžně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitová šťáva), může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu

a potenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při souběžném podávání alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává souběžně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Snížená acidita žaludku

U pacientů užívajících přípravek Daruph mohou být plazmatické koncentrace dasatinibu ovlivněny pH žaludku. Farmakokinetické údaje ukázaly, že pro uvolnění léčivé látky z přípravku je nutné kyselé prostředí, a proto může být absorpce snížena u pacientů s vysokým pH žaludku nebo achlorhydrií, například po užití některých léků (antacida, antagonisté histaminového receptoru H2, inhibitory protonové pumpy), při určitých chorobných stavech (např. atrofická gastritida, perniciózní anémie, chronická infekce Helicobacter pylori) a po operaci (vagotomie, gastrektomie). Při změně lékové formy dasatinibu je třeba vzít v úvahu závislost na pH (např. plazmatická koncentrace dasatinibu se může po změně z přípravku Daruph na jiné lékové formy dasatinibu u pacientů s vysokým pH žaludku snížit). Aby se minimalizoval dopad snížení expozice dasatinibu, doporučuje se H2 antagonisty

a inhibitory protonové pumpy užívat 2 hodiny po podání přípravku Daruph (viz bod 4.5). Přípravky

s hydroxidem hlinitým/hydroxidem hořečnatým mají být podávány až 2 hodiny před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Dle zjištění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater užívat doporučenou zahajovací dávku (viz bod 5.2). Kvůli omezením tohoto klinického hodnocení se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater doporučuje opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese

Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo u pacientů s Ph+ ALL než u pacientů s CML-CP. Po

dobu prvních 2 měsíců je třeba provádět krevní obraz u dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapii každý týden a poté jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s CML-CP je třeba provádět krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každé 3 měsíce nebo je-li to klinicky indikováno.

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v kombinaci s chemoterapií se má krevní obraz provádět před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle klinické indikace. Během cyklů konsolidační chemoterapie se má krevní obraz provádět každé 2 dny až do normalizace stavu (viz body 4.8). Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.

Krvácení

Z pacientů s CML-CP (n = 548) se u 5 pacientů (1 %) léčených dasatinibem vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4. V klinických hodnoceních u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni

doporučenou dávkou dasatinibu (n = 304), se těžké krvácení do centrálního nervového systému (CNS) vyskytlo u 1 % pacientů. Jeden případ byl fatální a byl spojen s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií CTC (Common toxicity criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 % pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo přerušení léčby a transfuze. U 2 % pacientů

s pokročilou fází CML se vyskytly další druhy krvácení stupně 3 nebo 4. Většina nežádoucích účinků souvisejících s krvácením byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc in vitro a in vivo analýzy trombocytů naznačují, že léčba dasatinibem reverzibilně ovlivňuje jejich aktivaci.

Pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo antikoagulancia, je nutné postupovat opatrně.

Retence tekutin

Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. V klinickém hodnocení fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou CML-CP byla po minimálně 60měsíčním následném sledování retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů (1 %) ve skupině léčené imatinibem (viz bod 4.8). Ze všech pacientů s CML-CP léčených dasatinibem se těžká retence tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou dávkou dasatinibu

(n = 548). V klinických hodnoceních u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v doporučené dávce (n = 304) byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 % pacientů a perikardiálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 1 % pacientů. Z těchto pacientů byly hlášeny plicní edém

a plicní hypertenze stupně 3 nebo 4 u 1 % pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou příznaky naznačující možnost pleurálního výpotku, jako jsou dyspnoe nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může vyžadovat torakocentézu a kyslíkovou terapii. Nežádoucí účinky v podobě retence tekutin byly obvykle léčeny podpůrnými léčebnými opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz body 4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe, kašle, perikardiálního výpotku a městnavého srdečního selhání než

u mladších jedinců, a proto mají být pečlivě sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylothoraxu (viz bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)

V souvislosti s léčbou dasatinibem byla hlášena PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musí vyšetřit známky a příznaky přidruženého kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdečního onemocnění musí být provedena echokardiografie při zahájení léčby a její provedení má být zváženo u pacientů s rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se po zahájení léčby objeví dyspnoe a únava, je třeba vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii nebo infiltraci plic. V souladu s doporučeními pro léčení nehematologických nežádoucích

účinků (viz bod 4.2) je třeba v průběhu tohoto hodnocení dávku dasatinibu snížit nebo jeho podávání přerušit. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo přerušení léčby, je třeba zvážit diagnózu PAH. Při stanovení diagnózy je třeba dodržovat doporučené postupy.

Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena. Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy pro klinickou praxi. Po ukončení léčby dasatinibem bylo

u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT

Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat repolarizaci komor (interval QT) (viz bod 5.3). V klinickém hodnocení fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovou CML-CP, u nichž bylo

minimálně 60měsíční následné sledování, bylo z 258 pacientů léčených dasatinibem a 258 pacientů léčených imatinibem v každé skupině u 1 pacienta (< 1 %) jako nežádoucí účinek hlášeno prodloužení intervalu QTc. U pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě 3,0 ms v porovnání s pacienty léčenými imatinibem, u nichž byl medián změny 8,2 ms.

V každé skupině došlo u 1 pacienta (< 1 %) k prodloužení intervalu QTcF > 500 ms. V klinických hodnoceních fáze 2 u 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc s korekcí dle Fridericia (QTcF) oproti výchozí hodnotě 4-6 ms; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 ms (viz bod 4.8).

Z 2 182 pacientů s rezistencí k předchozí léčbě imatinibem či její nesnášenlivostí, kteří užívali v klinických hodnoceních dasatinib, bylo u 15 (1 %) pacientů jako nežádoucí účinek hlášeno prodloužení intervalu QTc. U 21 z těchto pacientů (1 %) byl interval QTcF > 500 ms.

Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají prodloužení intervalu QTc nebo u nichž se prodloužení intervalu QTc může objevit. Jsou to zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem dlouhého QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT, a pacienti s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba před zahájením podávání dasatinibu upravit.

Kardiální nežádoucí účinky

Dasatinib byl hodnocen v randomizovaném klinickém hodnocení u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML-CP, které zahrnovalo pacienty s předchozím srdečním onemocněním.

U pacientů užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky, jako je městnavé srdeční selhání/porucha srdeční funkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení intervalu QT a infarkt myokardu (včetně fatálních případů). Kardiální nežádoucí účinky byly častější u pacientů

s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. s hypertenzí, hyperlipidemií, diabetem) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární intervenci, s prokázanou ischemickou chorobou srdeční) musí být pečlivě sledováni s ohledem na klinické známky a příznaky souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických známek nebo příznaků mají lékaři přerušit podávání dasatinibu a zvážit potřebu alternativní léčby specifické pro CML. Po odeznění těchto potíží má před opětovným zahájením léčby dasatinibem proběhnout vyšetření funkce srdce. Dasatinib může být podáván

v původní dávce v případě lehkých/středně těžkých nežádoucích účinků (stupně ≤ 2) nebo ve snížené

dávce v případě těžkých nežádoucích účinků (stupně ≥ 3) (viz bod 4.2). Pacienty, kteří pokračují v léčbě, je třeba pravidelně sledovat.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických hodnocení zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

Inhibitory tyrozinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu, jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta užívajícího dasatinib objeví laboratorní nebo klinické nálezy související s TMA, musí být léčba dasatinibem ukončena a příznaky TMA vyšetřeny, včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení

anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud jsou anti-ADAMTS13 protilátky zvýšeny ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem nesmí být znovu zahájena.

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází po zahájení léčby inhibitory tyrozinkinázy BCR-ABL k reaktivaci tohoto viru. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby dasatinibem musí být pacienti na infekci HBV vyšetřeni. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) a u pacientů, u nichž se v průběhu léčby objeví pozitivní výsledky vyšetření na HBV, je třeba léčbu konzultovat

s odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu dasatinibem, musí být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů

V klinických hodnoceních dasatinibu u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP rezistentních

k imatinibu nebo imatinib netolerujících a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP byly po minimálně 2 letech léčby hlášeny nežádoucí účinky objevující se při léčbě spojené s růstem

a vývojem kostí u 6 (4,6 %) pacientů; jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3).

Těchto 6 případů zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu

a gynekomastie (viz bod 5.1). Tyto výsledky je obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními, jako je CML, a vyžadují dlouhodobé sledování.

V klinických hodnoceních u dětí s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny nežádoucí účinky vznikající při léčbě související s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě šlo o osteopenii 1. stupně.

