MATEVER 100MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - MATEVER 100MG/ML
Matever je indikován jako monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se nebo bez sekundární generalizacnebo bez ní u dospívajících a od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.
Matever je indikován jako přídatná terapie
-
k léčbě parciálních záchvatů se nebo bez sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí od 4 let s epilepsií.
-
k léčbě myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 lets juvenilní myoklonickou epilepsií.
-
k léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
Matever koncentrát je alternativou pro pacienty, u kterých není dočasně možné perorální podávání.
Dávkování
Léčba přípravkem Matever může být zahájena buď intravenózním nebo perorálním podáním.
Přechod z intravenózního na perorální podání a naopak může být proveden přímo bez titrace. Celková
denní dávka a dávkovací interval mají být zachovány.
Parciální záchvaty
Doporučená dávka pro monoterapii (od 16 let) a přídatnou léčbu je stejná, jak je uvedeno níže.
Všechny indikace
Dospělí (≥18 let) a dospívající(12-17 let) s tělesnou hmotností alespoň 50 kg
Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Na základě posouzení redukce záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům lékařem však může být podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg dvakrát denně.
Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 1 500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.
Dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 4 let
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku, tělesné hmotnosti pacienta a dávce. Úprava dávky v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v bodě Pediatrická populace.
Délka léčby
Nejsou žádné zkušenosti s intravenózním podáváním levetiracetamu trvajícím déle než 4 dny.
Ukončení léčby
Pokud je nutno léčbu levetiracetamem ukončit, doporučuje se vysazovat jej postupně (např. u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nad 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny, u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností do 50 kg: dávka se má snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti (65 let a starší)
U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz „Porucha funkce ledvin“ níže) se doporučuje dávku
upravit.
Porucha funkce ledvin
Denní dávku je nutno upravit podle renálních funkcí individuálně.
Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajícícho tělesnou hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:
[140-věk (roky)] x tělesná hmotnost (kg) CLcr(ml/min) = (x 0,85 u žen)
72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)
CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA):
CLcr(ml/min) CLcr(ml/min/1,73 m²) = 1,73
BSA pacienta (m²)
Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s tělesnou hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálních funkcí:
Skupina Clearance kreatininu Dávka a frekvence podávání (ml/min/1,73 m²)
Normální ≥ 80 500-1 500 mg dvakrát denně
Lehká 50-79 500-1 000 mg dvakrát denně
Střední 30-49 250-750 mg dvakrát denně
Těžká < 30 250-500 mg dvakrát denně
Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin (1)
- 500-1 000 mg jednou denně (2)
(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat nasycovací dávku 750 mg.
(2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.
U dětí s poruchou ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno nastudii dospělých s poruchou funkce ledvin.
CLcr v ml/min/1,73 m² může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé
dospívajícía děti s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):
Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) =
sérový kreatinin (mg/dl)
ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky; ks=0,7 pro dospívající chlapce
Úprava dávkování pro děti a dospívajícípacienty s tělesnou hmotností do 50 kg s poruchou renálních funkcí:
| Skupina | Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2) | Dávka a frekvence podávání(1) |
| Děti od 4 let a dospívající s tělesnou hmotností do 50 kg | ||
| Normální | ≥80 | 10-30 mg/kg (0,10-0,30 ml/kg) dvakrát denně |
| Mírný | 50-79 | 10-20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) dvakrát denně |
| Středně těžký | 30-49 | 5-15 mg/kg (0,05-0,15 ml/kg) dvakrát denně |
| Těžký | <30 | 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg) dvakrát denně |
| Dialyzovaní pacientiv konečném stadiu onemocnění ledvin | -- | 10-20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) jednou denně (1)(2) |
(1) Nasycovací dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg) se doporučuje první den léčby levetiracetamem.
(2) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou jaterních funkce jater není třeba dávku nijak upravovat. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater může hodnota clearance kreatininu renální nedostatečnost podhodnocovat. Proto se při hodnotě clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 m2 doporučuje snížit denní udržovací dávku o 50%.
Pediatrická populace
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku podle věku, tělesné
hmotnosti pacienta a dávky.
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost přípravku Matever u dětí a mladistvých do 16 let nebyly u monoterapie ještě
stanoveny.
Nejsou k dispozici žádné údaje.
Dospívající (ve věku 16 a 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více s parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií.
Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou hmotností
50 kg a více.
Přídatná terapie pro děti (4-11 let) a mladistvé(12-17 let) s tělesnou hmotností do 50 kg
Počáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně.
Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změna dávky nemá překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny. Ve všech indikacích má být použita nejnižší účinná dávka.
Dávka u dětí s tělesnou hmotností 50 kg a vyšší je ve všech indikacích stejná jako u dospělých.
Viz výše uvedený bod týkající se všech indikací u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let)
s tělesnou hmotností 50 kg a více.
