TRABECTEDIN ACCORD 1MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Trabectedin Accord je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým sarkomem měkkých tkání poté, co léčba antracykliny a ifosfamidem selhala, nebo pacientů, u nichž léčba těmito přípravky není vhodná. Údaje o účinnosti jsou založeny převážně na léčbě pacientů s liposarkomem a leiomyosarkomem.

Trabectedin Accord v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (PLD) je indikován

k léčbě pacientek s relabujícím ovariálním karcinomem citlivým na platinu.

Trabectedin Accord musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním chemoterapie. Jeho podávání má být omezeno na kvalifikované onkology nebo jiné lékaře specializující se na podávání cytotoxických látek.

Dávkování

K léčbě sarkomu měkkých tkání je doporučená dávka 1,5 mg/m² plochy povrchu těla, podávaná jako

intravenózní infuze po dobu 24 hodin s třítýdenním intervalem mezi cykly.

K léčbě ovariálního karcinomu se trabektedin podává každé tři týdny jako 3hodinová infuze v dávce 1,1 mg/m² bezprostředně po PLD v dávce 30 mg/m². Pro minimalizaci rizika reakcí na infuzi PLD se úvodní dávka podává rychlostí nejvýše 1 mg/min. Pokud nebude pozorována žádná reakce na infuzi, následné infuze PLD mohou být podávány po dobu 1 hodiny (viz také souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro PLD, kde jsou specifické pokyny ohledně podávání).

Všem pacientům musí být 30 minut před podáním PLD (v případě kombinované léčby) nebo trabektedinu (podávaného v monoterapii) podány kortikosteroidy, např. 20 mg dexamethasonu intravenózně, nejen jako antiemetická profylaxe, ale zdá se, že jeho podání má i hepatoprotektivní účinky. Další antiemetika lze podávat podle potřeby.

Pro léčbu přípravkem Trabectedin Accord se vyžadují následující kritéria:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm³

• Počet trombocytů ≥ 100 000/mm³

• Bilirubin ≤ horní mez normálu (ULN)

• Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (jestliže by zvýšení mohlo mít kostní původ, zvažte jaterní

  izoenzymy 5-nukleotidázu nebo gama-glutamyltransferázu, GGT)

• Albumin ≥ 25 g/l

• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN

• Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (monoterapie), sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 µmol/l)

  nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (kombinovaná terapie)

• Kreatinfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 x ULN

• Hemoglobin ≥ 9 g/dl

  Stejná, shora uvedená, kritéria musí být splněna před opakovanou léčbou. Jinak se musí léčba odložit až o 3 týdny, dokud kritéria nebudou splněna.

  Během prvních dvou cyklů léčby mají být každý týden prováděna monitorování hematologických parametrů bilirubinu, alkalické fosfatázy, aminotransferáz a CPK, a stejná monitorování mají být provedena alespoň jednou mezi léčbami v následujících cyklech.

  Stejná dávka se má podávat ve všech cyklech, pokud nebudou pozorovány žádné toxicity stupně 3–4 a

  pacienti splní kritéria pro opakovanou léčbu.

  Úpravy dávky během léčby

  Před opakovanou léčbou musí pacient splnit výchozí kritéria uvedená výše. Jestliže dojde k jakékoliv z následujících příhod kdykoliv mezi cykly, dávka se musí v následujících cyklech snížit o jednu úroveň podle tabulky 1 níže:

• Neutropenie < 500/mm³ trvající více než 5 dnů nebo spojená s horečkou či infekcí

• Trombocytopenie < 25 000 /mm³

• Zvýšený bilirubin > ULN a/nebo alkalická fosfatáza > 2,5 x ULN

• Zvýšení aminotransferáz (AST nebo ALT) > 2,5 x ULN (monoterapie) nebo > 5 x ULN

  (kombinovaná terapie), které se neupraví do 21 dnů

• Jakékoliv nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 (například nauzea, zvracení, únava)

Jakmile byla dávka kvůli toxicitě snížena, eskalace dávky se v následných cyklech nedoporučuje. Jestliže se kterákoliv z těchto toxicit objeví znovu v následných cyklech u pacientů vykazujících klinický prospěch, dávku lze dále snížit (viz níže). Z důvodu hematologické toxicity lze podávat faktory stimulující kolonie podle místní standardní praxe.

