NAVIREL 10MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

• Jako samostatná látka u pacientů s metastatickým karcinomem prsu (stádium 4), kde léčba chemoterapií obsahující antracyklin a taxan selhala nebo není vhodná.

• Nemalobuněčný karcinom plic (stádium 3 nebo 4).

Dávkování

Vinorelbin se obvykle podává v dávce 25–30 mg/m² povrchu těla jednou týdně.

Při kombinaci s dalšími cytostatiky je nutné převzít přesnou dávku dle léčebného protokolu.

Vinorelbin má být podáván jako pomalá bolusová infuze (6–10 minut) po rozředění ve 20–50 ml

roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pro injekce nebo v 5% roztoku glukózy pro injekce.

Doba trvání periferní infuze v délce 6–10 minut se musí sledovat, protože v případě prodloužení doby periferní infuze se zvyšuje riziko podráždění žíly.

Po podání musí být vždy žíla propláchnuta infuzí minimálně 250 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (viz bod 6.6).

Maximální tolerovaná dávka na jedno podání: 35,4 mg/m² tělesného povrchu. Maximální celková dávka na jedno podání: 60 mg.

Modifikace dávky

Metabolismus a clearance vinorelbinu probíhají převážně v játrech: pouze 18,5 % je vylučováno v nezměněné formě močí. Není k dispozici žádná prospektivní studie srovnávající změněný metabolismus léčivé látky s jejími farmakodynamickými účinky pro stanovení doporučení ke snížení dávky u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater není farmakokinetika vinorelbinu ovlivněna.

Nicméně u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je jako preventivní opatření doporučeno snížení dávky

na 20 mg/m² plochy povrchu těla a pečlivé sledování hematologických parametrů (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k minimálnímu vylučování ledvinami není z farmakokinetického hlediska pro snížení dávky vinorelbinu u pacientů s poruchou funkce ledvin žádný důvod.

Starší pacienti

Klinické zkušenosti nenaznačují výrazné rozdíly u starších pacientů s ohledem na odpověď na léčbu, ačkoli větší citlivost u některých z těchto pacientů nelze vyloučit. Věk farmakokinetiku vinorelbinu neovlivňuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena a podávání se proto nedoporučuje. Způsob podání

Určeno pouze k intravenóznímu podání po vhodném naředění. Intratekální podání vinorelbinu může být smrtelné!

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiné vinka alkaloidy nebo na kteroukoli pomocnou látku

  uvedenou v bodě 6.1.

• Počet neutrofilů < 1 500/mm³ nebo současná či nedávná závažná infekce (během posledních

  2 týdnů)

• Počet trombocytů nižší než 100 000/mm³

• Těžká porucha funkce jater nesouvisející s nádorovým procesem

• V kombinaci s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5)

• Těhotenství (viz bod 4.6)

• Kojení (viz bod 4.6)

Zvláštní upozornění

• Vinorelbin se má podávat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s chemoterapií.

• Vinorelbin musí být podáván pouze intravenózně. Intratekální podání je kontraindikováno. Po

  podání musí být vždy žíla propláchnuta infuzí minimálně 250 ml roztoku chloridu sodného

  9 mg/ml (0,9 %).

• Vinorelbin se musí podávat přísně intravenózně: Je velmi důležité zajistit, aby byla kanyla před začátkem infúze vinorelbinu přesně umístěna do žíly. Pokud dojde k extravazaci léčivého přípravku během intravenózního podávání, může způsobit výrazné místní podráždění.

  V takovém případě je nutno infuzi okamžitě zastavit, žílu propláchnout roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a zbývající dávku podat do jiné žíly. V případě extravazace dále zveřejněná data podporují použití léčby hyaluronidázou a suchým teplem. V raných stádiích nekrózy nebo kompartment syndromu, perzistující nebo progredující bolesti nebo při selhání konzervativní léčby se doporučuje konzultace s plastickým chirurgem.

• Léčba má být prováděna s pečlivým monitorováním hematologických parametrů (stanovení hladiny hemoglobinu a počtu leukocytů, granulocytů a trombocytů před každou novou injekcí). Hlavním nežádoucím účinkem limitujícím velikost dávky je neutropenie. Účinek není kumulativní. Jeho vrcholu je dosaženo během 7–14 dní po podání léčivého přípravku a je rychle reverzibilní během 5–7 dní. Jestliže je počet neutrofilů < 1 500/mm³ a/nebo počet trombocytů pod 100 000/mm³, musí se léčba odložit do zotavení a pacient se musí sledovat. Odložení podávání léčivého přípravku o 1 týden se očekává u přibližně 35 % případů léčby.

• Pokud pacienti vykazují příznaky naznačující infekci, je nutné ihned provést vyšetření.

  Zvláštní opatření pro použití

• V případě významné poruchy funkce jater musí být dávka snížena: je doporučena obezřetnost a je nutné pečlivé sledování hematologických parametrů (viz bod 4.2 a 5.2).

• Při poruše funkce ledvin není vzhledem k nízké úrovni renální exkrece nutná úprava dávky (viz

  bod 4.2 a 5.2).

