Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky včetně trojkombinací s kortikosteroidy, ATC kód: R03AL04

Mechanismus účinku

Indakaterol a glykopyrronium ve fixní kombinaci

Když jsou indakaterol a glykopyrronium podávány souběžně v přípravku Amidil Combi AmiHaler, vykazují aditivní účinek díky jejich rozdílnému mechanizmu účinku cílenému na různé receptory a cesty k dosažení relaxace hladké svaloviny. Vzhledem k rozdílné hustotě beta2-adrenoceptorů a M3- receptorů v centrálních a periferních dýchacích cestách, beta2-agonisté by měli být účinnější při relaxaci periferních dýchacích cest, zatímco anticholinergní složka může být účinnější u centrálních

dýchacích cest. Proto může být pro bronchodilataci periferních i centrálních dýchacích cest v plicích člověka prospěšná kombinace beta2-adrenergních agonistů a muskarinových antagonistů.

Indakaterol

Indakaterol je dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonista k podávání jednou denně. Farmakologické účinky beta2-adrenergních agonistů, včetně indakaterolu, se alespoň zčásti připisují stimulaci nitrobuněčné adenylcyklázy, enzymu, který katalyzuje konverzi adenosin trifosfátu (ATP) na cyklický 3’, 5’-adenosin monofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP působí relaxaci bronchiální hladké svaloviny. In vitro studie ukázaly, že indakaterol vykazuje vícenásobně větší agonistickou aktivitu vůči beta2-receptorům v porovnání s beta1-receptory a beta3-receptory.

Při inhalaci působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatátor. Indakaterol je částečný agonista beta2-adrenergních receptorů u člověka účinkující v nanomolárním množství.

Ačkoliv jsou beta2-adrenergní receptory predominantní adrenergní receptory v bronchiální hladké svalovině a beta1-adrenergní receptory jsou predominantní receptory v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se vyskytují i v lidském srdci a představují 10-50 % celkového množství adrenergních receptorů. Jejich přítomnost zvyšuje pravděpodobnost, že i vysoce selektivní beta2-adrenergní agonisté mohou mít účinky na srdce.

Glykopyrronium

Glykopyrronium je inhalační dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (anticholinergikum) určený pro udržovací bronchodilatační léčbu CHOPN podávanou jednou denně. Parasympatická inervace je hlavní bronchokonstrikční nervový systém v dýchacích cestách a cholinergní tonus představuje klíčovou reverzibilní složku obstrukce dýchacích cest u CHOPN. Glykopyrronium blokuje bronchokonstrikční účinek acetylcholinu na buňky hladkých svalů dýchacích cest, a tím dochází k dilataci dýchacích cest.

Glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou. Při studiích s ligandy značenými radionuklidy byla prokázána více než 4násobná selektivita pro lidský M3 receptor v porovnání s lidským M2 receptorem.

Farmakodynamické účinky

Kombinace indakaterolu a glykopyrronia v přípravku Amidil Combi AmiHaler vykázala rychlý nástup účinku během 5 minut po podání dávky. Účinek zůstává konstantní během celého 24hodinového dávkovacího intervalu.

Průměrný bronchodilatační účinek odvozený od sériového měření FEV1 během 24 hodin byl 320 ml po 26 týdnech léčby. Účinek indakaterolu a glykopyrronia ve fixní kombinaci byl signifikantně větší v porovnání se samotným indakaterolem, glykopyrroniem nebo tiotropiem (rozdíl 110 ml pro každé porovnání).

V porovnání s placebem nebo jednotlivými složkami v monoterapii nebyla u indakaterolu a glykopyrronia ve fixní kombinaci pozorována tachyfylaxe.

Účinek na srdeční rytmus

Účinek na srdeční rytmus byl sledován u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání čtyřnásobku doporučené terapeutické dávky indakaterolu a glykopyrronia podávané ve čtyřech dávkovacích krocích vždy po jedné hodině a porovnáván s účinkem placeba, indakaterolu, glykopyrronia a salmeterolu.

Největší nárůst srdečního rytmu v čase v porovnání s placebem +5,69 tepů za minutu (90% CI [2,71, 8,66]), největší pokles byl -2,51 tepů za minutu (90% CI [-5,48, 0,47]). Celkový účinek na srdeční rytmus v čase neukázal konzistentní farmakodynamický účinek indakaterolu a glykopyrronia.