Tabulka 1: Tabulka pro úpravu dávky přípravku Trabectedin Accord (jako monoterapie sarkomu měkkých tkání (STS) nebo v kombinaci k léčbě ovariálního karcinomu) a PLD

Podrobnější údaje o úpravách dávek PLD najdete v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pro PLD. V případě, že je nezbytné další snížení dávky, je nutné zvážit přerušení léčby.

Délka léčby

V klinických hodnoceních neexistovala žádné předem daná omezení pro počet podaných cyklů. Léčba pokračovala, pokud byl pozorován klinický prospěch. Trabektedin byl podáván 6 nebo více cyklů u 29,5 % pacientů jako monoterapie a u 52 % pacientů v rámci kombinované léčby v příslušných dávkách. Režim monoterapie byl podáván až 38 cyklů a režim kombinované léčby až 21 cyklů. U pacientů léčených více cykly nebyly pozorovány žádné kumulativní toxicity.

Pediatrická populace

Trabectedin Accord se nemá podávat dětem do 18 let se sarkomy pediatrického typu z důvodu možné nedostatečné účinnosti (výsledky studie těchto sarkomů viz bod 5.1).

Starší pacienti

U starších osob nebyly provedeny žádné specifické studie. Celkem 20 % z 1 164 pacientů

v integrované analýze bezpečnosti klinických hodnocení s monoterapií bylo starších 65 let.

Z 333 pacientek s ovariálním karcinomem, kterým byl podáván trabektedin v kombinaci s PLD, bylo 24 % ve věku 65 let nebo starších a 6 % bylo starších 75 let. V bezpečnostním profilu této populace pacientů nebyly pozorovány žádné relevantní rozdíly. Zdá se, že plazmatická clearance trabektedinu a jeho distribuční objem nejsou ovlivněny věkem. Proto se úpravy dávky založené výlučně na věkových kritériích rutinně nedoporučují.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje postupovat se zvláštní opatrností a dávku může být nutné upravovat, protože je zvýšená systémová expozice trabektedinu a mohlo by vzrůst i riziko hepatotoxicity. Pacienti s počátečním zvýšeným bilirubinem v séru nesmí být přípravkem Trabectedin Accord léčeni. Během léčby přípravkem Trabectedin Accord je nutno monitorovat testy jaterních funkcí, protože může být nutná úprava dávky (viz tabulka 1 a bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Studie u pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min pro monoterapii

a < 60 ml/min pro kombinovaný režim) nebyly prováděny, a proto se u této populace pacientů Trabectedin Accord nesmí používat (viz bod 4.4). S ohledem na farmakokinetickou charakteristiku trabektedinu (viz bod 5.2) nejsou u pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin žádné důvody k úpravě dávky.

Způsob podání

Důrazně se doporučuje intravenózní podávání centrálním žilním katetrem (viz body 4.4 a 6.6).

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• Hypersenzitivita na trabektedin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Souběžná závažná nebo nekontrolovaná infekce

• Kojení (viz bod 4.6)

• Kombinace s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.4)

Porucha funkce jater

Pro zahájení léčby přípravkem Trabectedin Accord musí pacienti splňovat specifická kritéria pro parametry jaterních funkcí. Protože se systémová expozice trabektedinu v důsledku poruchy funkce jater zvyšuje v průměru na dvojnásobek (viz bod 5.2), čímž by se mohlo zvýšit riziko hepatotoxicity, pacienti s klinicky významnými onemocněními jater, například aktivní chronickou hepatitidou, musí být pečlivě sledováni a dávka se musí v případě potřeby upravit. Pacienti se zvýšenou sérovou hladinou bilirubinu nesmí být trabektedinem léčeni (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Před léčbou a během ní se musí sledovat clearance kreatininu. Monoterapie přípravkem Trabectedin Accord se nesmí podávat pacientům s clearance kreatininu < 30 ml/min a přípravek Trabectedin Accord v rámci kombinované léčby se nesmí podávat pacientům s clearance kreatininu < 60 ml/min (viz bod 4.2).

