ISENTRESS 100MG Granule pro perorální suspenzi
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ISENTRESS 100MG
Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.
Dávkování
Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s jinými účinnými antiretrovirovými terapiemi
(ART, anti–retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1).
Jelikož lékové formy mají rozdílný farmakokinetický profil, ani granule pro perorální suspenzi, ani žvýkací tablety se nesmí nahrazovat 400mg tabletou nebo 600mg tabletou (viz bod 5.2). Granule pro perorální suspenzi a žvýkací tablety nebyly u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých
infikovaných HIV hodnoceny.
Novorozenci, kojenci a batolata
Dávkování je založeno na porodní hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce 1 a v tabulce 2. Pacienti mohou
být léčeni granulemi pro perorální suspenzi až do hmotnosti nepřesahující 20 kg.
U pacientů s tělesnou hmotností mezi 11 a 20 kg lze použít buď granule pro perorální suspenzi nebo žvýkací tablety, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz bod 5.2). Další informace o dávkování žvýkacích
tablet naleznete v souhrnu údajů o přípravku této lékové formy.
Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyly u předčasně narozených (< 37 týdnů gestace)
a u novorozenců s nízkou porodní hmotností (< 2 000 g) stanoveny. Pro tuto skupinu nejsou dostupná
žádná data a nelze stanovit doporučené dávkování.
Tabulka 1 Doporučená dávka* přípravku ISENTRESS granule pro perorální suspenzi a žvýkací tablety u pediatrických pacientů ve věku nejméně 4 týdny a s tělesnou hmotností 3 až 25 kg| Tělesná hmotnost(kg) | Podávaný objem (dávka)suspenze | Počet žvýkacích tablet |
| 3 až méně než 4 | 2,5 ml (25 mg) dvakrát denně | |
| 4 až méně než 6 | 3 ml (30 mg) dvakrát denně | |
| 6 až méně než 8 | 4 ml (40 mg) dvakrát denně | |
| 8 až méně než 11 | 6 ml (60 mg) dvakrát denně | |
| 11 až méně než 14† | 8 ml (80 mg) dvakrát denně | 3 x 25 mg dvakrát denně |
| 14 až méně než 20† | 10 ml (100 mg) dvakrátdenně | 1 x 100 mg dvakrát denně |
| 20 až méně než 25 | 1,5 x 100 mg‡ dvakrát denně | |
| *Na tělesné hmotnosti založené dávkovací doporučení pro žvýkací tabletu a perorální suspenziv 10 ml vody vychází z dávky přibližně 6 mg/kg/dávka dvakrát denně (viz bod 5.2).†Při tělesné hmotnosti mezi 11 a 20 kg lze použít kteroukoli z formulací. Poznámka: žvýkací tablety jsou k dispozici jako 25mg a 100mg tablety.‡100mg žvýkací tabletu lze dělit na stejné 50mg dávky.Pokud je to možné, je třeba se vyvarovat dělení tablet. | ||
Doporučená dávka přípravku ISENTRESS, granule pro perorální suspenzi u novorozenců
narozených v termínu (od porodu do 4 týdnů [28 dní] věku * Poznámka: pokud matka užívala 2 až 24 hodin před porodem přípravek ISENTRESS, je nutno první dávku dítěti podat 24 až 48 hodin po porodu.| Tělesná hmotnost(kg) | Podávaný objem (dávka) suspenze |
| Od narození do 1. týdne – dávkování jednou denně † | |
| 2 až méně než 3 | 0,4 ml (4 mg) jednou denně |
| 3 až méně než 4 | 0,5 ml (5 mg) jednou denně |
| 4 až méně než 5 | 0,7 ml (7 mg) jednou denně |
| 1 až 4 týdny – dávkování dvakrát denně‡ | |
| 2 až méně než 3 | 0,8 ml (8 mg) dvakrát denně |
| 3 až méně než 4 | 1 ml (10 mg) dvakrát denně |
| 4 až méně než 5 | 1.5 ml (15 mg) dvakrát denně |
| *O předčasně narozených novorozencích nejsou k dispozici žádné údaje. U předčasně narozených novorozenců se používání přípravku ISENTRESS nedoporučuje.†Dávková doporučení vycházejí z dávky přibližně:1,5 mg/kg/dávka.‡ Dávková doporučení vycházejí z dávky přibližně:3 mg/kg/dávka. | |
Maximální dávka perorální suspenze je 100 mg dvakrát denně.
Jeden sáček pro jednorázové použití obsahující 100 mg raltegraviru má být suspendován v 10 ml vody, aby vznikla finální koncentrace 10 mg/ml (viz bod 6.6).
Je nutno, aby pacient dodržoval sjednané návštěvy, protože dávkování přípravku ISENTRESS se musí
s růstem dítěte upravovat.
Další dostupné lékové formy a síly:
Přípravek ISENTRESS je pro dospělé, dospívající a děti s tělesnou hmotností nejméně 25 kg
a schopné polykat tablety rovněž k dispozici jako 400mg tableta. U pacientů s tělesnou hmotností nejméně 25 kg, kteří nejsou schopni polykat tablety, je třeba zvážit podání žvýkacích tablet. Další informace o dávkování 400mg tablet a žvýkacích tablet naleznete v souhrnu údajů o přípravku těchto
lékových forem.
Přípravek ISENTRESS je rovněž dostupný pro dospělé a pediatrické pacienty (tělesný hmotnost nejméně 40 kg), jako 600mg tablety k podávání dávky 1 200 mg jednou denně (dvě 600mg tablety) u dosud neléčených pacientů nebo pacientů, kteří jsou virologicky suprimováni úvodním režimem přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně. Další informace o dávkování 600mg tablet nelaznete v souhrnu údajů o přípravku.
Starší osoby
O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost
a účinnost raltegraviru nebyla u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanovena. Přípravek ISENTRESS se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek ISENTRESS granule pro perorální suspenzi lze podávat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).
Podrobnosti o přípravě a podávání suspenze naleznete v bodě 6.6.
Obecné
Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie neléčí infekci HIV a nezabraňuje přenosu HIV na jiné osoby krví.
Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).
Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)
(emtricitabinem a tenofovir–disoproxil–fumarátem).
Deprese
Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů
s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů
s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost.
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyla
stanovena. Raltegravir se tudíž musí u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat opatrně (viz body 4.2 a 5.2).
Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, a musí být monitorováni podle standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, musí se zvážit ukončení nebo přerušení léčby.
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.
