ONSWIK 1000U/ML Injekční roztok v předplněném peru
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ONSWIK 1000U/ML
Dávkování
Inzulin-efsitora alfa je bazální inzulin určený k subkutánnímu podání jednou týdně a má být každý týden podáván ve stejný den.
V případě potřeby lze plánovaný den podání injekce změnit, pokud od poslední dávky uplynuly 4 dny. Po změně dne podání injekce má být Onswik podáván v nově zvolený den.
Účinnost analogů inzulinu, včetně inzulin-efsitory alfa, se vyjadřuje v jednotkách. Jedna (1) jednotka inzulin-efsitory alfa odpovídá 1 mezinárodní jednotce humánního inzulinu nebo 1 jednotce jiných analogů bazálního inzulinu.
Pro optimalizaci kontroly glykémie je dávku třeba upravit na základě hodnot glykémie nalačno. Úpravu dávky je třeba v souladu s individuálními potřebami pacienta provést na základě jeho metabolických potřeb, výsledků monitorování glykémie a cílových hodnot glykémie.
Onswik může být podáván samostatně nebo v jakékoli kombinaci s perorálními nebo injekčně podávanými antidiabetiky a bolusovým inzulinem.
Vzhledem k dlouhému biologickému poločasu inzulin-efsitory alfa se nedoporučuje upravovat dávku během akutního onemocnění ani v případě, že pacienti dělají krátkodobé změny v míře fyzické aktivity nebo obvyklém jídelním režimu. V těchto situacích mají být pacienti poučeni, aby se obrátili na svého lékaře a konzultovali s ním jiné vhodné úpravy, např. příjem glukózy nebo ostatních antidiabetických léčivých přípravků.
Inzulin-naivní pacienti
Inzulin-naivní pacienti mají dvě možnosti dávkování: fixní režim dávkování a flexibilní režim dávkování. U pacientů, kteří léčbu bazálním inzulinem zahajují, se jako primární možnost doporučuje fixní režim dávkování s jednoduchou titrací. Flexibilní režim dávkování lze zvážit v případě, že jsou žádoucí menší přírůstky dávky nebo pokud se usiluje o rychlejší dosažení kontroly glykémie (viz bod 5.1).
Fixní režim dávkování u inzulin-naivních pacientů
Fixní režim dávkování inzulin-efsitory alfa zahrnuje dávky 100, 150, 250 nebo 400 jednotek k subkutánnímu podání jednou týdně.
Tabulka 1: Doporučená týdenní dávka v rámci fixního režimu dávkování| Dávkování | Dávka (jednotky) jednou týdně |
| Doporučená počáteční dávka | 100 |
| Pokud se nepodaří dosáhnout cílových hodnot glykémie, dávku titrujte na další vyšší po uplynutí minimálně 4 týdnů | 150 |
| 250 | |
| 400 | |
| . |
Pokud je k dosažení cílových hodnot glykémie zapotřebí dávek vyšších než 400 jednotek, má být dávka upravena podle glykemického cíle a na základě tří posledních hodnot glykémie nalačno (viz tabulka 3).
Flexibilní režim dávkování u inzulin-naivních pacientů
Tabulka 2: Doporučená týdenní dávka v rámci flexibilního režimu dávkování| Týden léčby | Dávka (jednotky) | Dávkování |
| 1. týden | 300 | Jednorázová úvodní dávka. Tuto dávku neopakujte. |
| 2. týden | 100 | Týdenní dávka |
| 3. týden a následující týdny | Individualizovaná dávka | Úprava podle cílových hodnot glykémie. Detaily viz tabulka 3. |
| Hodnoty glykémie nalačno | Doporučená úprava dávky (jednotky) |
| > 7,8 mmol/l | + 40 |
| 6,7–7,8 mmol/l | + 20 |
| Cílová hodnota 4,4–6,7 mmol/l | Beze změny |
| < 4,4 mmol/l | - 20 |
| Hypoglykémie | - 40 |
Individualizované cíle pacienta stanoví zdravotnický pracovník na základě svého uvážení.
Převedení pacientů, kteří již užívají denní bazální inzulin, na inzulin-efsitora alfa
Před podáním inzulin-efsitory alfa je nutné veškerou předchozí léčbu denním bazálním inzulinem ukončit. První dávka inzulin-efsitory alfa má být podána den po poslední dávce denního bazálního inzulinu.
U pacientů přecházejících z denního bazálního inzulinu na inzulin-efsitora alfa se doporučuje flexibilní dávkovací režim s jednorázovou úvodní dávkou nebo bez ní, aby bylo podpořeno udržení stabilní glykémie během zahájení léčby (viz tabulky 4 a 5). Tuto jednorázovou úvodní dávku přípravku Onswik lze podat pouze jednou na začátku léčby.
U pacientů léčených prandiálními inzuliny, zejména u těch s glykémií blízkou cílovým hodnotám (např. glykémie nalačno ≤ 6,7 mmol/l), má být léčba přípravkem Onswik zahájena bez jednorázové úvodní dávky. Úpravy dávky u pacientů převáděných z bazálního inzulinu mají probíhat méně často než jednou týdně (tj. každé 2 až 4 týdny). Viz tabulky 4 a 5. Tito pacienti mají pravidelně monitorovat hladinu glukózy v krvi.
Tabulka 4: Přechod z denního bazálního inzulinu na Onswik – výpočet doporučené týdenní dávkya, b, c| Týden léčby | Výpočet dávky (jednotky) | Dávkování | ||
| 1. týden | Pacienti, kteří přecházejí z denního bazálního inzulinus hodnotami glykémienalačno: | > 6,7 mmol/l | Předchozí celková dávka denního bazálního inzulinu× 7 × 3 e | Doporučuje se použít jednorázovou úvodní dávku. Jednorázová úvodní dávkanesmí být opakována. |
| ≤ 6,7 mmol/l | Předchozí celková dávka denního bazálního inzulinu× 7 e | Jednorázová úvodní dávka se nedoporučuje f. | ||
| 2. týden | Pokud v 1. týdnu bylapoužita jednorázová úvodní dávka | Předchozí celková dávka denního bazálního inzulinu× 7 e | Jednorázová úvodní dávkanesmí být opakována. | |
| Pokud v 1. týdnu nebyla použita jednorázová úvodní dávka | K úpravě dávky má docházet postupně, v intervalech 2 až 4 týdnů.Může se objevit přechodná hyperglykémie. | |||
| Pokud v 1. týdnu byla | Doporučená | Podle potřeby upravujte | |
| použita jednorázová úvodní | individualizovaná | dávku každý týden na | |
| dávka | úprava dávky ± 20– | základě cílových hodnot | |
| 3. týden | 40 jednotekd, podle | glykémie pacienta. | |
| a následující | Pokud v 1. týdnu nebyla | potřeby | K úpravě dávky má docházet |
| týdny | použita jednorázová úvodní | postupně, v intervalech 2 až 4 | |
| dávka | týdnů. | ||
| Může se objevit přechodná | |||
| hyperglykémie. |
a Všechny dávky jsou zaokrouhleny na nejbližších 10 jednotek.
b Pokud je požadovaná dávka vyšší než maximální dávka aplikačního prostředku (500 jednotek/ml: 400 jednotek; 1 000 jednotek/ml: 800 jednotek), může být zapotřebí více injekcí.
c U pacientů, kteří přecházejí z inzulin-glarginu jednou denně 300 jednotek/ml nebo NPH (Neutral Protamin Hagedorn) inzulinu dvakrát denně na inzulin-efsitora alfa, je doporučená dávka inzulin-efsitory alfa 80 % předchozí celkové dávky inzulin-glarginu nebo NPH inzulinu.
