Kyselina ibandronová je indikována u dospělých pacientů k

• prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami

• léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorem s výskytem nebo bez výskytu metastáz

Pacientům, kteří budou léčeni kyselinou ibandronovou, má být předána příbalová informace a karta pacienta.

Léčba kyselinou ibandronovou má být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami

Doporučené dávkování v prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je 6 mg ve formě intravenózní injekce podávané každé 3-4 týdny. Jednotlivá dávka má být podána infuzí trvající alespoň 15 minut.

Kratší doba (tj. 15 min) infuze má být použita pouze u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírně zhoršenou funkcí ledvin. Nejsou k dispozici žádné údaje charakterizující použití kratší doby infuze u pacientů s clearance kreatininu pod 50 ml/min. Předepisující lékař má věnovat pozornost doporučení o dávkování a podávání přípravku této skupině pacientů (viz bod 4.2) Pacienti s poruchou funkce ledvin.

Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem

Před léčbou kyselinou ibandronovou musí být pacienti adekvátně rehydratováni 0,9% roztokem chloridu sodného. Je třeba brát v úvahu stupeň závažnosti hyperkalcemie stejně jako typ nádoru. Pacienti s osteolytickými metastázami kostí potřebují obecně nižší dávky než pacienti s humorálním typem hyperkalcemie. U většiny pacientů s těžkou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový

vápník* ≥ 3 mmol/l nebo ≥ 12 mg/dl) postačuje jednotlivá dávka 4 mg. U pacientů s mírnou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník < 3 mmol/l nebo < 12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Nejvyšší dávka použitá v klinických studiích byla 6 mg, ale tato dávka se neprojevila vyšším účinkem.

* Poznámka: koncentrace albuminem korigovaného sérového vápníku se vypočte následujícím způsobem:

Koncentrace albuminem korigovaného sérového vápníku (mmol/l)

Koncentrace albuminem korigovaného sérového vápníku (mg/dl)

= vápník v séru (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

Nebo

= vápník v séru (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

Hodnoty albuminem korigovaného sérového vápníku v mmol/l lze převést na mg/dl vynásobením 4.

Ve většině případů může být zvýšená hladina sérového vápníku snížena na normální hladinu během 7 dnů. Střední doba do relapsu (znovuzvýšení albuminem korigovaného sérového vápníku nad

3 mmol/l) byla 18 - 19 dnů při dávkách 2 mg a 4 mg. Střední doba do relapsu při dávce 6 mg byla 26 dnů.

Omezený počet pacientů (50 pacientů) dostal druhou infuzi z důvodů hyperkalcemie. Léčbu je třeba opakovat v případě vracející se hyperkalcemie nebo při nedostatečné účinnosti.

Koncentrát kyseliny ibandronové pro infuzní roztok má být podáván jako intravenózní infuze po dobu minimálně 2 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce jater

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥50 a <80 ml/min) není úprava dávky nutná. U pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin

(CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, by se měla dodržovat následující dávkovací doporučení (viz bod 5.2):

Clearance kreatininu (ml/min)

Dávka Objem ¹ a doba ² infuze

≥50 CLcr <80 6 mg (6 ml koncentrátu pro infuzní roztok)

≥30 CLcr <50 4 mg (4 ml koncentrátu pro infuzní roztok)

< 30 2 mg (2 ml koncentrátu pro infuzní roztok)

1 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy

2 Při podávání každé 3 až 4 týdny

100 ml po dobu 15 min

500 ml po dobu 1 hodiny

500 ml po dobu 1 hodiny

U pacientů s nádorovým onemocněním a CLcr < 50 ml/min nebyla doba infuze trvající 15 minut dosud studována.

Starší pacienti (>65 let)

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost kyseliny ibandronové stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání Intravenózní podání.

Obsah injekční lahvičky má být použit následujícím způsobem:

• Prevence kostních příhod – obsah přidat ke 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo ke 100 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu nejméně 15 minut. Viz také bod výše týkající se dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin.

• Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem – obsah přidat k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo k 500 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu minimálně 2 hodin

Pouze k jednorázovému použití. Má být použit pouze čirý roztok bez jakýchkoli částic. Koncentrát kyseliny ibandronové infuzní roztok se aplikuje jako intravenózní infuze.

Je nutno ve zvýšené míře dbát na to, aby nebyl koncentrát kyseliny ibandronové infuzní roztok podán intraarteriálně nebo paravenózně, neboť by mohlo dojít k poškození tkáně.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

• Hypokalcemie.

Pacienti s poruchami kostního a minerálového metabolismu

Před zahájením léčby kyselinou ibandronovou u metastatického postižení kostí je vhodné účinně léčit hypokalcemii a další poruchy kostního a minerálového metabolismu.

U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitaminu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě mají pacienti dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně fatálních příhod.

Pokud je podávána intravenózní injekce přípravku Ibandronic Acid Accord, je třeba, aby byla dostupná vhodná lékařská péče a zajištěno odpovídající sledování pacienta. Jestliže se objeví anafylaktické nebo jiné závažné hypersenzitivní/alergické reakce, okamžitě ukončete podávání injekce a zahajte příslušnou léčbu.

Osteonekróza čelisti

Velmi vzácně byla u pacientů léčených kyselinou ibandronovou z důvodu onkologických indikací (viz bod 4.8) hlášena v postmarketingovém sledování osteonekróza čelisti (ONČ).

U pacientů s nezhojenými otevřenými lézemi měkkých tkání v dutině ústní je třeba odložit zahájení léčby nebo přechod na novou léčbu.

U pacientů s průvodními rizikovými faktory se před zahájením léčby kyselinou ibandronovou doporučuje provést preventivní zubní prohlídku a individuální posouzení přínosů a rizik.

Při vyhodnocování rizika rozvoje ONČ u pacienta je třeba zvažovat následující rizikové faktory:

• Účinnost léčivého přípravku, který inhibuje resorpci kostí (vyšší riziko u vysoce účinných přípravků), způsob podání (vyšší riziko při parenterálním podání) a kumulativní dávka při léčbě resorpce kostí

• Onkologické onemocnění, komorbidity (například anemie, koagulopatie, infekce), kouření

• Doprovodná léčba: kortikosteroidy, chemoterapie, angiogenní inhibitory, radioterapie hlavy a krku

• Nedostatečná ústní hygiena, periodontální onemocnění, špatně sedící zubní protéza, zubní onemocnění v anamnéze, invazivní stomatologické zákroky například extrakce zubů.

Všem pacientům je třeba doporučit, aby během léčby kyselinou ibandronovou udržovali dobrou ústní hygienu, absolvovali preventivní zubní prohlídky a ihned ohlásili všechny příznaky onemocnění ústní dutiny jako pohyblivost zubů, bolesti nebo otoky, nehojící se vředy nebo výtok. V průběhu léčby je třeba provádět invazivní stomatologické zákroky jedině po pečlivém zvážení a mají být prováděny

s časovým odstupem od podání kyseliny ibandronové.

Plán léčby pacientů, u kterých se rozvine ONČ, musí být stanoven ve spolupráci ošetřujícího lékaře a stomatologa nebo ústního chirurga s odbornými znalostmi o ONČ. Dokud se příslušný stav nevyřeší a nebude případně možné zmírnit rizikové faktory, je třeba zvážit dočasné přerušení léčby kyselinou ibandronovou.

Osteonekróza vnějšího zvukovodu

V případě léčby bisfosfonáty, zejména ve spojení s dlouhodobou léčbou, byla hlášena osteonekróza vnějšího zvukovodu. Možné rizikové faktory osteonekrózy vnějšího zvukovodu zahrnují používání steroidů a chemoterapii a/nebo lokální rizikové faktory, jakým je infekce nebo trauma. Možnost osteonekrózy vnějšího zvukovodu je třeba zvažovat u pacientů léčených bisfosfonáty, u kterých se projevují ušní příznaky včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“) týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru (viz bod 4.8).