Byl zkoumán srdeční rytrmus pacientů s CHOPN při supraterapeutických dávkách. Nebyl prokázán žádný relevantní účinek indakaterolu a glykopyrronia na průměrný srdeční rytmus během 24 hodin a srdeční rytmus hodnocený po 30 minutách, 4 hodinách a 24 hodinách.

QT interval

Studie s průběžným měřením QT (TQT) na zdravých dobrovolnících s vysokými dávkami inhalovaného indakaterolu (až dvojnásobek maximální doporučené terapeutické dávky) neprokázala klinicky významný vliv na QT interval. Podobně nebylo u glykopyrronia pozorováno prodloužení QT intervalu v TQT studii po inhalaci osminásobku doporučené terapeutické dávky.

Účinky indakaterolu a glykopyrronia ve fixní kombinaci na QTc interval byly zkoumány u zdravých dobrovolníků po inhalaci indakaterolu a glykopyrronia až do 4násobku doporučené terapeutické dávky ve čtyřech dávkovacích krocích v odstupu jedné hodiny. Největší nárůst v čase v porovnání s placebem byl 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), největší pokles v čase byl -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), což naznačuje, že fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia nemá relevantní vliv na QT interval, jak by mohlo být očekáváno dle vlastností jeho jednotlivých složek.

U pacientů s CHOPN byl při použití supraterapeutických dávek mezi 116 mikrogramů/86 mikrogramů a 464 mikrogramů/86 mikrogramů indakaterolu a glykopyrronia vyšší podíl pacientů s nárůstem QTcF v porovnání se základními hodnotami mezi 30 ms a 60 ms (v rozmezí od 16,0 % do 21,6 % vs. 1,9 % u placeba), neobjevil se však nárůst QTcF >60 ms nad základní hodnoty. Nejvyšší dávkovací hladina 464 mikrogramů /86 mikrogramů indakaterolu a glykopyrronia rovněž vykázala vyšší podíl absolutních hodnot QTcF >450 ms (12,2 % vs. 5,7 % u placeba).

Sérový draslík a glukóza v krvi

U zdravých dobrovolníků byl po podání 4násobku doporučené terapeutické dávky indakaterolu a glykopyrronia ve fixní kombinaci vliv na sérový draslík velmi malý (maximální rozdíl –0,14 mmol/l při porovnání s placebem). Maximální účinek na glukózu v krvi činil 0,67 mmol/l.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vývojový program fáze III indakaterolu a glykopyrronia zahrnoval šest studií s více než

8000 zařazených pacientů: 1) 26týdenní studii s placebem a aktivním komparátorem (indakaterol jednou denně, glykopyrronium jednou denně, open-label tiotropium jednou denně); 2) 26týdenní studie s aktivním komparátorem (flutikason/salmeterol dvakrát denně); 3) 64týdenní studii s aktivním komparátorem (glykopyrronium jednou denně, open-label tiotropium jednou denně); 4) 52týdenní placebem kontrolovaná studie; 5) 3týdenní studii tolerance zátěže s placebem a aktivním komparátorem (tiotropium jednou denně); a 6) 52týdenní studii s aktivním komparátorem (flutikason/salmeterol dvakrát denně).

Ve čtyřech z těchto studií byli zařazení pacienti s klinickou diagnózou středně těžké až těžké CHOPN. V 64týdenní studii byli zařazení pacienti s těžkou až velmi těžkou CHOPN, kteří měli v anamnéze ≥1 středně těžkou nebo těžkou exacerbaci CHOPN v předešlém roce. V 52týdenní studii s aktivním komparátorem byli zařazení pacienti se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN, kteří měli v anamnéze ≥1 středně těžkou nebo těžkou exacerbaci CHOPN v předešlém roce.

Účinky na plicní funkce

Fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia vykázala klinicky významé zlepšení funkce plic (měřeno jako usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu, FEV1) v řadě klinických studií. Ve studiích fáze III byl pozorován bronchodilatační účinek během 5 minut po první dávce a přetrval během 24hodinového dávkovacího intervalu od podání první dávky. Bronchodilatační účinek se v čase nesnižoval.

