IMULDOSA 130MG Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - IMULDOSA 130MG
Crohnova choroba u dospělých
Přípravek IMULDOSA je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u kterých buď odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) nebyla dostatečná, nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu nebo tito pacienti léčbu netolerovali.
Crohnova choroba u pediatrických pacientů
Přípravek IMULDOSA je indikován k léčbě pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, u kterých odpověď buď na konvenční terapii, nebo biologickou terapii nebyla dostatečná, anebo tito pacienti konvenční nebo biologickou léčbu netolerovali.
Přípravek IMULDOSA koncentrát pro infuzní roztok je určen k použití pod vedením a dohledem lékaře, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou Crohnovy choroby. Přípravek IMULDOSA koncentrát pro infuzní roztok se smí používat pouze k intravenózní indukční dávce.
Dávkování
Dospělí
Crohnova choroba
Léčbu přípravkem IMULDOSA je nutno zahájit jednou intravenózní dávkou stanovenou na základě tělesné hmotnosti. Infuzní roztok musí být složen z počtu injekčních lahviček přípravku IMULDOSA 130 mg dle popisu v tabulce 1 (ohledně přípravy viz bod 6.6).
Tabulka 1: Zahajovací intravenózní dávkování přípravku IMULDOSA
| Tělesná hmotnost pacienta v době podání | Doporučená dávkaa | Počet 130mg injekčních lahviček přípravkuIMULDOSA |
| ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg až ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
| a Přibližně 6 mg/kg |
První subkutánní dávka se podává v 8. týdnu po intravenózní dávce. Ohledně dávkování v následném subkutánním režimu viz bod 4.2 SmPC přípravku IMULDOSA injekční roztok (injekční lahvička) a injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Starší pacienti (≥ 65 let)
Pro starší pacienty není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin a jater
U této populace pacientů nebyl ustekinumab studován, a proto nemůže být dáno žádné doporučení ohledně dávkování.
Pediatrická populace
Crohnova choroba u pediatrických pacientů (pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg)
Léčba přípravkem IMULDOSA se má zahájit jednou intravenózní dávkou stanovenou na základě tělesné hmotnosti. Infuzní roztok se má skládat z počtu injekčních lahviček přípravku IMULDOSA 130 mg dle popisu v tabulce 2 (příprava viz bod 6.6).
Tabulka 2: Zahajovací intravenózní dávkování přípravku IMULDOSA
| Tělesná hmotnost pacienta v době podání | Doporučená dávkaa | Počet 130mg injekčních lahviček přípravkuIMULDOSA |
| ≥ 40 kg až ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg až ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
| a Přibližně 6 mg/kg |
První subkutánní dávka se má podat 8 týdnů po intravenózní dávce. Ohledně dávkování následujícího subkutánního režimu viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku IMULDOSA injekční roztok (injekční lahvička) a injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Bezpečnost a účinnost přípravku IMULDOSA při léčbě Crohnovy choroby u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 40 kg nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek IMULDOSA 130 mg je určen pouze k intravenóznímu podání. Přípravek se musí podávat po dobu nejméně 1 hodiny. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klinicky významná aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz bod 4.4).
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Infekce
Ustekinumab může mít potenciál zvyšovat riziko infekcí a reaktivovat latentní infekce. V klinických studiích a v poregistrační observační studii u pacientů s psoriázou byly u pacientů léčených ustekinumabem pozorovány závažné bakteriální, mykotické a virové infekce (viz bod 4.8).
U pacientů léčených ustekinumabem byly hlášeny oportunní infekce včetně reaktivace tuberkulózy, dalších oportunních bakteriálních infekcí (včetně atypické mykobakteriální infekce, listeriové meningitidy, pneumonie vyvolané legionellou a nokardiózy), oportunních mykotických infekcí, oportunních virových infekcí (včetně encefalitidy vyvolané virem herpes simplex 2) a parazitárních infekcí (včetně oční toxoplazmózy).
Pokud se uvažuje o podávání přípravku IMULDOSA pacientům s chronickou infekcí nebo pacientům, kteří mají v anamnéze rekurentní infekce, je nezbytná zvýšená opatrnost (viz bod 4.3).
Před zahájením léčby přípravkem IMULDOSA musejí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Přípravek IMULDOSA nesmí být podán pacientům s aktivní tuberkulózou (viz bod 4.3). Léčba latentní tuberkulózy musí být zahájena před aplikací přípravku IMULDOSA. U pacientů s latentní nebo aktivní tuberkulózou v anamnéze, u kterých nemůže být potvrzena odpovídající léčba, je před zahájením léčby přípravkem IMULDOSA nutné také uvažovat o antituberkulózní léčbě. Pacienti léčení přípravkem IMULDOSA musejí být během léčby a po jejím skončení pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví příznaky a projevy aktivní tuberkulózy.
Pacienti musejí být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky a projevy připomínající infekci. Pacient, u kterého se vyvine závažná infekce, musí být pečlivě sledován a přípravek IMULDOSA nesmí být podáván, dokud není infekce vyléčena.
Malignity
Imunosupresiva jako ustekinumab mají potenciál zvyšovat riziko malignit. U některých pacientů, kteří dostávali ustekinumab v klinických studiích a v poregistrační observační studii u pacientů s psoriázou, se vyvinuly kožní a mimokožní malignity (viz bod 4.8). Riziko malignity může být vyšší u pacientů s psoriázou, kteří byli v průběhu onemocnění léčeni jinými biologickými přípravky.
Nebyla provedena žádná hodnocení, do kterých by byli zařazeni pacienti, kteří měli v anamnéze maligní onemocnění nebo kteří by pokračovali v léčbě, zatímco se u nich během podávání ustekinumabu malignita objevila. Proto, pokud se uvažuje o použití přípravku IMULDOSA, musí se u těchto pacientů postupovat se zvýšenou opatrností.
Všichni pacienti, zvláště ti, kteří jsou ve věku nad 60 let, pacienti s prodlouženou imunosupresivní terapií v anamnéze nebo ti, kteří v minulosti podstoupili léčbu PUVA, mají být sledováni pro výskyt kožního nádoru (viz bod 4.8).
