EKLIRA GENUAIR 322MCG Prášek k inhalaci

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, anticholinergika; ATC kód: R03BB05.

Mechanismus účinku

Aklidinium-bromid je kompetitivní, selektivní antagonista muskarinových receptorů (neboli anticholinergních), s delší dobou rezidence v receptorech M3 než v receptorech M2. Receptory M3 zprostředkují kontrakce hladkých svalů v dýchacích cestách. Inhalovaný aklidinium-bromid působí lokálně v plicích jako antagonista receptorů M3 hladkého svalstva dýchacích cest a navozuje bronchodilataci. Neklinické studie in vitro a in vivo ukázaly, že aklidinium způsobuje rychlou, na dávce závislou a dlouhodobou inhibici bronchokonstrikce navozené acetylcholinem.

Aklidinium-bromid se rychle odbourává v plazmě, takže úroveň celkového anticholinergního účinku

je nízká.

Farmakodynamické účinky

Klinická hodnocení účinnosti ukázala, že přípravek Eklira Genuair vyvolal klinicky významné zlepšení funkce plic (měřeno podle nuceného vydechovaného objemu za 1 sekundu [FEV1]) po dobu 12 hodin po ranním a večerním podání; toto zlepšení bylo zjevné do 30 minut po první dávce (zvýšení oproti výchozímu stavu o 124-133 ml). Maximální bronchodilatace bylo dosaženo do 1-3 hodin po podání dávky, přičemž průměr maximálního zlepšení FEV1 vzhledem k výchozímu stavu byl

227-268 ml (v klidovém stavu).

Elektrofyziologie srdce

Při podávání aklidinium-bromidu (200 µg nebo 800 µg) jednou denně po dobu 3 dnů zdravým subjektům v podrobné studii QT nebyl pozorován žádný vliv na interval QT (použita korekce metodou Fridericia nebo Bazett, nebo individuální).

Kromě toho nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv přípravku Eklira Genuair na srdeční rytmus při 24hodinovém Holterovském monitorování po 3 měsících léčby 336 pacientů (z nichž 164 používalo přípravek Eklira Genuair 322 µg dvakrát denně).

Klinická účinnost a bezpečnost

Program klinického hodnocení přípravku Eklira Genuair fáze III zahrnoval 269 pacientů léčených přípravkem Eklira Genuair 322 µg dvakrát denně v jedné 6měsíční randomizované, placebem kontrolované studii a 190 pacientů léčených přípravkem Eklira Genuair 322 µg dvakrát denně v jedné 3měsíční randomizované, placebem kontrolované studii. Účinnost byla hodnocena měřením funkce plic a symptomatických výsledků, jako je dušnost, zdravotní stav specifický pro dané onemocnění, použití záchranných léků a výskyt exacerbací. V dlouhodobých studiích bezpečnosti byl přípravek Eklira Genuair spojen s bronchodilatačním účinkem při podávání v průběhu jednoleté léčebné fáze.

Bronchodilatace

V 6měsíční studii došlo u pacientů, jimž byl podáván přípravek Eklira Genuair 322 µg dvakrát denně, ke klinicky významnému zlepšení funkce plic (podle měření by FEV1). Maximální bronchodilatační účinky byly pozorovány ode dne 1 a byly zachovány v celém průběhu 6měsíční léčby. Po 6 měsících léčby bylo průměrné zlepšení ráno před podáním dávky (nejnižší hodnota) FEV1 v porovnání

s placebem 128 ml (95 % CI=85-170; p< 0,0001).

Podobné výsledky byly pozorovány při použití přípravku Eklira Genuair v 3měsíční studii.

Zdravotní stav specifický pro dané onemocnění a zlepšení příznaků

Přípravek Eklira Genuair vyvolal klinicky významné zlepšení dušnosti (hodnoceno pomocí Transition Dyspnoea Index [TDI]) a zdravotního stavu specifického pro dané onemocnění (hodnoceno podle St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Níže uvedená tabulka obsahuje údaje o zlepšení příznaků po 6 měsících léčby přípravkem Eklira Genuair.