Rozsah účinku závisel na stupni reverzibility omezení průchodnosti dýchacích cest před zahájením léčby (testované podáním krátkodobě bronchodilatačně působícího muskarinového antagonisty a krátkodobě bronchodilatačně působícího beta2-agonisty): pacienti s nejnižším stupněm reversibility na začátku léčby (<5%) obceně vykazovali nižší bronchodilatační odezvu než pacienti s vyšším stupněm reverzibility na začátku léčby (≥5%). Po 26 týdnech (primární cílový parametr) zvyšovaly indakaterol

a glykopyrronium hodnotu trough FEV1 o 80 ml u pacientů (indakaterol a glykopyrronium n=82; placebo n=42) s nejnižším stupněm reverzibility (<5%) (p=0,053) a o 220 ml u pacientů (indakaterol a glykopyrronium n=392, placebo n=190) s vyšším stupněm reverzibility na začátku léčby (≥5%) v porovnání s placebem (p<0,001).

Trough a vrcholové FEV1

Fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia zvyšovala trough FEV1 po podání dávky o 200 ml v porovnání s placebem po 26 týdnech jako primární cílový parametr (p<0,001) a vykázala statisticky významné zvýšení v porovnání s rameny s monoterapií každou složkou (indakaterol a glykopyrronium) i s ramenem s tiotropiem, jak je uvedeno v tabulce níže.

Trough FEV1 po podání dávky (průměr nejmenších čtverců) v den 1 a týdnu 26 (primární cílový parametr)

Průměrné FEV1 před podáním dávky (průměr hodnot naměřených 45 a 15 minut před podáním ranní dávky studijní medikace) bylo statisticky významné ve prospěch kombinace indakaterol/glykopyrronium v týdnu 26 v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 100 ml, p<0,001), v týdnu 52 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 189 ml, p<0,001) a při všech návštěvách do týdne 64 v porovnání s glykopyrroniem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 70-80 ml, p

<0,001) a tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 60-80 ml, p <0,001). V 52týdenní studii s aktivním komparátorem bylo průměrné FEV1 před podáním dávky statisticky významné ve prospěch kombinace indakaterol/glykopyrronium při všech návštěvách až do týdne 52 v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 62-86 ml, p<0,001). V týdnu 26 vykázaly indakaterol s glykopyrroniem statisticky významné zlepšení vrcholového FEV1 v porovnání s placebem během prvních 4 hodin po podání dávky (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 330 ml) (p<0,001).

FEV1 AUC

Kombinace indakaterol/glykopyrronium zvyšovala FEV1 AUC0-12 po podání dávky (primární cílový parametr) o 140 ml po 26 týdnech (p<0,001) v porovnání s kombinací flutikazon/salmeterol.

Výsledky léčby příznaků Dušnost

Fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia statisticky významně snižovala dušnost hodnocenou prostřednictvím přechodného indexu dušnosti (TDI); což bylo demonstrováno statisticky významným zlepšením TDI skóre v týdnu 26 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 1,09; p<0,001), tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 0,51; p=0,007) a kombinací flutikason/salmeterol (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 0,76; p=0,003). Zlepšení v porovnání s indakaterolem a glykopyrroniem bylo 0,26, respektive 0,21.

Statisticky významně vyšší procento pacientů užívajících indakaterol a glykopyrronium ve fixní kombinaci odpovědělo zlepšením o 1 bod TDI skóre nebo vyšším v týdnu 26 v porovnání s placebem (68,1 % a 57,5 %; p=0,004). Vyšší podíl pacientů demonstroval klinicky významnou odpověď v týdnu 26 užívajících indakaterol a glykopyrronium ve fixní kombinaci v porovnání s tiotropiem (68,1 % indakaterol/glykopyrronium versus 59,2 % tiotropium; p=0,016) a kombinací flutikason/salmeterol (65,1 % indakaterol/glykopyrronium versus 55,5 % flutikason/salmeterol; p=0,088).

Kvalita života vztažená k zdravotnímu stavu

Fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia také vykázala statisticky významný vliv na kvalitu života vztaženou k zdravotnímu stavu měřenou pomocí St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), jak naznačuje snížení SGRQ celkového skóre v týdnu 26 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -3,01; p=0,002) a tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -2,13; p=0,009) a snížení v porovnání s indakaterolem a glykopyrroniem činilo -1,09, resp. - 1,18. V týdnu 64 bylo snížení v porovnání s tiotropiem statisticky významné (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -2,69; p<0,001). V týdnu 52 bylo snížení v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol statisticky významné (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -1,3, p=0,003).