V klinických hodnoceních bylo u pediatrických pacientů léčených dasatinibem pozorováno zpomalení růstu (viz bod 4.8). Po maximálně 2 letech léčby byl pozorován klesající trend v očekávané výšce ve stejné míře jako při použití samotné chemoterapie, aniž by byla ovlivněna očekávaná tělesná hmotnost a BMI. Nebyla zjištěna žádná souvislost s hormonálními abnormalitami nebo jinými laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje růst a vývoj kostí sledovat.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy

s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě

Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitová šťáva), může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem souběžné systémové podávání silných inhibitorů CYP3A4 nedoporučuje (viz bod 4.2).

Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na plazmatické bílkoviny přibližně 96%. Nebyla provedena žádná klinická hodnocení interakce dasatinibu s jinými léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho klinický význam není znám.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentrace dasatinibu v plazmě

Když byl dasatinib podán po 8 denních dávkách 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3A4 podávaného vždy večer, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), mohou také zvyšovat metabolismus

a snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných induktorů CYP3A4

a dasatinibu nedoporučuje. U pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné induktory CYP3A4, je třeba použít alternativní léčivé přípravky s nižším indukčním potenciálem tohoto enzymu. Souběžné užívání dexamethasonu, slabého induktoru CYP3A4, s dasatinibem je možné; předpokládá se, že se AUC dasatinibu při souběžném užívání dexamethasonu snižuje přibližně o 25 %, což pravděpodobně není klinicky významné.

Antagonisté histaminových H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy

V klinickém hodnocení s podáním jednorázové dávky 111 mg přípravku Daruph 22 hodin po 4denním podávání 40 mg omeprazolu v rovnovážném stavu došlo k poklesu AUC dasatinibu o 20 % a poklesu Cmax dasatinibu o 38 %. Aby se minimalizoval dopad snížení expozice dasatinibu, doporučuje se

H2 antagonisty a inhibitory protonové pumpy užívat 2 hodiny po podání přípravku Daruph (viz bod 4.4).

Ve studii napodobující stav achlorhydrie po opakovaných dávkách omeprazolu (40 mg denně) u zdravých dobrovolníků nalačno došlo po podání jednorázové 140mg dávky přípravku Daruph

10,5 hodiny po poslední dávce omeprazolu ke snížení průměrné expozice (AUC ) přípravku Daruph o 46 %.

Antacida

Neklinické údaje prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů souběžné užití antacida obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý s dasatinibem snížilo AUC jednorázové dávky dasatinibu o 55 % a Cmax o 58 %. Když však byla antacida podána 2 hodiny před

jednorázovou dávkou dasatinibu, v koncentraci či expozici dasatinibu nebyly pozorovány žádné relevantní změny. Antacida tedy mohou být podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.4).

Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvyšovat expozici substrátu CYP3A4. Ve studii u zdravých subjektů jednorázová dávka 100 mg dasatinibu (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) zvýšila AUC simvastatinu, což je známý substrát CYP3A4, o 20 % a Cmax o 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách dasatinibu není tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index (např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy [ergotamin, dihydroergotamin]), je tedy třeba podávat pacientům užívajícím dasatinib s opatrností (viz bod 4.4).

Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Sexuálně aktivní muži a ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinné metody antikoncepce.

Těhotenství

Na základě zkušeností u lidí existuje podezření, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje vrozené vývojové vady včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na plod. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Dasatinib se nesmí během těhotenství podávat, pokud klinický stav ženy léčbu dasatinibem nevyžaduje. Jestliže je dasatinib používán v průběhu těhotenství, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou nedostatečné/omezené. Fyzikálně-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o dasatinibu ukazují, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že nelze vyloučit riziko pro kojené dítě.

V průběhu léčby dasatinibem se má kojení ukončit.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyla fertilita samců a samic potkanů léčbou dasatinibem ovlivněna (viz bod 5.3). Lékaři a další zdravotničtí pracovníci mají pacienty (muže) odpovídajícího věku poučit o možných účincích dasatinibu na fertilitu a toto poradenství může zahrnovat zvážení uchovávání spermatu.

Dasatinib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba upozornit, že se u nich v průběhu léčby dasatinibem mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou například závrať

nebo rozmazané vidění. Proto se při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů doporučuje opatrnost.