d Viz tabulka 3
e Viz tabulka 5
f Viz bod 4.4
Tabulka 5: Dávkování přípravku Onswik u pacientů přecházejících z denního bazálního inzulinu, s jednorázovou úvodní dávkou i bez ní.| Celková předchozídávka bazálního inzulinu (jednotky) | Doporučená dávka inzulin-efsitory alfa jednou týdně (jednotky)a, b | |||
| Počáteční dávkování | Udržovací dávkování | |||
| S jednorázovou úvodní dávkou (3x týdennídávka) | Bez jednorázové úvodní dávky (týdenní dávka) | 2.týdend | 3.týden a následující týdny | |
| 1.týdenc | 1.týdend | |||
| 10 | 210 | 70 | 70 | Upravujte na základě cílových hodnot glykémie pacienta a na základě3 posledních hodnot glykémie nalačno; doporučená úprava dávky: ± 20–40 jednotek a, podle potřeby. |
| 15 | 320 | 110 | 110 | |
| 20 | 420 | 140 | 140 | |
| 25 | 530 | 180 | 180 | |
| 30 | 630 | 210 | 210 | |
| 35 | 740 | 250 | 250 | |
| 40 | 840 | 280 | 280 | |
| 45 | 950 | 320 | 320 | |
| 50 | 1050 | 350 | 350 | |
| 55 | 1160 | 390 | 390 | |
| 60 | 1260 | 420 | 420 | |
| 70 | 1470 | 490 | 490 | |
| 80 | 1680 | 560 | 560 | |
| 90 | 1890 | 630 | 630 | |
| 100 | 2100 | 700 | 700 | |
a Všechny dávky jsou zaokrouhleny na nejbližších 10 jednotek.
b Pokud je požadovaná dávka vyšší než maximální dávka aplikačního prostředku (500 jednotek/ml: 400 jednotek; 1 000 jednotek/ml: 800 jednotek), může být zapotřebí více injekcí.
c Jednorázová počáteční dávka inzulin-efsitory alfa je trojnásobkem předchozí celkové denní dávky bazálního inzulinu vynásobené sedmi.
d Předchozí celková denní dávka bazálního inzulinu vynásobená sedmi.
Během přechodu a v následujících týdnech se doporučuje časté monitorování glykémie. Může být nutné upravit dávky a načasování bolusového inzulinu nebo jiných souběžně podávaných antidiabetik.
Vynechaná dávka
Tabulka 6: Doporučené opatření pro vynechanou dávku| Uplynulý čas od vynechané dávky | Opatření pro vynechanou dávku |
| ≤ 4 dny | Týdenní dávku inzulin-efsitory alfa je třeba podat co nejdříve. Pravidelné podávání dávky jednou týdně je třeba obnovit následující týden. |
| > 4 dny | Vynechanou dávku již nepodávejte. Následující dávku si podejte jako obvykle v naplánovaný den. |
Řešení chyb v medikaci
Pokud je jednorázová úvodní dávka omylem podána více než jednou (například ve 2 po sobě následujících týdnech) nebo pokud je týdenní dávka podána více než jednou týdně, pacient má další dávku vynechat. Po vynechání 1 týdne je třeba glykémii sledovat častěji, aby bylo možné posoudit, zda nedochází k opakované nebo těžké hypoglykémii. Pokud k žádným takovým příhodám nedojde, je třeba pokračovat v léčbě týdenní dávkou podle klinické indikace (viz body 4.9 a 5.2).
Přechod z inzulinu-efsitora alfa na denní bazální inzulin
Po ukončení podávání inzulin-efsitory alfa se nemá zahajovat podávání denního bazálního inzulinu, dokud není pozorován trend vzestupu hodnot glykémie nalačno. Denní bazální inzulin je třeba titrovat postupně, jak se zvyšuje hladina glykémie nalačno.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů (ve věku 65 let a více) není nutná úprava první dávky (viz bod 5.2). U starších pacientů se doporučuje postupná úprava dávky a časté monitorování glykémie. Terapeutické zkušenosti u pacientů ve věku 85 let a starších jsou omezené.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava první dávky (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje postupná úprava dávky a časté monitorování glykémie.
Terapeutické zkušenosti u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin jsou omezené.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava první dávky. U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje postupná úprava dávky a časté monitorování glykémie. Zkušenosti
s použitím inzulin-efsitory alfa u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost inzulin-efsitory alfa u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Pouze pro subkutánní podání.
Onswik se musí podávat subkutánně do břicha, horní části paže, stehna nebo hýždí. Místo injekce je třeba každý týden v rámci těchto oblastí rotovat, aby se snížilo riziko lipodystrofie a lokalizované kožní amyloidózy (viz body 4.4 a 4.8). Injekce se nemá podávat do oblastí s lipodystrofií nebo lokalizovanou kožní amyloidózou.
Onswik nesmí být podáván intravenózně ani inzulinovou pumpou.
Před zahájením léčby inzulin-efsitorou alfa je třeba pacienty proškolit o správném používání a technice i podání injekce.
Pacienty je třeba poučit:
-
Aby před každou injekcí vždy kontrolovali štítek inzulinu a vyhnuli se tak chybám v medikaci mezi inzulin-efsitorou alfa a jinými inzuliny
-
Aby před použitím inzulin-efsitory alfa vizuálně zkontrolovali a aplikovali jej pouze tehdy, je-li roztok čirý, bezbarvý až žlutý bez viditelných částic.
Přípravek Onswik injekční roztok v předplněném peru je k dispozici ve dvou silách: 500 jednotek/ml a 1 000 jednotek/ml.
Přípravek Onswik 500 jednotek/ml injekční roztok v předplněném peru umožňuje podání 5 až 400 jednotek v jedné injekci v krocích po 5 jednotkách.
Přípravek Onswik 1 000 jednotek/ml injekční roztok v předplněném peru umožňuje podání 10 až 800 jednotek v jedné injekci v krocích po 10 jednotkách.
Počet jednotek inzulinu se zobrazuje v okénku dávky předplněného pera bez ohledu na sílu a při převádění pacienta na novou sílu nebo na pero s jiným odstupňováním dávky není třeba provádět žádnou konverzi dávky.
Aby se zabránilo možnému přenosu onemocnění, musí být každé předplněné pero používáno pouze jedním pacientem, a to i v případě že je vyměněna jehla. Pacienti mají pro každou injekci používat vždy novou jehlu, aby se zabránilo infekcím a ucpání jehly. V případě ucpání jehly je třeba ji vyměnit za novou. Je nutné používat pouze jehly kompatibilní s předplněným perem Onswik (doporučena je jehla o průměru 29 G až 32 G).
Pacientům je třeba doporučit, aby si před podáním léčivého přípravku pečlivě přečetli návod k použití obsažený v příbalové informaci.
Další pokyny před podáním viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6).
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Diabetes mellitus 1. typu
Inzulin-efsitora alfa není doporučeno používat u pacientů s diabetem mellitem 1. typu. V 52týdenním klinickém hodnocení u dospělých s diabetem 1. typu byla incidence pacientů s hypoglykémií 3. stupně
(těžká) vyšší u pacientů léčených inzulin-efsitorou alfa v porovnání s inzulin-degludekem (10,2 %
versus 3,15 %). Hypoglykémie
Hypoglykémie je nejčastějším nežádoucím účinkem léčby inzulinem, včetně inzulin-efsitory alfa (viz bod 4.8). Těžká hypoglykémie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může způsobit dočasné nebo trvalé poškození funkce mozku, nebo dokonce smrt. Příznaky hypoglykémie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou kůži, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou únavu nebo slabost, zmatenost, potíže se soustředěním, ospalost, nadměrný hlad, poruchy vidění, bolest hlavy, pocit na zvracení a bušení srdce. Pacienty a pečovatele je třeba poučit o tom, jak rozpoznat a zvládat hypoglykémii.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat edukaci pacientů v oblasti rozpoznávání známek a příznaků hypoglykémie. Pacienti se sníženou vnímavostí k hypoglykémii nemusí varovné příznaky rozpoznat, dokud není glykémie velmi nízká. Mezi faktory, které mohou snižovat vnímavost k hypoglykémii nebo zvyšovat náchylnost k hypoglykémii, patří zvýšená fyzická aktivita, interkurentní onemocnění, změny ve stravovacím režimu, konzumace alkoholu, souběžné užívání léčivých přípravků a dlouhé trvání diabetu.