Vyšší procento pacientů léčených indakaterolem a glykopyrroniem odpovědělo klinicky významným zlepšením SGRQ skóre (definovaným jako pokles o nejméně 4 jednotky základních hodnot) v týdnu 26 v porovnání s placebem (63,7 % a 56,6 %; p=0,088) a tiotropiem (63,7 % indakaterol s glykopyrroniem vs. 56,4 % tiotropium; p=0,047), v týdnu 64 v porovnání s glykopyrroniem a tiotropiem (57,3 % indakaterol s glykopyrroniem versus 51,8 % glykopyrronium; p=0,055; versus 50,8 % tiotropium; p=0,051), a v týdnu 52 v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol (49,2 % indakaterol s glykopyrroniem versus 43,7 % flutikason/salmeterol, poměr šancí: 1,30; p<0,001).

Denní aktivity

Indakaterol s glykopyrroniem vykázaly statisticky významně vyšší zlepšení procenta ,,dní se schopností vykonávat běžné denní aktivity” po 26 týdnech (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 8,45 %; p<0,001) v porovnání s tiotropiem. V týdnu 64 vykázaly indakaterol s glykopyrroniem zlepšení v absolutních číslech oproti glykopyrroniu (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 1,95 %; p=0,175) a statisticky významné zlepšení v porovnání s tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 4,96 %; p=0,001).

Exacerbace CHOPN

V 64týdenní studii srovnávající fixní kombinaci indakaterolu a glykopyrronia (n=729), glykopyrronium (n=739) a tiotropium (n=737) indakaterol s glykopyrroniem snižoval roční četnost středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN o 12 % v porovnání s glykopyrroniem (p=0,038) a o 10 % v porovnání s tiotropiem (p=0,096). Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN na pacienta a rok během léčebné periody byl 0,94 u fixní kombinace indakaterol/glykopyrronium (812 příhod), 1,07 u glykopyrronia (900 příhod) a 1,06 u tiotropia (898 příhod). Fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia rovněž statisticky významně snižovala roční počet všech exacerbací CHOPN (lehkých, středně těžkých nebo těžkých) o 15 % v porovnání s glykopyrroniem (p=0,001) a o 14 % v porovnání s tiotropiem (p=0,002). Počet všech exacerbací CHOPN na pacienta a rok byl 3,34 u indakaterolu a glykopyrronia (2 893 příhod), 3,92 u glykopyrronia (3 294 příhod) a 3,89 u tiotropia

(3 301 příhod).

V 52týdenní studii srovnávající indakaterol/glykopyrronium (n=1 675) a flutikason/salmeterol

(n= 1 679) dosáhla kombinace indakaterol/glykopyrronium primárního cíle studie non-inferiority v poměru ke všem exacerbacím CHOPN (mírné, středně těžké nebo těžké) v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol. Počet všech exacerbací CHOPN/pacientoroků byl 3,59 u indakaterolu/glykopyrronia (4 531 příhod) a 4,03 u flutikasonu/salmeterolu (4 969 příhod). Kombinace indakaterol/glykopyrronium dále prokázala superioritu ve snížení ročního výskytu všech exacerbací o 11 % versus flutikason/salmeterol (p=0,003).

V porovnání s kombinací flutikason/salmeterol, kombinace indakaterol/glykopyrronium snížila roční výskyt středně těžkých nebo těžkých exacerbací o 17 % (p<1,001), a těžkých exacerbací (vyžadujících hospitalizaci) o 13 % (statisticky nevýznamné, p=0.231). Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN/pacientoroků byl 0,98 u indakaterolu/glykopyrronia (1 265 příhod) a 1,19 u flutikasonu/salmeterolu (1 452 příhod). Kombinace indakaterol/glykopyrronium prodloužila dobu do nástupu první středně těžké nebo těžké exacerbace s 22 % snížením rizika těchto exacerbací (p<0,001) a prodloužil dobu do nástupu první těžké exacerbace s 19 % snížením rizika těžké exacerbace (p=0,046).

Výskyt pneumonie byl 3,2 % v rameni studie s indakaterolem/glykopyrroniem v porovnání se 4,8% v rameni s flutikasonem/salmeterolem (p=0,017). Doba do nástupu první pneumonie byla u kombinace indakaterol/glykopyrronium v porovnání s flutikasonem/salmeterolem prodloužena (p=0,013).