Systémové a respirační hypersenzitivní reakce
Systémové reakce
Po uvedení na trh byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, v některých případech několik dní po léčbě. Vyskytly se anafylaktické reakce a angioedém. Jestliže se objeví anafylaktická nebo jiná závažná hypersenzitivní reakce, musí být zahájena odpovídající léčba a aplikace přípravku IMULDOSA přerušena (viz bod 4.8).
Reakce související s infuzí
V klinických hodnoceních byly pozorovány reakce související s infuzí (viz bod 4.8). Po uvedení na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, včetně anafylaktických reakcí na infuzi. Pokud se zjistí závažná nebo život ohrožující reakce, musí být zahájena odpovídající léčba a ustekinumab se musí vysadit.
Respirační reakce
Během používání ustekinumabu po uvedení na trh byly hlášeny případy alergické alveolitidy, eozinofilní pneumonie a neinfekční organizující pneumonie. Klinické projevy následující po první až třetí dávce zahrnovaly kašel, dyspnoe a intersticiální infiltráty. Závažné následky zahrnovaly respirační selhání a prodlouženou hospitalizaci. Zlepšení bylo hlášeno po přerušení používání ustekinumabu a v některých případech také po podání kortikosteroidů. Jestliže infekce byla vyloučena a diagnóza byla potvrzena, léčba ustekinumabem se má ukončit a má se zahájit odpovídající léčba (viz bod 4.8).
Kardiovaskulární příhody
U pacientů s psoriázou vystavených v poregistrační observační studii ustekinumabu byly pozorovány kardiovaskulární příhody včetně infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Během léčby ustekinumabem je nutno pravidelně vyhodnocovat rizikové faktory kardiovaskulárního onemocnění.
Očkování
Doporučuje se, aby živé virové nebo živé bakteriální vakcíny (jako je Bacillus Calmette-Guérin (BCG)) nebyly podávány souběžně s přípravkem IMULDOSA. U pacientů, kteří nedávno dostali živé virové nebo živé bakteriální vakcíny, nebyly provedeny specifické studie. Nejsou dostupné údaje o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami u pacientů, kterým je podáván ustekinumab. Před očkováním živými virovými nebo živými bakteriálními vakcínami má být léčba přípravkem IMULDOSA vysazena nejméně 15 týdnů po poslední dávce a nemá být znovu zahájena dříve než za 2 týdny po očkování. Lékaři, kteří očkování indikují, se mají s dalšími podrobnostmi a postupem týkajícími se souběžného užití imunosupresivních látek po očkování seznámit v souhrnu údajů o přípravku pro danou vakcínu.
U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu, se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.5 a 4.6). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného novorozence/kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné.
Pacienti používající přípravek IMULDOSA mohou souběžně dostat inaktivované nebo neživé vakcíny.
Dlouhodobá léčba ustekinumabem nepotlačuje humorální imunitní reakce na polysacharidové vakcíny proti pneumokokům nebo vakcíny proti tetanu (viz bod 5.1).
Souběžná imunosupresivní léčba
Ve studiích psoriázy nebyla hodnocena bezpečnost a účinnost ustekinumabu v kombinaci s jinými imunosupresivy včetně biologické léčby nebo fototerapie. Ve studiích psoriatické artritidy neprokázalo souběžné užívání MTX vliv na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu. Ve studiích Crohnovy choroby se neprokázal vliv současného podávání imunosupresiv nebo kortikosteroidů na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu. Při zvažování souběžného podávání dalších imunosupresiv a přípravku IMULDOSA nebo při přechodu z jiných imunosupresivních biologických látek je nezbytná zvýšená opatrnost (viz bod 4.5).
Imunoterapie
Ustekinumab nebyl hodnocen u pacientů, kteří podstoupili alergenovou imunoterapii. Není známo, zda může ustekinumab ovlivnit alergenovou imunoterapii.
Závažné onemocnění kůže
U pacientů s psoriázou léčených ustekinumabem byla hlášena exfoliativní dermatitida (viz bod 4.8). U pacientů s plakovou psoriázou se může v rámci přirozeného průběhu jejich onemocnění vyvinout erytrodermická psoriáza s příznaky, které mohou být klinicky nerozeznatelné od exfoliativní dermatitidy. V rámci sledování pacienta s psoriázou si mají lékaři pozorně všímat příznaků erytrodermické psoriázy nebo exfoliativní dermatitidy. Objeví-li se tyto příznaky, má být zahájena odpovídající léčba. Léčba přípravkem IMULDOSA má být přerušena, pokud je podezření na tento účinek léku.
Onemocnění související s lupusem
U pacientů léčených ustekinumabem byly hlášeny případy onemocnění souvisejících s lupusem včetně kožního lupusu erythematodu a lupus-like syndromu. Při výskytu lézí, zvláště na místech vystavených slunci nebo pokud jsou doprovázeny artralgií, má pacient urychleně vyhledat lékaře. Pokud se diagnóza onemocnění souvisejícího s lupusem potvrdí, je třeba ustekinumab vysadit a zahájit příslušnou léčbu.
Zvláštní populace
Starší pacienti (≥ 65 let)
Ve srovnání s mladšími pacienty nebyly v klinických studiích ve schválených indikacích v účinnosti a bezpečnosti u pacientů ve věku 65 let a starších léčených ustekinumabem pozorovány velké rozdíly, nicméně počet pacientů ve věku 65 let a starších nebyl dostačující k určení, zda reagují odlišně ve srovnání s mladšími pacienty. Vzhledem k tomu, že u starší populace obecně existuje vyšší riziko infekce, je při léčbě starších osob nutná zvýšená opatrnost.
Obsah sodíku
Přípravek IMULDOSA obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Nicméně přípravek IMULDOSA je ředěný infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Toto je nutno vzít v úvahu u pacientů, kteří jsou na kontrolované dietě
s nízkým obsahem sodíku (viz bod 6.6).
Polysorbát 80
Přípravek IMULDOSA obsahuje 11,1 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné jednotce objemu, což odpovídá 10,4 mg v jedné 130mg dávce.
Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Živé vakcíny nemají být podávány souběžně s přípravkem IMULDOSA.
U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.6). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného novorozence/kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné.
V populační farmakokinetické analýze hodnocení fáze 3 byl u pacientů s psoriázou studován účinek nejčastěji užívaných léčivých přípravků (zahrnujících paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylovou kyselinu, metformin, atorvastatin, levothyroxin) na farmakokinetiku ustekinumabu. U těchto souběžně podávaných léčivých přípravků nebyly náznaky interakcí. Základem pro tuto analýzu bylo, že nejméně 100 pacientů (> 5 % studované populace) bylo léčeno souběžně podávanými léčivými přípravky po dobu nejméně 90 % studovaného období. U pacientů s psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou nebo předchozí expozicí látkám proti TNF-α u pacientů s psoriatickou artritidou nebo Crohnovou
chorobou nebyla farmakokinetika ustekinumabu současným podáváním MTX, nesteroidních antiflogistik, merkaptopurinu, azathioprinu a perorálních kortikosteroidů ovlivněna.
Výsledky studie in vitro a studie fáze 1 u subjektů s aktivní Crohnovou chorobou nenaznačují potřebu úpravy dávkování u pacientů, kteří užívají souběžně substráty cytochromu P450 (viz bod 5.2).
Ve studiích psoriázy nebyla hodnocena bezpečnost a účinnost ustekinumabu v kombinaci s jinými imunosupresivy včetně biologických nebo fototerapie. Ve studiích psoriatické artritidy neprokázalo souběžné užívání MTX vliv na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu. Ve studiích Crohnovy choroby se neprokázal vliv současného podávání imunosupresiv nebo kortikosteroidů na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu (viz bod 4.4).
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají během léčby a po dobu alespoň 15 týdnů po ukončení léčby používat účinnou metodu antikoncepce.
Těhotenství
Prospektivně shromážděná data získaná ze středně velkého počtu těhotenství po expozici ustekinumabu se známými výsledky, zahrnující více než 450 těhotenství exponovaných během prvního trimestru, nenaznačují zvýšené riziko závažných vrozených malformací u novorozenců.
Studie na zvířatech neukázaly žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na březost, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Dostupné klinické zkušenosti jsou však omezené. Podávání přípravku IMULDOSA v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Ustekinumab prostupuje placentou a byl detekován v séru novorozenců/kojenců narozených pacientkám léčeným ustekinumabem v průběhu těhotenství. Klinické dopady tohoto jevu nejsou známy, nicméně riziko infekce u novorozenců/kojenců vystavených in utero ustekinumabu může být po narození zvýšeno. U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu, se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.5). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného novorozence/kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné.
Kojení
Omezené údaje z publikované literatury naznačují, že ustekinumab se ve velmi malém množství vylučuje do lidského mateřského mléka. Není známo, zda je ustekinumab po požití absorbován do organismu. Vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků u novorozenců/kojenců způsobených ustekinumabem musí být rozhodnutí, zda během léčby přípravkem IMULDOSA a po dobu až
15 týdnů po ukončení léčby přestat kojit, nebo vysadit léčbu přípravkem IMULDOSA, učiněno na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.
Fertilita
Účinky ustekinumabu na fertilitu u člověka nebyly hodnoceny (viz bod 5.3).
IMULDOSA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 5 %) v kontrolovaných obdobích psoriázy, psoriatické artritidy a Crohnovy choroby u dospělých v klinických studiích s ustekinumabem byly nazofaryngitida a bolest hlavy. Většina z nich byla považována za mírné a nevyžadovala nutnost přerušení léčby v klinické studii. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem, který byl zaznamenán u ustekinumabu, byly závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe (viz bod 4.4). Celkový bezpečnostní profil byl u pacientů
s psoriázou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou podobný.
Nežádoucí účinky v tabulce
Údaje o bezpečnosti popsané níže odrážejí expozici ustekinumabu u dospělých, ve 14 hodnoceních fáze 2 a fáze 3 u 6 710 pacientů (4 135 s psoriázou a/nebo psoriatickou artritidou a 1 749 s Crohnovou chorobou). To zahrnuje expozici ustekinumabu v kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou nebo Crohnovou chorobou po dobu nejméně 6 měsíců (4 577 pacientů) nebo alespoň 1 roku (3 648 pacientů). 2 194 pacientů s psoriázou a Crohnovou chorobou bylo exponováno po dobu nejméně 4 let, zatímco 1 148 pacientů s psoriázou nebo Crohnovou chorobou bylo exponováno po dobu nejméně 5 let.
V tabulce 3 je uveden seznam nežádoucích účinků z klinických studií u psoriázy, psoriatické artritidy a Crohnovy choroby u dospělých stejně jako nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a četností s použitím následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10), Časté (≥ 1/100 až < 1/10), Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), Velmi vzácné (< 1/10 000), Není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 3 Seznam nežádoucích účinků
| Třída orgánových systémů | Četnost: nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | Časté: infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, sinusitida Méně časté: flegmóna, zubní infekce, herpes zoster, infekce dolních cest dýchacích, virová infekce horních cest dýchacích, vulvovaginální mykotické infekce |
| Poruchy imunitního systému | Méně časté: hypersenzitivní reakce (včetně vyrážky, kopřivky) Vzácné: závažné hypersenzitivní reakce (včetně anafylaxe, angioedému) |
| Psychiatrické poruchy | Méně časté: deprese |
| Poruchy nervového systému | Časté: závrať, bolest hlavy Méně časté: obrna lícního nervu |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Časté: orofaryngeální bolestMéně časté: kongesce nosní slizniceVzácné: alergická alveolitida, eozinofilní pneumonie Velmi vzácné: organizující pneumonie* |
| Gastrointestinální poruchy | Časté: průjem, nauzea, zvracení |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté: pruritusMéně časté: pustulózní psoriáza, olupování kůže, akné Vzácné: exfoliativní dermatitida, hypersenzitivní vaskulitida Velmi vzácné: bulózní pemfigoid, kožní lupus erythematodes |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté: bolest zad, bolest svalů, bolest kloubů Velmi vzácné: lupus-like syndrom |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Časté: únava, zarudnutí v místě injekce, bolest v místě injekce Méně časté: reakce v místě injekce (zahrnující krvácení, hematom, induraci, otok a pruritus), astenie |
| * Viz bod 4.4, Systémové a respirační hypersenzitivní reakce. | |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou byly poměry infekce nebo závažné infekce mezi pacienty léčenými ustekinumabem a těmi, co dostávali placebo, podobné. V placebem kontrolovaném období těchto klinických studií byla ve sledovaném období četnost infekce 1,36/pacientorok u pacientů s psoriázou a 1,34/pacientorok u pacientů, kteří dostávali placebo. Závažné infekce se ve sledovaném období vyskytly s frekvencí 0,03/ pacientorok u pacientů, kteří dostávali ustekinumab (30 závažných infekcí na 930 pacientoroků ve sledovaném období), a 0,03/pacientorok u pacientů, kteří dostávali placebo (15 závažných infekcí na 434 pacientoroků ve sledovaném období) (viz bod 4.4).
