CADUET 5MG/10MG Potahovaná tableta

Přípravek Caduet je indikován pro prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí, u nichž se současně vyskytují tři kardiovaskulární rizikové faktory a kteří mají normální nebo mírně zvýšenou hladinu cholesterolu v plazmě, nemají klinické příznaky ischemické choroby srdeční (ICHS) a u nichž se považuje za vhodné podávání kombinace amlodipinu spolu s nízkými dávkami atorvastatinu v souladu se současnými doporučeními pro léčbu (viz bod 5.1).

Přípravek Caduet by měl být užíván tehdy, pokud dietní a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.

Dávkování

Caduet se užívá perorálně.

Běžná počáteční dávka je 5 mg/10 mg 1x denně.

Pokud je u pacienta shledána potřeba zvýšené kontroly krevního tlaku, může se začít s počáteční dávkou

10 mg/10 mg 1x denně.

Přípravek se může užívat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

Caduet může být užíván samostatně nebo v kombinaci s antihypertenzivy, ale neměl by být užíván

v kombinaci spolu s ostatními blokátory kalciových kanálů nebo s jinými statiny.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat velikost podávané dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Podávání přípravku Caduet je kontraindikováno u pacientů s akutním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Caduet u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Proto se podávání

přípravku Caduet v této věkové skupině nedoporučuje.

Starší pacienti

U starších pacientů není potřeba velikost dávky upravovat (viz bod 5.2).

Užití v kombinaci s jinými léčivými přípravky

V případě souběžného podání s cyklosporinem nesmí dávka atorvastatinu přesáhnout 10 mg (viz bod

4.5).

U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný

s cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).

Podávání přípravku Caduet je kontraindikováno u pacientů:

• s hypersenzitivitou na dihydropyridiny*, na léčivé látky amlodipin a atorvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

• s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot,

• v těhotenství, v období kojení a u žen, které mohou otěhotnět a neužívají vhodný kontracepční prostředek (viz bod 4.6),

• v kombinaci s itrakonazolem, ketokonazolem a telithromycinem (viz bod 4.5)

• s těžkou hypotenzí

• v šoku (včetně kardiogenního šoku)

• s obstrukcí výtokového traktu levé komory (např. pokročilá aortální stenóza)

• s hemodynamicky nestabilním srdečním selháním po akutním infarktu myokardu

• léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C

  *amlodipin je dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byla u pacientů léčených amlodipinem hlášena vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Porucha funkce jater

Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu a po skončení léčby, a dále by se jaterní testy měly provést také u pacientů, u kterých se objeví jakékoliv známky nebo symptomy poškození jater. Pacienti, u kterých je zaznamenáno zvýšení hladin sérových transamináz, by měli být sledováni až do doby, než se jejich hladiny transamináz znormalizují.

Pokud přetrvává více než trojnásobně zvýšená hladina jaterních enzymů ALT nebo AST oproti horní hranici normálních hodnot (ULN), léčba by měla být ukončena.

Hodnoty biologického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší; dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno.

S ohledem na přítomnost léčivé látky atorvastatinu, by měl být přípravek Caduet podáván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu, mají zhoršenou funkci jater a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a může vyvolávat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou ve vzácných případech progredovat do rhabdomyolýzy – stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami CK (kreatinkinázy) > 10 ULN (horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií a myoglobinurií, který může vyústit v renální selhání a ve vzácných případech může končit fatálně.

U asymptomatických pacientů léčených statiny není pravidelná kontrola hladin kreatinkinázy (CK) či jiných svalových enzymů doporučována. Sledování kreatinkinázy (CK) je doporučováno před zahájením a v průběhu léčby jakýmkoliv statinem u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rhabdomyolýzy a s příznaky svalového onemocnění (viz níže).

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizujícící myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny, pozitivními protilátkami proti HMG CoA reduktáze a zlepšením při podávání imunosupresiv.