• Vinorelbin se nemá podávat současně s radioterapií, pokud terapeutické pole zahrnuje oblast

  jater.

• Při podávání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 je nutno postupovat opatrně z důvodu rizika ovlivnění koncentrace vinorelbinu (viz bod 4.5).

• Používání tohoto léčivého přípravku v kombinaci s itrakonazolem (jako se všemi vinka alkaloidy) nebo fenytoinem (jako se všemi cytostatiky) se zpravidla nedoporučuje (viz bod 4.5).

• Tento léčivý přípravek je výslovně kontraindikován s vakcínou proti žluté zimnici a jeho souběžné použití s jinými živými oslabenými vakcínami se nedoporučuje (viz bod 4.5).

• Aby se zamezilo riziku bronchospasmu, především při kombinované léčbě s mitomycinem C, je třeba zvážit vhodné preventivní opatření. Ambulantní pacienty je nutné poučit, aby v případě dušnosti kontaktovali lékaře.

• Byla hlášena plicní toxicita, včetně těžkého akutního bronchospasmu, intersticiální pneumonitidy nebo syndromu akutní dechové tísně (ARDS), vyskytující se při použití intravenózní lékové formy vinorelbinu (viz bod 4.8). Průměrná doba do nástupu ARDS po podání vinorelbinu byla jeden týden (rozmezí 3 až 8 dnů). Infuze musí být u pacientů, u nichž se rozvine nevysvětlitelná dušnost nebo u nichž se projeví plicní toxicita, okamžitě přerušena.

• U japonské populace byla častěji hlášena intersticiální plicní choroba. U této specifické populace musí být dbáno zvláštní pozornosti.

• Zvláštní opatrnost se doporučuje u pacientů s ischemickou chorobu srdeční v anamnéze (viz

  bod 4.8).

• Je nutné zamezit jakémukoli kontaktu s očima: existuje zde riziko závažného podráždění a dokonce ulcerace rohovky, pokud se léčivý přípravek do oka vystříkne pod tlakem. V případě

  jakéhokoli kontaktu oko neprodleně důkladně vypláchněte dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Interakce častá pro všechny cytotoxické léčivé přípravky

Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s nádory se u nich často používá antikoagulační léčba. Pokud jsou pacientům podávána antikoagulancia, musí být vzhledem k vysoké variabilitě koagulace mezi jednotlivci v průběhu onemocnění a možností interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií zvýšena frekvence sledování INR (mezinárodní normalizovaný poměr – International Normalised Ratio).

Nedoporučované souběžné použití

Vzhledem k riziku vzniku systémového, potenciálně smrtelného onemocnění se současné podávání živých oslabených vakcín a tohoto léčivého přípravku obecně nedoporučuje. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunitou již oslabenou jejich základním onemocněním. Doporučuje se používání inaktivované vakcíny, pokud taková vakcína existuje (poliomyelitida) (viz bod 4.4).

Kontraindikované souběžné použití

Souběžné užívání vakcíny proti žluté zimnici je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fenytoin: Existuje zde riziko exacerbace křečí v důsledku snížení gastrointestinální absorpce fenytoinu způsobeného cytotoxickým léčivým přípravkem nebo riziko zvýšení toxicity nebo snížení účinnosti cytotoxického léčivého přípravku vzhledem ke zvýšenému metabolismu fenytoinu v játrech.

Souběžné použití, které je třeba zohlednit

Cyklosporin, takrolimus: Je potřeba vzít v úvahu možnou nadměrnou imunosupresi s rizikem

lymfoproliferace.

Interakce specifické pro vinka alkaloidy

Nedoporučované souběžné použití

Souběžné podávání itrakonazolu se nedoporučuje vzhledem k riziku zvýšení neurotoxicky způsobené snížením jeho metabolismu v játrech.

Souběžné použití, které je třeba zohlednit

Souběžné používání vinko-alkaloidů a mitomycinu C zvyšuje riziko bronchospazmatu a dyspnoe. Ve vzácných případech, zejména v kombinaci s mitomycinem, byly zaznamenány případy intersticiální pneumonitidy.

Vinorelbin je substrátem pro P-glykoprotein a souběžná léčba s jinými léčivými přípravky, které inhibují (například verapamil, cyklosporin, chinidin) nebo indukují tento transportní protein, může mít vliv na koncentraci vinorelbinu.

Interakce specifické pro vinorelbin

Kombinace vinorelbinu s jinými léčivými přípravky se známou toxicitou pro kostní dřeň pravděpodobně zhorší myelosupresivní nežádoucí účinky.

Vzhledem k tomu, že CYP3A4 je hlavně zapojený do metabolismu vinorelbinu, může kombinace se silnými inhibitory tohoto izoenzymu (např. itrakonazol, ketokonazol, klarithromycin, erythromycin a ritonavir) zvýšit koncentrace vinorelbinu v krvi a kombinace se silnými induktory tohoto izoenzymu (např. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin a třezalka tečkovaná) může snížit koncentrace vinorelbinu v krvi.

