Přípravek Trixeo Aerosphere je indikován k udržovací léčbě u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) kteří nejsou adekvátně léčeni kombinací inhalačního kortikosteroidu a dlouhodobě působícího agonisty beta2 nebo kombinací dlouhodobě působícího agonisty beta2 a dlouhodobě působícího muskarinového antagonisty (účinky na kontrolu příznaků a prevenci exacerbací viz bod 5.1).

Dávkování

Doporučená a maximální dávka jsou dvě inhalace dvakrát denně (dvě inhalace ráno a dvě inhalace večer).

Jestliže dojde k vynechání dávky, má být dávka podána co nejdříve a další dávku je třeba podat v obvyklém čase. Dvojnásobná dávka se nemá používat, aby nahradila vynechanou dávku.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Úprava dávkování u starších pacientů není třeba (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Tento léčivý přípravek může být používán v doporučeném dávkování u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Tento přípravek může být také používán v doporučené dávce

u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění

vyžadující dialýzu pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Tento léčivý přípravek může být používán v doporučené dávce u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být používán pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Použití tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících (do 18 let) v indikaci CHOPN není relevantní. Způsob podání

Inhalační podání.

Návod k použití

K zajištění správného podávání léčivého přípravku je třeba, aby lékař nebo jiný zdravotnický pracovník ukázal pacientovi, jak inhalátor správně používat a pravidelně kontrolovat správnost inhalační techniky pacienta. Pacientovi má být doporučeno, aby si pozorně přečetl příbalovou informaci a postupoval podle návodu k použití, který je uveden v příbalové informaci.

Je důležité pacienty poučit o následujícím:

• Nepoužívat inhalátor v případě, že se vysoušedlo, které je uvnitř fóliového sáčku, z tohoto sáčku vysype. Pro dosažení nejlepších výsledků má mít inhalátor před použitím pokojovou teplotu.

• Připravit inhalátor k použití řádným protřepáním a uvolněním čtyř dávek do vzduchu před prvním použitím nebo uvolnit dvě dávky do vzduchu, pokud nebyl inhalátor používán po dobu delší než sedm dní, po čištění inhalátoru jednou týdně nebo spadl na zem.

• Po inhalaci dávky si vypláchnout ústa vodou, aby se minimalizovalo riziko výskytu orofaryngeálního sooru. Obsah léčivého přípravku nepolykat.

Po stisknutí přípravku Trixeo Aerosphere se odměřený objem z tlakového obalu uvolní velkou rychlostí. Když pacient ve stejnou chvíli inhaluje přes náustek, léčivá látka se spolu s vdechovaným vzduchem dostane do dýchacích cest.

Pacienti, pro které je obtížné koordinovat stisknutí dávkovače a nádech, mohou k optimalizaci podání přípravku použít přípravek Trixeo Aerosphere s inhalačním nástavcem. Přípravek Trixeo Aerosphere může být používán s inhalačním nástavcem Aerochamber Plus Flow-Vu (viz bod 5.2).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Není určeno pro akutní použití

Tento léčivý přípravek není indikován k léčbě akutních epizod bronchospasmu, tj. jako záchranná léčba.

Paradoxní bronchospazmus

Podávání formoterolu/glykopyrronia/budesonidu může vyvolat paradoxní bronchospazmus s časnými pískoty a dušností po podání dávky a může být život ohrožující. Pokud se objeví paradoxní

bronchospazmus, má být léčba tímto přípravkem ihned ukončena. Pacienta je třeba vyšetřit a uvažovat o jiných léčebných možnostech.

Zhoršení onemocnění

Doporučuje se, aby léčba tímto přípravkem nebyla náhle ukončována. Pokud pacient(ka) shledá léčbu neúčinnou, je třeba v léčbě pokračovat a vyhledat lékařskou pomoc. Častější používání úlevových bronchodilatačních přípravků naznačuje zhoršení základního onemocnění a vyžaduje přehodnocení léčby. Náhlé a progredující zhoršování příznaků CHOPN je potenciálně život ohrožující a pacient má podstoupit neodkladné lékařské vyšetření.