Před zahájením léčby

Caduet je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rhabdomyolýzy. Před zahájením léčby pomocí statinů je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:

• porucha funkce ledvin

• hypotyreóza

• osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

• svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze

• historie onemocnění jater a/nebo nadměrné požívání alkoholu

• u pacientů starších 70 let; potřebu měření je třeba zvážit podle predisponujících faktorů pro vznik

  rhabdomyolýzy

• situace, kdy může dojít k nárůstu plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby a pacienty s touto anamnézou je

doporučeno klinicky monitorovat

Jsou-li hladiny CK již před zahájením terapie významně zvýšené (> 5x ULN), léčba by neměla být

zahájena.

Měření kreatinkinázy

Plazmatická hladina kreatinkinázy (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení, nebo za přítomnosti jiné pravděpodobné příčiny zvýšení hladiny CK, jež by mohla ztěžovat správnou interpretaci výsledných hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené již před začátkem léčby (> 5x ULN), je potřeba tyto hodnoty potvrdit opakovaným měřením během následujících 5-7 dnů.

Opatření během léčby:

• Pacient musí být poučen o nutnosti okamžitého hlášení výskytu těchto nežádoucích účinků: neobjasněné bolesti svalů, svalové křeče nebo svalová slabost, zvláště, jsou-li tyto stavy provázeny malátností a horečkou.

• Objeví-li se tyto symptomy během léčby přípravkem Caduet, je třeba změřit pacientovy hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.

• Jsou-li nežádoucí účinky související se svalovou tkání vážné a denně snižují komfort pacienta, je třeba zvážit přerušení léčby, i když hladiny CK jsou nižší než ≤ 5 x ULN.

• Pokud tyto příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání přípravku

  Caduet v nejnižší dávce, je však nutné pečlivé sledování pacienta.

• Přípravek Caduet e nutné vysadit při klinicky významném zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo

při potvrzené rhabdomyolýze, nebo i podezření na ni. Amlodipin nemá žádný účinek na laboratorní parametry. Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky

Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které patří do skupiny statinů, i u přípravku Caduet existuje riziko vzniku rhabdomyolýzy, pokud je podáván současně s některými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou: silné inhibitory CYP3A4 nebo transportní proteiny (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV-proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno při souběžném užití gemfibrozilu a ostatních fibrátů, antivirotik k léčbě hepatitidy C (např. bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu, ezetimibu nebo kolchicinu. Je-li to možné, doporučuje se zvážit jiné možnosti léčby (nezpůsobující nežádoucí interakce).

V případech, kdy je souběžné podání s přípravkem Caduet nezbytné, je nutné zvážit přínos a riziko takové léčby a podle potřeby pacienta pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5).

Riziko myopatie a/nebo rhabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.5). Je třeba zvážit dočasné vysazení přípravku Caduet u pacientů užívajících daptomycin, pokud přínos souběžného podávání nepřeváží riziko. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, mají se hladiny CK měřit 2-3krát týdně a pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky nebo příznaky, které by mohly znamenat myopatii.

Přípravek Caduet se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Studie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Z analýzy podtypů cévních mozkových příhod u pacientů bez ischemické choroby srdeční s nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo s transitorní ischemickou atakou (TIA) vyplývá, že existuje vyšší incidence hemoragické CMP u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg než u

placeba. Toto zvýšené riziko bylo zaznamenáno především u pacientů s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem prodělanými před vstupem do studie. U pacientů s prodělanou hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem je poměr rizika a přínosu užívání atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, a před zahájením léčby je nutné vzít v úvahu případné riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní onemocnění

Po užití některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, především u dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Je-li u pacienta podezření rozvoje intersticiálního plicního onemocnění, je nutné léčbu statiny ukončit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí vaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Myasthenia gravis

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Caduet musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Lékové interakce při kombinovaném podávání léků

Data ze studie, ve které se zdravým jedincům podávala denní dávka 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg atorvastatinu, ukazují, že farmakokinetika amlodipinu není při souběžném podávání atorvastatinu narušena. Nebyl prokázán žádný vliv amlodipinu na Cmax atorvastatinu, ale AUC atorvastatinu vzrůstala v přítomnosti amlodipinu o 18% (CI 90% [109-127%]).

