XENLETA 600MG Potahovaná tableta

Přípravek Xenleta je přípravek určený k léčbě komunitní pneumonie u dospělých, je-li nasazení antibakteriálních přípravků běžně doporučovaných k počáteční léčbě komunitní pneumonie považováno za nevhodné nebo pokud tyto přípravky selhaly (viz bod 5.1).

Je nutné věnovat pozornost oficiálním doporučením pro správné používání antibakteriálních přípravků.

Dávkování

Doporučené dávkování lefamulinu je uvedeno v tabulce 1.

Pacienti mohou být dle svého klinického stavu léčeni po celou dobu perorálně podávaným lefamulinem. Pacienti, u kterých je zahájena léčba intravenózní cestou (viz souhrn údajů o přípravku pro infuzní roztok Xenleta), mohou přejít na perorální léčbu tabletami, je-li k tomu klinická indikace.

Tabulka 1: Dávkování přípravku Xenleta

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Pro starší pacienty není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin, a to ani u pacientů léčených hemodialýzou, není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lefamulinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání

Tablety je třeba spolknout vcelku a zapít vodou. Přípravek Xenleta je třeba užívat nalačno, alespoň hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle (viz bod 5.2).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na kteroukoli jinou látku, která patří do skupiny pleuromutilinů.

Souběžné podávání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A (např. efavirenz, fenytoin, rifampicin) nebo silnými inhibitory CYP3A (např. klarithromycin, itrakonazol, ritonavir) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se substráty CYP3A (např. antipsychotika, erythromycin, tricyklická antidepresiva), které prodlužují interval QT (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA (např. chinidin, prokainamid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol) (viz bod 4.5).

Známé prodloužení intervalu QT.

Poruchy rovnováhy elektrolytů, zejména nekorigovaná hypokalemie.

Klinicky významná bradykardie, nestabilní městnavé srdeční selhání nebo anamnéza symptomatických ventrikulárních arytmií.

Souběžné podávání s citlivými substráty CYP2C8 (např. repaglinid) (viz bod 4.5).

Prodloužení intervalu QTc a potenciální klinické stavy související s prodloužením intervalu QTc

Neklinické a klinické studie s lefamulinem zjistily změny v srdeční elektrofyziologii. V klinických studiích u pacientů s komunitní pneumonií byla průměrná hodnota změny QTcF od zahájení studie až do třetího až čtvrtého dne 11,4 milisekundy. Prodloužení intervalu QTcF po zahájení studie na více než 30 milisekund bylo zaznamenáno u 17,9 % pacientů a na více než 60 milisekund u 1,7 % pacientů, přičemž bylo častější po intravenózním podávání lefamulinu ve srovnání s perorálním podáváním.

Lefamulin je třeba používat opatrně u pacientů se selháním ledvin, kteří potřebují dialýzu, protože metabolické poruchy spojené se selháním ledvin mohou vést k prodloužení intervalu QT.

Lefamulin je třeba používat opatrně u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou cirhózou, protože

metabolické poruchy spojené s jaterní insuficiencí mohou vést k prodloužení intervalu QT.

Průjem spojený s bakterií Clostridioides (dříve známou jako Clostridium) difficile

Průjem spojený s bakterií C. difficile (CDAD) byl zaznamenán v souvislosti s podáváním lefamulinu a jeho závažnost se může pohybovat v rozmezí od mírného průjmu až po fatální kolitidu. O CDAD je nutné uvažovat u všech pacientů, u kterých se během podávání lefamulinu nebo po něm vyskytne průjem (viz bod 4.8). Je nezbytné odebrat pečlivě anamnézu, neboť CDAD byl zaznamenán v průběhu dvou měsíců po podávání antibakteriálních léčivých přípravků.

Pokud existuje podezření na CDAD nebo je CDAD potvrzen, může být nutné přerušit probíhající užívání antibakteriálního léčivého přípravku, který není určen proti bakterii C. difficile. Je třeba zvážit odpovídající podpůrná opatření spolu s nasazením specifické léčby proti bakterii Clostridioides difficile.

Necitlivé mikroorganismy

Dlouhodobé používání může mít za následek nadměrný růst necitlivých organismů, což může vyžadovat přerušení léčby nebo jiná odpovídající opatření.

Účinky na jaterní aminotransferázy

Doporučuje se monitorování hladin jaterních aminotransferáz (ALT, AST) v průběhu léčby, zejména u pacientů, jejichž hladiny aminotransferáz jsou oproti výchozím hodnotám zvýšené (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

Pacienti se středně těžkou (třída B Childovy-Pughovy klasifikace) nebo s těžkou (třída C Childovy-Pughovy klasifikace) poruchou funkce jater mají sníženou vazbu lefamulinu na proteiny ve srovnání se zdravými jedinci nebo jedinci s lehkou (třída A Childovy-Pughovy klasifikace) poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater je třeba léčbu zahájit až po pečlivém vyhodnocení poměru přínosů a rizik z důvodu možných nežádoucích účinků spojených

s vyššími koncentracemi nevázaného lefamulinu, včetně prodloužení intervalu QTcF. Pacienti mají být během léčby důkladně sledováni.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Farmakodynamické interakce

Souběžné podávání lefamulinu s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT, je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Farmakokinetické interakce

Účinky jiných přípravků na lefamulin

Používání se středně silnými a silnými induktory CYP3A/P-gp

Léčivé přípravky, které jsou středně silné nebo silné induktory CYP3A (např. rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenytoin, bosentan, efavirenz, primidon), by mohly významně snížit plazmatickou koncentraci lefamulinu a mohou vést ke sníženému terapeutickému účinku lefamulinu. Souběžné podávání těchto léčivých přípravků s lefamulinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Používání se silnými inhibitory CYP3A/P-gp

Léčivé přípravky, které jsou silné inhibitory CYP3A a P-gp (např. klarithromycin, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, terapeutické režimy s ritonavirem, vorikonazolem), mohou ovlivnit absorpci lefamulinu, a tudíž zvýšit plazmatické koncentrace lefamulinu. Souběžné podávání těchto léčivých přípravků nebo grapefruitové šťávy s lefamulinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků lefamulinem

Lefamulin je středně silný inhibitor CYP3A, ale nemá žádný indukční potenciál.