Riziko hypoglykémie po injekci souvisí s délkou působení inzulinu. Doba, po kterou mohou být pacienti po podání dávky ohroženi hypoglykémií, je v důsledku dlouhého trvání účinku inzulin-efsitory alfa prodloužena (viz bod 5.1). Prodloužený účinek přípravku Onswik může oddálit zotavení z hypoglykémie. Po vzniku hypoglykemické příhody se pacientům doporučuje pečlivě měřit glykémii až do zotavení.
Aby se snížilo riziko hypoglykémie, nedoporučuje se jednorázová úvodní dávka u pacientů, kteří přecházejí z denního bazálního inzulinu s glykémií nalačno ≤ 6,7 mmol/l. Následné úpravy dávky by měly probíhat méně často než jednou týdně. Přechodně se může vyskytnout hyperglykémie. Pacienti, kteří současně dostávají prandiální inzulin, mohou být zvláště ohroženi hypoglykémií během zahájení léčby a titrace dávky a měli by být často sledováni z hlediska známek a příznaků hypoglykémie.
Hypoglykémie v důsledku chyb v medikaci
Chyby v medikaci včetně předávkování, chybného dávkování z důvodu nesprávného výpočtu požadované týdenní dávky nebo opakování jednorázové úvodní dávky po první injekci mohou vést k hypoglykémii.
Při výpočtu dávky přípravku Onswik je nutná zvýšená opatrnost, zejména při přechodu z denního bazálního inzulinu na dávkování jednou týdně (viz bod 4.2).
Aby se předešlo chybám v medikaci mezi inzulin-efsitorou alfa a jinými inzuliny, je třeba pacienty poučit, aby vždy před každou injekcí zkontrolovali štítek na inzulinovém peru, aby nedošlo k náhodné záměně inzulin-efsitory alfa a jiných jednou týdně a denně podávaných bazálních inzulinů. Zejména mají být opatrní pacienti, kteří jsou/byli léčeni jinými jednou týdně podávanými injekčními antidiabetiky, protože nastavení předepsané dávky přípravku Onswik se liší od jiných jednou týdně podávaných injekčních antidiabetik. Pacienti musí vizuálně zkontrolovat nastavené jednotky
v dávkovacím okénku předplněného pera a nikdy nesmí nastavit maximální jednorázovou dávku (400 nebo 800 jednotek, v závislosti na předplněném peru), pokud se nejedná o jejich předepsanou dávku.
Pacienti, kteří jsou nevidomí nebo špatně vidí, musí být poučeni, aby jim vždy pomohla jiná osoba, s dobrým zrakem a která je vyškolena v používání předplněného pera.
Aby se předešlo chybám v dávkování a možnému předávkování, pacienti ani zdravotničtí pracovníci nesmí nikdy odebírat inzulin-efsitoru alfa z předplněného pera injekční stříkačkou.
Hypoglykémie nebo hyperglykémie při změně inzulinového režimu
Změny v inzulinovém režimu, jako je koncentrace nebo typ inzulinu, místo injekce nebo způsob podání, mohou ovlivnit kontrolu glykémie a predisponovat k hypoglykémii nebo hyperglykémii. Tyto změny je třeba provádět opatrně pod přísným lékařským dohledem a je třeba zvýšit frekvenci monitorování glykémie. Při souběžné antidiabetické léčbě může být nutná úprava dávky (viz body 4.2 a 4.5).
Lipodystrofie a kožní amyloidóza
Pro snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy je třeba pacienty poučit, aby místo injekce průběžně rotovali (viz bod 4.8). Existuje potenciální riziko zpožděné absorpce inzulinu a zhoršení glykemické kontroly po aplikaci inzulinu do míst s těmito nežádoucími reakcemi. Bylo hlášeno, že náhlá změna místa vpichu do místa, které těmito účinky není postiženo, vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu se doporučuje sledovat glykémii a lze zvážit úpravu dávky antidiabetik.
Poruchy oka
Dlouhodobé zlepšení kontroly glykémie snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Intenzifikace léčby inzulinem s náhlým zlepšením kontroly glykémie však může být spojena s dočasným zhoršením diabetické retinopatie.
Hypersenzitivní reakce
U inzulinových léčivých přípravků, včetně inzulin-efsitory alfa, se může vyskytnout závažná, život ohrožující generalizovaná alergie, včetně anafylaxe (viz bod 4.8).
Kombinace pioglitazonu a inzulinových léčivých přípravků
Pioglitazon v kombinaci s inzulinem je spojen se zvýšeným rizikem edému a srdečního selhání, zejména u pacientů se základním srdečním onemocněním. Pokud je inzulin-efsitora alfa používán v kombinaci s pioglitazonem, je třeba u pacientů sledovat známky a příznaky srdečního selhání, nárůst tělesné hmotnosti a edémy. Pioglitazon má být vysazen, pokud se objeví jakékoli zhoršení srdečních příznaků.
Přechod z jiného bazálního inzulinu podávaného jednou týdně na inzulin-efsitoru alfa
Nejsou k dispozici žádné údaje o přechodu z jiného bazálního inzulinu jednou týdně na inzulin-efsitoru alfa.
Pomocné látky se známým účinkem
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Benzylalkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje 9 mg benzylalkoholu v jednom ml roztoku. Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci. Velké objemy benzylalkoholu se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater, protože existuje riziko kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza).
Řada látek ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky inzulinu.
Látky, které mohou zvyšovat účinek inzulinů na snížení glykémie a tím zvyšovat náchylnost
k hypoglykémii: antidiabetika (perorální nebo injekční), inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátory receptorů angiotenzinu II, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy – MAOI [monoamine oxidase inhibitors], selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu – SSRI [selective serotonin reuptake inhibitors]), disopyramid, fibráty, agonisté receptorů GLP-1, agonisté GIP a GLP-1, pentoxifylin, salicyláty, inhibitory SGLT-2 nebo sulfonamidy.
Mezi látky, které mohou snižovat účinek inzulinů na snížení glykémie, patří například atypická antipsychotika (např. olanzapin a klozapin), kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, estrogeny, glukagon, isoniazid, niacin, perorální antikoncepce, pasireotid, fenothiazin, inhibitory proteázy, somatropin, sympatomimetika (např. adrenalin, salbutamol a terbutalin) a hormony štítné žlázy.
Alkohol, beta-blokátory, klonidin, soli lithia a oktreotid/lanreotid buď mohou zesílit, nebo zeslabit účinky inzulinu na snížení glykémie. Pentamidin může vyvolat hypoglykémii, která může být někdy následována hyperglykémií.
U pacientů užívajících sympatolytika, jako jsou beta-blokátory, klonidin, guanethidin a reserpin, mohou být známky hypoglykémie zmírněny nebo se vůbec nevyskytují.
Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby během léčby přípravkem Onswik neplánovaly otěhotnění.
Pokud žena plánuje otěhotnět, léčba přípravkem Onswik má být ukončena 12 týdnů před plánovaným těhotenstvím vzhledem k jeho dlouhému poločasu (viz bod 5.2).
Těhotenství
Jsou dostupné omezené údaje týkající se podávání inzulin-efsitory alfa těhotným ženám.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Ve druhém a třetím trimestru těhotenství, ale nikoliv v prvním trimestru těhotenství, inzulin-efsitora alfa pravděpodobně prochází placentou, a proto by se u plodu mohla objevit hypoglykémie (viz bod 5.3). Inzulin-efsitora alfa se nesmí používat během prvního trimestru těhotenství.
Přípravek Onswik je kontraindikován v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3). Kojení
Není známo, zda se inzulin-efsitora alfa /metabolity vylučují do lidského mléka. Na základě expozičních hladin inzulin-efsitory alfa v plazmě novorozených potkaních mláďat existuje nepřímý důkaz přítomnosti inzulin-efsitory alfa v mléce (viz bod 5.3).
Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Přípravek Onswik nemá být používán během kojení.
Fertilita
Účinek inzulin-efsitory alfa na fertilitu u lidí není znám.
Studie s inzulin-efsitorou alfa na zvířatech neprokázaly přímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
Přípravek Onswik nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacientova schopnost koncentrace a reakce ale může být zhoršena v důsledku hypoglykémie (viz
bod 4.8). To může být riskantní v situacích speciálně vyžadujících tyto schopnosti, například při řízení auta nebo obsluze strojů.
Pacienti mají být poučeni o nutnosti zabránit hypoglykémii během řízení, což je zvláště významné
u těch osob, které mají sníženou nebo chybějící vnímavost k varovným známkám hypoglykémie nebo mají časté hypoglykemické epizody. Za těchto okolností je třeba zvážit vhodnost řízení motorových vozidel.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby je hypoglykémie (velmi časté) (viz body 4.2, 4.4, 4.9 a bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky z klinických hodnocení jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a v pořadí podle klesající frekvence (velmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100; vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence.
Tabulka 7. Nežádoucí reakce| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté |
| Poruchy imunitního systému | hypersenzitivita | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | hypoglykémiea | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | lipodystrofieb pruritus | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | reakce v místěvpichuc periferní edémd | ||
| Vyšetření | zvýšení tělesné hmotnosti |
a Hypoglykémie je definována níže.
b Lipodystrofie zahrnuje lipoatrofii, získanou lipodystrofii, parciální lipodystrofii, lipohypertrofii, sklerém a kožní amyloidózu.
c MedDRA termín vysoké úrovně
d Periferní edém zahrnuje periferní edém, edém a generalizovaný edém, otok a periferní otok.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypoglykémie
Hypoglykémie je nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem u pacientů užívajících inzulin, včetně inzulin-efsitory alfa (viz body 4.4 a 5.1).
V klinických hodnoceních diabetu mellitu 2. typu (DM2T) fáze 3 s inzulin-efsitorou alfa byla klinicky významná hypoglykémie definována jako hypoglykémie s glykémií <3,0 mmol/l (<54 mg/dl) při selfmonitoringu glykémie (SMBG), těžká hypoglykémie jako hypoglykémie vyžadující pomoc jiné osoby a noční hypoglykémie jako klinicky významná hypoglykémie, která se vyskytla mezi půlnocí
a 6:00 ráno.
V 52týdenním klinickém hodnocení u inzulin-naivních pacientů s DM2T používajících fixní režim dávkování (QWINT-1) byla incidence a míra kombinované klinicky významné a těžké hypoglykémie zjištěné pomocí SMBG 25,94 % (0,50 příhod/pacientorok) u pacientů léčených inzulin-efsitorou alfa oproti 29,90 % (0,88 příhod/pacientorok) u pacientů léčených inzulin-glarginem.
V 52týdenním klinickém hodnocení u inzulin-naivních pacientů s DM2T s flexibilním režimem dávkování (QWINT-2) byla incidence a míra kombinované klinicky významné a těžké hypoglykémie zjištěné pomocí SMBG 27,90 % (0,58 příhod/pacientorok) u pacientů léčených inzulin-efsitorou alfa oproti 22,08 % (0,45 příhod/pacientorok) u pacientů léčených inzulin-degludekem.
V 78týdenním klinickém hodnocení u pacientů s DM2T dříve léčených denním bazálním inzulinem, kteří přešli na inzulin-efsitora alfa (QWINT-3), byla incidence a míra kombinované klinicky významné a těžké hypoglykémie zjištěné pomocí SMBG 40,92 % (0,84 příhod/pacientorok)
u pacientů léčených inzulin-efsitorou alfa oproti 37,16 % (0,74 příhod/pacientorok) u pacientů léčených inzulin-degludekem.
Ve 26týdenním klinickém hodnocení u pacientů s DM2T, kteří byli dříve léčeni denním bazálním inzulinem v kombinaci s prandiálním inzulinem a kteří byli převedeni na inzulin-efsitora alfa (QWINT-4) v kombinaci s prandiálním inzulinem, byla incidence a míra kombinované klinicky významné a těžké hypoglykémie zjištěné pomocí SMBG 55,62 % (6,58 příhod/pacientorok)
u pacientů léčených inzulin-efsitorou alfa oproti 55,62 % (5,94 příhod/pacientorok) u pacientů léčených inzulin-glarginem.
Hypersenzitivita
Při jakékoli léčbě inzulinem, včetně inzulin-efsitory alfa, se může vyskytnout závažná, život ohrožující generalizovaná alergie, včetně anafylaxe, generalizovaných kožních reakcí, angioedému, bronchospazmu, hypotenze a šoku.
V klinických hodnocení DM2T fáze 3 s inzulin-efsitorou alfa byly hlášeny hypersenzitivní reakce (např. kontaktní dermatitida, vyrážka, dermatitida, hypersenzitivita, pruritus, ekzém, alergická rýma). Procento pacientů udávajících hypersenzitivní reakce u pacientů léčených inzulin-efsitorou alfa bylo 4,91 % a u pacientů léčených denním bazálním inzulinem 4,01 %.
Reakce v místě vpichu
V klinických hodnocení DM2T fáze 3 udávalo 1,4 % pacientů léčených inzulin-efsitorou alfa reakce v místě vpichu. U pacientů se v místě vpichu inzulin-efsitory alfa vyskytlo zarudnutí, zatvrdnutí, bolest, modřiny, otok nebo svědění.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
V místě vpichu se může vyskytnout lipodystrofie a kožní amyloidóza, které zpožďují lokální absorpci inzulinu. Průběžná rotace místa vpichu v rámci dané oblasti může pomoci tyto reakce snížit nebo jim zabránit (viz bod 4.4).
Periferní otok
Ve čtyřech klinických hodnoceních DM2T fáze 3 se periferní edém vyskytl u 1,6 % pacientů léčených inzulin-efsitorou alfa.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování způsobuje hypoglykémii s doprovodnými příznaky, mezi které patří apatie, zmatenost, palpitace, pocení, zvracení a bolest hlavy.
Hypoglykémie se může objevit v důsledku nadbytku inzulin-efsitory alfa v poměru k příjmu potravy, energetickému výdeji nebo obojímu. Mírné epizody hypoglykémie je obvykle možné léčit perorálním podáním glukózy. Může být nutná úprava dávky léčivého přípravku, stravovacího režimu nebo fyzické aktivity.
Závažnější epizody s kómatem, záchvatem nebo neurologickou poruchou mohou být léčeny glukagonem nebo koncentrovanou intravenózní glukózou. Může být nutný trvalý příjem sacharidů a pozorování, protože hypoglykémie se může po zjevném klinickém zotavení opakovat.
Při léčbě předávkování se doporučuje zohlednit prodloužené trvání účinku inzulin-efsitory alfa (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
Farmakologické vlastnosti - ONSWIK 1000U/ML
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzuliny a analoga dlouze působící, k injekční aplikaci, ATC kód: dosud nepřidělen
Mechanismus účinku
Primárním účinkem inzulin-efsitory alfa je regulace metabolismu glukózy. Inzulin a jeho analoga snižují glykémii tím, že stimulují periferní příjem glukózy, zejména kosterním svalstvem a tukem, a inhibují produkci glukózy v játrech. Inzulin také inhibuje lipolýzu a proteolýzu a zvyšuje syntézu bílkovin.
Protrahovaný časový profil účinku inzulin-efsitory alfa je převážně důsledkem jeho snížené clearance způsobené třemi vlastnostmi. První je velká velikost jeho molekuly, která snižuje renální clearance. Dále se inzulin-efsitora alfa váže na neonatální Fc receptor, tato vazba inhibuje degradaci inzulin-efsitory alfa a umožňuje jeho recyklaci zpět do oběhu. Tím se vytvoří systémový rezervoár dostupného bazálního inzulinu. A navíc má inzulin-efsitora alfa sníženou afinitu k inzulinovému receptoru, což snižuje clearance zprostředkovanou receptorem. Jakmile se inzulin-efsitora alfa spojí
s inzulinovým receptorem, působí jako jeho plný agonista, což vede k účinnému snižování glykémie odpovídajícímu lidskému inzulinu.