Kombinace vinorelbinu s cisplatinou (velmi běžná kombinace) farmakokinetické parametry neovlivňuje. U kombinace vinorelbinu a cisplatiny byl však zaznamenán vyšší výskyt granulocytopenie než u léčby samotným vinorelbinem.

V jedné klinické studii fáze I byl při spojení intravenózního podávání vinorelbinu a lapatinibu zjištěn zvýšený výskyt neutropenie stupně 3/4. V této studii byla při 3týdenním režimu doporučená dávka intravenózně podaného vinorelbinu v den 1 a den 8 22,5 mg/m² při kombinaci s denní dávkou lapanitibu 1 000 mg. Tento typ kombinace musí být podáván s opatrností.

Těhotenství

Údaje o podávání vinorelbinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryotoxicitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Výsledky studií na zvířatech a farmakologické účinky vinorelbinu naznačují, že tento léčivý přípravek podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady.

Navirel je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy nesmí během léčby vinorelbinem otěhotnět.

V případě životně důležité indikace léčby u těhotné pacientky je nutno provést lékařskou konzultaci ohledně rizika škodlivých účinků pro dítě.

Pokud dojde k otěhotnění během léčby, má se také zvážit poskytnutí genetického poradenství. Ženy ve fertilním věku

Vzhledem ke kontraindikaci v těhotenství a genotoxickému potenciálu vinorelbinu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku během léčby a po dobu alespoň 7 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci a musí informovat svého lékaře, pokud otěhotní.

Kojení

Není známo, zda se vinorelbin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování vinorelbinu do mateřského mléka nebylo ve studiích na zvířatech hodnoceno. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Podávání přípravku Navirel je v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Kojení musí být před zahájením léčby vinorelbinem přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita

Muži, kteří podstoupí léčbu vinorelbinem, by v průběhu léčby a alespoň po dobu 4 měsíců po ukončení léčby neměli zplodit dítě. Vzhledem k riziku nevratné neplodnosti v důsledku léčby vinorelbinem se před léčbou mají poradit o možnosti uchování spermatu.

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje, ale na základě farmakodynamického profilu přípravek Navirel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je však třeba opatrnosti u pacientů léčených vinorelbinem při zohlednění některých nežádoucích reakcí léčivého přípravku.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou útlum kostní dřeně s neutropenií, anémií, neurologické poruchy a gastrointestinální toxicita s nauzeou, zvracením, stomatitidou a zácpou, přechodné zvýšení jaterních testů, alopecie a lokální flebitida.

Při kombinaci chemoterapie vinorelbinem s jinými protinádorovými léčivými přípravky je třeba zvážit, že uvedené nežádoucí účinky se mohou objevit častěji a mohou být závažnější, než nežádoucí účinky

pozorované během a po monoterapii. Navíc je třeba zvážit další specifické nežádoucí účinky jiných léčivých přípravků.

Tabulka nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené ve více případech, jsou uvedeny dále dle třídy orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány takto:

Velmi časté (≥ 1/10);

Časté (≥ 1/100 až < 1/10);

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); Velmi vzácné (< 1/10 000).

Další nežádoucí účinky na základě zkušeností po uvedení na trh byly přidány dle klasifikace MedDRA

s frekvencí: není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Podrobné informace o nežádoucích účincích: Reakce byly popsány pomocí klasifikace dle WHO (stupeň 1 = G1; stupeň 2 = G2; stupeň 3 = G3; stupeň 4 = G4; stupeň 1-4 = G1-4; stupeň 1-2 = G1-2; stupeň 3-4 = G3-4).

U perorální formy vinorelbinu byly hlášeny následující další nežádoucí účinky léčivého přípravku: porucha chuti, postižení zraku, insomnie, dysfagie, přírůstek hmotnosti, dysurie a jiné urogenitální příznaky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

email: farmakovigilance@sukl.gov.cz

U člověka byly hlášeny příhody akutního předávkování: Tyto případy mohou vyústit v hypoplazii kostní dřeně a jsou někdy spojeny s infekcí, horečkou a paralytickým ileem. Podpůrná léčba zahrnující krevní transfúze, růstové faktory nebo širokospektrá antibiotika se obvykle řídí rozhodnutím lékaře. Neexistuje žádné specifické antidotum.

Vzhledem k tomu, že neexistuje specifické antidotum pro intravenózní předávkování vinorelbinem, je

v případě předávkování nutná symptomatická léčba, např.

• Průběžná kontrola základních životních funkcí a pečlivé monitorování pacienta.

• Denní kontroly krevního obrazu pro sledování potřeby krevní transfúze, růstových faktorů, a pro detekci potřeby intenzívní péče a pro minimalizaci rizika infekcí.

• Opatření k zabránění vzniku nebo k léčbě paralytického ileu.

• Kontrola krevního oběhu a funkce jater.

• V případě komplikací v důsledku infekcí mohou být nutná širokospektrá antibiotika. Při paralytickém ileu může být nutná dekomprese pomocí sondy.