NILOTINIB STADA 50MG Tvrdá tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - NILOTINIB STADA 50MG
Přípravek Nilotinib STADA je indikován k léčbě:
-
dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií (CML) s přítomností filadelfského chromozomu (Ph chromozom) v chronické fázi.
-
dospělých pacientů s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předcházející léčbu zahrnující imatinib. Údaje o účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou k dispozici.
-
pediatrických pacientů s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní na předchozí léčbu zahrnující imatinib nebo tuto léčbu netolerovali.
Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s CML. Dávkování:
Léčba má trvat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo do neakceptovatelné toxicity.
Pokud dojde k vynechání dávky, pacient nemá dávku zdvojnásobovat, ale má užít další obvyklou předepsanou dávku.
Dávkování u dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu
Doporučená dávka je:
-
300 mg dvakrát denně u nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi.
-
400 mg dvakrát denně u pacientů s chronickou nebo akcelerovanou fází CML, kteří jsou rezistentní na předcházející léčbu nebo tuto léčbu netolerovali.
Dávkování u pediatrických pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu
Dávkování u pediatrických pacientů je individuální a počítá se podle plochy povrchu těla (mg/m2). Doporučená dávka nilotinibu je 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší 50mg dávku (maximální jednorázová dávka je 400 mg) (viz tabulka 1). Pro dosažení požadované dávky je možné kombinovat různé síly přípravku Nilotinib STADA tvrdé tobolky.
Neexistují žádné zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů do 2 let věku. Neexistují žádné údaje u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů do 10 let a jsou jen omezené údaje týkající se pediatrických pacientů ve věku do 6 let, kteří jsou rezistentní nebo netolerují imatinib.
Tabulka 1 Dávkování nilotinibu u dětí, 230 mg/m2 dvakrát denně
| Plocha povrchu těla (BSA) | Dávka v miligramech (dvakrát denně) |
| Až do 0,32 m2 | 50 mg |
| 0,33 – 0,54 m2 | 100 mg |
| 0,55 – 0,76 m2 | 150 mg |
| 0,77 – 0,97 m2 | 200 mg |
| 0,98 – 1,19 m2 | 250 mg |
| 1,20 – 1,41 m2 | 300 mg |
| 1,42 – 1,63 m2 | 350 mg |
| ≥1,64 m2 | 400 mg |
Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby, a kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi (MR 4,5) Přerušení léčby může být zváženo u vybraných dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského
chromozomu (Ph+) v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v dávce 300 mg dvakrát denně po dobu minimálně 3 let, pokud hluboká molekulární odpověď trvá minimálně 1 rok bezprostředně
před přerušením léčby. Přerušení terapie nilotinibem má být zahájeno lékařem se zkušenostmi v léčbě pacientů s CML (viz body 5.1).
U vybraných pacientů, kteří přeruší léčbu nilotinibem, musí být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem každý měsíc během prvního roku, každých
6 týdnů během druhého roku a dále každých 12 týdnů. Monitorování hladin BCR-ABL transkriptů musí být provedeno pomocí kvantitativního diagnostického testu validovaného pro měření úrovní molekulární odpovědi na mezinárodní stupnici (IS) s citlivostí minimálně MR 4,5 (BCR-ABL/ABL
≤ 0,0032 % IS).
U pacientů se ztrátou MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), ale bez ztráty MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) během období bez léčby mají být hladiny BCR-ABL transkriptů monitorovány každé 2 týdny do té doby, než se hladiny BCR-ABL navrátí do rozmezí MR 4 a MR 4,5. Pacienti se stálou hladinou BCR-ABL transkriptů mezi MMR a MR 4 po dobu minimálně 4 po sobě jdoucích měřeních se mohou vrátit do původního plánu sledování.
Pacienti, kteří ztratí MMR, musí znovu zahájit léčbu během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Terapie nilotinibem má být znovu zahájena v dávce 300 mg dvakrát denně nebo ve snížené dávce 400 mg jednou denně, pokud měl pacient dávku sníženou před přerušením terapie. Pacientům, kteří znovu zahajují léčbu nilotinibem, mají být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů měsíčně do té doby, než se znovu objeví MMR, a dále každých 12 týdnů (viz bod 4.4).
Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi (MR 4,5) při užívání nilotinibu po předchozí terapii imatinibem
Přerušení léčby může být zváženo u vybraných dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu (Ph+) v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem po dobu minimálně 3 let, pokud hluboká molekulární odpověď trvá minimálně 1 rok bezprostředně před přerušením léčby. Přerušení terapie nilotinibem má být zahájeno lékařem se zkušenostmi v léčbě pacientů s CML (viz body 5.1).
U vybraných pacientů, kteří přeruší léčbu nilotinibem, musí být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem každý měsíc během prvního roku, každých
6 týdnů během druhého roku a dále každých 12 týdnů. Monitorování hladin BCR-ABL transkriptů musí být provedeno pomocí kvantitativního diagnostického testu validovaného pro měření úrovní molekulární odpovědi na mezinárodní stupnici (IS) s citlivostí minimálně MR 4,5 (BCR-ABL/ABL
≤ 0,0032 % IS).
Pacienti s potvrzenou ztrátou MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) během období bez léčby (dvě po sobě jdoucí měření provedená v odstupu minimálně 4 týdnů a ukazující na ztrátu MR 4) nebo ztrátou velké molekulární odpovědi (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) musí znovu zahájit léčbu během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Terapie nilotinibem má být znovu zahájena dávkou 300 mg nebo 400 mg dvakrát denně. Pacientům, kteří znovu zahajují léčbu nilotinibem, mají být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů měsíčně do té doby, než se znovu objeví předchozí velká molekulární odpověď nebo MR 4, a dále každých 12 týdnů (viz bod 4.4).
Úprava nebo modifikace dávkování
Nilotinib může být dočasně vysazen a/nebo může být snížena dávka z důvodu hematologické toxicity (neutropenie, trombocytopenie), která nesouvisí se základním onemocněním leukemií (viz tabulka 2).
Tabulka 2 Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii
| Dospělí pacienti s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi při300 mg dvakrát denně a imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi při400 mg dvakrát denně | ANC* <1,0 × 109/l a/nebo počet trombocytů<50 × 109/l | >1,0 x 109/l a/nebo počet trombocytů>50 x 109/l.mg jednou denně. |
| Dospělí pacientis imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v akcelerované fázi při 400 mg dvakrát denně | ANC* <0,5 × 109/l a/nebo počet trombocytů <10 × 109/l | >1,0 x 109/l a/nebo počet trombocytů >20 x 109/l.400 mg jednou denně. |
| Pediatričtí pacienti s novědiagnostikovanou CML v chronické fázi při 230 mg/m2 dvakrát denně a imatinib- rezistentní nebo intolerantní CMLv chronické fázi při 230 mg/m2 dvakrát denně | ANC* <1,0 × 109/l a/nebo počet trombocytů <50 × 109/l | >1,5 x 109/l a/nebo počet trombocytů >75 x 109/l.230 mg/m2 jednou denně.k nežádoucí reakci, zvažte ukončení léčby. |
-
Léčba nilotinibem musí být přerušena a musí být monitorován krevní obraz.
-
Léčba musí být obnovena stejnou dávkou, pokud je do 2 týdnů ANC
-
Jestliže krevní obraz zůstává nízký, může být třeba snížit dávku na 400
-
Léčba nilotinibem musí být přerušena a musí být monitorován krevní obraz.
-
Léčba musí být obnovena stejnou dávkou, pokud je do 2 týdnů ANC
-
Jestliže krevní obraz zůstává nízký, může být třeba snížit dávku na
-
Léčba nilotinibem musí být přerušena a musí být monitorován krevní obraz.
-
Léčba musí být obnovena stejnou dávkou, pokud je do 2 týdnů ANC
-
Jestliže krevní obraz zůstává nízký, může být třeba snížit dávku na
-
Jestliže i po snížení dávky dojde
*ANC= absolutní počet neutrofilů
Jestliže se vyvine klinicky signifikantní středně těžká nebo těžká nehematologická toxicita, má být podávání přípravku přerušeno a pacienti mají být odpovídajícím způsobem sledováni a léčeni. Pokud u dospělých nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi byla předchozí dávka 300 mg dvakrát denně, nebo 400 mg dvakrát denně u dospělých pacientů s imatinibem-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi, nebo 230 mg/m2 dvakrát denně u pediatrických pacientů, dávkování může být znovu zahájeno dávkou 400 mg jednou denně u dospělých pacientů a u pediatrických pacientů dávkou 230 mg/m2 jednou denně, jakmile toxické příznaky vymizí. Pokud byla předchozí dávka u dospělých pacientů 400 mg jednou denně, nebo u pediatrických pacientů
230 mg/m2 jednou denně, má být léčba přerušena. Pokud je to klinicky vhodné, má se zvážit opětovné navýšení dávky na počátečních 300 mg dvakrát denně u dospělých nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi, nebo na 400 mg dvakrát denně u dospělých pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi nebo u pediatrických pacientů
na 230 mg/m2 dvakrát denně.
Zvýšená hladina sérové lipázy: Při zvýšení sérové lipázy stupně 3-4 má být dávka u dospělých pacientů snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena. U pediatrických pacientů musí být léčba přerušena až do návratu na stupeň ≤1. Potom, pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 dvakrát denně, může být léčba znovu zahájena dávkou 230 mg/m2 jednou denně. Pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 jednou denně, léčba má být přerušena. Hladiny sérové lipázy mají být vyšetřovány jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby (viz bod 4.4).
Zvýšení bilirubinu a jaterních aminotransferáz: Při zvýšení bilirubinu a jaterních aminotransferáz na stupeň 3-4 má být dávka u dospělých pacientů snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena. U pediatrických pacientů je při zvýšení bilirubinu na stupeň ≥2 nebo zvýšení jaterních aminotransferáz na stupeň ≥3 třeba léčbu přerušit, dokud se hodnoty nevrátí na stupeň ≤1. Pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 dvakrát denně, může být léčba znovu zahájena dávkou 230 mg/m2 jednou denně. Jestliže předchozí dávka byla 230 mg/m2 jednou denně a návratnost do stupně ≤1 trvá déle než 28 dnů, léčba má být ukončena. Hladiny bilirubinu a jaterních aminotransferáz mají být vyšetřovány jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby.