Farmakodynamické účinky
Účinek inzulinu-efsitora alfa na snížení glykémie v ustáleném stavu byl měřen pomocí hodnocení euglykemického glukózového clampu u 53 pacientů s DM2T.
Obrázek 1. Farmakodynamický účinek inzulin-efsitory alfa v ustáleném stavu po týdenních subkutánních injekcích v dávce 4 jednotek/kg u pacientů s DM2TŠedé body představují průměr a standardní chybu průměru rychlosti infuze glukózy (GIR). Černá plná čára je průměr modelově predikovaných profilů GIR pro týdenní interval dávkování. Sloupce představují procento snížení glykémie za den pro týdenní interval dávkování v ustáleném stavu.
Přerušovaná černá čára označuje rovnoměrné rozložení účinku snižování glykémie v průběhu 7 dnů. Chybové úsečky označují standardní chybu procenta snížení glykémie za den.
V ustáleném stavu se průměrný maximální účinek na snížení glykémie projevil mezi 4. a 5. dnem
s poměrem vrcholové a nejnižší hodnoty 1,07. Odpověď na snížení glykémie byla během týdenního intervalu dávkování stabilní s nízkou denní variabilitou 2 %.
Účinek inzulin-efsitory alfa na snížení glykémie trval přibližně 4–6 týdnů po poslední týdenní injekci.
Imunogenicita
Protilékové protilátky (anti-drug antibodies, ADA) byly běžně detekovány. Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost ani bezpečnost inzulin-efsitory alfa.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost inzulin-efsitory alfa podávaného jednou týdně ke zlepšení kontroly glykémie u dospělých s DM2T byla hodnocena ve čtyřech randomizovaných otevřených klinických
hodnoceních s aktivní kontrolou léčby k cíli (treat-to-target). Inzulin-efsitora alfa byl hodnocen
u inzulin-naivních dospělých za použití fixního režimu dávkování (QWINT-1). Inzulin-efsitora alfa
s flexibilním dávkováním byl hodnocen u inzulin-naivních dospělých (QWINT-2), u dospělých, kteří byli dříve léčeni denním bazálním inzulinem (QWINT-3), a u dospělých, kteří užívali více denních injekcí (QWINT-4).
Inzulin-efsitora alfa u inzulin-naivních dospělých pacientů s DM2T QWINT-1 – Fixní režim dávkování
V 52týdenním, otevřeném, mezinárodním klinickém hodnocení s aktivní kontrolou léčby k cíli bylo 795 dospělých inzulin-naivních pacientů s DM2T randomizováno k podávání inzulin-efsitory alfa jednou týdně (n = 397) nebo inzulin-glarginu jednou denně (n = 398). Během klinického hodnocení pacienti zůstali na stabilních dávkách jednoho až tří neinzulinových antihyperglykemických léčivých přípravků (inhibitory DPP-4, inhibitory SGLT2, biguanidy, jako je metformin, inhibitory alfa-glukosidázy, perorální nebo injekční agonisté receptoru GLP-1 nebo thiazolidindiony). Na počátku léčby bylo 48,4 % pacientů léčeno jedním, 41,6 % léčeno dvěma a 9,9 % léčeno třemi neinzulinovými antihyperglykemickými léčivými přípravky. Nejčastějšími antihyperglykemickými léčivými přípravky, které pacienti na začátku léčby užívali, byly metformin (93,5 % pacientů) a inhibitory DPP-4 (31,1 %). Průměrný věk pacientů byl 56,3 roku, 20,5 % byli starší pacienti a 50,1 % byli muži. Na začátku klinického hodnocení měli pacienti průměrnou dobu trvání diabetu 9,41 roku a průměrný index tělesné hmotnosti (Body Mass Index, BMI) 31,9 kg/m2.
Pacienti léčení inzulin-efsitorou alfa začínali s fixní dávkou 100 jednotek týdně a podle potřeby dávku zvyšovali každé 4 týdny na předem stanovené dávky 150, 250 a 400 jednotek týdně. Úprava dávky byla založena na mediánu posledních 3 hodnot glykémie nalačno (fasting blood glucose, FBG) SMBG, aby bylo dosaženo cílového rozmezí glykémie nalačno 4,4 až 7,2 mmol/l (80 až 130 mg/dl). Pacientům, kteří v rámci odpovědi na hypoglykémii potřebovali snížení dávky, nebylo povoleno opětovné zvýšení na vyšší fixní dávky. Pacienti léčení fixní dávkou 400 jednotek týdně po dobu nejméně 4 týdnů, u nichž byla zapotřebí vyšší dávka, byli na zbytek klinického hodnocení převedeni na flexibilní režim dávkování. V 52. týdnu užívalo 18 % pacientů 100 jednotek, 21 % 150 jednotek, 28,7 % 250 jednotek a 8,7 % 400 jednotek; 23,7 % pacientů přešlo na flexibilní režim dávkování.
Tabulka 8: Výsledky QWINT-1: 52týdenního klinického hodnocení inzulin-efsitory alfa v porovnání s inzulin-glarginem u inzulin-naivních dospělých s DM2T| inzulin-efsitora alfa | inzulin-glargin | |
| mITT populace (n)a | 397 | 398 |
| HbA1c (mmol/mol)b | ||
| Výchozí hodnota | 66,11 | 66,97 |
| Cílový parametr v 52. týdnu | 53,52 | 53,86 |
| Změna v 52. týdnu | -13,03 | -12,68 |
| Rozdíl oproti inzulin-glarginu (95% CI) | -0,34 (-2,00; 1,31) | |
| HbA1c (%)b | ||
| Výchozí hodnota | 8,20 | 8,28 |
| Cílový parametr v 52. týdnu | 7,05 | 7,08 |
| Změna v 52. týdnu | -1,19 | -1,16 |
| Rozdíl oproti inzulin-glarginu (95% CI) | -0,03 (-0,18; 0,12) | |
| Pacienti (%), u nichž bylo dosaženo HbA1c v 52. týdnu | ||
| < 7 % bez hypoglykémie 2. nebo 3. stupně | 40,8 | 33,3 |
| Odhadovaný poměr šancí | 1,34 (1,01; 1,78) | |
| Glykémie nalačno (mmol/l)b | ||
| Výchozí hodnota | 10,08 | 10,11 |
| Cílový parametr v 52. týdnu | 7,50 | 7,27 |
| Změna v 52. týdnu | -2,60 | -2,83 |
| Odhadovaný rozdíl | 0,23 (-0,09; 0,55) | |
| Míra hypoglykémie na PYE (0. až 52. týden) | ||
| 2. nebo 3. stupeň | 0,50 | 0,88 |
| Odhadovaný poměr incidencí | 0,57 (0,39; 0,84) | |
| Dávka inzulinu (jednotky/týden) | ||
| Dávka 52. týdenc | 289,1 | 332,8 |
PYE – pacientoroky expozice (patient years of exposure)
a Modifikovaná populace se záměrem léčit (mITT populace) se skládá ze všech náhodně přiřazených pacientů, kteří byli vystaveni nejméně 1 dávce hodnocené léčby.
b Průměr získaný metodou nejmenších čtverců.
c Přibližně odpovídá denní dávce inzulin-efsitory alfa 41 jednotek/den nebo denní dávce inzulin-glarginu 47 jednotek/den.