Souhrn bezpečnostního profilu

Níže uvedené údaje odrážejí expozici dasatinibu v monoterapii ve všech dávkách hodnocených v klinických hodnoceních (n = 2 900), včetně 324 dospělých pacientů s nově diagnostikovanou CML-CP, 2 388 dospělých pacientů s chronickou nebo pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL

s rezistencí k imatinibu nebo jeho nesnášenlivostí a 188 pediatrických pacientů.

U 2 712 dospělých pacientů buď s CML-CP, pokročilou fází CML, nebo Ph+ ALL byl medián léčby 19,2 měsíců (rozmezí hodnot 0-93,2 měsíců). V randomizovaném klinickém hodnocení u pacientů

s nově diagnostikovanou CML-CP byl medián trvání léčby přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých pacientů s CML-CP byl medián trvání léčby 29 měsíců (rozmezí hodnot 0-92,9 měsíců).

U 1 094 dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 6,2 měsíců (rozmezí hodnot 0-93,2 měsíců). U 188 pacientů v pediatrických klinických hodnoceních byl medián trvání léčby 26,3 měsíců (rozmezí hodnot 0-99,6 měsíců). V podskupině 130 pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem byl medián trvání léčby 42,3 měsíců (rozmezí hodnot 0,1-

99,6 měsíců).

U většiny pacientů léčených dasatinibem se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové populaci 2 712 dospělých subjektů léčených dasatinibem se nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby objevily u 520 (19 %) pacientů.

Celkový bezpečnostní profil dasatinibu u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný profilu u dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou toho, že u pediatrické populace nebyl hlášen výskyt perikardiálního výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze. Ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem byly u 2 (1,5 %) pacientů zaznamenány nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V klinických hodnoceních a po uvedení na trh byly u pacientů léčených dasatinibem v monoterapii hlášeny následující nežádoucí účinky, s výjimkou laboratorních abnormalit (tabulka 5). Tyto účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných údajů po uvedení přípravku na trh nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, časnou sytost, zvýšenou chuť k jídlu.

b Zahrnuje krvácení do CNS, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální hematom, intrakraniální krvácení, hemoragickou cévní mozkovou příhodu, subarachnoidální krvácení, subdurální hematom

a subdurální krvácení.

c Zahrnuje zvýšený mozkový natriuretický peptid, komorovou dysfunkci, levostrannou komorovou dysfunkci, pravostrannou komorovou dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a selhání komor, selhání levé komory, selhání pravé komory a hypokinezu komor.

d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou hlášeny v třídě gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.

e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, podráždění kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a vaskulitickou vyrážku.

f V rámci postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nebylo možné určit, zda tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisí s dasatinibem nebo se souběžně podávaným léčivým přípravkem.

g Muskuloskeletální bolest hlášená během léčby nebo po jejím ukončení.

h Četnost hlášená v pediatrických klinických hodnoceních jako častá.

i Edém v důsledku gravitace, lokalizovaný edém, periferní edém.

j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulární edém, edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.

k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém, edém způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.

l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok varlete, vulvovaginální otok.

* Další podrobnosti, viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Myelosuprese

Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je častější u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL než u pacientů s CML-CP (viz bod 4.4).

Krvácení

U pacientů užívajících dasatinib byly hlášeny krvácivé nežádoucí účinky související s přípravkem v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální krvácení nebo krvácení do CNS stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4).

Retence tekutin

Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek se superficiálním edémem nebo bez něj, mohou být souhrnně označeny jako „retence tekutin“.

V klinickém hodnocení nově diagnostikované CML-CP byl po minimálně 60měsíčním následném sledování hlášen nežádoucí účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku (28 %), superficiálního edému (14 %), plicní hypertenze (5 %), generalizovaného edému (4 %) a perikardiálního výpotku (4 %). Výskyt městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce

a plicního edému byl hlášen u < 2 % pacientů.

Kumulativní výskyt pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s léčbou dasatinibem v průběhu času byl 10 % ve 12. měsíci, 14 % ve 24. měsíci, 19 % ve 36. měsíci, 24 % ve 48. měsíci a 28 %

v 60. měsíci. Rekurentní pleurální výpotek související s léčbou dasatinibem mělo celkem 46 pacientů. U 17 pacientů se vyskytly 2 epizody, 6 pacientů mělo 3 epizody, 18 pacientů mělo 4–8 epizod a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.