Neutropenie a trombocytopenie

Velmi často byla hlášena v souvislosti s léčbou trabektedinem neutropenie a trombocytopenie 3. nebo

4. stupně. Před léčbou, během prvních dvou cyklů jednou týdně a pak jednou mezi cykly (viz bod 4.2) musí být stanoven úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. Pacienti, u nichž se objeví horečka, mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc. V tomto případě je zapotřebí okamžitě zahájit podpůrnou terapii.

Trabectedin Accord nemá být podáván pacientům s výchozím počtem neutrofilů nižším než

1 500 buněk/mm³ a počtem trombocytů nižším než 100 000 buněk/mm³. Jestliže těžká neutropenie (ANC ≤ 500 buněk/mm³) přetrvává déle než 5 dnů, případně je spojena s výskytem horečky či infekce, doporučuje se snížit dávku (viz bod 4.2).

Nauzea a zvracení

Všem pacientům musí být podávána antiemetická profylaxe s kortikosteroidy, např. dexamethasonem

(viz bod 4.2).

Rhabdomyolýza a těžká zvýšení CPK (> 5 x ULN)

Trabektedin se nesmí podávat pacientům s CPK > 2,5 x ULN (viz bod 4.2). Rhabdomyolýza byla hlášena méně často, obvykle ve spojení s myelotoxicitou, těžkými abnormalitami testu jaterních funkcí a/nebo selháním ledvin nebo multiorgánovým selháním. Proto se CPK má pečlivě sledovat pokaždé, kdy je možné, že se u pacienta objevila jakákoliv z těchto toxicit nebo svalová slabost, případně bolest svalů. Jestliže se objeví rhabdomyolýza, je nutno dle potřeby okamžitě zahájit příslušná podpůrná opatření jako parenterální hydrataci, alkalizaci moče a dialýzu. Léčbu přípravkem Trabectedin Accord je zapotřebí přerušit, dokud se pacient plně nezotaví.

Jestliže se podávají souběžně s trabektedinem léčivé přípravky spojené s rhabdomyolýzou (např. statiny), je nutné postupovat opatrně, protože se tím může riziko rhabdomyolýzy zvýšit.

Abnormality testů jaterních funkcí

U většiny pacientů bylo hlášeno reverzibilní akutní zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT). Trabectedin Accord se nesmí používat u pacientů se zvýšenou hladinou bilirubinu. U pacientů se zvýšením AST, ALT a alkalické fosfatázy mezi cykly může být nezbytné dávku upravit (viz bod. 4.2).

Reakce v místě vpichu

Důrazně se doporučuje používat centrální žilní přístup (viz bod 4.2). Když se trabektedin podává periferním žilním katetrem, může u pacientů dojít k rozvoji potenciálně těžké reakce v místě vpichu.

Extravazace trabektedinu může způsobit nekrózu tkáně vyžadující její odstranění. Proti extravazaci trabektedinu neexistuje žádné specifické antidotum. Extravazace se má léčit podle místní standardní praxe.

Alergické reakce

Při poregistračním sledování byly při podávání trabektedinu (samostatně nebo v kombinaci s PLD) hlášeny hypersenzitivní reakce, velmi vzácně s fatálními následky (viz body 4.3 a 4.8).

Porucha srdeční funkce

Pacienty je třeba sledovat, zda se neobjeví nežádoucí příhody související se srdeční funkcí nebo

dysfunkce myokardu.

Před zahájením podávání trabektedinu a poté v intervalech 2 až 3 měsíců až do ukončení léčby trabektedinem se má provést důkladné vyšetření srdce včetně stanovení ejekční frakce levé komory (LVEF) na echokardiogramu nebo pomocí radionuklidové ventrikulografie (MUGA).

Pacienti s LVEF pod spodním limitem normálu (LVEF < LLN), předchozí kumulativní dávkou antracyklinu > 300 mg/m², ve věku > 65 let nebo s kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze (zejména užívají-li kardiální medikaci) mohou mít zvýšené riziko poruchy srdeční funkce při léčbě trabektedinem v monoterapii nebo v kombinaci s doxorubicinem.

