Přípravek Zefylti je určen ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukemie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní terapii následovanou transplantací kostní dřeně, u kterých se předpokládá zvýšené riziko prolongované těžké neutropenie.

Bezpečnost a účinnost přípravku Zefylti jsou obdobné jak u dospělých, tak i u dětí léčených

cytotoxickou chemoterapií.

Přípravek Zefylti je indikován k mobilizaci kmenových (progenitorových) buněk z periferní krve (peripheral blood progenitor cells, PBPC).

Dlouhodobé podávání přípravku Zefylti je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení výskytu a zkrácení doby trvání příhod souvisejících s infekcí u pacientů (dospělých nebo dětí) s těžkou vrozenou (kongenitální), cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají ANC (absolutní počet neutrofilů)

≤ 0,5 x 10⁹/l, a těžké nebo opakované infekce v anamnéze.

Přípravek Zefylti je určen k léčbě přetrvávající neutropenie (ANC nižší nebo roven 1 x 10⁹/l) u pacientů s pokročilou HIV infekcí, aby se snížilo riziko bakteriálních infekcí v případech, kdy nejsou vhodné jiné možnosti léčby neutropenie.

Léčba filgrastimem má probíhat pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou G-CSF, a s hematologickým centrem, a které má k dispozici nezbytné diagnostické vybavení. Procedury mobilizace a aferézy je nutné provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má adekvátní zkušenosti v této oblasti, a které umožňuje řádné monitorování hematopoetických kmenových (progenitorových) buněk.

Zavedená cytotoxická chemoterapie

Dávkování

Doporučené dávkování filgrastimu je 0,5 MU (5 µg)/kg/den. První dávka filgrastimu se smí podat nejdříve za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických hodnoceních byl přípravek podáván subkutánně v dávce 230 µg/m²/den (4 až 8,4 µg/kg/den).

Denní podávání filgrastimu má pokračovat až do překročení předpokládaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů (nadir) a do návratu počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Předpokládá se, že po zavedené chemoterapii solidních nádorů, lymfomů a lymfoidní leukemie bude léčba potřebná ke splnění těchto kritérií trvat až 14 dní. Léčba po indukční a konsolidační terapii akutní myeloidní leukemie může být podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a časovém rozvrhu použité cytotoxické chemoterapie.

U pacientů, kteří jsou léčeni cytotoxickou chemoterapií, bývá pozorován typický přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1 až 2 dny po zahájení léčby filgrastimem. K dosažení trvalé odpovědi na léčbu však nesmí být podávání filgrastimu ukončeno před překročením předpokládaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů (nadir) a návratem počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Předčasné ukončení léčby filgrastimem před dobou předpokládaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje.

Způsob podání

Filgrastim lze podávat denně jako subkutánní injekce, nebo denně jako intravenózní infuze naředěná 5% roztokem glukózy a podávaná po dobu 30 minut (viz bod 6.6). Ve většině případů se upřednostňuje subkutánní cesta podání. Studie jednorázového podání naznačuje, že intravenózní podání může zkrátit dobu trvání účinku. Klinický význam tohoto zjištění pro opakované podávání není znám. Volba cesty podání závisí na individuálních klinických okolnostech.

U pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

Dávkování

Doporučená úvodní dávka filgrastimu je 1 MU (10 µg)/kg/den. První dávka přípravku Zefylti se smí

podat nejdříve za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii, a ne dříve než za 24 hodin od infuze kostní dřeně.

Jakmile byl překročen nejhlubší pokles počtu neutrofilů (nadir), má být denní dávka filgrastimu natitrována podle odpovědi neutrofilů, jak je uvedeno v následující tabulce:

Tabulka 1: denní dávka filgrastimu v závislosti na odpovědi neutrofilů

Způsob podání

Filgrastim lze podávat ve formě 30minutové nebo 24hodinové intravenózní infuze nebo jako kontinuální 24hodinovou subkutánní infuzi. Přípravek Zefylti je nutné naředit ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6).

K mobilizaci PBPC u pacientů léčených myelosupresivní nebo myeloablativní terapií následovanou autologní transplantací PBPC

Dávkování

Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC v monoterapii je 1 MU (10 µg)/kg/den po dobu 5 až 7 po sobě následujících dní. Časový rozvrh leukaferézy: jedna nebo dvě leukaferézy provedené 5. a 6. den obvykle postačují. Za určitých okolností může být nezbytná ještě další leukaferéza.