Medián doby do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byl 114 týdnů (rozmezí hodnot 4-299 týdnů). Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo těžké pleurální výpotky (stupně 3 nebo 4) související s léčbou dasatinibem. Medián doby do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně

≥ 3 souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů (rozmezí hodnot 114-274 týdnů). Medián doby trvání pleurálního výpotku (všech stupňů) byl 283 dnů (~40 týdnů).

Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl léčen přerušením léčby dasatinibem a použitím diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby (viz body 4.4). Mezi pacienty léčenými dasatinibem s pleurálním výpotkem souvisejícím s lékem (n = 73) u 45 (62 %) došlo k přerušení podávání dávky a u 30 (41 %) pacientů byla dávka snížena. Dále 34 (47 %) pacientů užívalo diuretika, 23 (32 %) kortikosteroidy a 20 (27 %) pacientů užívalo jak kortikosteroidy, tak diuretika. Terapeutickou thorakocentézu podstoupilo 9 (12 %) pacientů.

U 6 % pacientů léčených dasatinibem byla léčba z důvodu výskytu pleurálního výpotku souvisejícího s přípravkem ukončena. Výskyt pleurálního výpotku u pacientů nezhoršil schopnost dosáhnout odpovědi na léčbu. Mezi pacienty s pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem bylo u 96 % dosaženo cCCyR, u 82 % bylo dosaženo MMR a u 50 % bylo dosaženo MR4.5 navzdory přerušení podávání dávky nebo úpravě dávky.

Další informace o pacientech s CML-CP a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz bod 4.4.

U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylothoraxu. Některé případy chylothoraxu vymizely po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala také přídatnou léčbu.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)

V souvislosti s expozicí dasatinibu byla hlášena PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti, u nichž se PAH vyskytla v průběhu léčby dasatinibem, často souběžně užívali jiné léčivé přípravky nebo měli kromě základní malignity i další onemocnění. U pacientů s PAH bylo po ukončení léčby dasatinibem pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení intervalu QT

V klinickém hodnocení fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou CML-CP měl po minimálně 12měsíčním následném sledování 1 pacient (< 1 %) léčený dasatinibem interval QTcF > 500 ms (viz bod 4.4). Po minimálně 60měsíčním následném sledování nebyli hlášení další pacienti, kteří by měli interval QTcF > 500 ms.

V 5 klinických hodnoceních fáze 2 u pacientů s rezistencí k předchozí léčbě imatinibem nebo její nesnášenlivostí bylo u 865 pacientů užívajících 70 mg dasatinibu (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně prováděno EKG před zahájením léčby a opakovaně v jejím průběhu v předem stanovených časových intervalech, výsledky byly hodnoceny centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy metody. Ve všech časových intervalech po užití dávky

v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí hodnotě intervalu QTcF 4-6 ms s horní mezí 95% CI

< 7 ms. Z 2 182 pacientů s rezistencí k předchozí léčbě imatinibem nebo její nesnášenlivostí, kteří byli v klinických hodnoceních léčeni dasatinibem, bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení intervalu QTc jako nežádoucí účinek. U 21 pacientů (1 %) se vyskytl interval QTcF > 500 ms (viz bod 4.4).

Kardiální nežádoucí účinky

Pacienty s rizikovými faktory nebo s onemocněním srdce v anamnéze je třeba pečlivě monitorovat

s ohledem na známky nebo příznaky srdeční dysfunkce a pacienty je třeba vyšetřit a vhodně léčit (viz bod 4.4).

Reaktivace viru hepatitidy B

V souvislosti s inhibitory tyrozinkinázy BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

V klinickém hodnocení fáze 3 s optimalizací dávky u pacientů s CML-CP s rezistencí k předchozí léčbě imatinibem nebo její nesnášenlivostí (medián trvání léčby 30 měsíců) byla incidence výskytu pleurálního výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených dasatinibem v dávce 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně než u pacientů léčených dasatinibem v dávce 70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně. Také

myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině s dávkou 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně (viz „Abnormality laboratorních hodnot“ níže). Medián trvání léčby ve skupině s dávkou 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně byl 37 měsíců (rozmezí hodnot 1– 91 měsíců). Kumulativní výskyt vybraných nežádoucích účinků, které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně, je uveden v tabulce 6a.

Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené v klinickém hodnocení fáze 3 s optimalizací dávky (CML-CP s rezistencí k imatinibu nebo jeho nesnášenlivostí)^a

a Výsledky klinického hodnocení fáze 3 s optimalizací dávky hlášené u populace (n = 165) s doporučenou zahajovací dávkou 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně.

V klinickém hodnocení fáze 3 s optimalizací dávky u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze CML, 4 měsíce u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 140 mg (odpovídá 111 mg přípravku Daruph) jednou denně jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž byl hodnocen léčebný režim 70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně. Pro režim 140 mg (odpovídá 111 mg přípravku Daruph) jednou denně byl prokázán profil účinnosti srovnatelný s profilem režimu 70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně, ale příznivější bezpečnostní profil.

Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během klinického hodnocení fáze 3 s optimalizací dávky: pokročilá fáze CML a Ph+ ALL^a

a Výsledky hlášené z klinického hodnocení fáze 3 s optimalizací dávky u populace (n = 304) při doporučené zahajovací dávce 140 mg (odpovídá 111 mg přípravku Daruph) jednou denně ve 2letém závěrečném následném sledování.

b Zahrnuje dysfunkci komor, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a selhání komor.

Dále byla provedena 2 klinická hodnocení u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, v nichž se dasatinib podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotním klinickém hodnocení byl u 106 dětských pacientů podáván dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního podávání dávky.

V podpůrném klinickém hodnocení z 55 pediatrických pacientů 35 užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu přerušovaného podávání dávky (2 týdny léčby následované 1-2 týdny bez

léčby) a 20 pacientů užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního podávání dávky. Ve skupině 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v režimu kontinuálního podávání dávky byl medián trvání léčby 23,6 měsíců (rozmezí hodnot 1,4-33 měsíců).

Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním režimu podávání dávky došlo u 2 (1,6 %) pacientů k nežádoucím účinkům vedoucím k ukončení léčby. Nežádoucí účinky hlášené v těchto

2 pediatrických klinických hodnoceních s četností výskytu > 10 % u pacientů s režimem kontinuálního podávání dávky jsou uvedeny v tabulce 7. Je třeba zmínit, že pleurální výpotek byl hlášen u 7 (5,6 %) pacientů v této skupině, a proto není do tabulky zahrnutý.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u > 10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v režimu kontinuálního podávání dávky v kombinaci s chemoterapií (n = 126)^a

a V pivotním klinickém hodnocení byl z celkem 106 pacientů u 24 pacientů prášek pro perorální suspenzi podán alespoň jednou a 8 z nich užívalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.

Abnormality laboratorních hodnot Hematologie

V klinickém hodnocení fáze 3 s nově diagnostikovanou CML-CP byly po minimálně 12měsíčním

následném sledování u pacientů užívajících dasatinib hlášeny následující laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4: neutropenie (21 %), trombocytopenie (19 %) a anemie (10 %). Kumulativní výskyt po minimálně 60měsíčním následném sledování byl 29 % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie

a 13 % u anemie.

U pacientů s nově diagnostikovanou CML-CP léčených dasatinibem, u nichž se objevila myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav zpravidla zlepšil po krátkém přerušení a/nebo po snížení dávky a permanentní ukončení léčby nastalo u 1,6 % pacientů s minimálně 12měsíčním sledováním. Po minimálně 60měsíčním následném sledování byl celkový výskyt trvalého ukončení léčby z důvodu myelosuprese

3. nebo 4. stupně 2,3 %.

U pacientů s CML s rezistencí k předchozí léčbě imatinibem nebo její nesnášenlivostí byly cytopenie (trombocytopenie, neutropenie a anemie) pravidelným nálezem. Výskyt cytopenií však zcela zřejmě závisel také na stadiu onemocnění. Četnost hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena

v tabulce 8.

Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle kritérií CTC v klinických hodnoceních u pacientů s rezistencí k předchozí léčbě imatinibem či její nesnášenlivostí^a

a Výsledky hlášené z klinického hodnocení fáze 3 s optimalizací dávky po 2letém následném sledování.

b Výsledky klinického hodnocení CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně.

c Výsledky klinického hodnocení CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg (odpovídá 111 mg přípravku Daruph) jednou denně.