Osteonekróza
Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou
cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie, kterou
způsobuje Pneumocystis jiroveci (dříve známý jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu
musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Antacida
Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy vedlo ke snížení hladin raltegraviru v plazmě. Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Rifampicin
Při podávání raltegraviru spolu se silnými induktory uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 (např. rifampicinu) je nutno postupovat opatrně. Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání
s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru. Ohledně současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné
údaje (viz bod 4.5).
Myopatie a rhabdomyolýza
Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8).
Těžké kožní a hypersenzitivní reakce
Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících raltegravir, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens–Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou známky nebo příznaky těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné, těžké vyrážky nebo vyrážky doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, orálními lézemi, konjunktivitidou, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), raltegravir a další podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz,
a zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování raltegraviru nebo jiných podezřelých látek po nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci.
Vyrážka
U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván raltegravir spolu s darunavirem, se častěji vyskytla vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými raltegravirem bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez
raltegraviru (viz bod 4.8). Fruktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje až 0,5 mg fruktózy v jednom sáčku. Fruktóza může poškodit zuby.
Sacharóza
Tento léčivý přípravek obsahuje až 4,7 mg sacharózy v jednom sáčku. Sacharóza může poškodit zuby.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Sorbitol
Tento léčivý přípravek obsahuje až 1,5 mg sorbitolu (E 420) v jednom sáčku.
Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neinhibuje UDP
glukoronosyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport
zprostředkovaný P-glykoproteinem. Na základě těchto údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo P-glykoproteinu.
Na základě studií in vitro a in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou
glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1.
Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter– a intraindividuální variabilita.
Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Ve studiích interakcí neměl raltegravir klinicky významný účinek na farmakokinetiku etravirinu,
maraviroku, tenofovir-disoproxil fumarátu, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo bocepreviru.
V některých studiích vedlo současné podávání raltegraviru s darunavirem k mírnému poklesu
plazmatických koncentrací darunaviru; mechanismus tohoto účinku není znám. Vliv raltegraviru na plazmatické koncentrace darunaviru však, zdá se, není klinicky významný.
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku raltegraviru
Vzhledem k tomu, že je raltegravir primárně metabolizován pomocí UGT1A1, je třeba opatrnosti, pokud se raltegravir podává současně se silnými induktory UGT1A1 (např. rifampicinem). Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky
raltegraviru. Ohledně současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4). Vliv jiných silných induktorů enzymů metabolizujících léčiva, jako jsou fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám. Méně účinné induktory (např.
efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidy, třezalka tečkovaná, pioglitazon) se s doporučenou dávkou raltegraviru používat mohou.
Současné podávání raltegraviru s léčivými přípravky známými jako potentní inhibitory UGT1A1 (např. atazanavir) může zvyšovat plazmatické hladiny raltegraviru. Méně potentní inhibitory UGT1A1 (např. indinavir, sachinavir) mohou plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat také, nicméně
v porovnání s atazanavirem menší měrou. Kromě toho může plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat tenofovir-disoproxil fumarát, mechanismus tohoto účinku však není znám (viz tabulka 3). Z klinických hodnocení vyplývá, že velká část pacientů v optimalizovaných základních režimech užívala atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát, což jsou látky, které mají za následek zvýšení
plazmatických hladin raltegraviru. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů, kteří užívali atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát byl celkově podobný bezpečnostnímu profilu pacientů, kteří tato léčiva neužívali. Žádná úprava dávky proto není nutná.
Současné podávání raltegraviru s antacidy, která obsahují divalentní kationty kovů, může snižovat absorpci raltegraviru chelatací, což vede ke snížení plazmatických hladin raltegraviru. Užívání aluminiových a magnesiových antacid během 6 hodin od podání raltegraviru významně snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru. Proto se současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy nedoporučuje. Současné podávání raltegraviru s antacidy na bázi uhličitanu vápenatého snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru, nicméně tato interakce není považována za klinicky významnou. Proto při současném podávání raltegraviru s antacidy s obsahem uhličitanu vápenatého není nutná žádná úprava dávky.
Současné podávání raltegraviru s dalšími látkami, které zvyšují pH v žaludku (např. omeprazol
a famotidin), může zvyšovat míru vstřebávání raltegraviru a vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám raltegraviru (viz tabulka 3). Bezpečnostní profily v podskupině pacientů fáze III klinických hodnocení, kteří užívali inhibitory protonové pumpy nebo antagonisty H2, byly srovnatelné
s bezpečnostními profily pacientů, kteří tato antacida neužívali. Proto není při užívání inhibitorů protonové pumpy ani antagonistů H2 úprava dávkování nutná.
Všechny studie interakcí byly provedeny u dospělých.