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií s psoriázou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou, představující expozici ustekinumabu 15 227 pacientoroků u 6 710 pacientů, byl medián sledovaného období 1,2 roku; 1,7 roku ve studiích psoriatických onemocnění a 0,6 roku u Crohnovy choroby. Četnost infekcí u pacientů léčených ustekinumabem byla 0,91/pacientorok, incidence závažných infekcí byla v této skupině pacientů 0,02/pacientorok ve sledovaném období
(289 závažných infekcí na 15 227 pacientoroků ve sledovaném období) a hlášené závažné infekce zahrnovaly pneumonii, anální absces, flegmónu, divertikulitidu, gastroenteritidu a virové infekce.
V klinických studiích nedošlo u pacientů s latentní tuberkulózou, kteří byli souběžně léčeni izoniazidem, k rozvoji tuberkulózy.
Malignity
V placebem kontrolovaném období v klinických studiích s psoriázou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou byla ve sledovaném období incidence malignit, vyjma nemelanomových kožních nádorů, 0,11 na 100 pacientoroků ve skupině léčené ustekinumabem (1 pacient za 929 pacientoroků ve sledovaném období). U pacientů, kterým bylo podáváno placebo, to bylo 0,23 (1 pacient za
434 pacientoroků ve sledovaném období). Incidence nemelanomových kožních nádorů byla 0,43 na
100 pacientoroků ve sledovaném období ve skupině léčené ustekinumabem (4 pacienti za
929 pacientoroků ve sledovaném období) proti 0,46 u placebem léčených pacientů (2 pacienti za 433 pacientoroků ve sledovaném období).
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií s psoriázou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou, představujících expozici ustekinumabu 15 205 pacientoroků u 6 710 pacientů, byl medián sledovaného období 1,2 roku; 1,7 roku ve studiích s psoriatickým onemocněním a 0,6 roku u Crohnovy choroby. Malignity, vyjma nemelanomových kožních nádorů, byly hlášeny u 76 pacientů ze sledovaného období 15 205 pacientoroků (incidence 0,504 na 100 pacientoroků ve sledovaném období ve skupině pacientů léčené ustekinumabem). Incidence malignit hlášená u pacientů léčených ustekinumabem byla srovnatelná s incidencí očekávanou u obecné populace (standardizovaná míra incidence = 0,94 [95% interval spolehlivosti: 0,73; 1,18], přizpůsobeno věku, pohlaví a rase).
Nejčastěji pozorované malignity, vyjma nemelanomových kožních nádorů, byly karcinom prostaty, kolorektální karcinom, melanom a karcinom prsu. Výskyt nemelanomových kožních malignit byl 0,46 na 100 pacientoroků ve sledovaném období u pacientů léčených ustekinumabem (69 pacientů na 15 165 pacientoroků sledovaného období). Poměr pacientů s bazaliomem v porovnání se spinocelulárním karcinomem kůže (3:1) je srovnatelný s poměrem očekávaným u obecné populace (viz bod 4.4).
Hypersenzitivní reakce a reakce související s infuzí
V intravenózních indukčních studiích s Crohnovou chorobou nebyly po jedné intravenózní dávce hlášeny žádné anafylaktické reakce ani jiné závažné reakce související s infuzí. V těchto studiích hlásilo nežádoucí příhody, které se vyskytly během infuze nebo do jedné hodiny po infuzi, 2,2 % ze 785 pacientů s placebem a 1,9 % ze 790 pacientů léčených doporučenou dávkou ustekinumabu. V období po uvedení na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, včetně anafylaktických reakcí na infuzi (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s plakovou psoriázou
Bezpečnost ustekinumabu byla hodnocena ve dvou studiích fáze 3 u pediatrických pacientů se středně závažnou až závažnou plakovou psoriázou. První studie byla provedena u 110 pacientů ve věku od 12 do 17 let léčených po dobu až 60 týdnů a druhá studie byla provedena u 44 pacientů ve věku 6 až 11 let léčených po dobu až 56 týdnů. Obecně platí, že nežádoucí účinky hlášené v těchto dvou studiích s údaji o bezpečnosti získávanými po dobu až 1 roku byly podobné těm, které byly pozorovány u dospělých s plakovou psoriázou.
Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg s Crohnovou chorobou
Bezpečnost ustekinumabu byla hodnocena u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou do 240. týdne v jedné studii fáze 1 a do 52. týdne v jedné studii fáze 3. Obecně byl bezpečnostní profil v této kohortě (n = 71) podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v předchozích studiích u dospělých s Crohnovou chorobou.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - IMULDOSA 130MG
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC05.