U pacientů s nežádoucími srdečními příhodami stupně 3 nebo 4 indikujícími kardiomyopatii nebo u pacientů, kterým LVEF klesne pod LLN (měřené buď jako absolutní pokles LVEF o ≥ 15 %, nebo

< LLN s absolutním poklesem o ≥ 5 %), se má podávání trabektedinu ukončit. Syndrom kapilárního úniku

Při podávání trabektedinu byly hlášeny případy syndromu kapilárního úniku (capillary leak syndrome, CLS), včetně případů s fatálními následky. Pokud se objeví symptomy možného CLS, například nevysvětlitelné otoky doprovázené hypotenzí nebo bez ní, ošetřující lékař má zkontrolovat hladinu sérového albuminu. Rychlý pokles této hladiny může signalizovat CLS. Je-li po vyloučení jiných příčin potvrzen CLS, ošetřující lékař má trabektedin vysadit a iniciovat léčbu CLS podle pokynů zdravotnického zařízení (viz body 4.2 a 4.8).

Další upozornění

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku Trabectedin Accord se silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (viz bod 4.5). Pokud to nebude možné, je nutné pečlivé sledování toxicity a má se zvážit snížení dávky trabektedinu.

Jestliže se podávají souběžně s trabektedinem léčivé přípravky spojené s hepatotoxicitou, je nutné postupovat opatrně, protože se riziko hepatotoxicity může zvýšit.

Současné používání trabektedinu s fenytoinem může snížit absorpci fenytoinu s následnou exacerbací konvulzí. Kombinace trabektedinu s fenytoinem nebo živými oslabenými vakcínami se nedoporučuje a je specificky kontraindikována u vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.3).

Je nutné se vyhnout souběžnému používání trabektedinu s alkoholem (viz bod 4.5).

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 3 měsíce poté používat účinnou antikoncepci a neprodleně oznámit ošetřujícímu lékaři, pokud dojde k otěhotnění (viz bod 5.3). Muži ve fertilním věku musí během léčby a ještě 5 měsíců poté používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné injekční lahvičce, tj. v podstatě je „bez draslíku“.

Podrobnější informace týkající se upozornění a opatření najdete také v souhrnu údajů o přípravku pro PLD.

Působení jiných látek na trabektedin

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Trabektedin je metabolizován převážně cytochromem CYP3A4, jeho koncentrace v plazmě se proto patrně zvýší při podávání silných inhibitorů tohoto izoenzymu. Podávání trabektedinu spolu se silnými induktory CYP3A4 může naopak zvýšit metabolickou clearance trabektedinu. Tyto tendence byly potvrzeny ve dvou studiích lékových interakcí in vivo (fáze I), kdy se expozice trabektedinu zvýšila při společném podávání s ketokonazolem a snížila při podávání rifampicinu.

Jakmile byl s trabektedinem podáván ketokonazol, plazmatická expozice trabektedinu stoupla (Cmax přibližně o 21 %, AUC o 66 %), nebyla však zjištěna žádná nová bezpečnostní rizika. Podávání trabektedinu v kombinaci s inhibitory CYP3A4 (např. perorální forma ketokonazolu, flukonazol, ritonavir, klarithromycin a aprepitant) se tedy nedoporučuje, a v případě potřeby užívání uvedené

kombinace léků je nutno zajistit pečlivé sledování případných známek toxicity. Pokud se toxicita objeví, upravte přiměřeně dávku (viz body 4.2 a 4.4).

Jakmile byl s trabektedinem podáván rifampicin, došlo ke snížení plazmatické expozice trabektedinu (Cmax přibližně o 22 %, AUC o 31 %). Podávání trabektedinu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) se proto nedoporučuje (viz bod 4.4).

Během léčby trabektedinem nesmí dojít ke konzumaci alkoholu z důvodu hepatotoxicity tohoto léčivého přípravku (viz bod 4.4).

Preklinické údaje prokázaly, že trabektedin je substrátem pro P-gp. Souběžné podávání inhibitorů P-gp, např. cyklosporinu a verapamilu, může změnit distribuci a/nebo eliminaci trabektedinu.

Významnost této interakce, např. toxicita pro centrální nervový systém (CNS), nebyla stanovena.

V takových situacích je zapotřebí postupovat opatrně.