Tabulka 3 Údaje o farmakokinetických interakcích| Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti | Interakce(mechanismus, pokud je znám) | Doporučení týkající se současného podávání |
| ANTIRETROVIROTIKA | ||
| Inhibitory proteázy (PI) | ||
| atazanavir/ritonavir(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↑ 41 % raltegravir C12hod ↑ 77 % raltegravir Cmax ↑ 24 % | Úprava dávky raltegraviru není nutná. |
| (inhibice UGT1A1) | ||
| tipranavir/ritonavir(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↓ 24 % raltegravir C12hod ↓ 55 % raltegravir Cmax ↓ 18 % | Úprava dávky raltegraviru není nutná. |
| (indukce UGT1A1) | ||
| Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) | ||
| efavirenz(raltegravir 400 mg jednou denně) | raltegravir AUC ↓ 36 % raltegravir C12hod ↓ 21 % raltegravir Cmax ↓ 36 % | Úprava dávky raltegraviru není nutná. |
| (indukce UGT1A1) | ||
| etravirin(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↓ 10 % raltegravir C12hod ↓ 34 % raltegravir Cmax ↓ 11 % | Úprava dávky raltegraviru ani etravirinu není nutná. |
| (indukce UGT1A1) | ||
| etravirin AUC ↑ 10 % etravirin C12hod ↑ 17 % etravirin Cmax ↑ 4 % | ||
| Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy | ||
| tenofovir-disoproxil fumarát (raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↑ 49 % raltegravir C12hod ↑ 3 % raltegravir Cmax ↑64 % | Úprava dávky raltegraviru nebo tenofovirdisoproxil–fumarátu nenínutná. |
| (mechanismus interakce není znám) | ||
| tenofovir AUC ↓ 10 %tenofovir C24hod ↓13 % tenofovir Cmax ↓ 23 % | ||
| Inhibitory CCR5 | ||
| Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti | Interakce (mechanismus, pokud je znám) | Doporučení týkající se současného podávání |
| maravirok(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↓ 37 % raltegravir C12hod ↓ 28 % raltegravir Cmax ↓ 33% | Úprava dávky raltegraviru ani maraviroku není nutná. |
| (mechanismus interakce není znám) | ||
| maravirok AUC ↓ 14 %maravirok C12hod ↓10 % maravirok Cmax ↓ 21 % | ||
| HCV ANTIVIROTIKA | ||
| Inhibitory proteázy NS3/4A (PI) | ||
| boceprevir | raltegravir AUC ↑ 4 % | Úprava dávky raltegraviru |
| (raltegravir 400 mg jednou denně) | raltegravir C12hod ↓ 25 % | ani bocepreviru není nutná. |
| raltegravir Cmax ↑ 11 % | ||
| (mechanismus interakce není | ||
| znám) | ||
| ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČIVA | ||
| Antimykobakteriální léčiva | ||
| rifampicin(raltegravir 400 mg jednou denně) | raltegravir AUC ↓ 40 % raltegravir C12hod ↓ 61 % raltegravir Cmax ↓ 38 %(indukce UGT1A1) | Rifampicin snižujeplazmatické hladiny raltegraviru. Pokud však bude současné podávánís rifampicinem nezbytné,může se zvážit zdvojnásobenídávky raltegraviru (viz bod 4.4). |
| Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti | Interakce (mechanismus, pokud je znám) | Doporučení týkající se současného podávání |
| SEDATIVA | ||
| midazolam(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | midazolam AUC ↓ 8 % midazolam Cmax ↑3 % | Úprava dávky raltegraviru ani midazolamu není nutná. |
| Tyto výsledky ukazují, žeraltegravir není ani induktorem, ani inhibitoremCYP3A4, přičemž se tedynepředpokládá, že by raltegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsousubstráty CYP3A4. | ||
| ANTACIDA NA BÁZI KATIONTŮ KOVŮ | ||
| antacidum s hydroxidem hlinitým a hořečnatým (raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↓ 49 % raltegravir C12hod ↓ 63 % raltegravir Cmax. ↓ 44 %2 hodiny před raltegraviremraltegravir AUC ↓ 51 % raltegravir C12hod ↓ 56 % raltegravir Cmax ↓ 51 % | Antacida obsahující aluminium a magnesium redukují hladiny raltegraviruv plazmě. Současné podáváníraltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy senedoporučuje. |
| 2 hodiny po raltegraviru raltegravir AUC ↓ 30 % raltegravir C12hod ↓ 57 % raltegravir Cmax ↓ 24 % | ||
| 6 hodin před raltegraviremraltegravir AUC ↓ 13 % raltegravir C12hod ↓ 50 % raltegravir Cmax ↓ 10 % | ||
| 6 hodin po raltegraviru raltegravir AUC ↓ 11 % raltegravir C12hod ↓ 49 % raltegravir Cmax ↓ 10 % | ||
| (chelatace kovovýchkationtů) | ||
| antacidum s uhličitanemvápenatým(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↓ 55 % raltegravir C12hod ↓ 32 % raltegravir Cmax ↓ 52 % | Úprava dávky raltegraviru není nutná. |
| (chelatace kovovýchkationtů) | ||
| Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti | Interakce (mechanismus, pokud je znám) | Doporučení týkající se současného podávání |
| Další KATIONTY KOVŮ | ||
| Soli železa | Předpokládá se:raltegravir AUC ↓(chelatace kovovýchkationtů) | U současného podávání solí železa se předpokládá sníženíplazmatické hladinyraltegraviru; užívání solí železa nejméně 2 hodiny od podání raltegraviru můžeumožnit omezení tohoto účinku. |
| H2 BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY | ||
| omeprazol(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↑ 37 % raltegravir C12hod ↑ 24 % raltegravir Cmax ↑ 51 %(zvýšená rozpustnost) | Úprava dávky raltegraviru není nutná. |
| famotidin(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↑ 44 % raltegravir C12hod ↑ 6 % raltegravir Cmax ↑ 60 %(zvýšená rozpustnost) | Úprava dávky raltegraviru není nutná. |
| HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA | ||
| ethinylestradiol norelgestromin(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | ethinylestradiol AUC ↓ 2 % ethinylestradiol Cmax ↑6 % norelgestromin AUC ↑ 14 % norelgestromin Cmax ↑29 % | Úprava dávky raltegraviru ani hormonálníchkontraceptiv (založených naestrogenu a/nebo progesteronu) není nutná. |
| OPIOIDNÍ ANALGETIKA | ||
| methadon(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | methadon AUC ↔methadon Cmax ↔ | Úprava dávky raltegraviru ani methadonu není nutná. |
Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje o používání raltegraviru ve formě granulí pro perorální suspenzi u těhotných žen. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1000 ukončených těhotenství)
nenaznačují žádnou malformační toxicitu u expozice raltegraviru v dávce 400 mg užívaného dvakrát
denně v prvním trimestru. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné zvýšené riziko feto/neonatální toxicity u expozice raltegraviru v dávce 400 mg užívaného dvakrát denně ve druhém a/nebo třetím trimestru.
Raltegravir ve formě granulí pro perorální suspenzi má být užíván během těhotenství, pouze pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko pro plod. Doporučení pro dávkování viz bod 4.2.
Antiretrovirový registr těhotných
K monitorování účinků na matku/plod u pacientek, u kterých došlo k neúmyslnému podání raltegraviru během těhotenství, byl vytvořen antiretrovirový registr těhotných. Lékaři jsou vyzýváni, aby pacientky do tohoto registru hlásili.
Zpravidla je při rozhodování o nasazení antiretrovirotik k léčbě infekce HIV u těhotných žen,
a v důsledku toho ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, nutno při posuzování bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje získané na zvířatech a klinické zkušenosti u těhotných žen.
Kojení
Raltegravir/metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka v takovém množství, že účinky na kojené novorozence/děti jsou pravděpodobné. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje
u zvířat prokázaly vylučování raltegraviru/metabolitů do mléka (podrobnosti viz bod 5.3).
Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
U samců ani samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu při dávkách až
600 mg/kg/den, které vedly k trojnásobné expozici v porovnání s expozicí při doporučeném dávkování
u lidí.