QWINT-2 – Flexibilní režim dávkování
V 52týdenním, otevřeném, mezinárodním klinickém hodnocení s aktivní kontrolou léčby k cíli bylo 928 dospělých inzulin-naivních pacientů s DM2T randomizováno buď k užívání inzulin-efsitory alfa (n = 466), nebo k užívání inzulin-degludeku (n = 462). Během klinického hodnocení pacienti zůstali na stabilních dávkách jednoho až tří neinzulinových antihyperglykemických léčivých přípravků (inhibitory DPP-4, inhibitory SGLT2, biguanidy, jako je metformin, inhibitory alfa-glukosidázy, perorální nebo injekční agonisté receptoru GLP-1, deriváty sulfonylmočoviny nebo thiazolidindiony). Na počátku léčby bylo 17,5 % pacientů léčeno jedním, 37,3 % léčeno dvěma a 45,1 % léčeno třemi neinzulinovými antihyperglykemickými léčivými přípravky.Nejčastějšími neinzulinovými antihyperglykemickými léčivými přípravky byly metformin (83,9 % pacientů) a agonisté receptoru GLP-1 (50 %). Klinické hodnocení bylo stratifikováno pro posouzení vlivu používání agonistů receptoru GLP-1 jako základní léčby na účinnost a bezpečnost inzulin-efsitory alfa v porovnání
s inzulin-degludekem. Po celou dobu klinického hodnocení bylo používáno zaslepené, intermitentní kontinuální monitorování glykémie (continuous glucose monitoring, CGM). Průměrný věk pacientů byl 57,4 roku, 27,4 % byli starší pacienti a 58,8 % byli muži. Průměrná doba trvání DM2T byla 11,6 let a průměrná hodnota BMI byla 30,6 kg/m2.
Tabulka 9: Výsledky QWINT-2: 52týdenního klinického hodnocení inzulin-efsitory alfa v porovnání s inzulin-degludekem u inzulin-naivních dospělých s DM2T| inzulin-efsitora alfa | inzulin-degludek | |
| mITT populace (n)a | 466 | 462 |
| HbA1c (mmol/mol)b | ||
| Výchozí hodnota | 66,24 | 66,52 |
| Cílový parametr v 52. týdnu | 52,63 | 53,59 |
| Změna v 52. týdnu | -13,75 | -12,79 |
| Rozdíl oproti inzulin-degludeku (95% CI) | -0,96 (-2,39; 0,47) | |
| HbA1c (%)b | ||
| Výchozí hodnota | 8,21 | 8,24 |
| Cílový parametr v 52. týdnu | 6,97 | 7,05 |
| Změna v 52. týdnu | -1,26 | -1,17 |
| Rozdíl oproti inzulin-degludeku (95% CI) | -0,09 (-0,22; 0,04) | |
| HbA1c (%) u pacientů užívajících agonisty receptoru GLP-1 (n)b | 230 | 231 |
| Výchozí hodnota | 8,17 | 8,26 |
| Cílový parametr v 52. týdnu | 6,96 | 7,02 |
| Změna v 52. týdnu | -1,26 | -1,19 |
| Rozdíl oproti inzulin-degludeku (95% CI) | -0,06 (-0,26; 0,13) | |
| HbA1c (%) u pacientů, kteří neužívají agonisty receptoru GLP-1 (n)b | 233 | 227 |
| Výchozí hodnota | 8,25 | 8,21 |
| Cílový parametr v 52. týdnu | 6,97 | 7,08 |
| Změna v 52. týdnu | -1,26 | -1,15 |
| Rozdíl oproti inzulin-degludeku (95% CI) | -0,11 (-0,28; 0,07) | |
| Pacienti (%), u nichž bylo dosaženo HbA1c v 52. týdnu | ||
| < 7 % bez hypoglykémie 2. nebo 3. stupně | 44,7 | 45,2 |
| Odhadovaný poměr šancí | 0,96 (0,73; 1,27) | |
| Glykémie nalačno (mmol/l)b | ||
| Výchozí hodnota | 10,18 | 10,18 |
| Cílový parametr v 52. týdnu | 6,86 | 6,85 |
| Změna v 52. týdnu | -3,32 | -3,33 |
| Odhadovaný rozdíl | 0,01 (-0,20; 0,23) | |
| Doba glykémie v rozmezí 3,9–10,0 mmol/l (%)b | ||
| Výchozí hodnota | 39,5 | 38,66 |
| Cílový parametr v 48.–52. týdnu | 64,27 | 61,18 |
| Změna v 48.–52. týdnu | 25,19 | 22,10 |
| Rozdíl oproti inzulin-degludeku (95% CI) | 3,09 (0,09; 6,08)c | |
| Míra hypoglykémie na PYE | ||
| 2. nebo 3. stupeň | 0,58 | 0,45 |
| Odhadovaný poměr incidencí | 1,30 (0,94; 1,78) | |
| Dávka inzulinu (jednotky/týden) | ||
| Dávka 52. týdend | 314,7 | 334,4 |
PYE – pacientoroky expozice
a Modifikovaná populace se záměrem léčit (mITT populace) se skládá ze všech náhodně přiřazených pacientů, kteří byli vystaveni nejméně 1 dávce hodnocené léčby.
b Průměr získaný metodou nejmenších čtverců.
c 3,09 % odpovídá přibližně 44 minutám denně navíc stráveným v rozmezí, měřeno kontinuálním měřením glykémie.
d Přibližně odpovídá denní dávce inzulin-efsitory alfa 45 jednotek/den nebo denní dávce inzulin-degludeku 48 jednotek/den.
Inzulin-efsitora alfa u dospělých pacientů s DM2T, kteří již užívají denní bazální inzulin
QWINT-3 – Přechod z denního bazálního inzulinu na inzulin-efsitoru alfa
V 78týdenním, otevřeném, mezinárodním klinickém hodnocení s aktivní kontrolou léčby k cíli bylo 986 dospělých pacientů s DM2T léčených bazálním inzulinem samotným nebo v kombinaci
s neinzulinovými léčivými přípravky snižujícími glykémii randomizováno k léčbě inzulin-efsitorou alfa podávaným jednou týdně (n = 655) nebo inzulin-degludekem podávaným jednou denně (n = 331). Během klinického hodnocení pacienti zůstali na stabilních dávkách až tří neinzulinových léčivých přípravků snižujících glykémii (inhibitory DPP-4, inhibitory SGLT2, metformin, inhibitory alfa-glukosidázy nebo agonisty receptoru GLP-1). Na počátku klinického hodnocení 5,7 % pacientů neužívalo žádný neinzulinový léčivý přípravek snižující glykémii, zatímco 31,4 % pacientů užívalo jeden, 44,1 % užívalo dva a 18,7 % užívalo tři antihyperglykemické léčivé přípravky. Nejčastějšími neinzulinovými antihyperglykemickými léčivými přípravky, které pacienti na počátku klinického hodnocení užívali, byly metformin (84,8 % pacientů) a inhibitory SGLT2 (39,8 %). Primární cílový parametr byl hodnocen ve 26. týdnu. Po celou dobu klinického hodnocení bylo používáno zaslepené intermitentní kontinuální monitorování glykémie.
Průměrný věk pacientů byl 60,7 roku, 37,6 % byli starší pacienti a 56,3 % byli muži. Průměrná doba trvání DM2T byla 15,3 roku a průměrná hodnota BMI byla 30,4 kg/m2.