V jiné studii srovnávající indakaterol/glykopyrronium (n=258) a kombinaci flutikason/salmeterol (n=264) po dobu 26 týdnů byl počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN na pacienta a rok 0,15 versus 0,18 (18 příhod oproti 22 příhodám) (p=0,512) a počet všech exacerbací CHOPN na pacienta a rok (mírných, středně těžkých nebo těžkých) byl 0,72 versus 0,94 (86 příhod oproti

113 příhodám) (p=0,098).

Použití záchranné medikace

Během 26 týdnů indakaterol/glykopyrronium statisticky významně snižovaly použití záchranné medikace (salbutamol) o 0,96 inhalace denně (p<0,001) v porovnání s placebem, 0,54 inhalace denně (p <0,001) v porovnání s tiotropiem a 0,39 inhalace denně (p=0,019) v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol. Po 64 týdnech činila tato redukce 0,76 inhalace denně (p<0,001) v porovnání s tiotropiem. Během 52 týdnů indakaterol/glykopyrronium snižovaly použití záchranné medikace o 0,25 vdechů za den v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol (p<0,001).

Tolerance zátěže

Fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia, podávaná ráno, snižovala dynamickou hyperinflaci a od první dávky prodlužovala možnou dobu zátěže. První den léčby se významně zlepšila inspirační kapacita při zátěži (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 250 ml; p<0,001) v porovnání s placebem. Po třech týdnech léčby bylo zlepšení inspirační kapacity u indakaterolu a glykopyrronia větší (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 320 ml; p<0,001) a doba tolerance zátěže vzrostla (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 59,5 sekund; p=0,006) v porovnání s placebem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím indakaterol-maleinát a glykopyrronium-bromid u všech

podskupin pediatrické populace s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Absorpce

Indakaterol and glykopyrronium ve fixní kombinaci

Po inhalaci přípravku Amidil Combi AmiHaler činil medián doby k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací indakaterolu a glykopyrronia přibližně 15 minut, respektive 5 minut.

Na základě in vitro dat o účinnosti se předpokládá, že dávka indakaterolu uvolněná do plic je podobná u fixní kombinace indakaterolu a glykopyrroia a indakaterolu v monoterapii. Expozice indakaterolu v ustáleném stavu po inhalaci indakaterolu a glykopyrronia ve fixní kombinaci byla buď podobná nebo mírně nižší než systémová expozice po inhalačním podání indakaterolu v monoterapii.

Po inhalaci indakaterolu a glykopyrronia ve fixní kombinaci byla absolutní biologická dostupnost indakaterolu stanovena na 61-85 % uvolněné dávky a u glykopyrronia činila přibližně 47 % uvolněné dávky.

Expozice glykopyrroniu v rovnovážném stavu po inhalaci indakaterolu a glykopyrronia ve fixní kombinaci byla podobná systémové expozici po inhalačním podání glykopyrronia v monoterapii.

Indakaterol

Rovnovážných koncentrací indakaterolu bylo dosaženo během 12 až 15 dnů po podávání jednou denně. Průměrná míra akumulace indakaterolu, tj. AUC během 24hodinového dávkovacího intervalu v den 14 nebo den 15 v porovnání se dnem 1, byla v rozmezí 2,9 až 3,8 pro jednou denně inhalované dávky mezi 60 mikrogramy a 480 mikrogramy (uvolněná dávka).

Glykopyrronium

U pacientů s CHOPN byl farmakokinetický rovnovážný stav glykopyrronia dosažen během jednoho týdne od začátku léčby. Průměrné maximální (peak) a minimální (trough) plazmatické koncentrace glykopyrronia v rovnovážném stavu při doporučeném dávkování jednou denně byly 166 pikogramů/ml resp. 8 pikogramů/ml. Expozice glykopyrroniu v rovnovážném stavu (AUC během 24hodinového dávkovacího intervalu) byla přibližně 1,4krát až 1,7krát vyšší než po první dávce.

Distribuce Indakaterol

Po intravenózní infuzi byl distribuční objem indakaterolu během terminální fáze eliminace 2557 litrů, což naznačuje značnou distribuci. Vazba na lidské sérové a plazmatické bílkoviny in vitro byla přibližně 95 %.