Zvláštní populace Starší pacienti
V klinických studiích bylo přibližně 12 % jedinců ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi a přibližně 30 % jedinců ve studii fáze II u pacientů
s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi ve věku 65 let a starších. Žádné zásadní rozdíly v bezpečnosti a účinnosti nebyly pozorovány u pacientů ≥65 let ve srovnání s dospělými ve věku mezi 18 a 65 lety.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly klinické studie provedeny.
Vzhledem k tomu, že nilotinib ani jeho metabolity nejsou vylučovány ledvinami, nepředpokládá se u pacientů s poruchou funkce ledvin snížení celkové tělesné clearance.
Porucha funkce jater
Porucha funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Úprava dávky se u pacientů s poruchou funkce jater nepovažuje za nutnou. Nicméně pacienti s poruchou funkce jater mají být léčeni s opatrností (viz bod 4.4).
Srdeční poruchy
Pacienti s nekompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním (např. nedávný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo klinicky významná bradykardie) byli z klinických studií vyloučeni. Pozornost je třeba věnovat pacientům s významnou srdeční poruchou (viz bod 4.4).
Během léčby nilotinibem byl hlášen vzestup hladin celkového cholesterolu v séru (viz bod 4.4). Lipidový profil má být stanoven před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocován 3. a 6. měsíc po zahájení léčby a dále během chronické léčby nejméně jednou za rok.
Během léčby nilotinibem byl hlášen vzestup glykemie (viz bod 4.4). Glykemii je třeba stanovit před zahájením léčby nilotinibem a během léčby ji sledovat.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu byla stanovena bezpečnost a účinnost nilotinibu (viz body 5.2). Neexistují žádné zkušenosti s léčbou u pediatrických pacientů do 2 let nebo u pediatrických pacientů
s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu nebo s CML v akcelerované fázi nebo blastické krizi. Neexistují žádné údaje u nově diagnostikovaných
pediatrických pacientů do 10 let a jsou jen omezené údaje týkající se pediatrických pacientů ve věku do 6 let, kteří jsou rezistentní nebo intolerantní na imatinib.
Způsob podání
Přípravek Nilotinib STADA má být užíván dvakrát denně přibližně po 12 hodinách a nesmí se užívat s jídlem. Tvrdé tobolky musí být spolknuty celé s vodou. Dvě hodiny před užitím dávky a alespoň jednu hodinu po užití dávky nesmí být konzumována žádná potrava.
Pacienti, kteří mají problémy s polykáním, včetně pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, mají užívat jiné léčivé přípravky s nilotinibem místo přípravku Nilotinib
STADA.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Myelosuprese
Léčba nilotinibem je doprovázena trombocytopenií, neutropenií a anemií (stupeň 3 a 4 podle National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Výskyt je častější u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML, zejména u pacientů s akcelerovanou fází CML. Kompletní vyšetření krevního obrazu má být prováděno v prvních 2 měsících léčby každé dva týdny a dále pak jednou měsíčně, nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla zpravidla reverzibilní a obvykle byla zvládnuta dočasným vysazením přípravku nilotinibu nebo snížením dávky (viz bod 4.2).
Prodloužení intervalu QT
Ukázalo se, že nilotinib u dospělých a pediatrických pacientů prodlužuje repolarizaci srdečních komor; délka naměřeného intervalu QT na EKG byla závislá na koncentraci.
V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, kteří užívali 300 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna časově zprůměrovaného intervalu QTcF v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 6 ms. Žádný pacient neměl QTcF >480 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány epizody torsade de pointes.
V klinické studii fáze II u pacientů s CML v chronické a akcelerované fázi, kteří byli rezistentní a netolerující léčbu imatinibem a užívali 400 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna časově zprůměrovaného intervalu QTcF v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 5 a 8 ms. U <1 % těchto pacientů byl pozorován interval QTcF >500 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes.
Ve studii u zdravých dobrovolníků se srovnatelnou expozicí pozorovanou u pacientů byla změna průměrné časově zprůměrované hodnoty QTcF od výchozí hodnoty, po odečtení hodnot placeba, 7 ms (CI ± 4 ms). Žádný jedinec neměl hodnoty QTcF >450 ms. Navíc nebyly během studie pozorovány žádné klinicky relevantní arytmie. Zejména nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes (přechodné ani setrvalé).
Významné prodloužení intervalu QT se může objevit v případě, že je nilotinib nesprávně užíván
se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT, a/nebo s potravou (viz bod 4.5). Současná přítomnost hypokalemie nebo hypomagnezemie mohou tento účinek ještě zvyšovat. Prodloužení intervalu QT může vystavit pacienty fatálnímu riziku.
Nilotinib má být užíván opatrně u pacientů s prodlouženým intervalem QTc, nebo u kterých je významné riziko vývoje prodloužení intervalu QTc, jako jsou pacienti:
-
s kongenitálním syndromem dlouhého intervalu QT
-
s nekompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním, zahrnujícím nedávný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo klinicky významnou bradykardii
-
užívající antiarytmika nebo jiné látky, které prodlužují interval QT.
Doporučuje se pečlivé monitorování účinku na interval QTc a provedení výchozího EKG před zahájením léčby nilotinibem a dle klinické potřeby. Hypokalemie nebo hypomagnezemie musí být upraveny před podáním nilotinibu a mají být během léčby pravidelně sledovány.
Náhlá smrt
Méně časté případy (0,1 až 1 %) náhlé smrti byly hlášeny u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo měli významné kardiální rizikové faktory. Často se navíc spolu se základním maligním onemocněním vyskytovaly komorbidity léčené jinými současně podávanými přípravky.
Poruchy ventrikulární repolarizace mohly být přispívajícími faktory. V klinické studii fáze III
u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi nebyly hlášené žádné případy náhlé smrti. Retence tekutin a edém
Závažné formy retence tekutin související s přípravkem, jako je pleurální efuze, plicní edém a perikardiální efuze, byly pozorovány méně často (0,1 až 1 %) ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML. Podobné případy byly pozorovány v postmarketingových hlášeních.
Nečekaný rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě prověřen. Pokud se během léčby nilotinibem objeví známky závažné retence tekutin, má být vyhodnocena etiologie a pacienti mají být léčeni příslušným způsobem (viz bod 4.2 pokyny ke zvládání nehematologických toxicit).
Kardiovaskulární příhody
Kardiovaskulární příhody byly hlášeny v randomizované studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML a pozorovány v postmarketingových hlášeních. V této klinické studii s mediánem doby léčby 60,5 měsíce se vyskytly případy kardiovaskulárních příhod stupně 3-4
zahrnující periferní arteriální okluze (1,4 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 1,1 % při dávce 400 mg dvakrát denně), ischemickou chorobu srdeční (2,2 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 6,1 % při dávce 400 mg dvakrát denně) a ischemické cerebrovaskulární příhody (1,1 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 2,2 % při dávce 400 mg dvakrát denně). Pacienti musí být poučeni o nutnosti okamžitě vyhledat lékaře, pokud se u nich projeví akutní známky nebo příznaky kardiovaskulárních příhod. Má být vyhodnocen kardiovaskulární stav pacientů a kardiovaskulární rizikové faktory mají být během léčby nilotinibem sledovány a aktivně zvládány podle standardních doporučení. Ke zvládnutí kardiovaskulárních rizikových faktorů má být předepsána příslušná léčba (viz bod 4.2 pro pokyny ke zvládání nehematologických toxicit).
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrozinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo
ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby nilotinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na hepatology
se zkušeností s léčbou hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu nilotinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).
Zvláštní monitorování dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi
Předpoklady pro přerušení léčby
U vybraných pacientů, u kterých je potvrzeno, že exprimují typické BCR-ABL transkripty, e13a2/b2a2 nebo e14a2/b3a2, může být zváženo přerušení léčby. Pacienti musí mít typické BCR-ABL transkripty umožňující kvantifikaci BCR-ABL, hodnocení hloubky molekulární odpovědi a určení možné ztráty molekulární remise po přerušení léčby nilotinibem.
Monitorování pacientů, kteří přerušili léčbu
Časté monitorování hladin BCR-ABL transkriptů u pacientů vybraných k přerušení léčby musí být
prováděno kvantitativním diagnostickým testem validovaným k měření hladin molekulární odpovědi s citlivostí alespoň MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Hladiny BCR-ABL transkriptů musí být hodnoceny před přerušením léčby a v průběhu jejího přerušení (viz body 5.1).
Ztráta velké molekulární odpovědi (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS)) u CML pacientů, kterým byl nilotinib podán jako léčba první nebo druhé linie, nebo potvrzená ztráta MR 4 (dvě po sobě jdoucí měření v odstupu alespoň 4 týdnů ukazující na ztrátu MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS))
u pacientů s CML, kterým byl nilotinib podán jako léčba druhé linie je důvodem znovuzahájení léčby během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Během období bez léčby může dojít
k molekulárnímu relapsu, údaje z dlouhodobých studií nejsou zatím k dispozici. Je proto důležité provádět časté monitorování hladin BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem k detekci možné ztráty remise (viz bod 4.2). U pacientů, u nichž se po 3 měsících opětovného zahájení léčby nepodaří dosáhnout MMR, má být provedeno testování mutace BCR-ABL kinázové domény.
Laboratorní testy a monitorování
Krevní lipidy
Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 1,1 % pacientů léčených 400 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin celkového cholesterolu stupně 3-4; žádné zvýšení stupně 3-4 však nebylo pozorováno ve skupině léčené 300 mg dvakrát denně (viz bod 4.8).
Doporučuje se stanovit lipidové profily před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocovat je
v měsících 3 a 6 po zahájení léčby a dále nejméně jednou za rok během chronické léčby (viz bod 4.2). Pokud je potřeba podávat inhibitor HMG-CoA reduktázy (přípravek snižující hladinu lipidů), přečtěte si před zahájením léčby bod 4.5, neboť některé inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou rovněž metabolizovány systémem CYP3A4.