Tabulka 10: Výsledky QWINT-3: 78týdenního klinického hodnocení inzulin-efsitory alfa v porovnání s inzulin-degludekem u dospělých s DM2T, kteří již užívali denní bazální inzulin| inzulin-efsitora alfa | inzulin-degludek | |
| mITT populace (n)a | 655 | 331 |
| HbA1c (mmol/mol)b | ||
| Výchozí hodnota | 61,8 | 61,7 |
| Cílový parametr v 26. týdnu | 52,9 | 53,9 |
| Změna v 26. týdnu | -8,85 | -7,88 |
| Rozdíl oproti inzulin-degludeku (95% CI) | -0,97 (-2,08; 0,14) | |
| HbA1c (%)b | ||
| Výchozí hodnota | 7,80 | 7,79 |
| Cílový parametr v 26. týdnu | 6,99 | 7,08 |
| Změna v 26. týdnu | -0,81 | -0,72 |
| Rozdíl oproti inzulin-degludeku (95% CI) | -0,089 (-0,191; 0,013) | |
| Pacienti (%), u nichž bylo dosaženo HbA1c v 26. týdnu | ||
| < 7 % bez hypoglykémie 2. nebo 3. stupně | 44,3 | 40,9 |
| Odhadovaný poměr šancí | 1,16 (0,90; 1,50) | |
| Glykémie nalačno (mmol/l)b | ||
| Výchozí hodnota | 8,35 | 8,41 |
| Cílový parametr v 26. týdnu | 6,65 | 6,70 |
| Změna v 26. týdnu | -1,72 | -1,67 |
| Odhadovaný rozdíl | -0,05 (-0,22; 0,13) | |
| Doba glykémie v rozmezí 3,9–10 mmol/l (%)b | ||
| Výchozí hodnota | 52,10 | 52,43 |
| Cílový parametr v 22.–26. týdnu | 61,37 | 60,95 |
| Změna v 22.–26. týdnu | 9,16 | 8,74 |
| Rozdíl oproti inzulin-degludeku (95% CI) | 0,42 (-1,88; 2,72)c | |
| Míra hypoglykémie na PYE v průběhu 0.–78. týdne | |||
| 2. nebo 3. stupeň | 0,84 | 0,74 | |
| Odhadovaný poměr incidencí | 1,14 (0,83; 1,56) | ||
| Dávka inzulinu (jednotky/týden) | |||
| Výchozí hodnota | 230,3 | 227,2 | |
| Dávka v 26. týdnud | 333,2 | 363,2 | |
| Změna od výchozí hodnoty do 26. týdne | 106,2 | 136,2 | |
| Dávka v 78. týdnue | 359,8 | 392,2 | |
| Změna od výchozí hodnoty do 78. týdne | 132,9 | 165,2 | |
PYE – pacientoroky expozice
a Modifikovaná populace se záměrem léčit (mITT populace) se skládá ze všech náhodně přiřazených pacientů, kteří byli vystaveni nejméně 1 dávce hodnocené léčby.
b Průměr získaný metodou nejmenších čtverců.
c 0,42 % odpovídá přibližně 6 minutám denně navíc stráveným v rozmezí, měřeno kontinuálním měřením glykémie.
d Přibližně odpovídá denní dávce inzulin-efsitory alfa 48 jednotek/den nebo denní dávce inzulin-degludeku 52 jednotek/den v 26. týdnu.
e Přibližně odpovídá denní dávce inzulin-efsitory alfa 51 jednotek/den nebo denní dávce inzulin-degludeku 56 jednotek/den v 78. týdnu.
QWINT-4 – Přechod z denního bazálního inzulinu v kombinaci s prandiálním inzulinem (více denních injekcí) na inzulin-efsitoru alfa
V 26týdenním, otevřeném, mezinárodním klinickém hodnocení s aktivní kontrolou léčby k cíli bylo 730 dospělých pacientů s DM2T užívajících několik denních injekcí randomizováno buď k podávání inzulin-efsitory alfa jednou týdně (n = 365), nebo inzulin-glarginu jednou denně (n = 365). Během klinického hodnocení pacienti zůstali na stabilních dávkách až tří neinzulinových antihyperglykemických léčivých přípravků (inhibitory DPP-4, inhibitory SGLT2, biguanidy jako metformin, nebo agonisty receptoru GLP-1). Na počátku klinického hodnocení 17,9 % pacientů nedostávalo žádný neinzulinový léčivý přípravek snižující glykémii, zatímco 40,3 % pacientů užívalo jeden, 30,5 % užívalo dva a 11,2 % pacientů užívalo tři antihyperglykemické léčivé přípravky.
Nejčastějšími antihyperglykemickými léčivými přípravky, které pacienti na počátku klinického hodnocení užívali, byly metformin (67,7 % pacientů) a inhibitory SGLT2 (29 %). Pacienti užívali inzulin-lispro jako prandiální inzulin. Po celou dobu klinického hodnocení bylo používáno zaslepené intermitentní kontinuální monitorování glykémie.
Průměrný věk pacientů byl 58,9 roku, 31,7 % byli starší pacienti a 49,5 % byli muži. Průměrná doba trvání DM2T byla 16,74 let a průměrná hodnota BMI byla 31,85 kg/m2.
Tabulka 11: Výsledky QWINT-4: 26týdenního klinického hodnocení inzulin-efsitory alfa v porovnání s inzulin-glarginem v kombinaci s neinzulinovými antihyperglykemickými léčivými přípravky u dospělých s DM2T užívajících několik denních injekcí| inzulin-efsitora alfa | inzulin-glargin | |
| mITT populace (n)a | 365 | 365 |
| HbA1c (mmol/mol)b | ||
| Výchozí hodnota | 65,92 | 65,91 |
| Cílový parametr v 26. týdnu | 54,83 | 54,96 |
| Změna v 26. týdnu | -11,09 | -10,95 |
| Rozdíl oproti inzulin-glarginu (95% CI)c | -0,13 (-1,53; 1,27) | |
| HbA1c (%)b | ||
| Výchozí hodnota | 8,18 | 8,18 |
| Cílový parametr v 26. týdnu | 7,17 | 7,18 |
| Změna v 26. týdnu | -1,01 | -1,00 |
| Rozdíl oproti inzulin-glarginu (95% CI)c | -0,012 (-0,140; 0,116) | |
| Pacienti (%), u nichž bylo dosaženo HbA1c v 26. týdnu | ||
| < 7 % bez hypoglykémie 2. nebo 3. stupně | 20,8 | 19,1 |
| Odhadovaný poměr šancí | 1,12 (0,78; 1,63) | |
| Glykémie nalačno (mmol/l)b | ||
| Výchozí hodnota | 9,25 | 9,29 |
| Cílový parametr v 26. týdnu | 7,56 | 7,80 |
| Změna v 26. týdnu | -1,71 | -1,48 |
| Odhadovaný rozdíl | -0,24 (-0,52; 0,05) | |
| Doba glykémie v rozmezí 3,9–10,0 mmol/l (%)b | ||
| Výchozí hodnota | 44,06 | 43,15 |
| Cílový parametr v 22.–26. týdnu | 58,39 | 57,05 |
| Změna v 22.–26. týdnu | 14,79 | 13,44 |
| Rozdíl oproti inzulin-glarginu (95% CI) | 1,35 (-1,404; 4,101)c | |
| Míra hypoglykémie na PYE v průběhu 0.–26. týdne | ||
| 2. nebo 3. stupeň | 6,58 | 5,94 |
| Odhadovaný poměr incidencí | 1,11 (0,85; 1,44) | |
| Dávka bazálního inzulinu (jednotky/týden)d | ||
| Výchozí hodnota | 249,02 | 246,23 |
| Dávka v 26. týdnu | 391,59 | 426,62 |
| Změna od výchozí hodnoty | 144,52 | 179,56 |
| Dávka prandiálního inzulinu (jednotky/den) | ||
| Výchozí hodnota | 26,90 | 28,43 |
| Dávka v 26. týdnu | 27,01 | 34,56 |
| Změna od výchozí hodnoty | -0,61 | 6,94 |
PYE – pacientoroky expozice
a Modifikovaná populace se záměrem léčit (mIIT populace) se skládá ze všech náhodně přiřazených pacientů, kteří byli vystaveni nejméně 1 dávce hodnocené léčby.
b Průměr získaný metodou nejmenších čtverců.
c 1,35 % odpovídá přibližně 20 minutám denně navíc stráveným v rozmezí, měřeno kontinuálním měřením glykémie.
d Přibližně odpovídá denní dávce inzulin-efsitory alfa 56 jednotek/den nebo denní dávce inzulin-glarginu 61 jednotek/den.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s inzulin-efsitorou alfa u všech podskupin pediatrické populace u DM2T (informace o použití
u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Absorpce inzulin-efsitory alfa byla hodnocena u zdravých subjektů a pacientů s diabetem mellitem.