1. Minimální klinicky významný rozdíl (minimum clinically important difference, MCID) změny TDI nejméně o 1 jednotku.

2. MCID nejméně – 4 jednotky změny SRGO.

3. Odds ratio, zvýšení pravděpodobnosti dosažení MCID v porovnání s placebem.

U pacientů léčených přípravkem Eklira Genuair byla nižší potřeba záchranných léků v porovnání

s pacienty léčenými placebem (snížení o 0,95 inhalační dávky za den po dobu 6 měsíců [p=0,005]). Eklira Genuair také zmírňoval denní příznaky CHOPN (dyspnoe, kašel, produkce hlenu) a také noční i časně ranní příznaky.

Sdružená analýza účinnosti na základě výsledků 6měsíční a 3měsíční placebem kontrolované studie ukázala statisticky významné snížení četnosti středně závažných a závažných exacerbací (vyžadujících léčbu antibiotiky nebo kortikosteroidy nebo končících hospitalizací) při léčbě aklidiniem 322 µg dvakrát denně v porovnání s placebem (poměr na pacienta a rok: 0,31 vs. 0,44; p=0,0149).

Dlouhodobá studie bezpečnosti a účinnosti po dobu až 3 roky

Účinek aclidinium- bromidu na výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami u 3630 dospělých pacientů ve věku 40 až 91 let se středně těžkou až těžkou CHOPN léčených po dobu až 36 měsíců. 58,7 % pacientů byli muži a 90,7 % byli běloši, s průměrnou hodnotou FEV1 47,9 % predikované hodnoty po bronchodilataci a průměrným CAT (COPD Assessment Test) 20,7. Všichni pacienti měli v anamnéze kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění a/nebo významné kardiovaskulární rizikové faktory. 59,8 % pacientů mělo v posledních 12 měsících od zařazovací návštěvy alespoň jednu exacerbaci CHOPN. Přibližně 48 % zařazených pacientů mělo v předchozí anamnéze alespoň 1 dokumentovanou předchozí kardiovaskulární příhodu; cerebrovaskulární onemocnění (13,1 %), ischemickou chorobu srdeční (35,4 %), periferní cévní chorobu nebo klaudikaci (13,6 %).

Studie byla navržena jako „event-driven” a byla ukončena, jakmile byl pozorován dostatek příhod MACE pro primární analýzu bezpečnosti. Pacienti přerušili léčbu, jakmile měli MACE a tím vstoupili do sledovací fáze po léčbě. Podle hodnocení zkoušejícího 70,7 % pacientů dokončilo studii. Medián trvání léčby ve skupině s přípravkem Eklira Genuair, resp. ve skupině s placebem, byl 1,1, resp. 1 rok. Medián doby ve studii ve skupině s přípravkem Eklira Genuair, resp. ve skupině s placebem, byl přibližně 1,4, resp. 1,3 roku.

Primárním cílovým parametrem bezpečnosti byl čas do prvního výskytu MACE, který je definován jako některá z následujících potvrzených událostí: úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu (MI) nebo nefatální ischemická cévní mozková příhoda. Podíl pacientů s alespoň jednou příhodou MACE byl 3,85 % ve srovnání s 4,23 % pacientů ve skupině s aklidiniem, resp. placebem.

Přípravek Eklira Genuair nezvýšil riziko výskytu MACE u pacientů s CHOPN ve srovnání

s placebem, pokud byl přidán k prováděné základní léčbě, (poměr rizik (HR) 0,89; 95% CI: 0,64; 1,23). Horní hranice intervalu spolehlivosti předem vylučovala definovanou hranici rizika 1,8.

Četnost výskytu středně těžkých až těžkých exacerbací CHOPN na pacienta a rok během prvního roku léčby byla ve studii hodnocena jako primární cílový parametr účinnosti. U pacientů léčených přípravkem Eklira Genuair došlo ke statisticky významnému snížení o 22 % ve srovnání s placebem (relativní riziko [RR] 0,78; 95% CI 0,68 až 0,89; p < 0,001). Dále přípravek Eklira Genuair prokázal statisticky významné snížení míry hospitalizací v důsledku exacerbace CHOPN o 35 % během léčby v prvním roce ve srovnání s placebem (RR 0,65; 95% CI 0,48 až 0,89; p = 0,006).

Ve skupině s přípravkem Eklira Genuair došlo během léčby ke statisticky významnému prodloužení doby do první středně těžké nebo těžké exacerbace ve srovnání se skupinou na placebu. Pacienti ve skupině s aklidinium-bromidem vykazovali 18% relativní snížení rizika exacerbace (HR 0,82; 95% CI [0,73; 0,92], p < 0,001).