Glykemie
Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 6,9 % pacientů léčených 400 mg nilotinibu dvakrát denně a 7,2 % pacientů léčených 300 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin glukózy stupně 3-4. Před zahájením léčby nilotinibem se doporučuje stanovit glykemii a monitorovat ji během léčby, pokud je to klinicky indikováno (viz bod 4.2). Pokud z výsledků testů vyplývá potřeba léčby, mají se lékaři řídit místními standardy a doporučeními léčby.
Interakce s jinými léčivými přípravky
Nilotinib nemá být podáván s látkami, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (to zahrnuje, mimo jiné, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin, telithromycin, ritonavir). V případě, že je léčba těmito látkami nezbytná, doporučuje se, pokud je to možné, léčbu nilotinibem přerušit (viz bod 5.2).
Při souběžném užívání nilotinibu s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná), je pravděpodobné snížení expozice nilotinibu v klinicky významném rozsahu. Z tohoto důvodu mají být pacientům užívajícím nilotinib souběžně podávány alternativní léčivé látky s nižším potenciálem pro indukci CYP3A4 (viz bod 4.5).
Vliv jídla
Biologická dostupnost nilotinibu je zvýšena příjmem potravy. Přípravek Nilotinib STADA nesmí být užíván spolu s jídlem (viz body 4.5) a má být užíván 2 hodiny po jídle. Nejméně jednu hodinu po užití dávky přípravku nemá být přijímána žádná potrava. Je třeba se vyhnout grapefruitové šťávě a jiným potravinám, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4.
Pacienti, kteří mají problémy s polykáním, včetně pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, mají místo přípravku Nilotinib STADA užívat jiné léčivé přípravky
s nilotinibem.
Porucha funkce jater
Porucha funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Výsledkem podání jednorázové dávky 200 mg nilotinibu bylo zvýšení AUC o 35 %, 35 % a 19 % u jedinců s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s kontrolní skupinou jedinců s normální jaterní funkcí.
Došlo ke zvýšení predikované Cmax nilotinibu v ustáleném stavu o 29 %, 18 %, respektive 22 %. Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti s hodnotami alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST) >2,5násobek (nebo >5násobek, pokud souvisely s onemocněním) horní hranice normálních hodnot, a/nebo pokud měli celkový bilirubin >1,5násobek horní hranice
normálních hodnot. Nilotinib je metabolizován především v játrech. Pacienti s poruchou funkce jater proto mohou mít zvýšenou expozici nilotinibu a mají být léčeni s opatrností (viz bod 4.2).
Sérová lipáza
Bylo pozorováno zvýšení lipázy v séru. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze se doporučuje opatrnost. Pokud je zvýšení lipázy spojené s břišními příznaky, má být podávání nilotinibu přerušeno a mají být provedena příslušná diagnostická vyšetření za účelem vyloučení pankreatitidy.
Totální gastrektomie
Biologická dostupnost nilotinibu může být u pacientů s totální gastrektomií omezená (viz bod 5.2). Má se zvážit častější sledování těchto pacientů.
Syndrom nádorového rozpadu
Před zahájením léčby nilotinibem je doporučena úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.8).
Pediatrická populace
U dětí byly pozorovány laboratorní abnormality s přechodným lehkým až středně těžkým zvýšením hladin jaterních aminotransferáz a celkového bilirubinu s vyšším výskytem než u dospělých, což naznačuje vyšší riziko hepatotoxicity u pediatrické populace (viz bod 4.8). U pediatrických pacientů léčených nilotinibem se doporučuje pečlivé sledování růstu.
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Nilotinib může být podáván v kombinaci s hematopoetickými růstovými faktory, jako je erytropoetin nebo faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF), pokud je podání klinicky indikováno. Může
být podáván s hydroxykarbamidem (hydroxyureou) nebo anagrelidem, pokud je podání klinicky indikováno.
Nilotinib je metabolizován převážně játry, kde se na oxidativním metabolismu zřejmě podílí hlavně CYP3A4. Nilotinib je také substrátem pro efluxní pumpu mnoha léků, P-glykoprotein (P-gp). Proto absorpce a následná eliminace systémově absorbovaného nilotinibu může být ovlivněna látkami, které působí na CYP3A4 a/nebo P-gp.
Látky, které mohou zvyšovat koncentrace nilotinibu v séru
Současné podání nilotinibu a imatinibu (substrát a ovlivňuje P-gp a CYP3A4) mělo mírný inhibiční účinek na CYP3A4 a/nebo P-gp. Došlo ke zvýšení AUC imatinibu o 18 % až 39 % a zvýšení AUC nilotinibu o 18 % až 40 %. Tyto změny pravděpodobně nejsou klinicky významné.
Při současném podání silného inhibitoru CYP3A4, ketokonazolu, zdravým dobrovolníkům byla expozice nilotinibu zvýšena 3krát. Z tohoto důvodu nemají být současně podávány silné inhibitory CYP3A4, včetně ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klarithromycinu a telithromycinu (viz bod 4.4). Zvýšenou expozici nilotinibu je možné také očekávat se středně silnými inhibitory CYP3A4. Má se uvažovat o alternativních přípravcích, které nemají žádné nebo mají minimální inhibiční účinky na CYP3A4.
Látky, které mohou snižovat koncentrace nilotinibu v séru
Rifampicin, silný induktor CYP3A4, snižuje Cmax nilotinibu o 64 % a snižuje AUC nilotinibu o 80 %. Rifampicin a nilotinib se nemají užívat současně.
Souběžné podávání jiných léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná), může pravděpodobně také v klinicky významném rozsahu snižovat expozici nilotinibu. U pacientů, u kterých jsou induktory CYP3A4 indikovány, se má uvažovat
o výběru alternativních přípravků s menším enzymovým indukčním potenciálem.
Rozpustnost nilotinibu je závislá na pH, při vyšším pH je rozpustnost nižší. U zdravých pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg esomeprazolu jednou denně po dobu 5 dnů, se výrazně zvýšilo žaludeční pH, ale absorpce nilotinibu se snížila jen mírně (27% snížení Cmax a 34% snížení AUC0-∞). Nilotinib může být v případě potřeby užíván současně s esomeprazolem nebo jinými inhibitory protonové pumpy.
Ve studii u zdravých dobrovolníků nebyly při podání jednorázové dávky 400 mg nilotinibu 10 hodin po a 2 hodiny před podáním famotidinu zjištěny významné změny ve farmakokinetice nilotinibu.
V případě nutného souběžného užívání může být H2 blokátor podáván přibližně 10 hodin před a přibližně 2 hodiny po podání nilotinibu.
Ve stejné studii podávání antacid (hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý/simetikon) 2 hodiny před nebo po jednorázové dávce 400 mg nilotinibu také nezměnilo farmakokinetiku nilotinibu. Pokud je to nutné, mohou být antacida podávána přibližně 2 hodiny před nebo přibližně 2 hodiny po podání nilotinibu.
Látky, jejichž systémové koncentrace mohou být změněny nilotinibem
Nilotinib je in vitro relativně silný inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a UGT1A1, s nejnižší hodnotou Ki pro CYP2C9 (Ki=0,13 mikromol).
V interakční studii u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání 25 mg warfarinu, citlivého substrátu CYP2C9, a 800 mg nilotinibu nedošlo k žádným změnám farmakokinetických parametrů nebo farmakodynamiky warfarinu, měřených jako protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Údaje o rovnovážném stavu neexistují. Tato studie naznačuje, že při dávce warfarinu do 25 mg je klinicky významná léková interakce mezi nilotinibem a warfarinem méně
pravděpodobná. Protože není dostatek údajů o rovnovážném stavu, doporučuje se po zahájení léčby nilotinibem (minimálně během prvních 2 týdnů) kontrola farmakodynamických ukazatelů warfarinu (INR nebo PT).
U pacientů s CML zvýšil nilotinib podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně po dobu 12 dní systémovou expozici (AUC a Cmax) perorálního midazolamu (substrát CYP3A4) 2,6násobně, respektive 2,0násobně. Nilotinib je středně silný inhibitor CYP3A4. Proto může při souběžném podávání dojít ke zvýšení systémové expozice dalších léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP3A4 (např. některé inhibitory HMG-CoA reduktázy). Pro přípravky, které jsou CYP3A4 substráty a které mají úzký terapeutický index (například alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus a takrolimus) může být při souběžném podávání s nilotinibem nezbytné příslušné sledování a úprava dávky.
Kombinace nilotinibu se statiny, které jsou eliminovány hlavně prostřednictvím CYP3A4, může zvýšit potenciál pro statinem indukovanou myopatii, včetně rhabdomyolýzy.
Antiarytmika a jiné látky, které mohou prodlužovat interval QT
Nilotinib má být podáván opatrně pacientům s prodloužením intervalu QT nebo u kterých se může prodloužení QT vyvinout, včetně pacientů, kteří užívají antiarytmika, jako jsou amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol, nebo jiné přípravky, které mohou vést k prodloužení intervalu QT, např. chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon a moxifloxacin (viz bod 4.4).
Interakce s jídlem
Absorpce a biologická dostupnost nilotinibu jsou zvýšeny při současném příjmu potravy s následným zvýšením koncentrace v séru (viz body 5.2). Je třeba se vyhnout grapefruitové šťávě a jiným potravinám, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby nilotinibem používat vysoce účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání nilotinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Nilotinib nesmí být během těhotenství užíván, pokud klinický stav pacientky nevyžaduje léčbu nilotinibem. Pokud je přípravek užíván během těhotenství, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.
Pokud žena léčená nilotinibem plánuje otěhotnět, má se zvážit možnost vysazení léčby na základě kritérií vhodných pro přerušení léčby, jak je popsáno v bodech 4.2 a 4.4. Existuje omezené množství dat týkajících se těhotenství v období remise bez léčby (TFR). Pokud pacientka plánuje během fáze TFR otěhotnět, musí být informována o možné nutnosti opětovného zahájení léčby nilotinibem během těhotenství (viz body 4.4).