Přípravek IMULDOSA je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Mechanismus účinku
Ustekinumab je zcela lidská IgG1κ monoklonální protilátka, která se specificky váže na sdílenou proteinovou podjednotku lidských cytokinů interleukinu (IL)-12 a IL-23 p40. Ustekinumab inhibuje biologickou aktivitu lidských IL-12 a IL-23 tím, že brání podjednotce p40 těchto cytokinů v navázání na receptorový protein IL-12Rβ1, exprimovaný na povrchu imunitních buněk. Ustekinumab se nemůže vázat na IL-12 a IL-23, které jsou již navázány na IL-12Rβ1 povrchové receptory buněk. Je proto nepravděpodobné, že by ustekinumab přispíval ke komplementem nebo protilátkami zprostředkované cytotoxicitě buněk s receptory IL-12 a/nebo IL-23. IL-12 a IL-23 jsou heterodimerické cytokiny, které jsou secernovány aktivovanými antigen prezentujícími buňkami, jako jsou makrofágy a dendritické buňky, a oba cytokiny se podílejí na funkci imunitního systému; IL-12 stimuluje Natural Killer (NK) buňky a řídí diferenciaci CD4+ T buněk směrem k T helper 1 (Th1)
fenotypu, IL-23 indukuje cestu T helper 17 (Th17). Nicméně abnormální regulace IL-12 a IL-23 jsou spojeny s onemocněními zprostředkovanými změnou imunity, jako je psoriáza, psoriatická artritida a Crohnova choroba.
Vazbou na sdílenou podjednotku IL-12 a IL-23 p40 může ustekinumab uplatnit své klinické účinky u psoriázy, psoriatické artritidy a Crohnovy choroby přes přerušení drah cytokinů Th1 a Th17, které jsou hlavní pro patologii těchto onemocnění.
U pacientů s Crohnovou chorobou vedla během indukční fáze léčba ustekinumabem ke snížení zánětlivých markerů včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu, a tato snížení se během udržovací fáze zachovala. CRP byl hodnocen v průběhu prodloužení studie a obecně se snížení pozorovaná během udržovací fáze udržela do 252. týdne.
Imunizace
Během dlouhodobé rozšířené studie psoriázy 2 (PHOENIX 2) dospělí pacienti, kteří byli léčeni minimálně 3,5 roku ustekinumabem, měli podobné reakce protilátek na pneumokokové polysacharidy a tetanové vakcíny jako kontrolní skupina pacientů s nesystémovou léčbou psoriázy. Procenta dospělých pacientů, u kterých se rozvinuly ochranné hladiny pneumokokových a tetanových protilátek, a protilátkové titry byly podobné u pacientů léčených ustekinumabem i u kontrolních pacientů.
Klinická účinnost
Crohnova choroba
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studiích u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (skóre Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] ≥ 220 a ≤ 450). Klinický vývojový program sestával ze dvou 8týdenních intravenózních indukčních studií (UNITI-1 a
UNITI-2), následovaných 44týdenní subkutánní, randomizovanou udržovací studií s vysazením léku (IM-UNITI), představující 52 týdnů léčby.
Indukční studie zahrnuly 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640) pacientů. Primárním cílovým parametrem u obou indukčních studií byl podíl subjektů v klinické odpovědi (definována jako snížení skóre CDAI o ≥ 100 bodů) v 6. týdnu. Údaje o účinnosti byly v obou studiích shromažďovány a analyzovány až do konce 8. týdne. Byly povoleny současné dávky perorálních kortikosteroidů, imunomodulátorů, aminosalicylátů a antibiotik, přičemž 75 % pacientů nadále dostávalo nejméně jeden z těchto léků. V obou studiích byli pacienti randomizováni do skupin léčených v nultém týdnu jedním intravenózním podáním buď doporučené odstupňované dávky přibližně 6 mg/kg (viz tabulka 1, bod 4.2), fixní dávky 130 mg ustekinumabu nebo placeba.
U pacientů ve studii UNITI-1 selhala předchozí léčba anti-TNF-α nebo ji netolerovali. U přibližně 48 % pacientů selhala 1 předchozí léčba anti-TNF-α a u 52 % selhaly 2 nebo 3 předchozí léčby anti-TNF-α. V této studii vykázalo 29,1 % pacientů nedostatečnou počáteční odpověď (primární non-respondéři), 69,4 % odpovědělo, ale následně u nich došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu (sekundární nonrespondéři), a 36,4 % léčbu anti-TNF-α netolerovalo.
U pacientů ve studii UNITI-2 selhala nejméně jedna konvenční léčba, včetně kortikosteroidů nebo imunomodulátorů, přičemž nebyli dosud léčeni anti-TNF-α (68,6 %) nebo dříve léčbu anti-TNF-α dostali, ale ta u nich neselhala (31,4 %).
V obou studiích UNITI-1 a UNITI-2 byl v porovnání s placebem ve skupině léčené ustekinumabem významně větší podíl pacientů v klinické odpovědi a remisi (tabulka 4). Klinická odpověď a remise byly u pacientů léčených ustekinumabem významné již ve 3. týdnu a do 8. týdne se dále zlepšovaly. V těchto indukčních studiích byla v porovnání se skupinou léčenou dávkou 130 mg účinnost odstupňovaných dávek vyšší a lépe udržitelná, a proto je odstupňované dávkování doporučenou intravenózní indukční dávkou.
Tabulka 4: Indukce klinické odpovědi a remise ve studiích UNITI-1 a UNITI 2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| Placebo n = 247 | Doporučená dávkaustekinumabu n = 249 | Placebo n = 209 | Doporučená dávkaustekinumabu n = 209 | |
| Klinická remise, 8. týden | 18 (7,3 %) | 52 (20,9 %)a | 41 (19,6 %) | 84 (40,2 %)a |
| Klinická odpověď (100 bodů),6. týden | 53 (21,5 %) | 84 (33,7 %)b | 60 (28,7 %) | 116 (55,5 %)a |
| Klinická odpověď (100 bodů),8. týden | 50 (20,2 %) | 94 (37,8 %)a | 67 (32,1 %) | 121 (57,9 %)a |
| 70bodová odpověď, 3. týden | 67 (27,1 %) | 101 (40,6 %)b | 66 (31,6 %) | 106 (50,7 %)a |
| 70bodová odpověď, 6. týden | 75 (30,4 %) | 109 (43,8 %)b | 81 (38,8 %) | 135 (64,6 %)a |
Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 100 bodů nebo setrvání v klinické remisi
70bodová odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 70 bodů
* Selhání anti-TNF-α
** Selhání konvenční terapie
a p < 0,001
b p < 0,01
Udržovací studie (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientů, kteří ve studiích UNITI-1 a UNITI-2 v 8. týdnu po indukci ustekinumabem dosáhli 100bodové klinické odpovědi. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené subkutánním udržovacím režimem buď dávkou 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů, 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů nebo placebem po dobu 44 týdnů (ohledně doporučeného udržovacího dávkování viz bod 4.2 SmPC přípravku IMULDOSA injekční roztok (injekční lahvička) a injekční roztok v předplněné injekční stříkačce).