Dávkování filgrastimu je třeba dodržovat až do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU

(5 µg)/kg/den od prvního dne ukončení chemoterapie až do překročení předpokládaného nejhlubšího poklesu neutrofilů (nadir) a návratu počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Leukaferéza má být provedena v době, kdy se ANC pohybuje v rozmezí od < 0,5 x 10⁹/l do > 5 x 10⁹/l. Pacientům, kteří nebyli léčeni extenzivní chemoterapií, často stačí jedna leukaferéza. Za jiných okolností je doporučována další leukaferéza.

Způsob podání

Filgrastim k mobilizaci PBPC, pokud se používá samostatně:

Filgrastim lze podávat formou 24hodinové subkutánní kontinuální infuze nebo subkutánní injekce. Pro infuze je nutné filgrastim naředit ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6).

Filgrastim k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii: Filgrastim má být podáván subkutánní injekcí.

K mobilizaci PBPC u zdravých dárců před alogenní transplantací PBPC

Dávkování

Zdravým dárcům má být filgrastim podáván k mobilizaci PBPC v dávce 1 MU (10 µg)/kg/den

po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza má být zahájena 5. den a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 10⁶ CD34⁺ buněk/kg tělesné hmotnosti příjemce.

Způsob podání

Filgrastim má být podáván subkutánní injekcí.

U pacientů s těžkou chronickou neutropenií (SCN; severe chronic neutropenia)

Dávkování

Vrozená (kongenitální) neutropenie: Doporučená zahajovací dávka je 1,2 MU (12 µg)/kg/den v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek.

Idiopatická nebo cyklická neutropenie: Doporučená zahajovací dávka je 0,5 MU (5 µg)/kg/den v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek.

Úprava dávky: Filgrastim se podává denně subkutánní injekcí až do té doby, než je dosažen a udržen počet neutrofilů nad 1,5 x 10⁹/l. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit minimální účinnou dávku

k udržení této hladiny. K udržení adekvátního počtu neutrofilů je zapotřebí dlouhodobé každodenní podávání přípravku. Po jednom až dvou týdnech léčby lze úvodní dávku zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na odpovědi pacienta. V dalším období může být dávka individuálně upravena každé 1-2 týdny, aby byl udržen průměrný počet neutrofilů v rozmezí 1,5 x 10⁹/l až 10 x 10⁹/l. Při léčbě pacientů s těžkými infekcemi lze zvážit rychlejší zvyšování dávky. V klinických hodnoceních 97

% pacientů, u kterých byla zaznamenána odpověď, vykazovalo kompletní odpověď při dávkách

≤ 24 µg/kg/den. Bezpečnost dlouhodobé léčby filgrastimem v dávce nad 24 µg/kg/den u pacientů se SCN nebyla stanovena.

Způsob podání

Vrozená, idiopatická nebo cyklická neutropenie: filgrastim má být podáván subkutánní injekcí. U pacientů s HIV infekcí

Dávkování

Dosažení reverze neutropenie:

Doporučená úvodní dávka filgrastimu je 0,1 MU (1 µg)/kg/den titrovaná postupně do maximální dávky 0,4 MU (4 µg)/kg/den, dokud není dosažen a udržen normální počet neutrofilů (ANC

> 2 x 10⁹/l). V klinických hodnoceních odpovídalo na tyto dávky více než 90 % pacientů a medián doby dosažení reverze neutropenie byl 2 dny.

U malého počtu pacientů (< 10 %) bylo nezbytné podávat dávky až do 1 MU (10 µg)/kg/den k dosažení reverze neutropenie.

Udržení normálního počtu neutrofilů:

Po dosažení reverze neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku nezbytnou k udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava úvodní dávky na střídavé podávání dávky 30 MU (300 µg)/den. Může být zapotřebí dávku dále upravit podle pacientova ANC tak, aby byl udržen počet neutrofilů > 2 x 10⁹/l. Dávky 30 MU (300 µg)/den podávané v klinických hodnoceních po dobu 1 až 7 dní v týdnu byly nezbytné k udržení ANC > 2 x 10⁹/l, při mediánu frekvence 3 dávky za týden. Pro udržení ANC > 2 x 10⁹/l může být zapotřebí dlouhodobé podávání přípravku.

Způsob podání

Reverze neutropenie nebo udržení normálního počtu neutrofilů: filgrastim má být podáván subkutánní injekcí.