Kojení
Není známo, zda se nilotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje
u zvířat prokázaly vylučování nilotinibu do mléka (viz bod 5.3). Protože riziko pro novorozence / kojence nelze vyloučit, ženy nemají kojit během léčby nilotinibem a 2 týdny po poslední dávce.
Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).
Nilotinib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Doporučuje se, aby pacienti, kteří pozorují závratě, únavu, zhoršení zraku nebo jiné nežádoucí účinky
s potenciálním vlivem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, nevykonávali tyto činnosti, dokud nežádoucí účinky přetrvávají (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil je založen na sdružených údajích od 3 422 pacientů léčených nilotinibem ve 13 klinických studiích ve schválených indikacích: dospělí a pediatričtí pacienti s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií (CML) s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi (5 klinických studií s 2 414 pacienty), dospělí pacienti s chronickou a akcelerovanou fází CML
s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu zahrnující imatinib (6 klinických studií s 939 pacienty) a pediatričtí pacienti s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu zahrnující imatinib (2 klinické studie s 69 pacienty). Tyto sdružené údaje představují 9 039,34 pacientoroků expozice.
Bezpečnostní profil nilotinibu je konzistentní ve všech indikacích.
Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥15 %) ze sdružených údajů o bezpečnosti byly: vyrážka
(26,4 %), infekce horních cest dýchacích (včetně faryngitidy, nazofaryngitidy, rýmy) (24,8 %) bolest hlavy (21,9 %), hyperbilirubinemie (včetně zvýšené hladiny bilirubinu v krvi) (18,6 %), artralgie (15,8 %), únava (15,4 %), nauzea (16,8 %), pruritus (16,7 %) a trombocytopenie (16,4 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky z klinických studií a hlášení po uvedení přípravku na trh (tabulka 3) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 3 Nežádoucí účinky
| Infekce a infestace | |
| Velmi časté: | Infekce horních cest dýchacích (včetně faryngitidy, nazofaryngitidy, rinitidy) |
| Časté: | Folikulitida, bronchitida, kandidóza (včetně orální kandidózy), pneumonie, gastroenteritida, infekce močových cest |
| Méně časté: | Herpetické infekce, anální absces, kandidóza (kandidová infekce), furunkl,sepse, subkutánní absces, tinea pedis |
| Vzácné: | Reaktivace hepatitidy B |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | |
| Méně časté: | Kožní papilom |
| Vzácné: | Orální papilom, paraproteinemie |
| Poruchy krve a lymfatického sytému | |
| Velmi časté: | Anemie, trombocytopenie |
| Časté: | Leukopenie, leukocytóza, neutropenie, trombocytemie |
| Méně časté: | Eozinofilie, febrilní neutropenie, lymfopenie, pancytopenie |
| Poruchy imunitního systému | |
| Méně časté: | Hypersenzitivita |
| Endokrinní poruchy | |
| Velmi časté: | Zpomalení růstu |
| Časté: | Hypotyreóza |
| Méně časté: | Hypertyreóza |
| Vzácné: | Sekundární hyperparatyreóza, tyroiditida |
| Poruchy metabolismu a výživy | |
| Časté: | Dysbalance elektrolytů (zahrnuje hypomagnezemii, hyperkalemii, hypokalemii, hyponatremii, hypokalcemii, hyperkalcemii, hyperfosfatemii), diabetes mellitus, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriacylglycerolemie, snížená chuť k jídlu, dna, hyperurikemie, hypofosfatemie (včetně snížení krevního fosforu) |
| Méně časté: | Dehydratace, zvýšená chuť k jídlu, dyslipidemie, hypoglykemie |
| Vzácné: | Porucha chuti k jídlu, syndrom nádorového rozpadu |
| Psychiatrické poruchy | |
| Časté: | Deprese, insomnie, úzkost |
| Méně časté: | Amnézie, stav zmatenosti, dezorientace |
| Vzácné: | Dysforie |
| Poruchy nervového systému | |
| Velmi časté: | Bolest hlavy |
| Časté: | Závratě, hypestezie, parestezie, migréna |
| Méně časté: | Cerebrovaskulární příhoda, intrakraniální/cerebrální krvácení, ischemická cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, mozkový infarkt, ztráta vědomí (včetně synkopy), třes, porucha pozornosti, hyperestezie, dysestezie, letargie, periferní neuropatie, syndrom neklidných nohou, paralýza lícního nervu |
| Vzácné: | Stenóza v oblasti bazilární tepny, edém mozku, optická neuritida |
| Poruchy oka | |
| Časté: | Konjunktivitida, suché oči (včetně xeroftalmie), podráždění očí, hyperemie (sklerální, spojivková, oční), rozmazané vidění |
| Méně časté: | Porucha vidění, krvácení do spojivky, snížená zraková ostrost, otok očních víček, blefaritida, fotopsie, alergická konjunktivitida, diplopie, krvácení do oka, bolest oka, svědění oka, otok oka, poškození povrchu oka, periorbitální edém, fotofobie |
| Vzácné: | Chorioretinopatie, edém papily |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| Časté: | Vertigo, bolest ucha, tinitus |
| Méně časté: | Zhoršení sluchu (hypakuze) |
| Srdeční poruchy | |
| Časté: | Angina pectoris, arytmie (včetně atrioventrikulární blokády, srdečního flutteru, ventrikulárních extrasystol, tachykardie, fibrilace síní, bradykardie), palpitace,prodloužení intervalu QT na EKG, ischemická choroba srdeční |
| Méně časté: | Infarkt myokardu, srdeční šelest, perikardiální výpotek, srdeční selhání, diastolická dysfunkce, blokáda levého Tawarova raménka, perikarditida |
| Vzácné: | Cyanóza, snížení ejekční frakce |
| Není známo: | Ventrikulární dysfunkce |
| Cévní poruchy | |
| Časté: | Hypertenze, návaly, periferní arteriální okluzivní choroba |
| Méně časté: | Hypertenzní krize, intermitentní klaudikace, periferní arteriální stenóza, hematom, arterioskleróza, hypotenze, trombóza |
| Vzácné: | Hemoragický šok |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Velmi časté: | Kašel |
| Časté: | Dušnost, námahová dušnost, epistaxe, orofaryngeální bolest |
| Méně časté: | Plicní edém, pleurální výpotek, intersticiální plicní procesy, pleurální bolest, pleuritida, podráždění hrdla, dysfonie, plicní hypertenze, sípání |
| Není známo: | Faryngolaryngeální bolest |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Velmi časté: | Nauzea, bolest v horní části břicha, zácpa, průjem, zvracení |
| Časté: | Pankreatitida, abdominální dyskomfort, abdominální distenze, flatulence, bolest břicha, dyspepsie, gastritida, gastroezofageální reflux, hemoroidy, stomatitida |
| Méně časté: | Gastrointestinální krvácení, meléna, ulcerace v ústech, ezofageální bolest, sucho v ústech, citlivost zubů (hyperestezie zubů), dysgeuzie, enterokolitida, žaludeční vřed, gingivitida, hiátová hernie, rektální krvácení |
| Není známo: | Perforace gastrointestinálního vředu, hematemeza, jícnový vřed, ulcerózní ezofagitida, retroperitoneální hemoragie, subileus |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Velmi časté: | Hyperbilirubinemie (včetně zvýšení krevního bilirubinu) |
| Časté: | Abnormální jaterní funkce |
| Méně časté: | Hepatotoxicita, toxická hepatitida, žloutenka, cholestáza, hepatomegalie |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Velmi časté: | Vyrážka, pruritus, alopecie |
| Časté: | Noční pocení, ekzém, kopřivka, hyperhidróza, kontuze, akné, dermatitida (včetně alergické, exfoliativní a akneiformní), suchá kůže, erytém |
| Méně časté: | Exfoliativní vyrážka, poléková vyrážka, bolest kůže, ekchymóza, otok obličeje, puchýře, kožní cysty, erythema nodosum, hyperkeratóza, petechie, fotosenzitivita, psoriáza, změna barvy kůže, exfoliace kůže, hyperpigmentace kůže, hypertrofie kůže, kožní vřed |
| Vzácné: | Erythema multiforme, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, hyperplaziemazových žláz, atrofie kůže |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Velmi časté: | Myalgie, artralgie, bolest zad, bolest končetin |
| Časté: | Muskuloskeletální bolest hrudníku, bolest svalů a kostí, bolest šíje, svalová slabost, svalové křeče, bolest kostí |
| Méně časté: | Muskuloskeletální ztuhlost, otok kloubů, artritida, bolest v boku |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Časté: | Polakisurie, dysurie |
| Méně časté: | Urgentní močení, nykturie, chromaturie, hematurie, renální selhání, močová inkontinence |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | |
| Časté: | Erektilní dysfunkce, menoragie |
| Méně časté: | Bolest prsů, gynekomastie, otok bradavky |
| Vzácné: | Indurace prsu |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Velmi časté: | Únava, pyrexie |
| Časté: | Bolest na hrudi (včetně nekardiální bolesti na hrudi), bolest, hrudní dyskomfort, malátnost, astenie a periferní edém, zimnice, onemocnění podobné chřipce |
| Méně časté: | Otoky obličeje, gravitační otoky, pocit změny tělesné teploty (zahrnující pocit horka, pocit chladu), lokalizovaný edém |
| Vzácné: | Náhlá smrt |
| Vyšetření | |
| Velmi časté: | Zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená lipáza |
| Časté: | Snížení hladiny hemoglobinu, zvýšená amyláza v krvi, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza, zvýšená kreatinfosfokináza v krvi, snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost, zvýšená hladina kreatininu, zvýšená hladina celkového cholesterolu |
| Méně časté: | Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina nekonjugovaného bilirubinu v krvi, zvýšení parathormonu v krvi, zvýšená hladina triacylglycerolů, snížená hladinaglobulinů, zvýšená hladina cholesterolu (včetně LDL a HDL cholesterolu), zvýšená hladina troponinu |
| Vzácné: | Snížená glykemie, snížená hladina inzulinu v krvi, zvýšená hladina inzulinuv krvi, snížená hladina C-peptidu inzulinu |
Poznámka: V pediatrických studiích nebyly pozorovány všechny nežádoucí účinky.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Náhlá smrt
Méně časté případy (0,1 až 1 %) náhlých smrtí byly hlášeny v klinických studiích s nilotinibem a/nebo při podávání z humánních důvodů u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo u pacientů
s významnými kardiálními rizikovými faktory (viz bod 4.4).