U některých pacientů byla během léčby režimy zahrnujícími podávání raltegraviru hlášena závrať. Závrať může u některých pacientů mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
V randomizovaných klinických hodnoceních byl po dobu až 96 týdnů podáván raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně v kombinaci s fixním nebo optimalizovaným základním režimem dosud
neléčeným (n=547) a již léčeným (n=462) dospělým. Dalších 531 dosud neléčených dospělých dostávalo po dobu až 96 týdnů raltegravir v dávce 1 200 mg jednou denně s emtricitabinem
a tenofovir-disoproxil-fumarátem. Viz bod 5.1.
V průběhu léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolesti hlavy, nauzea a bolesti břicha. Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byly syndrom rekonstituce imunitního systému a vyrážka. V klinických hodnoceních byl podíl ukončení léčby raltegravirem v důsledku nežádoucích účinků 5 % nebo méně.
Po uvedení raltegraviru na trh v dávce 400 mg dvakrát denně byla jako závažný nežádoucí účinek hlášena rhabdomyolýza s frekvencí méně časté.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které investigátoři považovali za související s raltegravirem (samotným nebo
v kombinaci s jinými ART), stejně jako nežádoucí účinky zjištěné v postmarketingovém sledování,
jsou uvedeny dále podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinkyraltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART) |
| Infekce a infestace | Méně časté | genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida,herpes simplex, infekce způsobená herpetickými viry, herpes zoster, chřipka, absces mízních uzlin,molluscum contagiosum, nazofaryngitida, infekce horních dýchacích cest |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnujícícysty a polypy) | Méně časté | kožní papilom |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Méně časté | anémie, anémie z nedostatku železa, bolestivé lymfatické uzliny, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie |
| Poruchy imunitního systému | Méně časté | imunitní rekonstituční syndrom, hypersentizivita na lék, hypersenzitivita |
| Poruchy metabolismu a výživy | Časté Méně časté | snížená chuť k jídlukachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie,hyperlipidemie, hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu,polydipsie, poruchy distribuce tělesného tuku |
| Psychiatrické poruchy | Časté Méně časté | abnormální sny, insomnie, noční můry,abnormální chování, depreseduševní porucha, sebevražedný pokus, úzkost, stav zmatenosti, depresivní nálada, závažná deprese, středně závažná insomnie, změny nálady, panická ataka, porucha spánku, sebevražedné představy, sebevražedné chování (zejménau pacientů s psychiatrickým onemocněnímv anamnéze) |
| Poruchy nervového systému | Časté Méně časté | závrať, bolest hlavy, psychomotorickáhyperaktivitaamnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivníporucha, poruchy pozornosti, posturální závrať,dysgeuzie, hypersomnie, hypestezie, letargie,poruchy paměti, migréna, periferní neuropatie,parestezie, somnolence, tenzní typ bolesti hlavy, tremor, nízká kvalita spánku |
| Poruchy oka | Méně časté | zhoršené vidění |
| Poruchy ucha a labyrintu | ČastéMéně časté | vertigotinitus |
| Srdeční poruchy | Méně časté | palpitace, sinusová bradykardie, ventrikulární extrasystoly |
| Cévní poruchy | Méně časté | návaly horka, hypertenze |
| Respirační, hrudnía mediastinální poruchy | Méně časté | dysfonie, epistaxe, nazální kongesce |
| Třída orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinkyraltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART) |
| Gastrointestinální poruchy | Časté Méně časté | břišní distenze, bolest břicha, průjem, flatulence,nauzea, zvracení, dyspepsiegastritida, břišní diskomfort, bolest horní poloviny břicha, napětí břicha, anorektální diskomfort,zácpa, sucho v ústech, diskomfort v epigastriu,erozivní duodenitida, říhání, refluxní chorobajícnu, gingivitida, glositida, odynofagie, akutnípankreatitida, peptický vřed, rektální krvácení |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté | hepatitida, steatóza jater, alkoholická hepatitida, selhání jater |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté Méně časté | vyrážkaakné, alopecie, akneiformní dermatitida, suchá kůže, erytém, pohubnutí v obličeji, hyperhidróza, lipoatrofie, získaná lipodystrofie, lipohypertrofie,noční pocení, prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, svědící vyrážka, kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens–Johnsonův syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými symptomy(DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) |
| Poruchy svalové a kosternísoustavy a pojivové tkáně | Méně časté | artralgie, artritida, bolest zad, bolesti v boku, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku,osteopenie, bolesti v končetinách, tendinitida,rhabdomyolýza |
| Poruchy ledvin a močovýchcest | Méně časté | renální selhání, nefritida, nefrolitiáza, nykturie,renální cysta, porucha funkce ledvin, tubulointersticiální nefritida |
| Poruchy reprodukčníhosystému a prsu | Méně časté | erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznakymenopauzy |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Časté Méně časté | astenie, únava, pyrexiehrudní diskomfort, zimnice, edém obličeje, zvýšené ukládání tukové tkáně, pocit roztřesenosti, malátnost, rezistencev submandibulární oblasti, periferní edém, bolest |
| Třída orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinkyraltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART) |
| Vyšetření | ČastéMéně časté | zvýšení alaninaminotransferázy, atypické lymfocyty, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení krevních triacylglycerolů, zvýšení lipázy, zvýšení sérové pankreatické amylázysnížení absolutního počtu neutrofilů, zvýšeníalkalické fosfatázy, pokles albuminu v krvi,zvýšení sérové amylázy, zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení glykemie, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy, zvýšení glykemie nalačno, přítomnost glukózy v moči, zvýšení HDL, zvýšení INR, zvýšení LDL, pokles počtu trombocytů, pozitivní test na erytrocyty v moči,zvětšení obvodu pasu, přírůstek tělesné hmotnosti, pokles počtu leukocytů |
| Poranění, otravy a procedurálníkomplikace | Méně časté | náhodné předávkování |
Popis vybraných nežádoucích účinků
U pacientů již dříve léčených i u pacientů dosud neléčených, kterým byl podáván raltegravir spolu s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, byly hlášeny maligní tumory. Jednalo se o výskyt
a typy specifických nádorů, které se očekávají v populaci s vysokou imunodeficiencí. Riziko vzniku
maligních tumorů v těchto studiích bylo ve skupinách léčených raltegravirem a ve skupinách léčených
komparátory podobné.