Kardiovaskulární účinky

Kardiovaskulární účinky, jako jsou srdeční arytmie, např. fibrilace síní a tachykardie, mohou být pozorovány po podání antagonistů muskarinových receptorů a sympatomimetik, včetně glykopyrronia nebo formoterolu. Tento léčivý přípravek má být používán s opatrností u pacientů s klinicky významným nekontrolovaným a závažným kardiovaskulárním onemocněním, jako je nestabilní ischemická choroba srdeční, akutní infarkt myokardu, kardiomyopatie, srdeční arytmie a závažné srdeční selhání.

U pacientů se známým nebo předpokládaným prodloužením QTc intervalu, ať už vrozeným nebo vyvolaným léčivými přípravky (QTc > 450 milisekund u mužů nebo > 470 milisekund u žen) je třeba postupovat opatrně.

Systémové účinky kortikosteroidů

U jakýchkoli inhalačních kortikosteroidů se mohou objevit systémové účinky, zejména při vysokých dávkách předepsaných dlouhodobě. Tyto účinky se s menší pravděpodobností vyskytnou při inhalační léčbě než u perorálních kortikosteroidů. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, supresi nadledvin, snížení minerální kostní denzity, kataraktu a glaukom. Možný výskyt systémových účinků na minerální kostní denzitu je třeba vzít v úvahu zejména u pacientů užívajících vysoké dávky kortikosteroidů po delší dobu, kteří mají souběžné rizikové faktory pro osteoporózu.

Poruchy zraku

Při systémovém a lokálním užívání kortikosteroidů mohou být hlášeny poruchy zraku. Pokud se

u pacienta objeví příznaky jako rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, je třeba zvážit vyšetření u očního lékaře z důvodu vyhodnocení možných příčin, které mohou zahrnovat kataraktu, glaukom nebo vzácná onemocnění, jako je centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), které byly hlášeny po použití systémových a topických kortikosteroidů (viz bod 4.8).

Přechod z perorální terapie

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům přecházejících z perorálních kortikosteroidů, protože u těchto pacientů může po delší dobu trvat riziko snížené funkce nadledvin. Riziko může být také

u pacientů, kteří vyžadují léčbu vysokými dávkami kortikosteroidů nebo dlouhodobou léčbu nejvyšší doporučenou dávkou inhalačních kortikosteroidů. Jsou-li tito pacienti vystaveni silnému stresu, mohou

vykazovat známky a příznaky nedostatečnosti nadledvin. Během období stresu nebo plánovaného chirurgického zákroku je třeba zvážit dodatečnou léčbu systémovými kortikosteroidy.

Pneumonie u pacientů s CHOPN

U pacientů s CHOPN užívajících inhalační kortikosteroidy bylo pozorováno zvýšení výskytu pneumonie, včetně pneumonie vyžadující hospitalizaci. Existují důkazy o zvýšeném riziku pneumonie se zvyšující se dávkou steroidů, avšak toto nebylo jednoznačně prokázáno ve všech studiích.

Neexistují žádné přesvědčivé klinické důkazy o rozdílech ve velikosti rizika vzniku pneumonie mezi inhalačními kortikosteroidy.

Lékaři mají dávat pozor na možný rozvoj pneumonie u pacientů s CHOPN, protože klinické příznaky těchto infekcí se překrývají s příznaky exacerbace CHOPN.

Rizikové faktory pro pneumonii u pacientů s CHOPN zahrnují kouření, vyšší věk, nízký index tělesné hmotnosti (BMI) a těžkou CHOPN.

