TECOVIRIMAT SIGA 200MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX24.

Mechanismus účinku

Tekovirimát inhibuje aktivitu proteinu VP37 viru rodu Orthopoxvirus, který je kódován vysoce konzervovaným genem u všech zástupců rodu Orthopoxvirus. Tekovirimát blokuje interakci VP37 s buněčnou Rab9 GTPázou a TIP47, což zabraňuje tvorbě kompetentních obalených virionů nezbytných pro diseminaci viru z buňky do buňky a na velké vzdálenosti.

Aktivita v buněčné kultuře

Při testech na buněčných kulturách byly účinné koncentrace tekovirimátu, které vedly k 50% snížení cytopatického účinku vyvolaného virem (EC⁵⁰);0,016–0,067 µM pro virus pravých neštovic;

0,015 µM pro virus králičích neštovic a 0,009 µM pro virus vakcínie. Rezistence

Současné virologické hodnocení onemocnění mpox ukazuje známky rezistence, přičemž rezistence byla zaznamenána u méně než 1 % izolátů. Tekovirimát má relativně nízkou bariéru rezistence

a některé aminokyselinové substituce v cílovém proteinu VP37 mohou způsobit rozsáhlé snížení antivirové aktivity tekovirimátu. Mutace vedoucí k rezistenci se objevily u pacientů, kteří podstupovali dlouhodobou léčbu onemocnění mpox tekovirimátem, zejména u imunokompromitovaných pacientů, například u pacientů infikovaných HIV s nízkým počtem CD4 T-lymfocytů. U pacientů, kteří nereagují na léčbu nebo u nichž se po počátečním období odpovědi na léčbu dojde k opětovnému rozvoji onemocnění, je třeba zvážit možnost rezistence na tekovirimát.

Klinická účinnost

Nejsou dostupná žádná data u lidí o účinnosti při léčbě pravých neštovic, kravských neštovic nebo komplikací v souvislosti s replikací viru vakcínie po vakcinaci proti pravým neštovicím.

Neklinická účinnost

Studie účinnosti byly provedeny na makacích jávských infikovaných virem způsobujícím onemocnění mpox, s využitím letálního modelu všeobecně přijímaného jako model pro pravé neštovice u lidí, a na novozélandských bílých králících infikovaných virem králičích neštovic. Primárním sledovaným parametrem účinnosti těchto studií bylo přežití. Ve studiích na subhumánních primátech byli makakové jávští letálně intravenózně infikováni 5 × 10⁷ jednotkami viru způsobujícího onemocnění mpox tvořícími plak. Tekovirimát byl podáván perorálně jednou denně v dávce 10 mg/kg po dobu 14 dnů, počínaje 4., 5. nebo 6. dnem po infikování. Ve studiích na králících byli králíci letálně intradermálně infikováni 1 000 jednotkami viru králičích neštovic tvořícími plak. Tekovirimát byl podáván perorálně jednou denně po dobu 14 dnů v dávce 40 mg/kg, počínaje 4. dnem po infikování.

Načasování dávkování tekovirimátu v těchto studiích bylo určeno k posouzení účinnosti, pokud byla

léčba zahájena poté, co se u zvířat objevily klinické příznaky onemocnění, konkrétně kožní léze neštovic u makaků jávských a horečka u králíků. Klinické známky onemocnění byly u některých zvířat patrné 2.–3. den po infikování, ale u všech zvířat byly patrné 4. den po infikování. Přežití bylo u každého modelu sledováno po dobu 3–6násobku průměrné doby do úhynu neléčených zvířat.

Léčba tekovirimátem po dobu 14 dnů vedla ke statisticky významnému zvýšení přežití ve srovnání s placebem, s výjimkou podávání makakům jávským od 6. dne po infikování (tabulka 5).

Tabulka 5: Míry přežití ve studiích léčby tekovirimátem u makaků jávských

a novozélandských bílých králíků s klinickými známkami onemocnění vyvolaného ortopoxvirem

a Léčba tekovirimátem byla zahájena den po infikování.

b p-hodnota je z jednostranného Boschloo testu (s Berger-Boosovou modifikací gama = 0,000001) ve srovnání s placebem.

c Procento přežití u zvířat léčených tekovirimátem minus procento přežití u zvířat léčených placebem.

d Přesný 95% interval spolehlivosti založený na statistice skóre rozdílu v míře přežití.

e Kontrolní skupina s placebem nebyla do této studie zahrnuta.