V porovnání se skupinou s placebem si ve 44. týdnu klinickou remisi a odpověď udržel významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené ustekinumabem (viz tabulka 5).
Tabulka 5: Udržení klinické odpovědi a remise ve studii IM-UNITI (44. týden; 52 týdnů po zahájení indukční dávkou)
| Placebo*n = 131† | 90 mg ustekinumabu každých8 týdnůn = 128† | 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnůn = 129† | |
| Klinická remise | 36 % | 53 %a | 49 %b |
| Klinická odpověď | 44 % | 59 %b | 58 %b |
| Klinická remise bez kortikosteroidů | 30 % | 47 %a | 43 %c |
| Klinická remise u pacientů: | |||
| v remisi na začátku udržovací léčby | 46 % (36/79) | 67 % (52/78)a | 56 % (44/78) |
| kteří vstoupili ze studie CRD3002‡ | 44 % (31/70) | 63 % (45/72)c | 57 % (41/72) |
| kteří dosud nebyli léčeni anti-TNF-α | 49 % (25/51) | 65 % (34/52)c | 57 % (30/53) |
| kteří vstoupili ze studie CRD3001§ | 26 % (16/61) | 41 % (23/56) | 39 % (22/57) |
Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 100 bodů nebo setrvání v klinické remisi
* Placebová skupina byla složena z pacientů, kteří odpověděli na léčbu ustekinumabem a na začátku udržovací léčby byli randomizováni do skupiny s placebem.
† Pacienti, kteří na začátku udržovací léčby setrvávali ve 100bodové klinické odpovědi na ustekinumab
‡ Pacienti, u kterých selhala konvenční léčba, nikoli však léčba anti-TNF-α
§ Pacienti, kteří byli vůči léčbě anti-TNF-α refrakterní nebo ji netolerovali
a p < 0,01
b p < 0,05
c nominálně významný (p < 0,05)
Ve studii IM-UNITI 29 ze 129 pacientů si při léčbě každých 12 týdnů neudrželo odpověď na ustekinumab a bylo jim povoleno upravit dávkování ustekinumabu na každých 8 týdnů. Ztráta odpovědi byla definována jako CDAI skóre ≥ 220 bodů a zvýšení tohoto skóre o ≥ 100 bodů ve srovnání s hodnotami ve výchozím stavu. U těchto pacientů se 16 týdnů po úpravě dávkování dosáhlo klinické remise ve 41,4 % případů.
Pacienti, kteří v 8. týdnu indukčních studií UNITI-1 a UNITI-2 na indukci ustekinumabem klinicky neodpověděli (476 pacientů), byli zařazeni do nerandomizované části udržovací studie (IM-UNITI) a dostali v tu dobu dávku 90 mg ustekinumabu subkutánní injekcí.
O osm týdnů později dosáhlo 50,5 % pacientů klinické odpovědi a nadále dostávalo každých 8 týdnů udržovací dávku; z těchto pacientů, kteří pokračovali na udržovací dávce, si ve 44. týdnu většina odpověď udržela (68,1 %) a dosáhla remise (50,2 %), a to v podílech, které byly podobné podílům u pacientů, kteří na indukci ustekinumabem na začátku odpověděli.
Ze 131 pacientů, kteří na indukci ustekinumabem odpověděli a kteří na začátku udržovací studie byli randomizováni do skupiny s placebem, u 51 následně došlo ke ztrátě odpovědi a dostávali každých 8 týdnů dávku 90 mg ustekinumabu subkutánně. Většina pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi a kteří znovu začali používat ustekinumab, tak učinila do 24 týdnů po indukční infuzi. Z těchto
51 pacientů 16 týdnů po obdržení první subkutánní dávky ustekinumabu 70,6 % dosáhlo klinické odpovědi a 39,2 % dosáhlo klinické remise.
Pacienti, kteří v IM-UNITI studii dokončili 44. týden, byli způsobilí pokračovat v léčbě v prodloužení studie. Mezi 567 pacienty, kteří vstoupili do prodloužení studie a byli v něm léčeni ustekinumabem, byly klinická remise a odpověď obecně udržovány do 252. týdne pro obě skupiny pacientů, těch kteří selhali na TNF-terapiích a těch kteří selhali na konvenčních terapiích.
U pacientů s Crohnovou chorobou nebyla v tomto prodloužení studie s léčbou trvající až 5 let
identifikována žádná nová bezpečnostní rizika.
Endoskopie
U 252 pacientů s vhodnou výchozí endoskopickou aktivitou nemoci byl v podstudii hodnocen endoskopický vzhled sliznice. Primárním cílovým parametrem byla změna výchozího skóre Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD), což je složené skóre sledující 5 ileo-kolonických segmentů na přítomnost/velikost vředů, podíl slizničního povrchu potaženého vředy, podíl slizničního povrchu postiženého jakoukoli jinou lézí a přítomnost/typ zúžení/striktur. V 8. týdnu, po jediné intravenózní indukční dávce, byla změna skóre SES-CD větší ve skupině léčené ustekinumabem (n = 155, průměrná hodnota změny = -2,8), než ve skupině s placebem (n = 97, průměrná hodnota změny = -0,7; p = 0,012).
Odpověď pacientů s píštělemi
V podskupině pacientů s odtékajícími píštělemi při vstupu do studie (8,8 %; n = 26), dosáhlo za 44 týdnů 12/15 (80 %) ustekinumabem léčených pacientů reakce píštěle (definováno jako ≥ 50% snížení výchozích hodnot počtu odtékajících píštělí z indukční studie) v porovnání s 5/11 (45,5 %) pacienty exponovanými placebu.