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí mezi přípravkem Caduet a ostatními léčivými humánními přípravky. Přesto existuje několik studií, jež sledovaly interakce samotného amlodipinu nebo atorvastatinu.

Účinky jiných léků na amlodipin

Lékové kombinace, jež se nedoporučují

Dantrolen (infuzní)

U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin. Souběžné podávání amlodipinu a dantrolenu se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Lékové kombinace vyžadující zvláštní pozornost

Baklofen

Podílí se na zvýšení antihypertenzního účinku. Z tohoto důvodu je potřeba pravidelně monitorovat

krevní tlak a upravovat velikost podávané dávky antihypertenziv.

CYP3A4 inhibitory

Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických změn mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

CYP3A4 induktory

Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Podávání amlodipinu s grepfruitem či grepfruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti amlodipinu a v důsledku toho k většímu poklesu krevního tlaku.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků

s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus

Existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu, pokud se podává současně s amlodipinem, avšak farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zabránilo toxicitě takrolimu, je nutné při podávání amlodipinu pacientovi léčenému takrolimem sledovat hladinu takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávku takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin)

Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici inhibitorů mTOR.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu

Alfa-1 blokátory používané v urologii (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, tetrazosin) Zvyšují hypotenzní efekt. Hrozí riziko vzniku závažné ortostatické hypotenze.

Amifostin

Zvyšuje hypotenzní účinek dodatečnými nežádoucími účinky.

Imipraminová antidepresiva, neuroleptika

Prohloubení antihypertenzního účinku a zvýšení rizika vzniku ortostatické hypotenze.

Beta blokátory používané při léčbě srdečního selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)

Při jejich podávání hrozí riziko vzniku hypotenze a srdečního selhání u pacientů s latentním či nekontrolovaným srdečním selháním (in vitro byl prokázán negativní inotropní efekt dihydropyridinů, který je proměnlivý a závisí na druhu přípravku a který může podpořit negativní inotropní efekt beta-blokátorů). Léčba pomocí beta-blokátorů může minimalizovat odpověď sympatiku na nadměrnou hemodynamickou zátěž.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid

Podílí se na snížení antihypertenzního účinku (kortikoidy zadržují vodu a sodík v organismu).

Ostatní antihypertenziva

Současné podávání amlodipinu spolu s ostatními antihypertenzivy (beta-blokátory, blokátory angiotenzinu II, diuretika, ACE inhibitory) se může podílet na zvýšení hypotenzního účinku amlodipinu. Trinitráty, nitráty nebo jiná vazodilatancia je možné podávat jen s opatrností.

Sildenafil

Jedna 100mg dávka sildenafilu podaná pacientům trpícím esenciální hypertenzí neměla žádný vliv na farmakokinetické parametry amlodipinu. Pokud byl amlodipin a sildenafil podán současně, každý z nich prokázal nezávisle na sobě svůj vlastní hypotenzní účinek.

Cyklosporin

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Ve studiích sledujících vzájemné působení látek bylo také zjištěno, že na farmakokinetiku amlodipinu nemá žádný vliv současné podávání cimetidinu, atorvastatinu, hlinitých/hořečnatých solí a digoxinu.

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat. V případech kdy souběžnému podání není možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka

tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů

Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na expozici atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný

s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib

Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin

Ačkoli nebyly provedeny studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem, byly hlášeny případy myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem. Je třeba opatrnosti při předepisování atorvastatinu s kolchicinem.

Daptomycin

Při souběžném podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatinu) s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se odpovídající klinické sledování (viz bod 4.4).

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin

Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila

koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu

a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), což se normalizovalo během 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté dostatečně často opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

& Představuje poměr léčby (souběžně podávaný léčivý přípravek plus atorvastatin versus samotný

atorvastatin).

# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.

• Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grepfruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních metabolitů.