Stupně dle kritérií CTC: neutropenie (stupeň 3 ≥ 0,5 až < 1,0 × 10⁹/l, stupeň 4 < 0,5 × 10⁹/l); trombocytopenie (stupeň 3 ≥ 25 až < 50 × 10⁹/l, stupeň 4 < 25 × 10⁹/l);

anemie (hemoglobin stupeň 3 ≥ 65 až < 80 g/l, stupeň 4 < 65 g/l).

Kumulativní výskyt cytopenií stupně 3 nebo 4 u pacientů léčených dávkou 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně byl podobný po 2 a 5 letech včetně: neutropenie (35 % vs. 36 %), trombocytopenie (23 % vs. 24 %) a anemie (13 % vs. 13 %).

U pacientů, u nichž se objevila myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém přerušení podávání dávky a/nebo snížení dávky ke zlepšení, přičemž trvalé ukončení léčby bylo nutné u 5 % pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.

Biochemie

V klinickém hodnocení s nově diagnostikovanou CML-CP byla u 4 % pacientů léčených dasatinibem hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 a zvýšení aminotransferáz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u ≤ 1 % pacientů s minimálně 12měsíčním následným sledováním. Kumulativní výskyt po minimálně 60měsíčním následném sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4,

1 % u zvýšení kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4 a zvýšení aminotransferáz stupně 3 nebo 4 zůstalo na 1 %. Kvůli těmto biochemickým laboratorním parametrům nedošlo k žádnému přerušení léčby dasatinibem.

Dvouleté následné sledování

Zvýšení aminotransferáz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 byla hlášena u 1 % pacientů s CML-CP (s rezistencí k imatinibu nebo jeho nesnášenlivostí), přičemž zvýšení těchto hodnot bylo hlášeno

s vyšší četností 1-7 % u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením dávky nebo přerušením léčby. V klinickém hodnocení fáze 3 s optimalizací dávky u CML-CP bylo zvýšení aminotransferáz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou incidencí ve 4 léčebných skupinách. V klinickém hodnocení fáze 3 s optimalizací dávky u pokročilé fáze CML a Ph+ ALL bylo zvýšení aminotransferáz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1-5 % pacientů napříč léčebnými skupinami.

Přibližně u 5 % pacientů léčených dasatinibem, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo v určitém okamžiku v průběhu klinického hodnocení k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn žádný vztah mezi sníženou hladinou vápníků a klinickými příznaky. U pacientů, u nichž se objevila hypokalcemie stupně 3 nebo 4, často došlo ke zlepšení při perorální suplementaci vápníku.

Hypokalcemie, hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech fázích CML, avšak se zvýšenou četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastickou fází CML a Ph+ ALL. Zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 byla hlášena u < 1 % pacientů s CML-CP a častěji byla hlášena u 1ؘ–4 % pacientů v pokročilé fázi CML.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného v monoterapii u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých.

Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného v kombinaci s chemoterapií u pediatrických pacientů

s Ph+ ALL byl shodný se známým bezpečnostním profilem dasatinibu u dospělých a s očekávanými účinky chemoterapie, s výjimkou nižšího výskytu pleurálního výpotku u pediatrických pacientů

v porovnání s dospělými.

V pediatrických klinických hodnoceních CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem laboratorních parametrů u dospělých.

V pediatrických klinických hodnoceních s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií užívajícího základní chemoterapeutický režim.

Zvláštní populace

Ačkoli byl bezpečnostní profil dasatinibu u starších pacientů obdobný tomu u mladší populace, u pacientů ve věku ≥ 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální výpotek, dyspnoe, kašel, krvácení v dolní části gastrointestinálního traktu a porucha chuti k jídlu a bylo pravděpodobnější, že se u nich objeví méně často hlášené nežádoucí účinky jako břišní distenze,

závrať, perikardiální výpotek, městnavé srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti. Tuto populaci je proto nutné pečlivě sledovat (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Zkušenost s předávkováním dasatinibem během klinických studií je omezena na ojedinělé případy. Nejvyšší předávkování, které odpovídá dávce 221 mg přípravku Daruph za den po dobu 1 týdne, bylo hlášeno u 2 pacientů a u obou se objevil významné snížení počtu trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený s myelosupresí stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4), pacienti, kteří užijí vyšší než

doporučenou dávku, musí být důkladně sledováni s ohledem na myelosupresi a je třeba jim podat vhodnou podpůrnou léčbu.