Kvalita života související se zdravím
Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí dotazníků Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) a SF-36. V 8. týdnu vykázali v porovnání s placebem pacienti léčení ustekinumabem statisticky významně vyšší a klinicky významné zlepšení celkového skóre IBDQ a dotazníku SF-36 Mental Component Summary Score v obou studiích UNITI-1 a UNITI-2, a dotazníku SF-36 Physical Component Summary Score ve studii UNITI-2. Tato zlepšení se ve studii IM-UNITI do 44. týdne v porovnání s placebem obecně udržela lépe u pacientů léčených ustekinumabem.
Zlepšení kvality života související se zdravím bylo obecně udržováno po dobu prodloužení studie do
252. týdne.
Imunogenita
Protilátky proti ustekinumabu se mohou tvořit během léčby ustekinumabem a většina z nich je neutralizujících. Tvorba protilátek proti ustekinumabu souvisí se zvýšenou clearance ustekinumabu u pacientů s Crohnovou chorobou. Nebyla však pozorována žádná snížená účinnost. Není žádná viditelná korelace mezi přítomností protilátek proti ustekinumabu a vznikem reakcí v místě vpichu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s ustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s Crohnovou chorobou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Crohnova choroba u pediatrických pacientů
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 48 pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg v předběžné analýze multicentrické studie fáze 3 (UNITI-Jr) u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (definovanou jako skóre indexu aktivity Crohnovy choroby u pediatrických pacientů [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index - PCDAI]
>30) během 52 týdnů léčby (8 týdnů indukční a 44 týdny udržovací léčby). Pacienti zahrnutí do studie buď adekvátně neodpovídali na předchozí biologickou nebo konvenční léčbu Crohnovy choroby, nebo ji netolerovali. Studie zahrnovala otevřenou indukční léčbu jednou intravenózní dávkou ustekinumabu přibližně 6 mg/kg (viz bod 4.2), následovanou randomizovaným dvojitě zaslepeným subkutánním udržovacím režimem 90 mg ustekinumabu podávaných buď každých 8 týdnů, nebo každých 12 týdnů.
Výsledky účinnosti
Primárním cílovým parametrem hodnocení studie byla klinická remise v 8. týdnu indukční léčby (definována jako skóre PCDAI ≤ 10). Podíl pacientů, kteří dosáhli klinické remise, byl 52,1 % (25/48) a je srovnatelný s podílem pozorovaným ve studiích ustekinumabu fáze 3 u dospělých.
Klinická odpověď byla pozorována již ve 3. týdnu. Podíl pacientů s klinickou odpovědí v 8. týdnu (definována jako snížení skóre PCDAI z výchozích hodnot o > 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI nepřesahujícím 30) byl 93,8 % (45/48).
Tabulka 6 uvádí analýzy sekundárních cílových parametrů hodnocení do 44. týdne udržovací léčby.
Tabulka 6: Souhrn sekundárních cílových parametrů do 44. týdne udržovací léčby
| 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnůn = 23 | 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnůn = 25 | Celkový počet pacientůn = 48 | |
| Klinická remise * | 43,5% (10/23) | 60,0% (15/25) | 52,1% (25/48) |
| Klinická remise bez kortikosteroidů § | 43,5% (10/23) | 60,0% (15/25) | 52,1% (25/48) |
| 48) Klinická remise u pacientů, kteří byli v 8, týdnu indukční léčby v klinické remisi * | 64,3% (9/14) | 54,5% (6/11) | 60,0% (15/25) |
| Klinická odpověď † | 52,2% (12/23) | 60,0% (15/25) | 56,3% (27/48) |
| Endoskopická odpověď £ | 22,7% (5/22) | 28,0% (7/25) | 25,5% (12/47) |
* Klinická remise je definována jako skóre PCDAI ≤ 10 bodů.
§ Remise bez kortikosteroidů je definována jako skóre PCDAI ≤ 10 bodů a žádná léčba kortikosteroidy po dobu nejméně 90 dní před 44. týdnem udržovací léčby.
† Klinická odpověď je definována jako snížení skóre PCDAI z výchozích hodnot o ≥ 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI
nepřesahujícím 30.
£ Endoskopická odpověď je definována jako snížení skóre SES-CD o ≥50 % nebo skóre SES-CD o ≤ 2 u pacientů s výchozím skóre SES-CD ≥3.
Úprava frekvence dávkování
Pacienti, kteří vstoupili do udržovacího režimu, a u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu (LOR) na základě skóre PCDAI, byli vhodní pro úpravu dávkování. Pacienti byli buď převedeni z léčby každých 12 týdnů na každých 8 týdnů, nebo zůstali na léčbě každých 8 týdnů (falešná úprava). 2
pacienti byli převedeni na kratší dávkovací interval. U těchto pacientů byla klinická remise dosažena u 100 % (2/2) pacientů 8 týdnů po úpravě dávkování.
Bezpečnostní profil indukčního dávkovacího režimu a oba udržovací dávkovací režimy u pediatrické populace s tělesnou hmotností nejméně 40 kg jsou srovnatelné se stanoveným profilem u dospělých s Crohnovou chorobou (viz bod 4.8).
Fekální a sérové zánětlivé biomarkery
Průměrná hodnota změny koncentrací C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu z výchozích hodnot ve 44. týdnu udržovací léčby byla -11,17 mg/l (24,159), respektive -538,2 mg/kg (1271,33).
Kvalita života související se zdravím
Celkové skóre IMPACT-III a všechny poddomény (střevní příznaky, systémové příznaky související s únavou a pocit pohody) vykázaly po 52 týdnech klinicky významná zlepšení.
Po doporučené intravenózní indukční dávce byl medián maximálních sérových koncentrací ustekinumabu, zjištěný 1 hodinu po infuzi, 126,1 μg/ml u pacientů s Crohnovou chorobou.
Distribuce
Medián hodnoty distribučního objemu během terminální fáze (Vz) po jednorázovém intravenózním podání pacientům s psoriázou byl mezi 57 až 83 ml/kg.