Souběžné perorální podávání lefamulinu s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP3A, jako například alprazolam, alfentanil, ibrutinib, lovastatin, simvastatin, triazolam, vardenafil a verapamil, může mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků (viz tabulka 2).

Souběžné podávání lefamulinu s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP2C8 (například repaglinid) může mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků.

Souběžné podávání s citlivými substráty CYP2C8 je kontraindikováno (viz bod 4.3 a tabulka 2).

V klinické studii lékové interakce nebyla při podávání lefamulinu souběžně se substrátem P-gp digoxinem pozorována žádná klinicky významná interakce. Klinické studie lékové interakce

s lefamulinem a substrátem jiných transportérů nebyly provedeny. Studie in vitro ukázaly, že lefamulin působí jako inhibitor transportérů OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 a MATE1. Při souběžném podávání lefamulinu s citlivými substráty těchto transportérů, zvláště se substráty s úzkým terapeutickým oknem, se proto doporučuje postupovat obezřetně.

Tabulka 2 shrnuje účinky na plazmatické koncentrace lefamulinu a na souběžné podávání léčivých přípravků vyjádřené jako poměry průměrných hodnot nejmenších čtverců (90% interval spolehlivosti). Směr šipky udává směr změny expozic (Cmax a AUC), kde ↑ označuje zvýšení o více než 25 %, ↓ označuje snížení o více než 25 % a ↔ značí stav beze změny (odpovídá zvýšení či snížení o 25 % nebo méně). Níže uvedená tabulka nezahrnuje všechny údaje.

Tabulka 2: Interakce a doporučené dávkování týkající se perorálně podávaného přípravku Xenleta při podání s jinými léčivými přípravky

*Na základě studií interakcí in vitro byl vytvořen fyziologicky založený farmakokinetický model využívaný k předpovědím.

#Viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby přípravkem Xenleta používat účinná antikoncepční opatření. Ženy užívající perorální kontraceptiva mají používat bariérovou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání lefamulinu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly zvýšený výskyt narození mrtvého plodu (viz bod 5.3).

Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska hodnocení embryofetálního vývoje (viz bod 5.3). Podávání přípravku Xenleta se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se lefamulin a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování lefamulinu a jeho metabolitů do mléka (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Kojení proto musí být během léčby přípravkem Xenleta přerušeno. Fertilita

Účinky lefamulinu na fertilitu u lidí nebyly zkoumány.

Lefamulin nezpůsobuje poruchy fertility nebo reprodukčního chování u potkanů (viz bod 5.3).

Přípravek Xenleta nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji vykazované nežádoucí účinky jsou průjem (7 %), nauzea (4 %), zvracení (2 %), zvýšení hladiny jaterních enzymů (2 %), bolest hlavy (1 %), hypokalemie (1 %) a insomnie (1 %).

Gastrointestinální poruchy byly spojeny převážně s perorální formou lefamulinu a vedly k přerušení léčby v méně než 1 % případů.

Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem je fibrilace síní (méně než 1 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Na základě sdílených dat ze studií fáze III pro intravenózní i perorální formy léčivých přípravků byly u lefamulinu zjištěny následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a frekvence. Kategorie frekvencí jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů během klinických studií

*Ve studiích fáze III (souhrnná data pro intravenózní a perorální formu) se hodnoty alaninaminotransferázy po zahájení studie nad trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí vyskytly u 5 % pacientů léčených přípravkem Xenleta a hodnoty alaninaminotransferázy po zahájení studie nad pětinásobkem horní hranice normálního rozmezí se vyskytly u 2 % pacientů léčených přípravkem Xenleta ve srovnání s 5 % (u hodnot nad trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí oproti výchozím hodnotám) a 1 % (u hodnot nad pětinásobkem horní hranice normálního rozmezí oproti výchozím hodnotám) pacientů v případě léčby moxifloxacinem. Hodnoty aspartátaminotransferázy po zahájení studie nad trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí se vyskytly u 4 % pacientů léčených přípravkem Xenleta a hodnoty aspartátaminotransferázy po zahájení studie nad pětinásobkem horní hranice normálního rozmezí se vyskytly u 1% pacientů léčených přípravkem Xenleta ve srovnání se 2 % (u hodnot nad trojnásobkem horní hranice normálního rozmezí oproti výchozím hodnotám) a 1 % (u hodnot nad pětinásobkem horní hranice normálního rozmezí oproti výchozím hodnotám) pacientů v případě léčby moxifloxacinem. Postižení jedinci byli bez příznaků s reverzibilními klinickými laboratorními nálezy, které obvykle dosáhly vrcholu během prvního týdne podávání přípravku Xenleta. Žádný pacient léčený přípravkem Xenleta nesplňoval kritéria Hyova zákona.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nejvyšší jednorázové dávky lefamulinu podávané perorálně při klinických studiích činily 750 mg u zdravých jedinců, u nichž nedošlo k žádným závažným nežádoucím účinkům. Interval QT se může prodloužit při zvýšené expozici lefamulinu. Léčba předávkování lefamulinem má spočívat v observaci a v obecných podpůrných opatřeních. Hemodialýzou nelze lefamulin účinně odstranit ze systémové cirkulace.