Atypické fraktury jiných dlouhých kostí

U dlouhodobě léčených pacientů byly také hlášeny atypické fraktury jiných dlouhých kostí, např. ulny a tibie. Stejně jako u atypických fraktur femuru se tyto objevují po minimálním nebo žádném traumatu a u některých pacientů se objeví prodromální bolest před manifestací úplné fraktury. V případě fraktury ulny k tomu může dojít po opakované zátěži způsobené dlouhodobým používáním pomůcek pro chůzi (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobé léčbě kyselinou ibandronovou docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při léčbě kyselinou ibandronovou renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Z důvodu nedostačujících klinických údajů není možné doporučit dávky u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Pacienti se srdeční poruchou

U pacientů ohrožených rozvojem srdečního selhání je třeba zabránit převodnění.

Pacienti se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty

Opatrnosti je třeba u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty.

Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, tzn., že je v podstatě bez sodíku.

Metabolické interakce se nepředpokládají vzhledem k tomu, že kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450, a bylo prokázáno, že neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze renální sekrecí a neprochází žádnou metabolickou přeměnou.

Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě látky snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnesemie.

Těhotenství

O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto nemá být kyselina ibandronová těhotným ženám podávána.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících potkanů prokázaly po intravenózním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám nemá být kyselina ibandronová podávána.

Fertilita

Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod 5.3).

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze předpokládat, že kyselina ibandronová nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti a oční záněty (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a bod 4.4).

Při hyperkalcemii vyvolané nádorem je léčba nejčastěji doprovázena zvýšením tělesné teploty. Méně často je hlášen pokles sérového vápníku pod normální hodnotu (hypokalcemie). Ve většině případů není zapotřebí zvláštní léčby a příznaky za pár hodin/dnů odezní.

V prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je léčba nejčastěji spojena s astenií doprovázenou zvýšením tělesné teploty a bolestí hlavy.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky z klíčových studií fáze III (Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem: 311 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 2 mg nebo 4 mg;

Prevence kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami: 152 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 6 mg) a po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené po intravenózním podání kyseliny ibandronové

**Viz další informace níže

†Identifikovány po uvedení přípravku na trh Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcemie

Snížené vylučování vápníku ledvinami může být doprovázeno poklesem hladiny fosfátů v séru, které nevyžaduje terapeutický zásah. Hladina vápníku v séru může klesnout na hypokalcemické hodnoty.

Onemocnění podobné chřipce

Objevily se příznaky podobné chřipce zahrnující horečku, třesavku, bolesti kostí a/nebo svalů. Ve většině případů nebylo zapotřebí zvláštní léčby a příznaky za pár hodin/dnů odezněly.

Osteonekróza čelisti

Případy osteonekrózy čelisti byly hlášeny převážně u pacientů s onkologickým onemocněním, léčených léčivými přípravky, které inhibují resorpci kostí, například kyselinou ibandronovou (viz bod 4.4.). Případy ONČ byly hlášeny v postmarketingovém sledování kyseliny ibandronové.

Atypické subtrochanterické a diafyzární fraktury femuru

Patofyziologie je nejistá, důkazy z epidemiologických studií však naznačují zvýšené riziko atypických subtrochanterických a diafyzárních fraktur femuru při dlouhodobé léčbě postmenopauzální osteoporózy, zejména po více než třech až pěti letech používání. Absolutní riziko atypických subtrochanterických a diafyzárních fraktur dlouhých kostí (což je nežádoucí účinek bisfosfonátů) zůstává velmi nízké.

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně fatálních příhod.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Zkušenosti s akutní otravou koncentrátem kyseliny ibandronové pro přípravu infuzního roztoku dosud nejsou. Vzhledem k tomu, že v preklinických studiích s vysokými dávkami byly toxicitou nejvíce

postiženy játra a ledviny, je nutné jejich činnost během léčby monitorovat. Klinicky závažnou hypokalcemii lze upravit intravenózním podáním kalcium-glukonátu.