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s inhibitory tyrozinkinázy BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost nilotinibu u pediatrických pacientů (ve věku od 2 do <18 let) s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu (n = 58) byla zkoumána v jedné hlavní studii více než 60 měsíců (viz bod 4.4).
Růstová retardace u pediatrických pacientů
Ve studii s CML u pediatrické populace bylo pozorováno zpomalení růstu u osmi pacientů (překročení alespoň dvou hlavních percentilových linií od výchozí hodnoty) s mediánem expozice 51,9 měsíce
u nově diagnostikovaných pacientů a 59,9 měsíce u pacientů s imatinib/dasatinib rezistentní nebo imatinib intolerantní Ph+ CML-CP): pět pacientů (8,6 %) překročilo dvě hlavní percentilové linie od výchozí hodnoty a tři pacienti (5,2 %) překročili tři hlavní percentilové linie od výchozí hodnoty.
Nežádoucí účinky spojené se zpomalením růstu byly hlášeny u 3 pacientů (5,2 %). U pediatrických pacientů léčených nilotinibem se doporučuje pečlivé sledování růstu (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Byly hlášeny ojedinělé případy záměrného předávkování nilotinibem, kdy byl požit nespecifikovaný počet tvrdých tobolek nilotinibu v kombinaci s alkoholem a jinými léčivými přípravky. Objevila se neutropenie, zvracení a ospalost. Nebyly hlášené změny na EKG nebo hepatotoxicita. Bylo hlášeno
úplné uzdravení pacienta.
V případě předávkování má být pacient sledován a musí mu být poskytnuta vhodná podpůrná léčba.
Farmakologické vlastnosti - NILOTINIB STADA 50MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrozinkinázové inhibitory BCR-ABL ATC kód: L01EA03 Mechanismus účinku
Nilotinib je silný inhibitor aktivity ABL tyrozinkinázy BCR-ABL onkoproteinu v buněčných liniích i v primárně leukemických buňkách s filadelfským chromozomem. Přípravek se s vysokou afinitou váže na vazebná místa ATP, a tím účinně inhibuje divoký typ BCR-ABL. Přípravek je účinný proti 32 ze 33 imatinib-rezistentních mutantních forem BCR-ABL. V důsledku této biochemické aktivity nilotinib selektivně inhibuje proliferaci a vyvolává apoptózu buněčných linií a u primárně leukemických buněk s filadelfským chromozomem pacientů s CML. U myších modelů CML nilotinib po perorálním podání samostatně redukuje nádorovou zátěž a prodlužuje přežití.
Farmakodynamické účinky
Nilotinib má malý nebo žádný účinek na většinu dalších hodnocených proteinkináz, včetně Src,
s výjimkou PDGF, KIT a Ephrin receptorových kináz, které jsou inhibovány v rozmezí koncentrací dosažených po perorálním podání terapeutických dávek doporučených k léčbě CML (viz tabulka 4).
Tabulka 4 Kinázový profil nilotinibu (fosforylace IC50 nM)
| BCR-ABL | PDGFR | KIT |
| 20 | 69 | 210 |
Klinická účinnost
Klinické studie u nově diagnostikovaných CML v chronické fázi
Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III za účelem stanovení účinnosti nilotinibu oproti imatinibu u 846 dospělých pacientů s cytogeneticky potvrzenou nově diagnostikovanou CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi. Pacienti byli diagnostikováni maximálně 6 měsíců před zařazením do studie a nebyli dříve léčeni s výjimkou hydroxykarbamidu (hydroxyurey) a/nebo anagrelidu. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 k podávání nilotinibu v dávce 300 mg dvakrát denně (n = 282), nilotinibu v dávce 400 mg dvakrát denně (n = 281) nebo imatinibu v dávce 400 mg jednou denně (n = 283). Randomizace byla stratifikována za pomoci Sokalova skóre v době diagnózy.
Výchozí charakteristiky tří terapeutických ramen byly dobře vyvážené. Průměrný věk byl 47 let
v obou ramenech s nilotinibem a 46 let v rameni s imatinibem. Celkem 12,8 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 10,0 % pacientů bylo starších 65 let v rameni
s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 12,4 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s imatinibem 400 mg jednou denně. Počet mužů byl mírně vyšší než počet žen (56,0 % v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 62,3 % v rameni s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 55,8 % v rameni
s imatinibem 400 mg jednou denně). Více než 60 % pacientů byli běloši a 25 % všech pacientů byli Asijci.
Primární analýza dat byla provedena při dokončení 12měsíční léčby všech 846 pacientů (či dříve při předčasném ukončení léčby pacienta). Následné analýzy hodnotí stav pacientů po dosažení 24, 36, 48, 60 a 72 měsíců léčby (nebo ukončení léčby dříve). Medián doby léčby byl přibližně 70 měsíců
v terapeutických skupinách s nilotinibem a 64 měsíců ve skupinách s imatinibem. Medián dávky byl
593 mg/den pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 772 mg/den pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 400 mg/den pro imatinib 400 mg jednou denně. Studie stále probíhá.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) ve 12 měsících. MMR byla definovaná jako ≤0,1 % BCR-ABL/ABL % dle mezinárodní stupnice (IS) měřená RQ-PCR, což odpovídá ≥3 log snížení BCR-ABL transkriptu od standardizované výchozí úrovně. Míra MMR ve 12 měsících byla statisticky významně vyšší pro nilotinib 300 mg dvakrát
denně ve srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (44,3 % oproti 22,3 %, p<0,0001). Míra MMR ve 12 měsících byla také statisticky významně vyšší pro nilotinib 400 mg dvakrát denně ve srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (42,7 % oproti 22,3 %, p<0,0001).
Míry MMR ve 3, 6, 9 a 12 měsících byly 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % a 44,3 % pro nilotinib 300 mg dvakrát
denně, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % a 42,7 % pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % a 22,3 % pro imatinib 400 mg jednou denně.
Míry MMR ve 12, 24, 36, 48, 60 a 72 měsících jsou uvedené v tabulce 5.
Tabulka 5 Míry MMR
| Nilotinib 300 mg dvakrát denněn = 282 (%) | Nilotinib 400 mg dvakrát denněn = 281 (%) | Imatinib 400 mg jednou denněn = 283 (%) | |
| MMR ve 12 měsících | |||
| Odpověď (95% CI) | 44,31 (38,4; 50,3) | 42,71 (36,8; 48,7) | 22,3 (17,6; 27,6) |
| MMR ve 24 měsících | |||
| Odpověď (95% CI) | 61,71 (55,8; 67,4) | 59,11 (53,1; 64,9) | 37,5 (31,8; 43,4) |
| MMR ve 36 měsících2 | |||
| Odpověď (95% CI) | 58,51 (52,5; 64,3) | 57,31 (51,3; 63,2) | 38,5 (32,8; 44,5) |
| MMR ve 48 měsících3 | |||
| Odpověď (95% CI) | 59,91 (54,0; 65,7) | 55,2 (49,1; 61,1) | 43,8 (38,0; 49,8) |
| MMR v 60 měsících4 | |||
| Odpověď (95% CI) | 62,8 (56,8; 68,4) | 61,2 (55,2; 66,9) | 49,1 (43,2; 55,1) |
| MMR v 72 měsících5 | |||
| Odpověď (95% CI) | 52,5 (46,5; 58,4) | 57,7 (51,6; 63,5) | 41,7 (35,9; 47,7) |
1 Cochran-Mantel-Haenszelův (CMH) test p-hodnoty pro míru odpovědi (oproti imatinibu 400 mg) < 0,0001
2 Jako respondéři byli uvedeni pouze pacienti, kteří dosáhli MMR ve specifickém časovém bodě. Ve 36 měsících nebylo pro MMR hodnotitelných celkem 199 (35,2 %) pacientů (87 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 112 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/
nehodnotitelných stanovení PCR (n = 17), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n = 7) nebo ukončení před 36. měsícem léčby (n = 175).
3 Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 305 (36,1 %) pacientů nebyla ve 48 měsících MMR vyhodnotitelná (98 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 88 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 119 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n = 18), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n = 8), nebo pro ukončení před časovým bodem 48 měsíců (n = 279).
4 Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 332 (38,1 %) pacientů nebyla v 60 měsících MMR vyhodnotitelná (99 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 93 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 130 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n=9), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=8), nebo pro ukončení před časovým bodem 60 měsíců (n=305).
5Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 395 (46,7 %) pacientů nebyla v 72 měsících MMR vyhodnotitelná (130 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 110 ve skupině s nilotinibem 400 mg
dvakrát denně a 155 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n = 25), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n = 8), nebo pro ukončení před časovým bodem 72 měsíců (n = 362).
Míry MMR v různých časových bodech (mezi pacienty s odpovědí na léčbu jsou zahrnuti pacienti, kteří dosáhli MMR v časových bodech nebo před uplynutím těchto časových bodů) (viz obrázek 1).
Obrázek 1 Kumulativní výskyt MMR
Pro všechny rizikové skupiny dle Sokalova skóre zůstala ve všech časových bodech míra MMR konzistentně vyšší v obou skupinách s nilotinibem oproti skupině s imatinibem.
V retrospektivních analýzách dosáhlo 91 % (234/258) pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně hodnot BCR-ABL ≤10 % ve 3 měsících léčby oproti 67 % (176/264) pacientů na imatinibu 400 mg jednou denně. Pacienti s hodnotami BCR-ABL ≤10 % ve 3 měsících léčby vykazovali vyšší výskyt celkového přežití v 72 měsících v porovnání s pacienty, kteří nedosáhli této hodnoty molekulární odpovědi (94,5 % oproti 77,1 % [p=0,0005]).