Hypokalemie

Léčba β2-agonisty může vést k potenciálně závažné hypokalemii. To má potenciál vyvolat nepříznivé kardiovaskulární účinky. U těžké CHOPN se doporučuje zvláštní opatrnost, protože tento účinek může být zesílen hypoxií. Hypokalemie může být také zesílena souběžnou léčbou jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat hypokalemii, jako jsou deriváty xanthinu, steroidy a diuretika (viz

bod 4.5).

Hyperglykemie

Inhalace vysokých dávek β2-sympatomimetik může vyvolat zvýšenou glykemii. Proto má být u pacientů s diabetem během léčby sledována glykemie podle zavedených pokynů.

Souběžné klinické stavy

U pacientů s tyreotoxikózou má být tento léčivý přípravek používán s opatrností. Anticholinergní účinky

Vzhledem k anticholinergním účinkům tohoto léčivého přípravku, má být používán s opatrností u pacientů se symptomatickou hyperplazií prostaty, retencí moči nebo glaukomem s uzavřeným úhlem. Pacienty je třeba informovat o známkách a symptomech akutního glaukomu s uzavřeným úhlem a též je třeba pacienty informovat, aby přestali používat tento léčivý přípravek a ihned kontaktovali svého lékaře, pokud se některý z těchto symptomů nebo známek objeví.

Souběžné podávání tohoto přípravku s jinými léčivými přípravky obsahujícími anticholinergní látky se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že glykopyrronium je převážně vylučováno ledvinami, pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), včetně pacientů v konečném stádiu renálního

onemocnění vyžadujícím dialýzu, mají tento léčivý přípravek používat pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater má být tento léčivý přípravek používán pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz body 4.2 a 5.2). Tyto pacienty je třeba sledovat kvůli případným nežádoucím účinkům.

Farmakokinetické interakce

Klinické studie lékových interakcí s tímto léčivým přípravkem nebyly provedeny, avšak předpokládá se, že potenciál pro metabolické interakce je na základě studií in-vitro nízký (viz bod 5.2).

Formoterol v terapeuticky relevantních koncentracích neinhibuje enzymy CYP450 (viz bod 5.2). Budesonid a glykopyrronium v terapeuticky relevantních koncentracích neinhibují ani neindukují enzymy CYP450.

Metabolismus budesonidu je primárně zprostředkován CYP3A4 (viz bod 5.2). Očekává se, že společná léčba se silnými inhibitory CYP3A, např. itrakonazol, ketokonazol, inhibitory HIV proteázy a přípravky obsahující kobicistat zvyšuje riziko systémových nežádoucích účinků a je třeba se jim vyhnout, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů;

v takovém případě mají být pacienti sledováni kvůli systémovým nežádoucím účinkům kortikosteroidů. Pro krátkodobou léčbu (1-2 týdny) je klinický význam omezený.

Omezené údaje o této interakci pro vysoké dávky inhalovaného budesonidu naznačují, že může dojít k výraznému zvýšení plazmatických koncentrací (v průměru čtyřnásobně), jestliže je itrakonazol 200 mg jednou denně podáván souběžně s inhalačním budesonidem (jednotlivá dávka

1000 mikrogramů).

Vzhledem k tomu, že se glykopyrronium eliminuje převážně ledvinami, mohou se potenciálně objevit lékové interakce s léčivými přípravky, které ovlivňují renální exkreci. V podmínkách in-vitro je glykopyrronium substrátem pro renální transportéry OCT2 a MATE1/2K. Účinek cimetidinu, modelový inhibitor OCT2 a MATE1, na chování glykopyrronia po inhalaci prokázal omezené zvýšení ^{celkové systémové expozice (AUC}0-t^{) o 22 % a mírný pokles renální clearance o 23 % při souběžném} podávání cimetidinu.

Farmakodynamické interakce

Jiná antimuskarinika a sympatomimetika

Souběžné podávání tohoto léčivého přípravku s jinými léčivými přípravky obsahujícími anticholinergika a/nebo dlouhodobě působící β2-sympatomimetikum nebylo studováno a souběžné podávání se nedoporučuje, protože může zesílit známé nežádoucí účinky vyvolané inhalačními antagonisty muskarinových receptorů nebo β2-sympatomimetiky (viz body 4.4 a 4.9).