Těhotenství

Není k dispozici dostatek klinických údajů o podávání v těhotenství. Na základě známého mechanismu působení trabektedinu lze však usuzovat, že může způsobovat závažné vrozené vady, je-li během těhotenství podáván. Při podání trabektedinu březím potkanům procházel placentou. Trabektedin se v těhotenství nemá podávat. Pokud v době léčby dojde k otěhotnění, pacientka musí být informována o potenciálním riziku pro plod (viz bod 5.3) a pečlivě sledována. Jestliže se

trabektedin použije na konci těhotenství, je zapotřebí pečlivě sledovat potenciální nežádoucí účinky u novorozenců.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 3 měsíce poté používat účinnou antikoncepci

a neprodleně oznámit ošetřujícímu lékaři, pokud dojde k otěhotnění (viz bod 5.3). Dojde-li k během léčby k otěhotnění, je nutné zvážit možnost genetického poradenství. Kojení

Není známo, zda se trabektedin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování trabektedinu do mateřského mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Kojení je během léčby a ještě 3 měsíce poté kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Muži ve fertilním věku musí během léčby a ještě 5 měsíců po ukončení terapie používat účinnou

antikoncepci (viz bod 4.4).

Trabektedin může mít genotoxické účinky. Před léčbou je zapotřebí se poradit o možnosti odběru a uchovávání vajíček nebo spermatu, protože léčba přípravkem Trabectedin Accord může vést

k ireverzibilní neplodnosti.

Genetické poradenství se rovněž doporučuje u pacientů, kteří chtějí mít po léčbě děti.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. U pacientů užívajících trabektedin však byla hlášena únava a/nebo astenie. Pacienti, u nichž se projeví kterýkoli z těchto nežádoucích účinků během léčby, nesmí řídit ani obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Lze očekávat, že u většiny pacientů léčených trabektedinem se objeví nežádoucí účinky jakéhokoli stupně (91 % při monoterapii a 99,4 % při kombinované terapii) a méně než třetina bude mít závažné nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně (10 % při monoterapii a 25 % při kombinované terapii).

Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoliv stupně byly neutropenie, nauzea, zvracení, zvýšení AST/ALT, anémie, únava, trombocytopenie, anorexie a průjem.

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 1,9 % pacientů v režimu monoterapie a 0,6 % pacientů v režimu kombinované léčby. Často byly výsledkem kombinace příhod, jako pancytopenie, febrilní neutropenie, z nichž některé případy doprovázela sepse, postižení jater, selhání ledvin nebo multiorgánové selhání a rhabdomyolýza.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Následující bezpečnostní profil trabektedinu je založen na nežádoucích účincích hlášených

v klinických studiích, poregistračních studiích bezpečnosti a spontánních hlášení.

Tabulka dále uvádí nežádoucí účinky hlášené u pacientů se sarkomem měkkých tkání a ovariálním karcinomem léčených režimem doporučeným pro trabektedin v každé indikaci. Ke stanovení frekvencí výskytu byly použity jak nežádoucí účinky, tak laboratorní hodnoty.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou klasifikovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

*Nežádoucí účinky přípravku objevujícící se pouze u pacientek s ovariálním karcionomem, včetně dat z randomizované studie fáze III ET743-OVA-301 s 672 pacientkami, které dostávaly buď trabektedin (1,1 mg/m²) a PLD (30 mg/m²) každé 3 týdny nebo PLD (50 mg/m²) každé 4 týdny, a ze studie ET743-OVC-3006, která zahrnovala 576 pacientek, které dostávaly buď PLD (30 mg/m²) a následně trabektedin (1,1 mg/m²) každé 3 týdny nebo samostatně PLD (50 mg/m²) každé 4 týdny.

Ve studii ET743-OVA-301 v ramenu trabektedin + PLD byla u pacientek, které nebyly bělošského původu (hlavně Asijek), vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 (96 % versus 87 %) a závažných nežádoucích účinků (44 % versus 23 % u všech stupňů), než u bělošek. Rozdíly byly hlavně pozorovány v souvislosti s neutropenií (93 % versus 66 %) anémií (37 % versus 14 %) a trombocytopenií (41 % versus 19 %). Ovšem incidence klinických komplikací souvisejících

s hematologickou toxicitou, například těžkými infekcemi nebo krvácením, nebo komplikacemi vedoucími k úmrtí či ukončení léčby, byl podobný u obou dílčích populací.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastější nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie:

Neutropenie je nejčastější hematologická toxicita. Měla předpověditelný průběh s rychlým nástupem a byla reverzibilní, přičemž byla vzácně spojena s horečkou nebo infekcí. Počet neutrofilů dosahoval minimálních hodnot za 15 dní (medián) a poté se upravil do jednoho týdne. Analýza po cyklech prováděná u pacientů léčených monoterapeutickým režimem ukázala výskyt neutropenie 3. stupně přibližně v 19 % cyklů a 4. stupně v přibližně 8 % cyklů. V této populaci se febrilní neutropenie vyskytla u 2 % pacientů a u < 1 % cyklů.