Na základě Kaplan-Meierovy analýzy doby do první MMR byla pravděpodobnost dosažení MMR v různých časových úsecích vyšší pro nilotinib v dávkách 300 mg a 400 mg dvakrát denně
v porovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (HR=2,17 a stratifikovaná hodnota log-rank p<0,0001 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou denně, HR=1,88 a stratifikovaná hodnota log-rank p<0,0001 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou denně).
Podíly pacientů, kteří dosáhli molekulárních odpovědí ≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS v různých časových bodech, jsou uvedené v tabulce 6 a podíly pacientů, kteří dosáhli molekulárních odpovědí
≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS v různých časových bodech, jsou uvedeny na obrázcích 2 a 3. Molekulární odpověď ≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS odpovídá poklesu hladiny BCR-ABL transkriptů o ≥4 log, respektive pokles o ≥4,5 log od standardizovaného výchozího stavu.
Tabulka 6 Podíl pacientů, kteří dosáhli molekulární odpovědi ≤0,01 % (pokles o 4 log) a ≤0,0032 % (pokles o 4,5 log)
| Nilotinib300 mg dvakrát denně n = 282(%) | Nilotinib400 mg dvakrát denně n = 281(%) | Imatinib400 mg jednou denně n = 283(%) | ||||
| ≤0,01 % | ≤0,0032 % | ≤0,01 % | ≤ 0,0032 % | ≤0,01 % | ≤0,0032 % | |
| Ve 12 měsících | 11,7 | 4,3 | 8,5 | 4,6 | 3,9 | 0,4 |
| Ve 24 měsících | 24,5 | 12,4 | 22,1 | 7,8 | 10,2 | 2,8 |
| Ve 36 měsících | 29,4 | 13,8 | 23,8 | 12,1 | 14,1 | 8,1 |
| Ve 48 měsících | 33,0 | 16,3 | 29,9 | 17,1 | 19,8 | 10,2 |
| V 60 měsících | 47,9 | 32,3 | 43,4 | 29,5 | 31,1 | 19,8 |
| V 72 měsících | 44,3 | 31,2 | 45,2 | 28,8 | 27,2 | 18,0 |
Obrázek 2 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi ≤0,01 % (pokles o 4-log)
100
Kumulativní výskyt molekulární odpovědi4 (BCR-ABL ≤0.01% v mezinárodním měřítku), %90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282)
Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281) Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)
Během 6 let
Během 5 let
67 %; P < 0,0001
Během 3 let
50 %; P < 0,0001
Během 4 let
56 %; P < 0,0001
66 %; P < 0,0001
63 %;
P < 0,0001
65 %; P < 0,0001
Během 2 let
Během 1 roku
39 %; P < 0,0001
20 %; P < 0,0001
44 %;
P < 0,0001
50 %; P < 0,0001
42 %
43 %
15 %; P = 0,0004
33 %;
P < 0,0001
32 %
26 %
18 %
6 %
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Měsíce od randomizace66 72
Obrázek 3 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi ≤0,0032% (pokles o 4.5-log)
Kumulativní výskyt molekulární odpovědi4.5 (BCR-ABL ≤0.0032% v mezinárodním měřítku),
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281)
Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)
Během 6 let Během 5 let56 %; P < 0,0001
54 %; P < 0,0001
Během 4 let55 %; P < 0,0001
40 %; P < 0,0001
Během 3 let52 %;
P < 0,0001
Během 1 roku32 %; P < 0,0001
11 %; P < 0,0001
7 %; P < 0,0001
1 %
Během 2 let25 %; P < .0001
37 %;
P = 0,0002
31 %
33 %
19 %
P = 0,0006
28 %
P = 0,0003
23 %
15 %
9 %
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Měsíce od randomizace
66 72
Na základě Kaplan-Meierových analýz trvání první MMR byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli MMR, 92,5 % (95% CI: 88,6-96,4 %) ve skupině
s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 92,2 % (95% CI: 88,5-95,9 %) ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 88,0 % (95% CI: 83,0-93,1 %) ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně.
Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) byla definována jako 0 % Ph+ metafáze v kostní dřeni na základě minimálně 20 vyhodnocených metafází. Nejlepší dosažená míra CCyR ve 12 měsících
(zahrnuje na léčbu odpovídající pacienty, kteří dosáhli CCyR během 12 měsíců) byla statisticky vyšší pro nilotinib 300 mg a 400 mg dvakrát denně oproti imatinibu 400 mg jednou denně, viz tabulka 7.
Míra CCyR během 24 měsíců (zahrnuje pacienty, kteří dosáhli CCyR ve 24 měsících nebo dříve) byla statisticky významně vyšší pro obě skupiny s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 400 mg dvakrát denně v porovnání se skupinou s imatinibem 400 mg jednou denně.
Tabulka 7 Nejlepší míra CCyR
| Nilotinib 300 mg dvakrát denněn = 282 (%) | Nilotinib 400 mg dvakrát denněn = 281 (%) | Imatinib 400 mg jednou denněn = 283 (%) | |
| Během 12 měsíců | |||
| Odpověď (95% CI) | 80,1 (75,0; 84,6) | 77,9 (72,6; 82,6) | 65,0 (59,2; 70,6) |
| Žádná odpověď | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
| CMH test p-hodnoty pro míru odpovědi (vs. imatinib 400 mg jednou denně) | <0,0001 | 0,0005 | |
| Během 24 měsíců |
| Odpověď (95% CI) | 86,9 (82,4; 90,6) | 84,7 (79,9; 88,7) | 77,0 (71,7; 81,8) |
| Žádná odpověď | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
| CMH test p-hodnoty pro míruodpovědi (vs. imatinib 400 mg jednou denně) | 0,0018 | 0,0160 |
Na základě Kaplan-Meierových analýz byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli CCyR, 99,1 % (95% CI: 97,9-100 %) ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 98,7 % (95% CI: 97,1-100 %) ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 97,0 % (95% CI: 94,7-99,4 %) ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně.
Progrese do akcelerované fáze (AP) nebo blastické krize (BC) během léčby je definovaná jako doba od data randomizace do první dokumentované progrese onemocnění do akcelerované fáze nebo blastické krize nebo úmrtí v důsledku CML. Progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize
v průběhu léčby byla zjištěna celkem u 17 pacientů: u 2 pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně, u 3 pacientů na nilotinibu 400 mg dvakrát denně a u 12 pacientů na imatinibu 400 mg jednou denně. Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 72 měsících byly 99,3 %, 98,7 % a 95,2 % (HR=0,1599 a stratifikovaný log-rank p=0,0059 mezi nilotinibem
300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR=0,2457 a stratifikovaný log-rank p=0,0185 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně). Do 2letých analýz nebyly při léčbě hlášené nové případy progrese do AP/BC.
Při zahrnutí klonální evoluce jako kritéria progrese progredovalo do akcelerované fáze nebo blastické krize během léčby v době ukončení sběru dat celkem 25 pacientů (3 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 5 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 17 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize zahrnující klonální evoluci v 72 měsících byly 98,7 %, 97,9 % a 93,2 % (HR=0,1626 a stratifikovaný log-rank p=0,0009 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR = 0,2848 a stratifikovaný log-rank p=0,0085 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně).
Během léčby nebo během doby sledování po ukončení léčby zemřelo celkem 55 pacientů (21 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 11 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 23 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Dvacet šest (26) z těchto 55 úmrtí souviselo s CML (6 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 4 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 16 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Odhadované podíly přeživších pacientů v 72 měsících byly 91,6 %, 95,8 % a 91,4 % (HR=0,8934 a stratifikovaný log-rank p=0,7085 mezi nilotinibem
300 mg dvakrát denně a imatinibem, HR=0,4632 a stratifikovaný log-rank p=0,0314 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem). Vezmou-li se v úvahu pouze úmrtí související s CML, odhadované míry celkového přežití v 72 měsících byly 97,7 %, 98,5 % a 93,9 % (HR=0,3694 a stratifikovaný log-rank p=0,0302 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem, HR=0,2433 a stratifikovaný log-rank p=0,0061 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem).
Klinické studie u imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi Otevřená, nekontrolovaná, multicentrická studie fáze II byla provedena s cílem stanovit účinnost nilotinibu u dospělých pacientů s CML rezistentních nebo netolerujících imatinib, s odděleně léčenými rameny pro chronické a akcelerované fáze onemocnění. Účinnost byla stanovena na základě 321 pacientů v chronické fázi (CP) a 137 pacientů v akcelerované fázi (AP) zařazených do studie. Medián trvání léčby byl 561 dnů u pacientů v CP a 264 dnů u pacientů v AP (viz tabulka 8). Nilotinib byl podáván kontinuálně (dvakrát denně 2 hodiny po jídle a žádné jídlo nebylo podáváno nejméně jednu hodinu po aplikaci přípravku), dokud nebyla prokázána neadekvátní odpověď nebo progrese onemocnění. Byla povolena dávka 400 mg dvakrát denně a navýšení dávky na 600 mg dvakrát denně bylo povoleno.
Tabulka 8 Trvání expozice nilotinibu
| Chronická fáze n = 321 | Akcelerovaná fáze n = 137 | |
| Medián trvání léčby ve dnech | 561 | 264 |
| (25.-75. percentil) | (196-852) | (115-595) |
Rezistence na imatinib zahrnovala nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) nebo progresi onemocnění po předchozí cytogenetické nebo hematologické odpovědi. Intolerance imatinibu zahrnovala pacienty, kteří ukončili léčbu imatinibem z důvodu toxicity a v době vstupu do studie nedosáhli velké cytogenetické odpovědi.
Celkem bylo 73 % pacientů rezistentních na imatinib, zatímco 27 % pacientů imatinib netolerovalo. Většina pacientů měla dlouhodobou anamnézu CML, včetně extenzivní předchozí léčby jinými cytostatiky zahrnujícími imatinib, hydroxykarbamid a interferon, a rovněž byli zařazeni nemocní,
u kterých selhala orgánová transplantace (tabulka 9). Medián nejvyšší předchozí dávky imatinibu byl 600 mg/den. Nejvyšší předchozí dávka imatinibu byla ≥600 mg/den u 74 % všech pacientů a 40 % pacientů dostávalo dávky imatinibu ≥800 mg/den.