Glykopyrronium

Za rovnovážného stavu byl po intravenózním podání distribuční objem glykopyrronia 83 litrů a distribuční objem v terminální fázi byl 376 litrů. Zdánlivý distribuční objem v terminální fázi po inhalaci byl téměř 20násobně větší, což odráží mnohem pomalejší eliminaci po inhalaci. Vazba glykopyrronia na lidské plazmatické bílkoviny byla in vitro 38 % až 41 % při koncentracích 1 až 10 nanogramů/ml.

Biotransformace

Indakaterol

Po perorálním podání radioaktivně značeného indakaterolu lidem ve studii ADME (absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece) byl nezměněný indakaterol hlavní složkou v séru, tvořil přibližně třetinu celkové AUC léku za 24 hodin. Nejvýznamnějším metabolitem v séru byl hydroxylovaný derivát. Dalšími významnými metabolity byly fenolické O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Dalšími nalezenými metabolity byly diastereomer hydroxylovaného derivátu, N- glukuronidu indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty.

In vitro je izoforma UGT1A1 hlavním prvkem metabolické eliminace of indakaterolu. Jak bylo nicméně prokázáno v klinické studii v populacích s rozdílnými UGT1A1 genotypy, systémová expozice indakaterolu není významně ovlivněna genotypem UGT1A1.

Oxidativní metabolity byly nalezeny při inkubaci s rekombinantním CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. CYP3A4 je považován za hlavní izoenzym zodpovědný za hydroxylaci indakaterolu. In vitro zkoušky dále prokázaly, že indakaterol je substrátem efluxní pumpy P-gp s nízkou afinitou.

Glykopyrronium

Metabolické studie in vitro ukázaly shodné metabolické cesty glykopyrronium-bromidu u zvířat a lidí. Hydroxylací vzniká řada mono- a bis-hydroxylovaných metabolitů a přímá hydrolýza vede ke vzniku derivátu karboxylové kyseliny (M9). In vivo je M9 tvořen z té frakce dávky, která byla po inhalaci glykopyrronium-bromidu spolknuta. Glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty glykopyrronia byly detekovány v lidské moči po opakované inhalaci a představují přibližně 3 % podané dávky.

K oxidativní biotransformaci glykopyrronia přispívá několik CYP izoenzymů. Proto není pravděpodobné, že by inhibice nebo indukce metabolismu glykopyrronia vedla k významné změně v systémové expozici léčivé látce.

Inhibiční studie in vitro prokázaly, že glykopyrronium-bromid nemá významný potenciál inhibovat CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4/5, efluxní

transportéry MDR1, MRP2 nebo MXR a přenašeče organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Indukční studie enzymů in vitro nenaznačovaly klinicky významnou indukci zkoumaných izoenzymů cytochromu P450 nebo UGT1A1 a transportérů MDR1 a MRP2 glykopyrronium-bromidem.

Eliminace

Indakaterol

V klinických studiích bylo množství indakaterolu vyloučeného v nezměněné formě močí obecně nižší než 2,5 % podané dávky. Renální clearance indakaterolu byla v průměru mezi 0,46 a 1,20 l/hod. Při porovnání se sérovou clearance indakaterolu 23,3 l/hod je zřejmé, že renální clearance hraje v eliminaci systémově dostupného indakaterolu pouze malou roli (přibližně 2 až 5 % systémové clearance).

Ve studii ADME u lidí indakaterol podávaný perorálně byl stolicí vylučován převážně jako nezměněná mateřská látka (54 % dávky) a v menším rozsahu jako hydroxylované metabolity indakaterolu (23 % dávky).

Sérové koncentrace indakaterolu klesaly vícefázově s průměrným terminálním poločasem v rozmezí od 45,5 do 126 hodin. Efektivní poločas vypočtený z akumulace indakaterolu po opakovaných dávkách byl v rozmezí od 40 do 52 hodin, což je ve shodě s pozorovaným ustáleným stavem po přibližně 12-15 dnech.

Glykopyrronium

Po intravenózním podání [³H]-značeného glykopyrronium-bromidu dosáhla průměrná exkrece radioaktivity močí za 48 hodin 85 % podané dávky. Dalších 5 % podané dávky bylo zjištěno ve žluči.

Renální eliminace mateřské látky představuje přibližně 60 až 70 % celkové clearance systémově dostupného glykopyrronia, zatímco ostatní cesty eliminace představují přibližně 30 až 40 %. Biliární vylučování sice k mimorenální exkreci přispívá, ale větší část mimorenální eliminace je pravděpodobně důsledkem metabolismu.