Trombocytopenie:

Příhody krvácení spojené s trombocytopenií se objevily u < 1 % pacientů léčených monoterapeutickým režimem. Analýza po cyklech prováděná u těchto pacientů ukázala výskyt neutropenie 3. stupně přibližně ve 3 % cyklů a 4. stupně v < 1 % cyklů.

Anémie:

Anémie se vyskytla u 93 % pacientů léčených monoterapií a u 94 % pacientů léčených kombinovaným režimem. Procento pacientů, kteří měli anémii při vstupu do studie, bylo 46 % u monoterapeutického režimu a 35 % u režimu s kombinací přípravků. Analýza po cyklech prováděná u pacientů léčených

v monoterapeutickém režimu ukázala výskyt anémie 3. stupně přibližně ve 3 % cyklů a 4. stupně přibližně v 1 % cyklů.

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšení AST/ALT:

Medián doby do dosažení vrcholových hodnot byl 5 dnů jak pro AST, tak pro ALT. Většina hodnot poklesla na 1. stupeň nebo se upravila do dne 14 či 15 (viz bod 4.4). Analýza po cyklech prováděná u pacientů léčených monoterapeutickým režimem ukázala zvýšení AST 3. stupně ve 12 % cyklů a ALT ve 20 % cyklů. Zvýšení AST 4. stupně se vyskytlo v 1 % cyklů a zvýšení ALT 4. stupně ve 2 % cyklů. Zvýšená hladina aminotransferázy se ve většině případů zlepšila na 1. stupeň nebo na úroveň před opakovanou léčbou do 15 dnů. V méně než 2 % cyklů došlo k její úpravě za více než 25 dnů. Zvýšení ALT a AST neměla kumulativní charakter, ale v čase vykazovala tendenci k méně závažným zvýšením.

Hyperbilirubinemie:

Bilirubin dosahuje maximální hodnoty přibližně za týden po nástupu a jeho hladina se upravuje přibližně za dva týdny po nástupu.

Vyšetření jaterních funkcí, které předpovídaly těžkou toxicitu (tj. odpovídaly prognostickému indikátoru poruchy jater vyvolané léky – tzv. Hyovo pravidlo (Hy‘s law)) a klinické projevy těžké poruchy funkce jater byly méně časté, s nižší než 1% incidencí jednotlivých známek a symptomů, jako je žloutenka, hepatomegalie nebo bolest jater. K úmrtí při poruše funkce jater došlo u méně než 1 % pacientů v obou režimech.

Jiné nežádoucí účinky

Selhání jater: U pacientů se závažným základním onemocněním léčených trabektedinem byly v klinických studiích i po uvedení na trh hlášeny vzácné případy jaterního selhání (včetně případů s fatálními následky). Jako rizikové faktory, které mohly přispět ke zvýšení toxicity přípravku, byly v těchto případech zjištěny: dávkování v rozporu s doporučenými postupy, možná interakce s

cytochromem CYP3A4 způsobená větším počtem kompetičních substrátů nebo inhibitorů CYP3A4, popř. nezajištění dexamethasonové profylaxe.

Syndrom kapilárního úniku: Při podávání trabektedinu byly hlášeny případy syndromu kapilárního úniku, včetně případů s fatálními následky (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Údaje o účincích předávkování trabektedinem jsou omezené. Hlavní očekávané toxicity jsou gastrointestinální toxicita, suprese kostní dřeně a jaterní toxicita. Specifické antidotum trabektedinu není v současnosti k dispozici. V případě předávkování je zapotřebí pacienty pečlivě sledovat a podle potřeby zahájit symptomatickou podpůrnou péči.