LEGENDA: NA = neuplatňuje se Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Byly vytvořeny modely PK/PD se subhumánními primáty (NHP) a králíky s cílem stanovit vztah expozice–odpověď mezi léčbou tekovirimátem a přežitím. Dávka a režim pro lidi byly následně zvoleny tak, aby poskytovaly expozice, které převyšují expozice spojené s plně účinnou dávkou

u zvířat. Analýza modelů PK/PD ukazuje, že C^min a AUC jsou nejprediktivnějšími parametry PK pro účinnost léčiva.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s tekovirimátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě ortopoxvirových onemocnění (pravých neštovic, kravských neštovic a vakcínie) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že z etických důvodů nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

Absorpce

Tekovirimát dosahuje maximálních plazmatických koncentrací 4 až 6 hodin po perorálním podání s jídlem.

Podání tekovirimátu s jídlem s mírným obsahem tuku a kalorií (~600 kalorií a ~25 g tuku) ve srovnání s podáním tekovirimátu nalačno (bez jídla) zvýšilo expozici léku (AUC) o 39 %.

Distribuce

Tekovirimát se ze 77,3–82,2 % váže na proteiny v lidské plazmě. Po jednorázové dávce 600 mg [¹⁴C]-tekovirimátu u zdravých subjektů byly koncentrace celkové radioaktivity ve všech časových bodech nižší v plné krvi ve srovnání s plazmou, přičemž poměr plné krve k plazmě se ve všech časových bodech pohyboval v rozmezí 0,62–0,90. Tekovirimát má vysoký objem distribuce (1 356 l).

Biotransformace

Na základě studií na lidech se tekovirimát metabolizuje za vzniku metabolitů M4 (N-{3,5-dioxo-4-azatetracyklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-en-4-yl}amin), M5 (3,5-dioxo-4-aminotetracyklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-en) a TFMBA (kyselina 4(trifluormethyl)benzoová). Žádný z metabolitů není farmakologicky aktivní.

Tekovirimát je substrátem UGT1A1 a UGT1A4. V moči byly nejhojněji zastoupenými složkami primární glukuronidový konjugát tekovirimátu a glukuronidový konjugát M4, které tvořily 24,4 %, resp. 30,3 % dávky. Žádný z glukuronidových konjugátů však nebyl nalezen jako hlavní metabolit v plazmě.

Eliminace

Po jednorázové dávce [¹⁴C]-tekovirimátu u zdravých subjektů bylo přibližně 95 % radioaktivity [¹⁴C] zachyceno v moči a stolici v průběhu 192 hodin po podání dávky, přičemž přibližně 73 % podané radioaktivity [¹⁴C] bylo zachyceno v moči a 23 % ve stolici, což naznačuje, že hlavní cestou vylučování je renální cesta. Vylučování mateřské sloučeniny ledvinami bylo minimální

a představovalo méně než 0,02 %. Většina léčiva vylučovaného ledvinami je v glukuronidované formě. Ve stolici se vylučoval především nezměněný tekovirimát. Poločas rozpadu tekovirimátu byl 19,3 hod.

Linearita/nelinearita

Tekovirimát vykazuje lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek 100–600 mg. Zvláštní skupiny pacientů

U zdravých subjektů nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tekovirimátu v závislosti na věku, pohlaví nebo rase.

Porucha funkce ledvin

U subjektů s poruchou funkce ledvin (na základě odhadované GFR) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tekovirimátu.

Porucha funkce jater

U subjektů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (na základě Childova-Pughova skóre A, B nebo C) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tekovirimátu. Je však možné, že pacienti s těžkou poruchou funkce jater mohou mít vyšší hladiny nevázaného léčiva a metabolitů (viz body 4.2 a 5.2).

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika tekovirimátu nebyla u pediatrických pacientů hodnocena. Na základě populačního farmakokinetického modelování a simulace se očekává, že doporučený pediatrický dávkovací režim pro subjekty s tělesnou hmotností nejméně 13 kg povede k expozicím tekovirimátu, které jsou srovnatelné s expozicemi u dospělých subjektů ve věku 18 až 50 let.

Obsah tobolky

koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Hypromelóza (E 464) Monohydrát laktózy

Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza (E 460) Natrium-lauryl-sulfát ( E 487)

Obal tobolky

Želatina

Brilantní modř FCF (E 133) Erythrosin (E 127) Oranžová žluť SY (E 110) Oxid titaničitý (E 171)

Inkoust potisku

Šelak (E 904)

Oxid titaničitý (E 171) Isopropylalkohol

Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527) Butanol

Propylenglykol Simetikon

Neuplatňuje se.

5 let.

Obsah tobolek, které byly otevřeny a jejichž obsah byl smíchán s jídlem nebo tekutinou, mají být spotřebovány do 30 minut (viz bod 6.6).

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po smíchání léčivého přípravku viz bod 6.3.

Lahvičky z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem s dětským bezpečnostním uzávěrem.

Velikost balení: 84 (2 lahvičky po 42) tvrdých tobolek.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.