Průměrná renální clearance glykopyrronia po inhalaci se pohybovala v rozsahu 17,4 až

24,4 litrů/hodinu. Aktivní tubulární sekrece přispívá k renální eliminaci glykopyrronia. Až 23 % podané dávky bylo detekováno v moči v podobě mateřské látky.

Pokles plazmatických koncentrací glykopyrronia má multifázický charakter. Průměrný terminální eliminační poločas byl mnohem delší po inhalaci (33 až 57 hodin) než po intravenózním (6,2 hodiny) a perorálním (2,8 hodiny) podání. Charakter eliminace naznačuje prodlouženou plicní absorpci a/nebo transfer glykopyrronia do systémové cirkulace během 24 hodin i déle po inhalaci.

Linearita/nelinearita Indakaterol

Systémová expozice indakaterolu se zvyšuje proporcionálně se zvyšující se (uvolněnou) dávkou (120 mikrogramů – 480 mikrogramů).

Glykopyrronium

U pacientů s CHOPN se ve farmakokinetickém rovnovážném stavu zvyšovala systémová expozice a celková exkrece glykopyrronia močí přibližně lineárně v rozmezí dávek 44 až 176 mikrogramů.

Zvláštní skupiny pacientů

Indakaterol a glykopyrronium ve fixní kombinaci

Populační farmakokinetická analýza dat u pacientů s CHOPN po inhalaci indakaterolu a glykopyrronia ve fixní kombinaci neprokázala klinicky relevantní vliv věku, pohlaví a tělesné hmotnosti (netukové tělesné hmotnosti) na systémovou expozici indakaterolu a glykopyrronia. Netuková tělesná hmotnost (LBW, lean body weight) (která je funkcí tělesné hmotnosti a výšky) byla identifikována jako proměnná. Byla pozorována negativní korelace mezi systémovou expozicí a netukovou tělesnou hmotností (nebo tělesnou hmotností), nicméně vzhledem k rozsahu změny nebo prediktivní přesnosti netukové tělesné hmotnosti není doporučena úprava dávky.

Stav kouření a hodnota FEV1 před léčbou neměly patrný vliv na systémovou expozici indakaterolu a glykopyrronia po inhalaci jejich fixní kombinace.

Indakaterol

Farmakokinetická analýza populace neprokázala žádný klinicky relevantní vliv věku (dospělí do 88 let), pohlaví, tělesné hmotnosti (32-168 kg) nebo rasy na farmakokinetiku indakaterolu.

Nenaznačila jakékoliv rozdíly mezi etnickými podskupinami této populace.

Glykopyrronium

Populační farmakokinetická analýza dat u pacientů s CHOPN zjistila, že tělesná hmotnost a věk jsou faktory přispívající k interindividuální variabilitě systémové expozice. Glykopyrronium v doporučené dávce může být bezpečně podáván ve všech věkových a hmotnostních skupinách.

Pohlaví, kouření a vstupní FEV1 nemělo vliv na systémovou expozici.

Pacienti s poruchou funkce jater

Indakaterol a glykopyrronium ve fixní kombinaci

Na základě klinických farmakokinetických charakteristik jednotlivých složek v monoterapii mohou přípravek Amidil Combi AmiHaler v doporučené dávce používat pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o subjektech s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Indakaterol

Pacienti s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater nevykazovali relevantní změny Cmax nebo AUC indakaterolu, ani se nelišila vazba na bílkoviny mezi subjekty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými kontrolními subjekty. Studie u subjektů s těžkou poruchou funkce jater nebyly provedeny.

Glykopyrronium

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny. Glykopyrronium je odstraňováno ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí. Porucha jaterního metabolismu glykopyrronia pravděpodobně nevede ke klinicky významnému vzestupu systémové expozice.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Indakaterol a glykopyrronium ve fixní kombinaci

Na základě klinických farmakokinetických charakteristik jednotlivých složek v monoterapii mohou přípravek Amidil Combi AmiHaler v doporučené dávce používat pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečné fázi choroby ledvin vyžadující dialýzu mohou přípravek Amidil Combi AmiHaler používat pouze tehdy, pokud očekávaný přínos vyváží možné riziko.