Souběžné užívání dalších beta-adrenergních léčivých přípravků může mít potenciálně aditivní účinky; proto je nutná opatrnost, jestliže jsou souběžně s formoterolem předepisovány další beta-adrenergní léčivé přípravky.

Hypokalemie vyvolaná léčivými přípravky

Souběžná léčba přípravky, včetně derivátů xanthinu, steroidů a draslík nešetřícími diuretiky může potencovat možnou počáteční hypokalemii (viz bod 4.4). Hypokalemie může u pacientů léčených digitalisovými glykosidy zvýšit dispozici k arytmiím.

β -adrenergní blokátory

β-adrenergní blokátory (včetně očních kapek) mohou oslabit nebo inhibovat účinek formoterolu. Souběžné použití β-adrenergních blokátorů má být vyloučeno, pokud očekávaný přínos nepřevažuje nad potenciálním rizikem. Pokud je vyžadováno použití β-adrenergních blokátorů, preferují se kardioselektivní β-adrenergní blokátory.

Další farmakodynamické interakce

Souběžná léčba chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, antihistaminiky, inhibitory monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresivy a fenothiaziny může prodloužit QT interval a zvýšit riziko ventrikulárních arytmií. Kromě toho může L-dopa, L-tyroxin, oxytocin a alkohol narušit srdeční toleranci vůči beta2-sympatomimetikům.

Souběžná léčba inhibitory monoaminooxidázy, včetně léčivých přípravků s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, může vyvolat hypertenzní reakce.

U pacientů, kterým je souběžně podávána anestezie halogenovanými uhlovodíky, existuje zvýšené riziko arytmií.

Těhotenství

Nejsou k dispozici adekvátní údaje nebo jsou k dispozici pouze omezené údaje o podávání budesonidu, glykopyrronia a formoterolu těhotným ženám.

Údaje o použití inhalačního budesonidu u více než 2500 exponovaných těhotenství nenaznačují žádné zvýšené teratogenní riziko spojené s používáním budesonidu. Jednodávkové studie u lidí ukázaly, že velmi malé množství glykopyrronia prochází placentární bariérou

Neexistují žádné zkušenosti s používáním hnacího plynu trans-1,3,3,3-tetrafluorpropenu

(HFO-1234ze(E)) během těhotenství nebo kojení. Studie vlivu HFO-1234ze(E) na reprodukční funkce a embryofetální vývoj u zvířat však neodhalily žádné klinicky významné nežádoucí účinky.

S přípravkem Trixeo Aerosphere nebyly provedeny žádné studie reprodukční toxikologie na zvířatech. Bylo prokázáno, že budesonid projevuje embryofetální toxicitu u potkanů a králíků, což je skupinový účinek glukokortikoidů. Při velmi vysokých dávkách/hladinách systémové expozice vyvolal formoterol implantační ztráty, vedl ke snížení porodní hmotnosti a zkrácení časného postnatální přežití, glykopyrronium nemělo žádné významné účinky na reprodukci (viz bod 5.3).

Je třeba zvážit podávání tohoto léčivého přípravku těhotným ženám pouze pokud očekávaný přínos pro matku převažuje nad možnými riziky pro plod.

Kojení

Klinická farmakologická studie prokázala, že inhalovaný budesonid se vylučuje do mateřského mléka. Budesonid však nebyl detekován ve vzorcích krve kojenců. Na základě farmakokinetických parametrů se plazmatická koncentrace u dítěte odhaduje na méně než 0,17 % plazmatické koncentrace matky.