Tolerance zátěže

Ve třítýdenní překřížené, randomizované, placebem kontrolované klinické studii byl přípravek Eklira Genuair spojován se statisticky významným zlepšením doby výdrže při zátěži v porovnání s placebem o 58 sekund (95 % CI=9-108; p=0,021; předléčebná hodnota: 486 sekund). Přípravek Eklira Genuair statisticky významně snížil klidovou plicní hyperinflaci (funkční reziduální kapacita [FRC]=0,197 l [95 % CI=0,321; 0,072; p=0,002]; reziduální objem [RV]=0,238 l [95 % CI=0,396, 0,079; p=0,004]),

také zlepšil inspirační kapacitu (o 0,078 l; 95 % CI=0,01; 0,145; p=0,025) a omezil dyspnoi během zátěže (Borgova škála), (o 0,63 Borgových jednotek; 95 % CI=1,11; 0,14; p=0,012).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Eklira Genuair u všech podskupin pediatrické populace u CHOPN (informace o použití

u dětí viz bod 4.2).

Absorpce

Aklidinium-bromid se rychle vstřebává v plicích, přičemž maximální koncentrace v plazmě se dosahuje do 5 minut od inhalace u zdravých subjektů a normálně během prvních 15 minut u pacientů s CHOPN. Podíl inhalované dávky, který se dostane do systémového oběhu jako nepozměněné aklidinium, je velmi nízký – méně než 5 %.

Maximální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu dosažená po inhalaci suchého prášku

u pacientů s CHOPN po 400 µg aklidinium-bromidu byla přibližně 224 pg/ml. Ustálené plazmatické

koncentrace bylo dosaženo sedm dní po podávání dvakrát denně.

Distribuce

Celková depozice aklidinium-bromidu v plicích, inhalovaného z inhalátoru Genuair, byla průměrně

30 % odměřené dávky.

Navázání aklidinium-bromidu na plazmatické bílkoviny, zjištěné in vitro nejpravděpodobněji odpovídalo navázání metabolitů na bílkoviny vzhledem k rychlé hydrolýze aklidinium-bromidu v plazmě; na plazmatické proteiny bylo navázáno 87 % pro karboxylové metabolity a 15 % pro

alkoholové metabolity. Hlavní plazmatickou bílkovinou, která váže aklidinium-bromid, je albumin.

Biotransformace

Aklidinium-bromid je rychle a do velké míry hydrolyzován na farmakologicky neaktivní deriváty alkoholu a kyseliny karboxylové. K hydrolýze dochází chemickými (neenzymatickými) i enzymatickými pochody působením esteráz, přičemž butyrylcholinesteráza je hlavní humánní esteráza účastnící se hydrolýzy. Plazmové koncentrace kyselinových metabolitů jsou přibližně 100krát vyšší než koncentrace alkoholových metabolitů a nezměněné účinné látky po inhalaci.

Nízká absolutní biologická dostupnost inhalovaného aklidinium-bromidu (< 5 %) je způsobena faktem, že aklidinium-bromid zachycený v plicích nebo spolknutý podléhá rozsáhlé systémové a presystémové hydrolýze.

Biotransformace enzymy CYP450 má menší význam pro celkovou metabolickou clearanci

aklidinium-bromidu.

Studie in vitro ukázaly, že aklidinium-bromid v terapeutických dávkách ani jeho metabolity nemají inhibiční ani indukční účinek na žádný z enzymů cytochromu P450 (CYP450) ani nejsou inhibitory esteráz (karboxylesterázy, acetylcholinesterázy a butyrylcholinesterázy). Studie in vitro ukázaly, že aklidinium-bromid ani jeho metabolity nejsou substráty ani inhibitory P-glykoproteinu.

Eliminace

Terminální eliminační poločas, resp. efektivní eliminační poločas, aklidinium-bromidu u pacientů

s CHOPN je přibližně 14 hodin, resp. 10 hodin, po inhalaci dávky 400 µg dvakrát denně.

Po intravenózním podání 400 µg radioaktivně značeného aklidinium-bromidu zdravým subjektům bylo přibližně 1 % dávky vyloučeno močí jako nezměněný aklidinium-bromid. Až 65 % dávky bylo eliminováno jako metabolity močí a až 33 % metabolitů bylo vyloučeno stolicí.