Indakaterol

Vzhledem k velmi nízkému příspěvku vylučování ledvinami k celkové eliminaci indakaterol- maleinátu z těla nebyly studie u subjektů s poruchou funkce ledvin provedeny.

Glykopyrronium

Porucha funkce ledvin ovlivňuje systémovou expozici glykopyrronium-bromidu. Průměrná celková ^{systémová expozice (AUC}last^{) stoupla až 1,4násobně u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou} funkce ledvin a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a onemocněním ledvin v konečném stadiu až 2,2násobně. U pacientů s CHOPN a lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) může být glykopyrronium-bromid užíván v doporučené dávce.

Etnicita

Indakaterol a glykopyrronium ve fixní kombinaci

Nebyly zjištěny výrazné rozdíly mezi celkovou systémovou expozicí (AUC) obou složek u japonských a bělošských subjektů. Pro další etnika a rasy nejsou k dispozici dostatečná farmakokinetická data.

Indakaterol

Mezi etnickými podskupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly. Pro černošskou populaci jsou k dispozici pouze omezené zkušenosti s léčbou.

Glykopyrronium

Nebyly zjištěny větší rozdíly mezi celkovou systémovou expozicí (AUC) u japonských a bělošských subjektů. Pro další etnika a rasy nejsou k dispozici dostatečná farmakokinetická data.

Obsah tobolky Monohydrát laktózy Magnesium-stearát

Obal tobolky

Víčko tobolky:

Indigokarmín

Žlutý oxid železitý (E172) Karagenan

Chlorid draselný Hypromelóza Čištěná voda

Tělo tobolky:

Karagenan Chlorid draselný Hypromelóza Čištěná voda

Neuplatňuje se.

2 roky

Tobolky je třeba vyjmout z blistru pouze bezprostředně před použitím.

Inhalátor z každého balení je třeba zlikvidovat po spotřebování všech tobolek z daného balení.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte tobolky v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tobolky je třeba vyjmout z blistru pouze bezprostředně před použitím.

Jednodávkový inhalátor suchého prášku je součástí každého balení přípravku Amidil Combi AmiHaler. Tělo inhalátoru a náústek jsou vyrobeny z akrylonitril-butadien-styrenového kopolymeru (ABS), víčko je vyrobeno z polypropylenu (PP), jezdec je vyroben z polyoxymetylenu (POM). Jehličky jsou vyrobeny z nerezové oceli.

OPA/Al/PVC – Al/PET za studena tvarovaný blistr

Balení obsahující 30x1, 60x1 nebo 90x1 tvrdých tobolek, spolu s jedním inhalátorem. Součástí balení je příbalová informace.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Pro každé balení použijte přiložený nový inhalátor. Inhalátor v každém balení je třeba zlikvidovat po spotřebování všech tobolek z daného balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod a způsob použití

Před použítím přípravku Amidil Combi AmiHaler si, prosím, přečtěte celý Návod k použití.

Vložte ^{Propíchněte tobolku} Hluboce vdechujte

1

2

3

(inhalujte)

Zkontrolujte,

Zkon- trolujte

zda je tobolka prázdná

• Zavřete inhalátor.

• Opakujte kroky 3a až 3c.

• Tobolky přípravku Amidil Combi AmiHaler musí být vždy uchovány v blistrové kartě a vyjmuty pouze těsně před použitím.

• Neprotlačujte tobolku skrz krycí fólii, abyste ji vyjmul(a) z blistru.

• Tobolku nepolykejte.

• Nepoužívejte tobolky přípravku Amidil Combi AmiHaler s jiným inhalátorem.

• Nepoužívejte inhalátor Amidil Combi AmiHaler k použítí tobolek jiného přípravku.

• Nikdy nevkládejte tobolku do Vašich úst nebo do náústku inhalátoru.

• Neotáčejte tělem inhalátoru více než jednou.

• Nefoukejte do náústku

• Neotáčejte tělem inhalátoru během inhalování skrz náustek.

• Prostředek obsahuje ostré jehličky. Nikdy nestrkejte prsty do komůrky pro tobolky během otáčení tělem inhalátoru, abyste se vyhl(a) poranění.

• Nemanipulujte s tobolkami mokrýma rukama.

• Nikdy nemyjte inhalátor vodou.

• Jeden inhalátor Amidil Combi AmiHaler

• Jedna nebo více blistrových karet, obsahující tobolky přípravku Amidil Combi AmiHaler k použití v inhalátoru