Proto se neočekávají žádné účinky budesonidu u kojenců, jejichž matky dostávají terapeutické dávky tohoto léčivého přípravku. Není známo, zda se glykopyrronium nebo formoterol vylučují do lidského mateřského mléka. Byly hlášeny případy vylučování glykopyrronia a formoterolu do mateřského mléka u laboratorních potkanů.

Podávání tohoto léčivého přípravku ženám, které kojí, má být zváženo pouze tehdy, pokud je očekávaný přínos pro matku větší než jakékoli možné riziko pro dítě (viz bod 5.3).

Fertilita

Studie na laboratorních potkanech prokázaly nežádoucí účinky na fertilitu pouze při dávkách vyšších, než je maximální expozice formoterolu u člověka (viz bod 5.3). Budesonid a glykopyrronium jednotlivě neměly žádné nežádoucí účinky na fertilitu laboratorních potkanů. Je nepravděpodobné, že podávání tohoto léčivého přípravku v doporučeném dávkování ovlivňuje fertilitu u lidí.

Přípravek Trixeo Aerosphere nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů je však třeba vzít v úvahu, že závrať patří mezi méně časté nežádoucí účinky.

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil je charakterizován kortikosteroidními, anticholinergními a β2-adrenergními skupinovými účinky jednotlivých složek v kombinaci. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené

u pacientů používajících tento léčivý přípravek byly penumonie (4,6 %), orální kandidóza (3,0 %),bolest hlavy (2,7 %) a infekce močových cest (2,7 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulkový seznam nežádoucích účinků je založen na zkušenostech s tímto léčivým přípravkem v klinických studiích a na zkušenostech s jednotlivými složkami.

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Pneumonie

Studie KRONOS byla 24týdenní studie, která zahrnovala celkem 1896 pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN (průměrná post-BDT FEV1 50 % náležité hodnoty (n.h.), standardní odchylka [SD] 14 %), u 26 % pacientů došlo k exacerbaci CHOPN v roce před vstupem do studie. Výskyt potvrzených příhod pneumonie hlášených do 24 týdnů byl 1,9 % (12 pacientů) u přípravku Trixeo Aerosphere (n = 639); 1,6 % (10 pacientů) u dihydrátu formoterol-fumarátu/glykopyrronia (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrogramů (n = 625); 1,9 % (6 pacientů) u dihydrátu

formoterol-fumarátu/budesonidu (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogramů (n = 314) a 1,3 % (4 pacienti) u open-label dihydrátu formoterol-fumarátu/budesonidu v Turbuhaleru (FOR/BUD) TBH

6/200 mikrogramů (n = 318).

Studie ETHOS byla 52týdenní studie, která zahrnovala celkem 8529 pacientů (v populaci hodnocení bezpečnosti) se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN a anamnézou středně těžkých nebo těžkých exacerbací během předchozích 12 měsíců (průměrná hodnota post-BDT FEV1 43 % n. h. , SD 10 %). Výskyt potvrzené pneumonie byl 4,2 % (90 pacientů) u přípravku Trixeo Aerosphere (n = 2144);

3,5 % (75 pacientů) u dihydrátu formoterol-fumarátu/glykopyrronia/budesonidu (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7,2/80 mikrogramů (n = 2124); 2,3 % (48 subjektů) u FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogramů (n = 2125) a 4,5 % (96 subjektů) u FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramů (n = 2136).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování přípravkem Trixeo Aerosphere může vést k zesíleným anticholinergním a/nebo

β2-adrenergním příznakům a symptomům, z nichž jsou nejčastější rozmazané vidění, sucho v ústech,

nevolnost, svalové křeče, třes, bolesti hlavy, palpitace a systolická hypertenze. Při dlouhodobém používání v nadměrných dávkách se mohou objevit systémové účinky glukokortikosteroidů.

Při předávkování tímto léčivým přípravkem neexistuje žádná specifická léčba. Pokud dojde

k předávkování, je na místě podpůrná léčba pacienta doplněná vhodným monitorováním podle potřeby.