Po inhalaci 200 µg a 400 µg aklidinium-bromidu zdravými subjekty nebo pacienty s CHOPN byla exkrece nezměněného aklidinium-bromidu močí velmi nízká a pohybovala se kolem 0,1 % podané dávky, což naznačuje, že renální clearance má při celkové clearanci aklidinia z plazmy jen malý význam.

Linearita/nelinearita

Aklidinium-bromid v terapeutickém rozsahu vykazoval kinetickou linearitu a časově nezávislé

farmakokinetické chování.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti aklidinium-bromidu u pacientů s mírnou až závažnou CHOPN se jeví podobné u pacientů ve věku 40-59 let a u pacientů ve věku ≥ 70 let. Proto není třeba žádné úpravy dávky pro starší pacienty s CHOPN.

Pacienti s poruchou funkce jater

Nebyly provedeny žádné studie s pacienty s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že

aklidinium-bromid je metabolizován hlavně chemickým a enzymatickým štěpením v plazmě, je málo pravděpodobné, že dysfunkce jater ovlivní systémovou expozici. U pacientů s poruchou funkce jater proto není třeba nijak upravovat dávku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl farmakokinetických parametrů mezi subjekty s normální funkcí ledvin a s poruchou funkce ledvin. Proto není třeba žádné úpravy dávky ani další monitorování pacientů s CHOPN, kteří mají poruchu funkce ledvin.

Rasa

Po opakovaných inhalacích byla pozorována systémová expozice aklidinium-bromidu podobná u japonských a bělošských pacientů.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Vzhledem k tomu, že aklidinium-bromid působí lokálně v plicích a v plazmě je rychle metabolizován, neexistuje přímý vztah mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými parametry.

Monohydrát laktózy.

Neuplatňuje se.

3 roky.

Použít do 90 dnů po otevření sáčku.

Inhalátor Genuair uchovávejte v sáčku až do doby, kdy začnete podávat lék.

Inhalátor je vícedílný prostředek vyrobený z polykarbonátu, akrylonitril-butadien-styrenu, polyoxymethylenu, polyester-butylen-tereftalátu, polypropylenu, polystyrenu a nerez oceli. Má bílou barvu a je opatřen integrálním indikátorem dávek a zeleným dávkovacím tlačítkem. Náustek je krytý snímatelným zeleným ochranným krytem. Inhalátor se dodává v obalu z vrstveného plastu, uložený v kartonové krabičce.

Krabička obsahující 1 inhalátor s 30 dávkami. Krabička obsahující 1 inhalátor s 60 dávkami. Krabička obsahující 3 inhalátory po 60 dávkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

Návod k použití Příprava

Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem si přečtěte tento návod k použití.

Seznamte se s jednotlivými součástmi inhalátoru Genuair.

Kontrolní okénko

Zelená = inhalátor připraven

k použití

Indikátor dávek

Zelené tlačítko

Ochranný kryt

Kontrolní okénko

Červená = potvrzuje správné provedení inhalace

Náustek

Obrázek A

Před použitím:

1. Před prvním použitím roztrhněte zatavený sáček a vyjměte inhalátor. Sáček vyhoďte.

2. Netiskněte zelené tlačítko, dokud nebudete připraveni použít dávku léčivého přípravku.

3. Sejměte ochranný kryt tak, že zlehka stisknete na šipky vyznačené na obou stranách

   (obrázek B).

   Obrázek B

   Stiskněte zde a tahem sejměte kryt

   KROK 1: Příprava dávky

   1. Podívejte se do otvoru náustku a ujistěte se, zda není ucpaný. (obrázek C).

   2. Podívejte se na kontrolní okénko (musí být červené, obrázek C).

      ČERVENÁ

      Zkontrolujte otvor náustku

      Obrázek C

   3. Držte inhalátor vodorovně náustkem směrem k sobě tak, aby zelené tlačítko směřovalo

      nahoru (viz obrázek D).

      Obrázek D

   4. Stiskněte zelené tlačítko zcela dolů, aby se odměřila dávka (obrázek E).

      Když stisknete tlačítko zcela dolů, kontrolní okénko se změní z červené na zelenou.

      Ujistěte se, že zelené tlačítko směřuje nahoru. Nenaklápějte.