Starší pacienti

Klinických hodnocení s filgrastimem se sice zúčastnil malý počet starších pacientů, ale pro tuto skupinu pacientů nebylo provedeno žádné zvláštní klinické hodnocení a nelze tedy učinit žádná specifická doporučení pro dávkování.

Porucha funkce ledvin

Ve studiích s filgrastimem u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater byl farmakokinetický a farmakodynamický profil filgrastimu podobný jako u zdravých jedinců. V těchto případech není zapotřebí upravovat dávku přípravku.

Použití u pediatrických pacientů se SCN a nádorovým onemocněním

Celkem 65 % pacientů hodnocených v programu SCN bylo mladších 18 let. Účinnost léčby pro tuto věkovou skupinu, do které byla zahrnuta většina pacientů s vrozenou (kongenitální) neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v bezpečnostních profilech pediatrických pacientů, kteří byli léčeni pro SCN.

Údaje získané z klinických hodnocení pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou obdobné jak u dětí, tak u dospělých léčených cytotoxickou chemoterapií.

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Zvláštní upozornění a opatření napříč indikacemi

Hypersenzitivita

U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena hypersenzitivita včetně anafylaktické reakce, vyskytující se v úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou léčbu filgrastimem trvale ukončete. Nepodávejte filgrastim pacientům s hypersenzitivitou na filgrastim nebo na pegfilgrastim v anamnéze.

Plicní nežádoucí účinky

Po podávání G-CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, především pak intersticiální plicní onemocnění. Zvýšené riziko je u pacientů s plicními infiltráty nebo pneumonií v nedávné anamnéze. Nástup známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, ve spojení s radiologickými známkami plicních infiltrátů a zhoršením plicní funkce může být předběžnými známkami syndromu akutní dechové tísně (ARDS). V takovém případě je nutné podávání filgrastimu přerušit a podat vhodnou léčbu.

Glomerulonefritida

U pacientů léčených filgrastimem a pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Příhody glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo ukončení podávání filgrastimu nebo pegfilgrastimu. Doporučuje se sledovat rozbor moči.

Syndrom kapilárního úniku

Po podání G-CSF byl hlášen syndrom kapilárního úniku, který může být v případě opožděné léčby život ohrožující, a který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminemií, edémem a hemokoncentrací. Pacienty, u kterých se rozvinou příznaky syndromu kapilárního úniku, je třeba pečlivě sledovat a léčit standardní symptomatickou léčbou, která může zahrnovat nutnost intenzivní péče (viz bod 4.8).

Splenomegalie a ruptura sleziny

U pacientů a zdravých dárců byly po podání filgrastimu hlášeny zpravidla asymptomatické případy splenomegalie a případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je nutné velikost sleziny důkladně sledovat (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Diagnózu ruptury sleziny je třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo v horní části ramene. Bylo zjištěno, že snížení dávky filgrastimu zpomalilo nebo zastavilo progresi zvětšování sleziny u pacientů s těžkou chronickou neutropenií. U 3 % pacientů bylo nutné provést splenektomii.

Růst maligních buněk

Faktor stimulující kolonie granulocytů může v podmínkách in vitro podporovat růst myeloidních buněk a podobný efekt lze in vitro pozorovat také u některých nemyeloidních buněk.

Myelodysplastický syndrom nebo chronická myeloidní leukemie

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo chronickou myeloidní leukemií nebyly stanoveny. Filgrastim není pro použití v těchto případech indikován. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí k rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie.

Akutní myeloidní leukemie

Vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární AML je nutné filgrastim podávat s opatrností. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů ve věku < 55 let s de novo AML s dobrými cytogenetickými parametry (t(8;21), t(15;17) a inv(16)) nebyly stanoveny.

Trombocytopenie

U pacientů dostávajících filgrastim byla hlášena trombocytopenie. Je nutné důkladně sledovat počty trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání filgrastimu nebo snížení jeho dávky u pacientů s těžkou chronickou neutropenií, u nichž dojde k rozvoji trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 10⁹/l).