U pacinetů léčených raltegravirem byly pozorovány laboratorní abnormality kreatinkinázy
-
- 4. stupně. Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů, kteří mají myopatii nebo rhabdomyolýzu v anamnéze nebo mají predispoziční faktory, včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy, je třeba při užívání opatrnosti (viz bod 4.4).
Případy osteonekrózy byly hlášeny především u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, s pokročilým HIV onemocněním nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4).
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce
na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Každý z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jednou v závažné formě: genitální herpes, anémie, imunitní rekonstituční syndrom, deprese, duševní porucha, sebevražedný pokus, gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování.
V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou souvislost, pozorována častěji u režimů zahrnujících raltegravir a darunavir v porovnání s režimy zahrnujícími raltegravir bez darunaviru nebo darunavir bez raltegraviru. Vyrážka považovaná investigátorem za související s léčivem se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti výskytu vyrážky seřazené dle expozice (všechny příčiny) byly 10,9; 4,2, respektive 3,8 na 100 paciento–roků;
a u vyrážky související s léčivem byly 2,4; 1,1, respektive 2,3 na 100 paciento–roků. Vyrážky
pozorované v klinických hodnoceních byly mírné až středně závažné a nevedly k vysazení léčby (viz
bod 4.4).
Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C
V klinických hodnoceních bylo 79 pacientů koinfikovných hepatitidou B, 84 koinfikovaných virem hepatitidy C a 8 pacientů koinfikovaných virem hepatitidy B a C, kteří byli léčeni raltegravirem
v kombinaci s dalšími léčivy proti HIV-1. Celkově byl bezpečnostní profil raltegraviru u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C, i když míry abnormalit AST a ALT byly u podskupiny s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C poněkud vyšší.
U již dříve léčených pacientů se laboratorní abnormality 2. stupně nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po
96 týdnech objevily u 29 %, 34 %, respektive 13 % koinfikovaných pacientů léčených raltegravirem, ve srovnání s 11 %, 10 % respektive 9 % všech ostatních pacientů léčených raltegravirem. U dosud
neléčených pacientů se laboratorní abnormality stupně 2 nebo vyššího, které znamenaly zhoršení
stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 240 týdnech objevily u 22 %, 44 %, respektive 17 % koinfikovaných pacinetů léčených raltegravirem, ve srovnání s 13 %, 13 % a 5 % všech ostatních pacientů léčených raltegravirem.
Pediatrická populace
Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let
Raltegravir byl v kombinaci s jinými antiretrovirotiky hodnocen ve studii IMPAACT P1066 u 126 dětí a dospívajících, již dříve léčených antiretrovirotiky, ve věku 2 až 18 let infikovaných HIV–1 (viz
body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru.
U těchto 96 dětí a dospívajících byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících
s léčivem ve 48. týdnu srovnatelné s frekvencí, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných
u dospělých.
U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související klinické nežádoucí účinky 3. stupně spočívající v psychomotorické hyperaktivitě, abnormálním chování a insomnie; u jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 2. stupně.
U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST 4. stupně a ALT
-
stupně, jež byly považovány za závažné.
Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky
Raltegravir byl v rámci studie IMPAACT P1066 rovněž hodnocen u 26 kojenců a batolat ve věku
4 týdny až méně než 2 roky infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami
U těchto 26 kojenců a batolat byly frekvence, typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících
s léčivem do 48. týdne studie srovnatelné s frekvencí, typy a závažnostmi pozorovanými u dospělých.
U jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 3. stupně, která vedla
k vysazení léčby.
Novorozenci vystavení infekci HIV-1
Ve studii IMPAACT P1110 (viz bod 5.2) byli k zařazení do studie vhodní novorozenci a kojenci narození nejméně ve 37. týdnu gestačního věku s tělesnou hmotností nejméně 2 kg.
Šestnáct novorozenců dostalo v prvních 2 týdnech života 2 dávky přípravku Isentress
a 26 novorozenců bylo léčeno 6 týdnů každodenním podáváním; všichni byli následně pozorováni 24 týdnů. Nedošlo k žádným s léčivem souvisejícím klinickým nežádoucím účinkům a došlo ke třem s léčivem souvisejícím laboratorním nežádoucím účinkům (jedna přechodná neutropenie stupně 4
u subjektu léčeného preventivní terapií obsahující zidovudin bránící přenosu z matky na dítě
(PMTCT) a dvě zvýšení bilirubinu (jedno stupně 1 a jedno stupně 2), jež byly považovány za nezávažné a nevyžadující specifickou léčbu).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování raltegravirem.
V případě předávkování je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebaný materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinický monitoring (včetně pořízení elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba vzít v úvahu, že raltegravir je pro klinické použití k dispozici ve formě draselné soli. Není známo, do jaké míry se raltegravir může dialyzovat.
Farmakologické vlastnosti - ISENTRESS 100MG
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory integrázy, ATC kód: J05AJ01.
Mechanismus účinku
Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience (HIV–1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který
je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce.
Antivirová aktivita in vitro
Raltegravir v koncentracích 31±20 nM působil 95% inhibici (IC95) replikace HIV–1 (ve srovnání
s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných
různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non–B podtypů a izolátů rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC50 v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 23 izoláty HIV, které představovaly 5 non–B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem.
Rezistence
Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, měla rezistenci na raltergravir vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací v integráze. Většina měla mutaci signatury na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R) nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tyto mutace signatury snižují citlivost viru na raltegravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení citlivosti na raltegravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltergravir obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltergravir než na elvitegravir, přičemž mutace
E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltergravir. Viry nesoucí mutaci na aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltergravir, mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci vůči dolutegraviru.
Klinické zkušenosti
Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení
(BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) s dospělými pacienty infikovanými HIV–1,
kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického hodnocení (STARTMRK,protokol 021) s dospělými pacienty infikovanými HIV–1, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy.
Účinnost
Již dříve léčení dospělí pacienti
Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg
dvakrát denně proti placebu v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék
v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil investigátor OBT na
základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové
a fenotypové virové rezistence.
Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik
(ART) 4.
Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech
Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg
dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu
Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2 48 týdnů 96 týdnů| Parametr | 400 mg dvakrátdenně + | OBT (N = 237) | 400 mgdvakrát denně+ OBT | (N = 237) |
| OBT(N = 462) | (N = 462) | |||
| Procento HIV-RNA < 400 kopií/ml (95% CI)Všichni pacienti† | 72 (68, 76) | 37 (31, 44) | 62 (57, 66) | 28 (23, 34) |
| Výchozí charakteristiky‡ | ||||
| HIV-RNA > 100 000 kopií/ml | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| ≤ 100 000 kopií/ml | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| > 200 buněk/mm3 | 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) |
| Skóre citlivosti (GSS) § | ||||
| 0 | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| 2 a více | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
| Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)Všichni pacienti† | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) |
| Výchozí charakteristiky‡ | ||||
| HIV-RNA > 100 000 kopií/ml | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| ≤ 100 000 kopií/ml | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) |
| Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) |
| > 200 buněk/mm3 | 76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) |
| Skóre citlivosti (GSS) § | ||||
| 0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) |
| 2 a více | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) |
| Průměrná hodnota změny počtu CD4 (95% CI), buněk/mm3Všichni pacienti‡ | 109 (98, 121) | 45 (32, 57) | 123 (110, 137) | 49 (35, 63) |
| Výchozí charakteristiky‡ | ||||
| HIV-RNA > 100 000 kopií/ml | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, 165) | 40 (16, 65) |
| ≤ 100 000 kopií/ml | 100 (86, 115) | 49 (33, 65) | 114 (98, 131) | 53 (36, 70) |
| Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 | 121 (100, 142) | 33 (18, 48) | 130 (104, 156) | 42 (17, 67) |
| > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, 144) | 56 (34, 79) |
| > 200 buněk/mm3104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, 143) | 48 (23, 73) | |
| Skóre citlivosti (GSS) § | ||||
| 0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24, 63) | 132 (111, 154) | 45 (24, 66) |
| 2 a více | 125 (105, | 76 | 134 (108, 159) | 90 (57, 123) |
| 144) | (48,103) | |||
† Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí, se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).
‡ Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.
§ Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik v optimalizované
základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou citlivost. Použití enfuvirtidu
v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.
Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA
< 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu.
U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň jednu silně účinnou léčivou látku.
Převedení na raltegravir
Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby
lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178
u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg
dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích antiretrovirových terapií nebyl omezen.
Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána
non–inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve
24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené
raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir,
(pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby
podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4.
Dosud neléčení dospělí pacienti
Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil fumarátem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV
RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA
(≤ 50 000 kopií/ml; a > 50 000 kopií/ml) a infekcí virem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo negativní).
Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené
raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné.
Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech
S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl pacientů, kteří ve 48. týdnu dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené raltegravirem a 230/281 (81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) byl 4,2 % s 95% intervalem spolehlivosti (–1,9; 10,3), což vede k závěru, že raltegravir není horší než efavirenz (p-hodnota pro non–inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a 240 týdnech
u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK
jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5Výsledky účinnosti ve 48. a 240. týdnu
Studie STARTMRK 48 týdnů 240 týdnů| Parametr | Raltegravir400 mg dvakrát | Efavirenz 600 mgpřed spaním | Raltegravir 400 mg dvakrátdenně | Efavirenz 600 mgpřed spaním |
| denně(N = 281) | (N = 282) | (N = 281) | (N = 282) | |
| Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)Všichni pacienti† | 86 (81, 90) | 82 (77, 86) | 71 (65, 76) | 61 (55, 67) |
| Výchozí charakteristika‡ | ||||
| HIV-RNA > 100 000 kopií/ml | 91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | 65 (56, 72) |
| ≤ 100 000 kopií/ml | 93 (86, 97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 58 (49, 66) |
| Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 77 (58, 90) |
| > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 | 89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | 60 (50, 69) |
| > 200 buněk/mm3 | 94 (89, 98) | 92 (87, 96) | 76 (68, 82) | 60 (51, 68) |
| Podtyp viru Clade B | 90 (85, 94) | 89 (83, 93) | 71 (65, 77) | 59 (52, 65) |
| Podtyp viru non-Clade B 96 (87, 100) | 91 (78, 97) | 68 (54, 79) | 70 (54, 82) | |
| Průměrná hodnota změny počtu buněk CD4 (95% CI), buněk/mm3Všichni pacienti‡ 189 (174, | 163 (148, 178) | 374 (345, 403) | 312 (284, 339) | |
204)
Výchozí charakteristika ‡
HIV-RNA > 100 000 kopií/ml 196 (174,
219)
≤ 100 000 kopií/ml 180 (160,
200)
Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 170 (122,
192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364)
134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337)
152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386)
| 218) | ||||
| > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 | 193 (169, | 175 (151, 198) | 413 (360, 465) | 306 (264, 348) |
| 217) | ||||
| > 200 buněk/mm3 | 190 (168, | 157 (134, 181) | 358 (321, 395) | 316 (272, 359) |
| 212) | ||||
| Podtyp viru Clade B 187 (170, | 164 (147, 181) | 380 (346, 414) | 303 (272, 333) | |
| 204) | ||||
| Podtyp viru non-Clade B 189 (153, | 156 (121, 190) | 332 (275, 388) | 329 (260, 398) | |
| 225) | ||||
† Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno
procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).
‡ Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.
Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích.
Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil fumarátem.
Pediatrická populace
Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let
Studie IMPAACT P1066 je otevřenou, multicentrickou studií fáze I/II s cílem vyhodnotit farmakokinetický profil, bezpečnost, snášenlivost a účinnost raltegraviru u dětí infikovaných HIV. Do této studie bylo zařazeno 126 již dříve léčených dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let. Pacienti byli
stratifikováni podle věku, přičemž napřed se zařazovali dospívající a poté postupně mladší děti. Pacientům se podával raltegravir ve formě buď 400 mg tablet (6 až 18 let věku) nebo žvýkacích tablet (2 až méně než 12 let věku). Raltegravir se podával s optimalizovaným základním režimem.
Počáteční fáze stanovení dávky zahrnovala intenzivní farmakokinetické hodnocení. Volba dávky byla založena na dosažení podobné plazmatické expozice raltegraviru a minimálních koncentrací, jaké se pozorují u dospělých, a na přijatelné krátkodobé bezpečnosti. Po stanovení dávky byli zařazeni další pacienti s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost. Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru (viz bod 4.2).