1. Uvolněte zelené tlačítko (obrázek F)

   Ujistěte se, že jste uvolnil(a) zelené tlačítko, aby inhalátor fungoval správně.

Obrázek E Obrázek F Zastavte se a zkontrolujte:

1. Ujistěte se, že kontrolní okénko je teď zelené (obrázek G)

ZELENÁ

Léčivý přípravek je připraven k inhalaci. Viz „KROK 2: Inhalace léčivého přípravku“

Obrázek G

KROK 2: Inhalace léčivého přípravku

1. Držte inhalátor mimo ústa a úplně si vydechněte. Nikdy nevydechujte do inhalátoru (obrázek I).

   Obrázek I

2. Držte hlavu zpříma, vložte náustek mezi rty a rty těsně obemkněte náustek (obrázek J).

   Během inhalace nedržte zelené tlačítko stisknuté.

Obrázek J

1. Ústy silně a zhluboka vdechněte. Vdechujte tak dlouho, dokud je to možné.

   V průběhu vdechování uslyšíte „kliknutí“, které signalizuje, že inhalujete správně. Pokračujte ve vdechování co nejdéle i poté, když uslyšíte „kliknutí“. Někdy je možné, že „kliknutí“ neuslyšíte. Podívejte se na „kontrolní okénko“, abyste se ujistil(a), že jste inhaloval(a) správně.

1. Vyjměte inhalátor z úst.

2. Zadržte dech tak dlouho, dokud je to možné.

3. Pomalu vydechněte mimo inhalátor.

   Někteří pacienti mohou pociťovat hrubý povrch v ústech nebo mohou mít mírné sladké nebo nahořklé chuťové vjemy. Pokud po inhalaci necítíte žádnou chuť ani nemáte žádné zvláštní pocity, neopakujte inhalaci.

Zastavte se a zkontrolujte:

1. Ujistěte se, že kontrolní okénko je nyní červené (obrázek K). To znamená, že jste inhalovali léčivý přípravek správně.

ČERVENÁ

Obrázek K

Po každém použití nasaďte ochranný kryt zpět na náustek (obrázek M), aby se zabránilo znečištění inhalátoru prachem a jinými částicemi. Pokud ztratíte víčko, inhalátor zlikvidujte.

Obrázek M

Doplňující informace

Co máte udělat, pokud omylem připravíte dávku?

Uchovejte inhalátor s nasazeným ochranným krytem, dokud není čas na další inhalaci. Potom sejměte

kryt a začněte bodem 1.6.

Jak funguje indikátor dávky?

• Indikátor dávek ukazuje celkový počet dávek zbývajících v inhalátoru (obrázek N).

• Při prvním použití obsahuje každý inhalátor nejméně 60 dávek nebo nejméně 30 dávek v závislosti na velikosti balení.

• Pokaždé, když odměříte dávku stisknutím zeleného tlačítka, se indikátor dávek pomalu pohybuje k dalšímu číslu (50, 40, 30, 20, 10 nebo 0).

  Kdy máte dostat nový inhalátor? Nový inhalátor máte dostat:

• jestliže je inhalátor poškozený, nebo ztratíte kryt, nebo

• jestliže se na indikátoru dávek objeví červený pruhovaný pás, to znamená, že se blíží

  poslední dávka (obrázek N), nebo

  Indikátor dávek Červený pruhovaný

  pás

  Indikátor dávek se pomalu pohybuje

  od čísla 60 k 0: 60, 50, 40, 30, 20, 10,

• jestliže je inhalátor prázdný (obrázek O).

Obrázek N

Jak poznáte, že je inhalátor prázdný?

Jestliže se zelené tlačítko zcela nevrátí do horní polohy a zůstává ve střední poloze, vypotřeboval(a) jste poslední dávku (obrázek O). I když zelené tlačítko zůstává ve střední poloze, můžete poslední dávku inhalovat. Po poslední inhalaci nelze inhalátor znovu použít a je třeba používat nový inhalátor.

Tlačítko je zamčené

Obrázek O

Jak inhalátor čistit?

NIKDY nepoužívejte vodu, protože by mohla léčivý přípravek znehodnotit.

Pokud si přejete vyčistit inhalátor, otřete vnější povrch náustku suchou buničinou nebo papírovým

kapesníkem.