Leukocytóza

Počet leukocytů 100 x 10⁹/l nebo vyšší byl pozorován u méně než 5 % pacientů s nádorovým onemocněním, kterým byl podáván filgrastim v dávkách přesahujících 0,3 MU/kg/den (3 µg/kg/den). Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo spojovat s tímto stupněm leukocytózy. Vzhledem k potenciálním rizikům souvisejícím se závažnou leukocytózou je nicméně nutné v pravidelných intervalech během léčby filgrastimem sledovat počet leukocytů. Pokud počet leukocytů po předpokládaném nejhlubším poklesu přesáhne hodnotu 50 x 10⁹/l, je nutné léčbu filgrastimem ihned přerušit. V období podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je nutné léčbu filgrastimem přerušit, případně snížit jeho dávkování, pokud počty leukocytů vystoupí na

hodnotu > 70 x 10⁹/l.

Imunogenita

Podobně jako u všech terapeutických proteinů může i v tomto případě dojít k imunogenitě. Míra tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Stejně jako u všech biologických přípravků se objevují vazebné protilátky, nicméně v současnosti nejsou spojeny s neutralizační aktivitou.

Aortitida

Aortitida byla hlášena po podání G-CSF zdravým osobám i pacientům s nádorovým onemocněním.

Mezi pozorované příznaky patřily horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad

a zvýšené zánětlivé markery (např. C-reaktivní protein a počet leukocytů). Ve většině případů byla aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení G-CSF obvykle odezněla. Viz také bod 4.8.

Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami

Zvláštní opatření u přenašečů srpkovité anemie a u pacientů se srpkovitou anemií

U přenašečů srpkovité anemie a u pacientů se srpkovitou anemií používajících filgrastim byly hlášeny krize srpkovité anemie, které byly v některých případech fatální. Lékaři mají při předepisování filgrastimu u přenašečů srpkovité anemie a u pacientů se srpkovitou anemií postupovat s opatrností.

Osteoporóza

U pacientů se základním osteoporotickým onemocněním kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem po dobu delší než 6 měsíců, může být indikováno sledování kostní denzity.

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Filgrastim se nemá používat k navýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad stanovené režimy dávkování.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie

Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně účinků kardiálních, pulmonálních, neurologických a dermatologických (viz informace o přípravku u jednotlivých použitých chemoterapeutik).

Účinek chemoterapie na erytrocyty a trombocyty

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje rozvoj trombocytopenie a anemie v důsledku myelosupresivní chemoterapie. Jelikož existuje možnost vyšších dávek chemoterapeutik (např. plnými dávkami podle předepsaného režimu), může být pacient vystaven většímu riziku trombocytopenie a anemie. Doporučuje se pravidelné sledování počtu trombocytů a hematokritu.

Zvláštní opatrnost je nutná při podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, u kterých je známo, že způsobují závažnou trombocytopenii.

Ukázalo se, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje závažnost a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukemie u pacientů s nádorovým onemocněním prsu a

plic

V podmínkách observační studie provedené po uvedení přípravku na trh u pacientů s nádorovým

onemocněním prsu a plic bylo onemocnění myelodysplastickým syndromem (MDS) a akutní myeloidní leukemií (AML) dáváno do souvislosti s použitím alternativního léčivého přípravku

s G-CSF, pegfilgrastimu, současně s chemoterapií a/nebo radioterapií. Podobná souvislost nebyla mezi filgrastimem a MDS/AML pozorována. U pacientů s nádorovým onemocněním prsu a plic je však přesto třeba sledovat výskyt známek a symptomů MDS/AML.

Další zvláštní upozornění

Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženým počtem myeloidních kmenových progenitorových buněk nebyly dosud hodnoceny. Filgrastim působí v první řadě na prekurzory neutrofilů s cílem zvýšit počet neutrofilů. Odpověď u pacientů se sníženým počtem prekurzorů neutrofilů může být proto oslabená (podobně jako u pacientů, kteří jsou léčeni extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u těch, kteří trpí nádorovou infiltrací kostní dřeně).

Cévní poruchy, včetně venookluzivní choroby a poruch bilance tekutin, byly příležitostně hlášeny u pacientů podstupujících chemoterapii ve vysokých dávkách následovanou transplantací.

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly zaznamenány případy reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a úmrtí (viz body 4.8 a 5.1).