Biotransformace
Přesná metabolická cesta ustekinumabu není známa.
Eliminace
Medián systémové clearance (CL) po jednorázovém intravenózním podání byl u pacientů s psoriázou v rozmezí od 1,99 do 2,34 ml/den/kg. Medián poločasu (t1/2) ustekinumabu byl u pacientů
s Crohnovou chorobou, psoriázou a/nebo s psoriatickou artritidou přibližně 3 týdny. Napříč všemi hodnoceními u pacientů s psoriázou a psoriatickou artritidou se pohyboval v rozmezí od 15 do 32 dní.
Linearita dávek
Systémová expozice ustekinumabu (Cmax a AUC) stoupala přibližně proporcionálně v závislosti na dávce po jednorázovém intravenózním podání dávek v rozmezí od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg.
Zvláštní populace
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.
U starších nebo pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 40 kg nebyly s intravenózním ustekinumabem specifické studie provedeny.
U pacientů s Crohnovou chorobou byla proměnlivost clearance ustekinumabu ovlivněna tělesnou hmotností, hodnotami albuminu v séru, pohlavím a stavem protilátek na ustekinumab, přičemž tělesná hmotnost byla hlavní kovariátou ovlivňující distribuční objem. U Crohnovy choroby byla clearance navíc ovlivněna C-reaktivním proteinem, předchozí nedostatečnou odpovědí na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) v anamnéze a rasou (asijská versus neasijská). Vliv těchto kovariát byl v rámci ±20 % typické nebo referenční hodnoty příslušného farmakokinetického parametru, proto není u těchto kovariát úprava dávkování nutná. Současné podávání imunomodulátorů nemělo na dispozici ustekinumabu významný vliv.
Regulace enzymů cytochromu P450
Ve studii in vitro byly hodnoceny účinky IL-12 nebo IL-23 na regulaci enzymů cytochromu P450 na lidských hepatocytech, což ukázalo, že IL-12 a/nebo IL-23 v koncentracích v séru 10 ng/ml nemění aktivitu lidských enzymů cytochromu P450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, nebo 3A4; viz bod 4.5).
Byla provedena otevřená studie lékových interakcí fáze 1, studie CNTO1275CRD1003, která hodnotila vliv ustekinumabu na aktivitu enzymů cytochromu P450 po indukční a udržovací léčbě u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou (n=18). Při současném užívání s ustekinumabem v doporučeném schváleném dávkování u pacientů s Crohnovou chorobou nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v expozici kofeinu (substrát CYP1A2), warfarinu (substrát CYP2C9), omeprazolu (substrát CYP2C19), dextromethorfanu (substrát CYP2D6) nebo midazolamu (substrát CYP3A) (viz bod 4.5).
Pediatrická populace
Sérové koncentrace ustekinumabu u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou s tělesnou hmotností nejméně 40 kg léčených doporučenou dávkou založenou na tělesné hmotnosti byly obecně srovnatelné se sérovými koncentracemi u populace dospělých s Crohnovou chorobou léčených dávkou na základě tělesné hmotnosti pro dospělé.
Farmaceutické údaje - IMULDOSA 130MG
Dihydrát dinatrium-edetátu (E 385) Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu Methionin
Polysorbát 80 (E 433) Sacharóza
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. Přípravek IMULDOSA se smí ředit pouze roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Přípravek IMULDOSA se nesmí podávat současně stejnou intravenózní linkou s dalšími léčivými přípravky.
3 roky.
Chraňte před mrazem.
Po naředění byla chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 23 °C - 27 °C nebo 7 dní při teplotě 2 °C - 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele, přičemž obvykle nesmí přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud se naředění neprovádělo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
26 ml roztoku ve 30ml injekční lahvičce ze skla třídy I uzavřené potahovanou zátkou z butylové pryže. Přípravek IMULDOSA je k dispozici v balení obsahujícím 1 injekční lahvičku.
S roztokem přípravku IMULDOSA v injekční lahvičce se nesmí třepat. Před podáním musí být roztok vizuálně zkontrolován na přítomnost částic nebo změnu zabarvení. Roztok je bezbarvý až světle žlutý a čirý až slabě opalizující. Léčivý přípravek nesmí být použit, jestliže je roztok zakalený nebo má změněnou barvu nebo pokud jsou přítomny cizorodé částice.
Ředění
Přípravek IMULDOSA koncentrát pro infuzní roztok musí být naředěn a připraven zdravotnickým pracovníkem za použití aseptické techniky.
-
Na základě tělesné hmotnosti pacienta vypočtěte dávku a počet injekčních lahviček přípravku IMULDOSA, který bude potřeba (viz bod 4.2, tabulka 1). Jedna 26ml injekční lahvička přípravku IMULDOSA obsahuje 130 mg ustekinumabu. Používejte pouze úplné injekční lahvičky přípravku IMULDOSA.
-
Z 250ml infuzního vaku odeberte takový objem roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), který odpovídá přidávanému objemu přípravku IMULDOSA, a zlikvidujte jej. (Na jednu potřebnou injekční lahvičku přípravku IMULDOSA odstraňte 26 ml roztoku chloridu sodného, na 2 injekční lahvičky odstraňte 52 ml, na 3 injekční lahvičky odstraňte 78 ml, na 4 injekční lahvičky odstraňte 104 ml).
-
Z každé potřebné injekční lahvičky odeberte 26 ml přípravku IMULDOSA a přidejte je do 250ml infuzního vaku. Konečný objem infuzního vaku má být 250 ml. Jemně promíchejte.
-
Naředěný roztok před podáním vizuálně zkontrolujte. Nepoužívejte jej, pokud jsou pozorovatelné viditelně neprůsvitné částice, změna barvy nebo cizorodé částice.
-
Naředěný roztok podávejte po dobu nejméně jedné hodiny. Po naředění musí být infuze dokončena do 24 hodin od naředění v infuzním vaku.
-
Používejte pouze infuzní soupravu s in-line, sterilním, nepyrogenním filtrem málo vázajícím proteiny (velikost pórů 0,2 mikrometru).
-
Injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití a veškerý nepoužitý léčivý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.