Po subkutánní injekci bylo dosaženo klinicky ustáleného stavu mezi 8‒10 týdny při zahájení podávání inzulin-efsitory alfa bez jednorázové úvodní dávky a mezi 4‒6 týdny při zahájení podávání inzulin-efsitory jednorázovou úvodní dávkou ve výši trojnásobku týdenní dávky.
V ustáleném stavu bylo maximální koncentrace inzulin-efsitory alfa dosaženo za 2,5 dne po podání dávky (tmax). Inzulin-efsitora alfa má plochý farmakokinetický profil s poměrem vrcholové a nejnižší hodnoty 1,16 a týdenní variabilita (variační koeficient v ustáleném stavu (CV%)) celkové expozice inzulin-efsitory alfa byla 5 % (obrázek 2).
Obrázek 2. Modelem predikovaná průměrná plazmatická koncentrace inzulin-efsitory alfa po subkutánní injekci (dávka 4 jednotky/kg) v ustáleném stavu u pacientů s DM2TAbsolutní biologická dostupnost inzulin-efsitory alfa po subkutánním podání do břicha byla přibližně 86 %. Místo vpichu (horní část paže, břicho, stehno nebo hýždě) nemělo vliv na absorpci ani expozici inzulin-efsitory alfa. Kumulace po podání vícenásobné dávky byla přibližně 4,6násobná na základě plochy pod křivkou koncentrace v závislosti na čase v dávkovacím intervalu v ustáleném stavu AUC(0‒t),ss.
Výsledky studie u zdravých subjektů prokázaly, že inzulin-efsitora alfa 500 jednotek/ml je bioekvivalentní inzulin-efsitoře alfa 1 000 jednotek/ml po podání jedné dávky 100 jednotek pro plochu pod křivkou plazmatické koncentrace inzulin-efsitory alfa v čase od nuly do nekonečna a Cmax. Při převádění pacienta mezi koncentracemi není nutný přepočet dávky.
Distribuce
Geometrický průměr (CV%) distribučního objemu inzulin-efsitory alfa (Vd) byl 11 l (24 %) po intravenózním podání inzulin-efsitory alfa ve formě bolusové injekce 44jednotkové dávky.
Eliminace
Geometrický průměr (CV%) clearance inzulin-efsitory alfa byl 0,02 l/h (30 %) po intravenózním podání inzulin-efsitory alfa ve formě bolusové injekce 44jednotkové dávky. V průměru je poločas v ustáleném stavu přibližně 17 dní nezávisle na dávce.
Linearita
Celková expozice inzulin-efsitory alfa a maximální koncentrace se zvyšovaly úměrně se zvyšujícími se subkutánními dávkami inzulin-efsitory alfa v terapeutickém rozmezí dávky.
Zvláštní populace
Věk, pohlaví ani rasa neměly vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku inzulin-efsitory alfa. Porucha funkce jater
Farmakokinetika inzulin-efsitory alfa byla hodnocena po subkutánním podání inzulin-efsitory alfa
u subjektů s normální funkcí jater nebo s poruchou funkce jater. Populační farmakokinetické analýzy ukazují, že markery jaterních funkcí [aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a bilirubin] nemají vliv na farmakokinetiku inzulin-efsitory alfa.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika inzulin-efsitory alfa byla hodnocena po subkutánním podání dávek inzulin-efsitory alfa u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s poruchou funkce ledvin. Clearance inzulin-efsitory alfa byla u subjektů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin v průměru o 21‒46 % nižší než u subjektů s normální funkcí ledvin, což vedlo k prodloužení poločasu ze 17 dnů na přibližně 20‒30 dnů..
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a mužské a ženské plodnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Karcinogenní potenciál byl stanoven na základě posouzení průkaznosti důkazů, které rovněž neodhalilo žádná zvláštní rizika pro člověka.
Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických hodnoceních, ale byly pozorovány u zvířat při úrovních expozice podobných klinickým úrovním expozice a s možným významem pro klinické použití, byly následující:
U březích potkanů nebo králíků, kterým byl podáván inzulin-efsitora alfa během vývoje orgánů, docházelo k časnému úmrtí embrya, snížení růstu plodu a abnormalitám plodu. Tyto účinky byly pozorovány při systémových expozicích nižších, než je expozice u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka (maximum recommended human dose, MRHD) 40 mg/týden, a byly spojeny
s hypoglykémií u samic zvířat bez cukrovky. U březích potkanů došlo k mortalitě související
s hypoglykémií během porodu nebo po něm a k mortalitě novorozených mláďat došlo v období laktace, což korelovalo s hladinami inzulin-efsitory alfa v plazmě a závažnou hypoglykémií u mláďat. Je známo, že lidský imunoglobulin G (IgG) prochází placentární bariérou prostřednictvím neonatálního Fc receptoru (FcRn). Z tohoto důvodu může být inzulin-efsitora alfa, který se rovněž váže na neonatální Fc receptor (FcRn), přenášen z matky na vyvíjející se plod v pozdní fázi těhotenství (druhém a třetím trimestru).
Farmaceutické údaje - ONSWIK 1000U/ML
Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Glycerol (E 422)
Benzylalkohol (E 1519) Fenol
Poloxamer 188
Kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný a ledová kyselina octová (k úpravě pH) Voda pro injekci
Tento léčivý přípravek se nesmí ředit, ani nesmí být mísen s jiným inzulinem nebo jiným léčivým přípravkem.
Před použitím
2 roky
Po prvním použití
112 dní (16 týdnů)
Předplněné pero musí být zlikvidováno do 112 dnů (16 týdnů) po prvním použití, i když stále obsahuje inzulin.
Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a přímým teplem. Předplněné pero lze uchovávat mimo chladničku až po dobu 14 dnů při teplotě do 30 °C. Předplněné pero zlikvidujte, pokud bylo uchováváno mimo chladničku při teplotě do 30 ºC déle než
14 dní.
Podmínky uchovávání po prvním použití léčivého přípravku naleznete v bodě 6.3.
3ml zásobní vložka z čirého skla s pístem (chlorbutylový elastomer) a diskovým těsněním (brombutylový elastomer) v jednorázovém vícedávkovém předplněném peru.
Jedno předplněné pero obsahuje 3 ml injekčního roztoku. Onswik 500 jednotek/ml injekční roztok v předplněném peru
Tělo pera je světle šedé a dávkovací tlačítko je žluté. Na štítku pera je tmavě modrý pruh a žlutý rámeček zvýrazňující sílu. Předplněné pero je zabaleno v tmavě šedé krabičce s tmavě modrým pruhem a obrázkem pera. Na krabičce a štítku je síla inzulinu zvýrazněna v rámečku se žlutým pozadím.
Onswik 1 000 jednotek/ml injekční roztok v předplněném peru
Tělo pera je světle šedé a dávkovací tlačítko je zelené. Na štítku pera je tmavě modrý pruh a zelený rámeček zvýrazňující sílu. Předplněné pero je zabaleno v tmavě šedé krabičce s tmavě modrým pruhem a obrázkem pera. Na krabičce a štítku je síla inzulinu zvýrazněna v rámečku se zeleným pozadím.
Balení obsahuje 1 předplněné pero. Jehly nejsou součástí balení.
a zacházení s ním
Roztok inzulin-efsitory alfa má být čirý, bezbarvý až žlutý. Nesmí se používat, pokud je zakalený, změnil barvu nebo obsahuje viditelné částice. Předplněné pero se nesmí používat, pokud bylo zmrazeno.
Pokud některá část pera vypadá poškozená nebo zničená, je třeba pero zlikvidovat.
Před každým použitím musí být nasazena nová jehla. Jehly se nesmí používat opakovaně a po každé injekci musí být zlikvidovány.
Podrobný návod k použití naleznete v příbalové informaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.