Zvýšená hematopoetická aktivita kostní dřeně v reakci na léčbu růstovým faktorem způsobovala přechodné abnormality kostních skenů. Tuto skutečnost je třeba zohlednit při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace

Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (samotným filgrastimem nebo v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u stejné populace pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními analýzami CD34+ buněk znamená, že přímé srovnání mezi různými studiemi je složité. Je tedy obtížné doporučit optimální metodu. Při volbě metody mobilizace je nutné vzít v úvahu celkové cíle léčby u konkrétního pacienta.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám

U pacientů, kteří nejprve podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní léčbu, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučeného minimálního výtěžku (≥ 2 x 10⁶ CD34⁺ buněk/kg) ani

k urychlení obnovy trombocytů na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují toxicitu především vůči krvetvorným progenitorovým buňkám a mohou negativně ovlivnit jejich mobilizaci. Pokud se látky jako melfalan, karmustin (BCNU)

a karboplatina podávají dlouhodobě před mobilizací progenitorových buněk, mohou snížit výtěžek mobilizace. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo BCNU společně

s filgrastimem působí na mobilizaci progenitorových buněk pozitivně. Pokud se předpokládá transplantace PBPC, doporučuje se naplánovat proceduru mobilizace kmenových buněk do počáteční fáze léčby pacienta. Zvláštní pozornost je nutné věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u takových pacientů před podáním vysokých dávek chemoterapeutik. Pokud je výtěžek měřený podle výše uvedených kritérií neadekvátní, je třeba zvážit alternativní formy léčby nevyžadující podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžku progenitorových buněk

Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je nutné věnovat zvláštní pozornost metodě jejich kvantifikace. Výsledky analýzy počtu CD34+ buněk průtokovou cytometrií se liší v závislosti na přesnosti použité metodiky, a doporučení týkající se hodnot založených na studiích v jiných laboratořích je tedy nutné interpretovat s opatrností.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných CD34+ buněk a rychlostí obnovy trombocytů po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2 x 10⁶ CD34⁺ buněk/kg je založeno na publikovaných zkušenostech s odpovídající hematologickou obnovou. Zdá se, že výtěžek přesahující tuto minimální hodnotu koreluje s rychlejší obnovou, výtěžek pod touto hranicí koreluje s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u zdravých dárců podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace PBPC neposkytuje zdravým dárcům přímý klinický přínos a má se o ní uvažovat pouze pro případy alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců, kteří splňují obvyklá klinická a laboratorní kritéria způsobilosti k dárcovství kmenových buněk, přičemž zvláštní pozornost je třeba věnovat hematologickým hodnotám a infekčním onemocněním.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyly hodnoceny u zdravých dárců ve věku < 16 let nebo > 60 let.

U 35 % hodnocených subjektů byla po podání filgrastimu a leukaferéze pozorována přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 10⁹/l). U těchto subjektů byl ve dvou případech hlášen počet trombocytů < 50 x 10⁹/l, který byl připisován leukaferéze.

Pokud je nutná více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů < 100 x 10⁹/l před leukaferézou. Obecně platí, že se leukaferéza nemá provádět, pokud je počet trombocytů < 75 x 10⁹/l.

Leukaferéza se nemá provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia nebo mají zjištěné poruchy hemostázy.

Dárce, kterým byl G-CSF podáván za účelem mobilizace PBPC, je nutné sledovat, dokud se jejich hematologické hodnoty nevrátí do normálu.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem

Z aktuálně dostupných údajů vyplývá, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou v porovnání s transplantací kostní dřeně souviset se zvýšeným rizikem akutní a chronické GvHD.

Zvláštní opatření u pacientů se SCN

Filgrastim se nemá podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvine leukemie nebo u kterých je prokázán vývoj leukemie.

Hodnoty krevního obrazu

Vyskytly se i další změny v počtu krvinek, včetně anemie a přechodného nárůstu počtu myeloidních progenitorových buněk, které vyžadují důkladné sledování počtu buněk.

Transformace na leukemii nebo myelodysplastický syndrom

Zvláštní péči je při diagnostice SCN nutné věnovat jejímu odlišení od jiných poruch krvetvorby, jako je aplastická anemie, myelodysplazie a myeloidní leukemie. Před zahájením léčby je nutné provést kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a vyšetřením počtu trombocytů, zhodnotit morfologii kostní dřeně a stanovit karyotyp.

V klinickém hodnocení u pacientů se SCN léčených filgrastimem byl zaznamenán malý počet případů

(přibližně 3 %) myelodysplastického syndromu (MDS) nebo leukemie. Tyto případy byly pozorovány pouze u pacientů s vrozenou neutropenií. MDS a leukemie představují přirozené komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s léčbou filgrastimem je nejasná. U podskupiny přibližně 12 % pacientů s normálními cytogenetickými parametry na počátku léčby byly následně při běžných opakovaných vyšetřeních zjištěny abnormality, včetně monosomie 7. chromozomu. V současnosti není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se SCN tyto pacienty predisponuje ke vzniku cytogenetických abnormalit, MDS nebo leukemické transformace. U těchto pacientů se doporučuje pravidelně (přibližně každých 12 měsíců) provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně.