Tabulka 6Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066
(2 až 18 let věku)
Parametr Populace s finální dávkou N = 96 Demografické charakteristikyVěk (roky), medián [rozmezí] 13 [2 – 18]
Mužské pohlaví 49 % RasaBělošská 34 %
Černošská 59 %
| Výchozí charakteristiky | ||
| RNA HIV-1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] | 4,3 [2,7 – 6] | |
| Počet buněk CD4 (buněk/mm3), medián [rozmezí] | 481 [0 – 2361] | |
| Procento CD4, medián [rozmezí] | 23,3 % [0 – 44] | |
| RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml | 8 % | |
| CDC HIV kategorie B nebo C | 59 % | |
| Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy | ||
| NNRTI | 78 % | |
| PI | 83 % | |
| Odpověď | 24. týden | 48. týden |
| Dosaženo ≥ 1 log10 pokles RNA HIV | ||
| z výchozích hodnot nebo | ||
| < 400 kopií/ml | 72 % | 79 % |
| Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV | 54 % | 57 % |
| Průměrná hodnota vzestupu výchozíhopočtu buněk CD4 (%) | 119 buněk/mm3 | 156 buněk/mm3 |
| (3,8 %) | (4,6 %) | |
Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky
Studie IMPAACT P1066 rovněž zahrnovala kojence a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikované HIV, kteří předtím dostávali antiretrovirovou léčbu buď jako profylaxi k zabránění přenosu z matky na dítě a/nebo jako kombinovanou antiretrovirovou terapii k léčbě infekce HIV. Raltegravir byl podáván jako granule pro perorální suspenzi bez ohledu na příjem potravy v kombinaci
s optimalizovaným základním režimem, který zahrnoval lopinavir a ritonavir u dvou třetin pacientů.
Tabulka 7Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066
(věk 4 týdny až méně než 2 roky)
| Parametr | N = 26 | |
| Demografické charakteristiky | ||
| Věk (týdny), medián [rozmezí] | 28 [4 – 100] | |
| Mužské pohlavíRasa | 65 % | |
| Bělošská | 8 % | |
| ČernošskáVýchozí charakteristiky | 85 % | |
| RNA HIV-1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] | 5,7 [3,1 – 7] | |
| Počet buněk CD4 (buněk/mm3), medián [rozmezí] | 1400 [131 – 3648] | |
| Procento CD4, medián [rozmezí] | 18,6 % [3,3 – 39,3] | |
| RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml | 69 % | |
| CDC HIV kategorie B nebo C | 23 % | |
| Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle t | řídy | |
| NNRTI | 73 % | |
| NRTI | 46 % | |
| PI | 19 % | |
| Odpověď | 24. týden | 48. týden |
| Dosaženo ≥ 1 log10 pokles RNA HIV | ||
| z výchozích hodnot nebo | ||
| < 400 kopií/ml | 91 % | 85 % |
| Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV | 43 % | 53 % |
| Průměrná hodnota vzestupu výchozíhopočtu buněk CD4 (%) | 500 buněk/mm3 | 492 buněk/mm3 |
| (7,5 %) | (7,8 %) | |
| Virologické selhání | 24. týden | 48. týden |
| Non-respondéři | 0 | 0 |
| Rebound fenomén | 0 | 4 |
| Počet s dostupným genotypem* | 0 | 2 |
*jeden pacient měl mutaci na 155. pozici.
Absorpce
Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno,
raltegravir se rychle absorbuje s tmax přibližně 3 hodiny po podání dávky. AUC a Cmax raltegraviru se
zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. C12 hod raltegraviru se zvyšuje úměrně
dávce v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg a zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. Proporcionalita dávek nebyla u pacientů stanovena.
Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně
prvních 2 dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové kumulaci v AUC a Cmax a je prokázána mírná kumulace v C12 hod. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena.
Raltegravir může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Raltegravir byl podáván bez ohledu na jídlo v pivotních studiích bezpečnosti a účinnosti u HIV-pozitivních pacientů. Opakované podávání
raltegraviru následně po středně tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně AUC raltegraviru, se zvýšením o 13 % oproti podávání nalačno. Hodnota C12 hod raltegraviru byla o 66 % vyšší a hodnota Cmax byla o 5 % vyšší následně po středně tučném jídle ve srovnání s podáním nalačno. Podávání raltegraviru následně po vysoce tučném jídle zvýšilo hodnotu AUC a Cmax přibližně 2násobně
a hodnotu C12 hod 4,1násobně. Podávání raltegraviru následně po nízkotučném jídle snížilo AUC o 46 % a Cmax o 52 %; hodnota C12 hod byla v podstatě nezměněna. Zdá se, že jídlo zvyšuje farmakokinetickou variabilitu oproti podávání nalačno.
Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C12 hod ve studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient (CV, coefficient ofvariation) pro interindividuální variabilitu = 212 % a CV pro intraindividuální variabilitu = 122 %. Příčiny variability mohou zahrnovat rozdíly v současném podávání s jídlem a současně užívané léky.
Distribuce
Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 µM váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %.
Raltegravir snadno přecházel přes placentu u potkanů, ale nepenetroval ve znatelné míře do mozku.
Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV–1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii (n = 18) byl medián koncentrace v cerebrospinální tekutině 5,8 % (rozmezí 1 až 53,5 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrací v cerebrospinální tekutině 3 % (rozmezí 1 až 61 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto mediánové podíly jsou přibližně 3krát až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě.
Biotransformace a vylučování
Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší α-fází poločasu (~1 hodina), která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného raltegraviru se přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, který je většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného žlučí, jak bylo pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě složky, jmenovitě raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky. Většina cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové radioaktivity; zbývající radioaktivita v plazmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s chemickými inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami (UGT) exprimovanými
z cDNA ukazují, že UGT1A1 je hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu raltegraviru. Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegraviru u člověka je glukuronidace zprostředkovaná UGT1A1.
Polymorfismus UGT1A1
Při srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr geometrického průměru (90% CI) AUC 1,41 (0,96;2,09) a poměr geometrického průměru C12 hod 1,91 (1,43; 2,55). U jedinců se sníženou aktivitou UGT1A1, která je důsledkem genetického polymorfismu, se nepovažuje za nutné upravit dávku.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Na základě studie porovnávající lékové formy u zdravých dospělých dobrovolníků žvýkací tablety
a granule pro perorální suspenzi mají vyšší biologickou dostupnost v porovnání se 400mg tabletami. V této studii vedlo podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem k průměrně 6% poklesu AUC, 62% poklesu Cmax a 188% vzestupu C12hod v porovnání s podáním nalačno. Podání žvýkací tablety s vysoce
tučným jídlem nemá na farmakokinetiku raltegraviru vliv v klinicky významné míře a žvýkací tabletu
lze podávat bez ohledu na jídlo. Vliv potravy na lékovou formu granule pro perorální suspenzi nebyl hodnocen.