Tabulka 9 Charakteristiky průběhu CML u zařazených pacientů
| Chronická fáze (n = 321) | Akcelerovaná fáze (n = 137)* | |
| Medián doby od diagnózy v měsících | 58 | 71 |
| (rozmezí) | (5-275) | (2-298) |
| Imatinib | ||
| Rezistentní | 226 (70 %) | 109 (80 %) |
| Netolerující bez MCyR | 95 (30 %) | 27 (20 %) |
| Medián doby léčby imatinibem ve | 975 | 857 |
| dnech | (519-1 488) | (424-1 497) |
| (25.-75. percentil) | ||
| Předchozí hydroxykarbamid | 83 % | 91 % |
| Předchozí interferon | 58 % | 50 % |
| Předchozí transplantace kostní dřeně | 7 % | 8 % |
| * Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta. | ||
Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v chronické fázi (CP) byla velká cytogenetická odpověď (MCyR) definovaná jako eliminace (CCyR, kompletní cytogenetická odpověď) nebo signifikantní snížení na <35 % Ph+ metafází (částečná cytogenetická odpověď) Ph+ hematopoetických buněk. Kompletní hematologická odpověď (CHR) byla u pacientů v CP hodnocena jako sekundární cílový parametr. Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v akcelerované fázi (AP) byla úplná, potvrzená hematologická odpověď (HR), definovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze onemocnění.
Chronická fáze
Míra MCyR byla u 321 pacientů v CP 51 %. Většina respondérů dosáhla své MCyR rychle, během 3 měsíců (medián 2,8 měsíce) od zahájení léčby nilotinibem a přetrvávala. Medián doby do dosažení
CCyR lehce přesáhl 3 měsíce (medián 3,4 měsíce). Ve 24. měsíci stále vykazovalo MCyR 77 % (95% CI: 70 % - 84 %) pacientů, kteří této odpovědi dosáhli. Medián trvání MCyR nebyl dosažen. Ve 24. měsíci stále vykazovalo CCyR 85 % (95% CI: 78 % - 93 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli. Medián trvání CCyR nebyl dosažen. Pacienti s výchozí CHR dosáhli MCyR rychleji (1,9 vs 2,8 měsíce). Z pacientů v CP bez výchozí CHR dosáhlo CHR 70 %, medián doby dosažení CHR byl 1 měsíc a medián trvání CHR byl 32,8 měsíce. Odhadovaná míra 24měsíčního celkového přežití pacientů s CML-CP byla 87 %.
Akcelerovaná fáze
Celkový potvrzený výskyt HR u 137 pacientů v AP byl 50 %. Většina respondérů dosáhla HR
při léčbě nilotinibem časně (medián 1,0 měsíc) a tato byla trvalá (medián trvání potvrzené HR byl 24,2 měsíce). Ve 24. měsíci stále vykazovalo HR 53 % (95% CI: 39 % - 67 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli. Míra MCyR byla 30 % s mediánem doby do odpovědi 2,8 měsíce. Ve 24. měsíci stále vykazovalo MCyR 63 % (95% CI: 45 % - 80 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli. Medián trvání MCyR byl 32,7 měsíce. Odhadovaná míra 24měsíčního celkového přežití pacientů s CML-AP byla 70 %.
Výskyty odpovědí v obou větvích léčby jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10 Odpovědi u CML
| (Podíl nejlepší odpovědi) | Chronická fáze | Akcelerovaná fáze | ||||
| Netolerující (n=95) | Rezistentní (n=226) | Celkem (n=321) | Netolerující (n=27) | Rezistentní (n=109) | Celkem* (n=137) | |
| Hematologická odpověď (%) | ||||||
| Souhrnně (95% CI) | - | - | - | 48 (29-68) | 51 (42-61) | 50 (42-59) |
| Kompletní | 87 (74-94) | 65 (56-72) | 701 | 37 | 28 | 30 |
| NEL | - | - | (63-76) | 7 | 10 | 9 |
| Návrat do CP | - | - | - | 4 | 13 | 11 |
| Cytogenetická odpověď (%) | ||||||
| Velká (95% CI) | 57 (46-67) | 49 (42-56) | 51 (46-57) | 33 (17-54) | 29 (21-39) | 30 (22-38) |
| Kompletní | 41 | 35 | 37 | 22 | 19 | 20 |
| Částečná | 16 | 14 | 15 | 11 | 10 | 10 |
NEL = žádný průkaz leukemie/odpověď kostní dřeně
1 114 CP pacientů mělo výchozí CHR a nebyli proto hodnotitelní z hlediska kompletní hematologické odpovědi
* Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta.
Data týkající se účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou dosud k dispozici. Do studie fáze II byla také zahrnuta samostatná léčebná ramena za účelem hodnotit nilotinib ve skupině pacientů
v CP a AP, kteří byli extenzivně předtím léčeni četnými druhy léčby zahrnujícími vedle imatinibu jiný inhibitor tyrozinkinázy. Z těchto pacientů bylo 30 ze 36 (83 %) rezistentních, ne intolerantních. U 22 pacientů v CP hodnocených pro účinnost vedla léčba nilotinibem u 32 % k MCyR a u 50 % ke CHR. U 11 pacientů v AP, hodnocených z hlediska účinnosti, vedla léčba k HR celkově u 36 % nemocných.
Po selhání léčby imatinibem bylo zaznamenáno 24 různých BCR-ABL mutací u 42 % pacientů
v chronické fázi a 54 % pacientů v akcelerované fázi CML, u kterých byl hodnocen výskyt mutací.
Účinnost nilotinibu byla prokázána u pacientů majících různé BCR-ABL mutace související s rezistencí na imatinib, s výjimkou T315I.
Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby a dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi
V otevřené, jednoramenné studii bylo 215 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby po dobu ≥ 2 roky, a kteří dosáhli MR 4,5, stanoveno pomocí monitorování hladin BCR-ABL transkriptů (MolecularMD MRDx BCR-ABL test), zařazeno
do skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů (konsolidační fáze terapie nilotinibem). Celkem 190 z 215 pacientů (88,4 %) bylo zařazeno do fáze TFR po dosažení setrvalé hluboké molekulární odpovědi v průběhu konsolidační fáze terapie, definováno podle následujících kritérií:
-
hodnoty za 4 poslední čtvrtletí (aktualizováno každých 12 týdnů) byly alespoň MR 4,0 (BCR- ABL/ABL ≤0,01 % IS) s trváním po dobu jednoho roku
-
poslední hodnota byla MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)
-
ne více než dvě měření byla v hodnotách mezi MR 4,0 a MR 4,5 (0,0032 % IS <BCR- ABL/ABL ≤0,01 % IS).
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů s MMR po 48 týdnech od zahájení TFR fáze (pacient, který vyžadoval opětovné zahájení léčby, byl označen jako nonrespondér).
Tabulka 11 Remise bez léčby po léčbě nilotinibem v první linii léčby
| Pacienti, kteří vstoupili do TFR fáze | 190 | |
| týdny od začátku TFR | 48 týdnů | 264 týdnů |
| pacienti zůstávající v MMR nebo lepší | 98 (51,6 %, [95% CI:44,2; 58,9]) | 79[2] (41,6 %, 95% CI:34,5; 48,9) |
| Pacienti, kteří ukončili TFR | 93 [1] | 109 |
| kvůli ztrátě MMR | 88 (46,3 %) | 94 (49,5 %) |
| z ostatních důvodů | 5 | 15 |
| Pacienti, kteří opětovně zahájili léčbu po ztrátě MMR | 86 | 91 |
| opětovné dosažení MMR | 85 (98,8 %) | 90 (98,9 %) |
| opětovné dosažení MR 4,5 | 76 (88,4 %) | 84 (92,3 %) |
-
Jeden pacient neztratil MMR do 48. týdne, ale ukončil fázi TFR.
-
U dvou pacientů nebylo hodnocení PCR dostupné v týdnu 264, proto jejich odpověď nebyla zohledněna v analýze 264. týdne při ukončení sběru dat.
Období, do kdy 50 % všech opětovně léčených pacientů znovu získalo MMR a MR 4,5, bylo 7 a 12,9 týdnů v uvedeném pořadí. Kumulativní míra opětovně dosaženého MMR v týdnu 24 po opětovném zahájení léčby byla 97,8 % (89/91 pacientů) a opětovně dosažené MR 4,5 v týdnu 48 bylo 91,2 % (83/91 pacientů).
Na základě Kaplan-Meierových analýz byl medián trvání přežití bez léčby (TFS) 120,1 týdnů (95% CI: 36,9, nelze odhadnout [NE]) (obrázek 4); u 91 ze 190 pacientů (47,9 %) nebylo TFS hodnoceno.
Obrázek 4 Odhad přežití bez léčby od počátku TFR fáze podle Kaplan-Meiera (kompletní soubor pro analýzu)
Pat Evt Cen
190 99 91
Cenzorovaná pozorování
100
90
80
Přežití bez léčby (%)70
60
50
40
30
20
10
0
0 24 48 72
96 120
144
168
192
216 240 264
288
312
Doba od TFR (týdny)V riziku: Události
190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99
Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi při léčbě nilotinibem po předchozí terapii imatinibem
V otevřené, jednoramenné studii bylo 163 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří užívali inhibitory tyrozinkinázy (TKI) po dobu ≥3 roky (imatinib jako počáteční TKI terapie po dobu více než 4 týdnů bez prokazatelné MR 4,5 na imatinib v době přechodu na nilotinib, následně léčba nilotinibem po dobu alespoň 2 let), a kteří při léčbě nilotinibem dosáhli MR 4,5, stanoveno pomocí monitorování hladin BCR-ABL transkriptů (MolecularMD MRDx BCR-ABL test), zařazeno do skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů (konsolidační terapie nilotinibem).