Další zvláštní opatření

Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou virové infekce.

Často se objevovala hematurie a u malého počtu pacientů byla zaznamenána proteinurie. Ke sledování těchto stavů je třeba pravidelně provádět rozbory moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly stanoveny.

Zvláštní opatření u pacientů s HIV infekcí

Hodnoty krevního obrazu

Absolutní počet neutrofilů (ANC) je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. U některých pacientů může být odpověď na úvodní dávku filgrastimu velmi rychlá a může vykazovat výrazný nárůst počtu neutrofilů. Během prvních 2–3 dnů podávání filgrastimu se doporučuje měřit hodnoty ANC denně. Poté se doporučuje ANC měřit alespoň dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů a následně jednou týdně nebo jednou za 2 týdny během udržovací léčby. Během intermitentního podávání filgrastimu v dávce 30 MU (300 µg)/den může u pacienta docházet

k výrazným fluktuacím hodnoty ANC. Aby bylo možné u pacienta určit nejnižší hodnoty ANC nebo nejhlubší pokles ANC (nadir), doporučuje se odebírat vzorky krve k měření ANC bezprostředně před podáním jakékoli naplánované dávky filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků

Léčba samotným filgrastimem předem nevylučuje trombocytopenii nebo anemii vyvolanou podáváním myelosupresivních léčivých přípravků. Důsledkem potenciálního podávání vyšších dávek nebo většího počtu těchto léčivých přípravků při léčbě filgrastimem může být u pacienta větší riziko rozvoje trombocytopenie a anemie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu (viz výše).

Infekce a malignity způsobující myelosupresi

Neutropenie může být způsobena oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami, jako je lymfom. U pacientů, u nichž byla zjištěna infiltrující infekce kostní dřeně nebo malignita, je nutné vedle podávání filgrastimu k léčbě neutropenie zvážit také vhodnou terapii k léčbě základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii způsobenou infiltrující infekcí kostní dřeně nebo malignitou nebyly dostatečně stanoveny.

Pomocné látky

Sorbitol (E 420)

Přípravek Zefylti obsahuje sorbitol (E 420). Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.

U malých dětí (do 2 let) nemusí být hereditární intolerance fruktózy (HIF) ještě diagnostikována. Léčivé přípravky (obsahující sorbitol/fruktózu) podávané intravenózně mohou být život ohrožující a

musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby.

U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se zaměřením na symptomy HIF.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné předplněné injekční stříkačce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Polysorbát 80 (E 433)

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,02 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného ve stejný den s myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii není podání filgrastimu doporučováno v časovém období od 24 hodin před chemoterapií do 24 hodin po chemoterapii. Předběžné výsledky získané od malého počtu pacientů léčených filgrastimem současně s 5-fluoruracilem ukazují na možnost zhoršení neutropenie.

Případné interakce s jinými hematopoetickými růstovými faktory a cytokiny nebyly dosud v rámci klinických hodnocení studovány.

Vzhledem k tomu, že lithium podporuje uvolňování neutrofilů, může při jeho podávání dojít k zesílení účinku filgrastimu. Přestože tato interakce nebyla formálně hodnocena, není k dispozici důkaz o její škodlivosti.

Těhotenství

Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Zvýšený výskyt potratů byl pozorován u králíků při vysokých násobcích klinické expozice a za přítomnosti mateřské toxicity (viz bod 5.3). V literatuře jsou popsány případy prokázaného transplacentárního průniku filgrastimu u těhotných žen.

Podávání filgrastimu se v těhotenství nedoporučuje. Kojení

Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu filgrastimem.