Tabulka 8 uvádí farmakokinetické parametry 400mg tablety, žvýkací tablety a granulí pro perorální
suspenzi podle tělesné hmotnosti.
Tabulka 8 Farmakokinetické parametry raltegraviru ve studii IMPAACT P1066 po podání dávek uvedených v bodě 4.2| Tělesnáhmotnost | Léková forma | Dávka | N* | Geometrická průměrná hodnota (%CV†)AUC0-12hod (μM●hr) | Geometrická průměrná hodnota (%CV†)C12hod (nM) |
| ≥ 25 kg | Potahovaná tableta | 400 mg dvakrát denně | 18 | 14,1 (121 %) | 233 (157 %) |
| ≥ 25 kg | Žvýkací tableta | Dávkování založené natělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky prožvýkací tabletu | 9 | 22,1 (36 %) | 113 (80 %) |
| 11 až méně než25 kg | Žvýkací tableta | Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky prožvýkací tabletu | 13 | 18,6 (68 %) | 82 (123 %) |
| 3 až méně než20 kg | Perorální suspenze | Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky progranule pro perorálnísuspenzi | 19 | 24,5 (43 %) | 113 (69 %) |
| * Počet pacientů s výsledky intenzivního farmakokinetického hodnocení na konečné doporučené dávce.†Geometrický variační koeficient. | |||||
Novorozenci vystavení infekci HIV-1
IMPAACT P1110 je klinická studie fáze I hodnotící bezpečnost a farmakokinetiku raltegraviru
v granulích pro suspenzi (GFS) ve standardním programu PMTCT u novorozenců narozených
v termínu vystavených HIV-1. Kohorta 1(N= 16, 10 exponovaných a 6 neexponovaných raltegravirem in utero) dostala 2 jednorázové dávky raltegraviru GFS (během 48 hodin po narození a ve věku 7 až 10 dní po narození); kohorta 2 (N=26, nikdo neexponován in utero) dostávala raltegravir GFS po dobu 6 týdnů: 1,5 mg/kg jednou denně s první dávkou do 48 hodin po narození během1. týdne;
3 mg/kg dvakrát denně 2. až 4. týden a 6 mg/kg dvakrát denně 5. a 6. týden.
Tabulka 9 ukazuje farmakokinetické parametry u novorozenců z kohorty 2 po narození a během
2 týdnů věku. K eliminaci raltegraviru in vivo u lidí dochází primárně glukuronidací zprostředkovanou
UGT1A1. Katalytická aktivita UGT1A1 je při narození zanedbatelná a po narození vyzrává. Doporučená dávka pro novorozence mladší 4 týdnů bere v potaz rychle narůstající aktivitu UGT1A1 a clearance léčiva od narození do 4 týdnů věku.
Tabulka 9: farmakokinetické parametry raltegraviru ve studii IMPAACT P1110 po podávání granulí pro perorální suspenzi v dávkování založeném na věku a tělesné hmotnosti| Věk (hodiny/dny) v okamžiku odběru vzorku pro stanovenífarmakokinetiky | Dávka (viz tabulka 2) | N* | Geometrická průměrnáhodnota (%CV†) AUC (mg*hod/l) | Geometrická průměrnáhodnota (% CV†)Cmin (ng/ml) |
| Narození – 48 hodin | 1,5 mg/kg jednou denně | 25 | 38,2 (38,4 %)‡ | 947,9 (64,2 %) ‡ |
| 15 až 18 dní | 3,0 mg/kg dvakrát denně | 23 | 14,3 (43,3 %) § | 558 (83,7 %) § |
| *Počet pacientů s intenzivními farmakokinetickými výsledky při konečné doporučené dávce.†Geometrický koeficient variace.‡AUC0-24hod (N = 24); C24hod§AUC0-12hod; C12hod | ||||
Starší osoby
V hodnoceném věkovém rozpětí (19 až 84 let, přičemž jen několik jedinců bylo starších než 65 let) nebyl u zdravých subjektů a pacientů s infekcí HIV zjištěn žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru.
Pohlaví, rasa a BMI
U dospělých pacientů nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice
v závislosti na pohlaví, rase nebo body mass indexu (BMI).
Porucha funkce ledvin
Renální vylučování nezměněného léčivého přípravku je méně důležitou cestou eliminace. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty s těžkouporuchou funkce ledvin a zdravými jedinci (viz bod 4.2). Protože není znám rozsah, v jakém může být raltegravir dialyzován, je třeba se vyhnout jeho podávání před dialýzou.
Porucha funkce jater
Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater
a zdravými jedinci. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku raltegraviru nebyl hodnocen (viz body 4.2 a 4.4).
Farmaceutické údaje - ISENTRESS 100MG
-
Hyprolóza
-
Sukralóza
-
Mannitol (E 421)
-
Amonium-glycyrrhizát
-
Sorbitol (E 420)
-
Fruktóza
-
Přírodní banánové aroma
-
Sacharóza
-
Krospovidon typ A
-
Magnesium–stearát
-
Hypromelóza 2910/6
-
Makrogol 400
-
Ethylcelulóza (20cp)
-
Koncentrovaný roztok amoniaku
-
Triacylglyceroly se středním řetězcem
-
Kyselina olejová
-
Mikrokrystalická celulóza
-
Sodná sůl karmelózy
Neotevřené sáčky: 3 roky
Po rekonstituci: 30 minut pokud se uchovává při teplotě 30 °C nebo nižší.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku viz bod 6.3.
PET/Al/LLDPE sáčky.
Jedna krabička obsahuje 60 sáčků, dvě 1ml, dvě 3ml a dvě 10ml dávkovací stříkačky pro perorální podání a 2 mísicí nádobky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Jeden sáček na jedno použití obsahuje 100 mg raltegraviru, které se suspendují v 10 ml vody, což dává konečnou koncentraci 10 mg na ml.
Po podání požadovaného objemu nesmí být zbývající supenze v mísicí nádobce znovupoužita a musí být zlikvidována.
Rodiče a/nebo ošetřující osoby mají být instruováni, aby si před tím, než budou přípravek ISENTRESS, granule pro perorální suspenzi připravovat a podávat pediatrickým pacientům, přečetli brožuru s návodem k použití.
Dávka se musí podat perorálně do 30 minut po smísení.
Více podrobností o přípravě a podávání suspenze najdete v brožuře s návodem k použití, který je
přiložený v krabičce.