Celkem 126 ze 163 pacientů (77,3 %) bylo zařazeno do fáze TFR po dosažení setrvalé hluboké molekulární odpovědi v průběhu konsolidační fáze terapie, definované podle následujícího kritéria:
- hodnoty za 4 poslední čtvrtletí (aktualizováno každých 12 týdnů) nepotvrdily ztrátu MR 4,5 (BCR-ABL/ABL 0,0032 % IS) v průběhu jednoho roku.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů bez potvrzené ztráty MR 4,0 nebo ztráty MMR během 48 týdnů po ukončení léčby.
Tabulka 12 Remise bez léčby po léčbě nilotinibem po předchozí léčbě imatinibem
| Pacienti, kteří vstoupili do TFR fáze | 126 | |
| týdny od začátku TFR | 48 týdnů | 264 týdnů |
| pacienti s MMR, nepotvrzená ztráta MR 4,0 a bez opětovného zahájení léčbynilotinibem | 73 (57,9 %, [95%CI: 48,8; 66,7]) | 54 (42,9 % [54/126, 95%CI: 34,1; 52,0]) |
| Pacienti, kteří ukončili TFR | 53 | 74 [1] |
| kvůli potvrzené ztrátě MR 4,0 nebo ztrátě MMR | 53 (42,1 %) | 61 (82,4 %) |
| z ostatních důvodů | 0 | 13 |
| Pacienti s opětovně zahájenou léčbou po ztrátě MMR nebo potvrzené ztrátě MR 4,0 | 51 | 59 |
| opětovné dosažení MR 4,0 | 48 (94,1 %) | 56 (94,9 %) |
| opětovné dosažení MR 4,5 | 47 (92,2 %) | 54 (91,5 %) |
[1] dva pacienti měli MMR (PCR hodnocení) v týdnu 264, ale ukončili později léčbu a neměli další PCR hodnocení.
Na základě Kaplan-Meierových analýz byl odhadovaný medián doby léčby nilotinibem pro opětovné dosažení MR 4,0 a MR 4,5 11,1 týdnů (95% CI: 8,1, 12,1) a 13,1 týdnů (95% CI: 12,0, 15,9).
Kumulativní míra opětovně dosaženého MR4 a MR5 do týdne 48 po opětovném zahájení léčby byla 94,9 % (56/59 pacientů) a 91,5 % (54/59 pacientů) v uvedeném pořadí.
Medián přežití bez léčby (TFS) je 224 týdnů (95% CI: 39,9, NE) (obrázek 5); 63 ze 126 pacientů (50,0
%) nebylo TFS hodnoceno.
Obrázek 5 Odhad přežití bez léčby od počátku TFR fáze podle Kaplan-Meiera (kompletní analýza)
Pat Evt Cen
126 63 63
Censorované pozorování
100
90
80
Přežití bez léčby (%)70
60
50
40
30
20
10
0
0 24 48 72
96 120
144
168
192
216 240 264
288
312
Doba od TFR (týdny)At risk : Events
126:0 107:19 76:49 74:51 61:5236:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52
Pediatrická populace
V hlavní pediatrické studii s nilotinibem byl nilotinib podáván celkem 58 pacientům ve věku od 2 do
<18 let (25 pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi s přítomností filadelfského chromozomu a 33 pacientů s imatinib/dasatinib rezistentní nebo imatinib intolerantní CML
v chronické fázi s přítomností filadelfského chromozomu) v dávce 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší možnou dávku 50 mg (až na maximální jednorázovou dávku 400 mg). Klíčové údaje ze studie jsou uvedeny v tabulce 13.
Tabulka 13 Souhrn údajů hlavní pediatrické studie s nilotinibem
| Nově diagnostikovaní Ph+CML-CP pacienti (n=25) | Rezistentní nebo intolerantní Ph+ CML-CP pacienti(n=33) | |
| Medián doby léčbyv měsících, (rozmezí) | 51,9 (1,4 – 61,2) | 60,5 (0,7 – 63,5) |
| Medián (rozmezí) současnésíly dávky (mg/m2/den) | 377,0 (149 - 468) | 436,9 (196 - 493) |
| Relativní síla dávky (%) oproti plánované dávce 230 mg/m2 dvakrát denněMedián (rozmezí) Počet pacientů s >90% | 82,0 (32-102)12 (48,0 %) | 95,0 (43-107)19 (57,6 %) |
| MMR (BCR-ABL/ABL≤0,1% IS) ve 12 cyklech, (95% CI) | 60 %, (38,7; 78,9) | 48,5 %, (30,8; 66,5) |
| MMR v cyklu 12, (95% CI) | 64,0 %, (42,5; 82,0) | 57,6 %, (39,2; 74,5) |
| MMR v cyklu 66, (95% CI) | 76,0 %, (54,9; 90,6) | 60,6 %, (42,1; 77,1) |
| Medián doby MMR v měsících (95% CI) | 5,56 (5,52; 10,84) | 2,79 (0,03; 5,75) |
| Počet pacientů (%) s MR4.0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)v cyklu 66 | 14 (56,0 %) | 9 (27,3 %) |
| Počet pacientů (%) s MR4.5 (BCR-ABL/ABL≤0,0032% IS) v cyklu 66 | 11 (44,0 %) | 4 (12,1 %) |
| Potvrzená ztráta MMR u pacientů, kteří dosáhli MMR | 3 z 19 | Žádný z 20 |
| Akutní mutace během léčby | Žádný | Žádný |
| Progrese onemocnění během léčby | 1 pacient dočasně odpovídal technické definici pro progresi do AP/BC* | 1 pacient progredoval do AP/BC po 10,1 měsících léčby |
| Celkové přežití Počet případůÚmrtí během léčby Úmrtí během následného období přežití | 03 (12 %)Nelze odhadnout | 01 (3 %)Nelze odhadnout |
*jeden pacient dočasně odpovídal technické definici pro progresi do AP/BC (kvůli zvýšenému počtu bazofilních granulocytů) jeden měsíc po zahájení léčby nilotinibem (s dočasným přerušením léčby na 13 dní během prvního cyklu). Pacient setrval ve studii, vrátil se do CP a byl v CHR a CCyR po 6 cyklech léčby nilotinibem.
Absorpce
Vrcholové koncentrace nilotinibu je dosaženo za 3 hodiny po perorálním podání. Absorpce nilotinibu po perorálním podání byla přibližně 30 %. Absolutní biologická dostupnost nilotinibu nebyla stanovena. V porovnání s perorálním roztokem (pH 1,2 až 1,3) je relativní biologická dostupnost tobolky s nilotinibem přibližně 50%. Pokud byl zdravým dobrovolníkům podán nilotinib s jídlem, zvýšila se Cmax nilotinibu o 112 % a plocha pod křivkou koncentrace v séru (AUC) o 82 %,
ve srovnání s podáním nilotinibu nalačno. Po podání nilotinibu 30 minut nebo 2 hodiny po jídle stoupla biologická dostupnost nilotinibu o 29 %, respektive o 15 % (viz body 4.5).
Absorpce nilotinibu (relativní biologická dostupnost) může být snížena přibližně o 48 % u pacientů s totální gastrektomií a přibližně o 22 % u pacientů s částečnou gastrektomií.
Distribuce
Poměr krev/plazma nilotinibu je 0,71. Na základě in vitro experimentů je vazba na plazmatické proteiny přibližně 98 %.
Biotransformace
Hlavní metabolické cesty, zjištěné u zdravých dobrovolníků, jsou oxidace a hydroxylace. Nilotinib je hlavní cirkulující složkou v séru. Žádný z metabolitů nepřispívá významným způsobem
k farmakologické aktivitě nilotinibu. Nilotinib je primárně metabolizován CYP3A4 s možným menším přispěním CYP2C8.
Eliminace
Po jednorázové dávce radioaktivně značeného nilotinibu zdravým dobrovolníkům bylo více než 90 % dávky vyloučeno během 7 dnů, a to převážně stolicí (94 % dávky). Nezměněný nilotinib odpovídal 69 % dávky.
Zdánlivý eliminační poločas stanovený z farmakokinetiky po opakovaném denním podávání byl přibližně 17 hodin. Variabilita farmakokinetiky mezi pacienty byla střední až vysoká.
Linearita/nelinearita
Expozice nilotinibu v rovnovážném stavu byla závislá na dávce, při dávkách vyšších než 400 mg podávaných jednou denně byla systémová expozice méně úměrná dávce. Denní systémová expozice nilotinibu při dávkování 400 mg dvakrát denně byla v rovnovážném stavu o 35 % vyšší než při dávkování 800 mg jednou denně. Systémová expozice (AUC) nilotinibu v rovnovážném stavu při dávce 400 mg dvakrát denně byla přibližně o 13,4 % vyšší oproti dávce 300 mg dvakrát denně.
Průměrné minimální a maximální koncentrace nilotinibu po dobu 12 měsíců byly přibližně o 15,7 % a 14,8 % vyšší při dávkování 400 mg dvakrát denně oproti dávkování 300 mg dvakrát denně. Při zvýšení dávky ze 400 mg dvakrát denně na 600 mg dvakrát denně nebylo pozorováno žádné relevantní zvýšení expozice nilotinibu.
Podmínek rovnovážného stavu bylo v zásadě dosaženo do 8 dnů. Zvýšení sérové expozice nilotinibu mezi první dávkou a rovnovážným stavem bylo přibližně 2násobné při dávkování jednou denně a 3,8násobné při dávkování dvakrát denně.
Pacienti, kteří mají problémy s polykáním, včetně pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, mají užívat jiné léčivé přípravky s nilotinibem místo přípravku Nilotinib STADA.
Pediatrická populace
Po podání nilotinibu pediatrickým pacientům v dávce 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší 50mg dávku (při maximální jednorázové dávce 400 mg), bylo zjištěno, že expozice
v rovnovážném stavu a clearance nilotinibu jsou podobné dospělým pacientům léčených dávkou 400 mg dvakrát denně (v mezích 2násobku). Farmakokinetická expozice nilotinibu po jednorázové nebo opakované dávce byla srovnatelná u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do <10 let a ve věku od ≥ 10 let do <18 let.