Fertilita

Filgrastim neovlivnil reprodukční schopnost ani fertilitu u samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

Filgrastim může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání filgrastimu se může objevit závrať (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejzávažnější nežádoucí účinky, které se mohou během léčby filgrastimem vyskytnout, zahrnují: anafylaktickou reakci, závažné plicní nežádoucí příhody (včetně intersticiální pneumonie a ARDS), syndrom kapilárního úniku, těžkou splenomegalii/rupturu sleziny, transformaci na myelodysplastický syndrom nebo leukemii u pacientů se SCN, GvHD u pacientů podstupujících alogenní přenos kostní dřeně nebo transplantaci progenitorových buněk z periferní krve a krize srpkovité anemie u pacientů se srpkovitou anemií.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou pyrexie, muskuloskeletální bolest (zahrnující bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, muskuloskeletální bolest hrudníku, bolest šíje), anemie, zvracení a nauzea. V klinických hodnoceních pacientů s nádorovým onemocněním byla u 10 % pacientů muskuloskeletální bolest mírná nebo středně silná a u 3 % pacientů silná.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedené tabulce popisují nežádoucí účinky hlášené z klinických hodnocení a ze spontánních hlášení. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí s klesající závažností.

Tabulka 2: Seznam nežádoucích účinků

a Viz bod c (Popis vybraných nežádoucích účinků)

b U pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny případy GvHD a úmrtí (viz bod c)

c Zahrnuje bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, muskuloskeletální bolest na hrudi, bolest šíje

d Případy byly pozorovány po uvedení přípravku na trh u pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně nebo mobilizaci PBPC

e Nežádoucí účinky s vyšší incidencí u pacientů léčených filgrastimem v porovnání s placebem a spojené s důsledky základního maligního onemocnění nebo cytotoxické chemoterapie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivita

V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu hlášeny reakce hypersenzitivního typu, zahrnující anafylaxi, vyrážku, kopřivku, angioedém, dyspnoe a hypotenzi. Celkově byla hlášení častější po intravenózním podání. V některých případech se příznaky znovu vyskytly po opětovném zahájení léčby, což naznačuje příčinnou souvislost. U pacientů, kteří zaznamenají závažnou alergickou reakci, je nutné podávání filgrastimu trvale ukončit.

Plicní nežádoucí příhody

V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny plicní nežádoucí příhody, zahrnující intersticiální plicní onemocnění, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech s následným rozvojem respiračního selhání nebo syndromu akutní dechové tísně (ARDS), které mohou být fatální (viz bod 4.4).

Splenomegalie a ruptura sleziny

Po podání filgrastimu byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální (viz bod 4.4).

Syndrom kapilárního úniku

Při použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů byly hlášeny případy syndromu kapilárního úniku. Obecně se vyskytly u pacientů s pokročilým stádiem maligního onemocnění, se sepsí, u pacientů, jimž je podávána vícesložková chemoterapie, nebo u pacientů podstupujících aferézu (viz bod 4.4).

Kožní vaskulitida

U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vaskulitidy u pacientů, kterým je podáván filgrastim, není znám. Při dlouhodobé léčbě byla kožní vaskulitida hlášena u 2 % pacientů se SCN.

Leukocytóza

Leukocytóza (počet leukocytů > 50 x 10⁹/l) byla pozorována u 41 % zdravých dárců a přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 10⁹/l) po podání filgrastimu a leukaferéze byla zaznamenána u 35 % dárců (viz bod 4.4).

Sweetův syndrom

U pacientů léčených filgrastimem byly hlášeny případy Sweetova syndromu (akutní febrilní neutrofilní dermatózy).

Pseudodna (pyrofosfátová artropatie, chondrokalcinóza)

U pacientů s nádorovým onemocněním léčeným filgrastimem byla hlášena pseudodna (pyrofosfátová artropatie, chondrokalcinóza).

GvHD

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny případy GvHD a úmrtí (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace

Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což naznačuje, že nejsou žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jediným shodně hlášeným nežádoucím účinkem byla muskuloskeletální bolest, která se neliší od zkušeností u dospělé populace.

Údaje pro další hodnocení použití filgrastimu u pediatrických pacientů nejsou dostatečné. Další zvláštní skupiny populací

Starší pacienti

U pacientů ve věku nad 65 let nebyly ve srovnání s mladšími dospělými (> 18 let), jimž byla podávána cytotoxická chemoterapie, pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti a na základě klinické zkušenosti nebyly identifikovány žádné rozdíly v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty.

Údaje pro hodnocení použití filgrastimu u starších pacientů v dalších schválených indikacích filgrastimu nejsou dostatečné.

Pediatričtí pacienti se SCN

U pediatrických pacientů se SCN, kteří podstupovali chronickou léčbu filgrastimem, byly hlášeny případy snížené kostní denzity a osteoporózy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Účinky předávkování filgrastimem nebyly stanoveny.

Ukončení léčby filgrastimem vede obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dnů, jejich návrat do normy trvá 1 až 7 dnů.