  ** Poměr založený na jediném vzorku odebraném 8-16 hodin po podání dávky.

  Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

  Atorvastatin a dávkování	Souběžně podávané léčivé přípravky
  	Léčivý přípravek/Dávka (mg)	PoměrAUC&	Klinické doporučení
  80 mg 1x denně po dobu 10 dnů	Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů	1,15	Pacienti užívající digoxin musí býtklinicky sledováni.
  40 mg 1x denně po dobu 22 dnů	Perorální kontraceptiva 1x denně, 2 měsíce	1,281,19	Žádné zvláštní doporučení.
  80 mg 1x denně po dobu 15 dnů	* Fenazon, 600 mg jednorázová dávka	1,03	Žádné zvláštní doporučení.
  10 mgjednorázová dávka	Tipranavir 500 mg 2xdenně/ritonavir 200 mg 2x denně, 7 dnů	1,08	Žádné zvláštní doporučení.
  10 mg 1x denně po dobu 4 dnů	Fosamprenavir 1400 mg 2xdenně, 14 dnů	0,73	Žádné zvláštní doporučení.
  10 mg 1x denně po dobu 4 dnů	Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů	0,99	Žádné zvláštní doporučení.

  • norethisteron 1 mg

  • ethinylestradiol 35 µg

  & Představuje poměr léčby (souběžně podávaný léčivý přípravek plus atorvastatin versus samotný

  atorvastatin).

• Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

Caduet je během těhotenství a kojení kontraindikován.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku by měly během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Bezpečnost u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy

cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.

Z těchto důvodů by přípravek Caduet neměl být užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Caduet má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není (viz bod 4.3).

Pokud žena během léčby otěhotní, musí být léčba okamžitě ukončena.

Kojení

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není znám. Není známo, zda se atorvastatin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy užívající přípravek Caduet kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

Zatím nebyly provedeny studie zabývající se vlivem přípravku Caduet na schopnost řídit a obsluhovat

stroje.

Atorvastatinová složka má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nicméně, na základě poznatků o farmakodynamice amlodipinové složky přípravku Caduet, existuje riziko občasného výskytu závratí, bolestí hlavy, únavy nebo nevolnosti. Tento fakt je třeba vzít v úvahu během řízení a obsluhy strojů (viz bod 4.8)

Bezpečnost přípravku Caduet byla ověřena na 1092 pacientech ve dvojitě slepých kontrolovaných studiích, do kterých byli zařazeni pacienti se současnou diagnózou hypertenze a dyslipidemie. V klinických studiích s přípravkem Caduet nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky vztahující se ke kombinaci amlodipin/atorvastatin. Nežádoucí účinky, které se v těchto studiích objevily, spadaly do skupiny již známých nežádoucích účinků vyskytujících se u samotného amlodipinu a/nebo atorvastatinu (viz níže uvedená tabulka s přehledem nežádoucích účinků).

V kontrolovaných klinických studiích bylo nutno přerušit terapii u 5,1% pacientů na základě výskytu laboratorních abnormalit či nežádoucích účinků léčených amlodipinem a atorvastatinem. Pro srovnání ve skupině léčené placebem to bylo u 4% pacientů.

Níže uvedený přehled nežádoucích účinků byl sestaven na základě systému orgánové klasifikace MedDRA a četnosti výskytu nežádoucích účinků, a vychází ze zjištěných nežádoucích účinků hlášených u samotného amlodipinu a atorvastatinu.

Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

*Při užití některých statinů byly hlášeny případy diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza na lačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Zatím neexistují žádné informace o předávkování přípravkem Caduet u lidí. Amlodipin

Existují jen omezené zkušenosti a data vztahující se s k úmyslnému předávkování amlodipinem. Velká dávka amlodipinu může vyústit v rozsáhlou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla též hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze vedoucí až k šoku a úmrtí. Každý pacient s hypotenzí způsobenou předávkováním amlodipinem musí být sledován na koronárních jednotkách intenzivní péče. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny, nepředpokládá se, že by dialýza byla přínosná.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Atorvastatin

Speciální léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování atorvastatinem je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba provést jaterní testy a sledovat CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu větší význam.