Doporučená dávka pro děti a mladistvé:
| Hmotnost | Počáteční dávka:10 mg/kg dvakrát denně | Maximální dávka:30 mg/kg dvakrát denně |
| 15 kg (1) | 150 mg dvakrát denně | 450 mg dvakrát denně |
| 20 kg(1) | 200 mg dvakrát denně | 600 mg dvakrát denně |
| 25 kg | 250 mg dvakrát denně | 750 mg dvakrát denně |
| od 50 kg(2) | 500 mg dvakrát denně | 1 500 mg dvakrát denně |
(1) U dětí s hmotností 25 kg nebo méně má býtléčba přednostně zahájena perorálním roztokem levetiracetamu 100 mg/ml.
(2) Dávka u dětí a dospívajícíchs hmotností od 50 kg je stejná jako u dospělých.
Přídatná terapie pro kojence a děti mladší 4 let
Bezpečnost a účinnost infuzního koncentrátu přípravku Mateveru kojenců a dětí do 4 let nebyly ještě stanoveny. V současné době dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nebylo rozhodnuto o dávkování.
Způsob podání
Koncentrát přípravku Matever je určen jen k intravenóznímu podání a doporučená dávka musí být zředěna nejméně ve 100 ml kompatibilního rozpouštědla a podána intravenózně v 15minutové infuzi (viz bod 6.6).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Renální insuficience
Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou funkce ledvin si může vyžádat úpravu dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést vyšetření renálních funkcí (viz bod 4.2).
Akutní poškození ledvin
Podávání levetiracetamu bylo velmi vzácně spojeno s akutním poškozením funkce ledvin, ke kterému došlo v časovém rozmezí od několika dní do několika měsíců.
Krevní obraz
V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné případy snížení hodnot krevního obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na začátku léčby. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacientů trpících významnou slabostí, horečnatým stavem, opakovanými infekcemi nebo poruchou srážení krve (viz bod 4.8).
Sebevražda
U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.
U pacientů by z tohoto důvodu měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a měla by být případně zvážena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) se má doporučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.
Abnormální a agresivní chování
Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování, včetně podrážděnosti a agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2.
Zhoršení záchvatů
Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby levetiracetamem nebo po zvýšení dávky a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl. Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře.
Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu
Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností.
Pediatrická populace
Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý vlivu dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 57,21 mg sodíku v maximální jednotlivé dávce, což odpovídá 2,86 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Antiepileptika
Údaje z klinických studií před uvedením na trh provedených u dospělých ukazují, že přípravkem
levetiracetamu neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin,
kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují
farmakokinetiku levetiracetamu.
Stejně jako u dospělých není u pediatrických pacientů užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných lékových interakcích. Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a mladistvých s epilepsií (4až17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně podávaným levetiracetamem neovlivňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátuv ustáleném stavu. Údaje však naznačily, že antiepileptika indukující enzymy, zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%. Dávku není třeba upravovat.
Probenecid
Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však přímo levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká.
Methotrexát
Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearence methotrexátu, což vede ke zvýšení/prodloužení doby koncentrace methotrexátu v krvi na potenciálně toxické hladiny. Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi mají být pečlivě monitorovány u pacientů, kteří užívají současně oba léky.
Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce
Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Alkohol
Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje otěhotnět, další léčbu levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro ženu а nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má být upřednostňována monoterapie, protože léčba více antiepileptiky (AE) může souviset s vyšším rizikem vrozených malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na současně podávané antiepileptické léčbě.
Těhotenství
Velké množství dat z postmarketingového sledování těhotných žen vystavených monoterapii levetiracetamem (více než 1 800 žen, z toho u více než 1 500 došlo k expozici během 1. trimestru) neukazuje na zvýšené riziko velkých vrozených malformací. O vývoji nervové soustavy dětí vystavených in utero monoterapii levetiracetamem jsou k dispozici omezené údaje. Dostupné údaje jsou ze dvou observačních populačních studií založených na registrech, které byly provedeny převážně na stejném souboru údajů ze severských zemí. Tyto zahrnovaly více než 1 000 dětí narozených ženám s epilepsií, které byly prenatálně vystaveny monoterapii levetiracetamem, a nenaznačují zvýšené riziko poruch autistického spektra nebo mentálního postižení ve srovnání s dětmi narozenými ženám s epilepsií, které nebyly vystaveny in utero žádnému antiepileptiku. Průměrná doba následného sledování dětí ve skupině s levetiracetamem byla kratší než ve skupině dětí nevystavených žádnému antiepileptiku (např. 4,4 roku oproti 6,8 roku v jedné ze studií).
Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku.
Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během těhotenství byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v plazmě snížena až o 60% proti výchozí koncentraci před začátkem těhotenství). Je nutno zajistit vhodný klinický přístup k těhotným ženám léčeným levetiracetamem.
Kojení
Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyl zaznamenán žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). Klinické údaje nejsou k dispozici, potenciální riziko pro člověka není známo.
Levetiracetam má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů opatrnost. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.
Souhrnný bezpečnostní profil
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a závratě. Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií ve všech studovaných indikacích s celkem 3 416 pacienty léčenými levetiracetamem. Tyto údaje pocházejí z používání levetiracetamu v otevřených prodloužených studiích i ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní profil levetiracetamu je celkově podobný ve všech věkových skupinách (dospělí i pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích epilepsie.
Protože expozice při intravenózním podání levetiracetamu byla omezená a protože perorální a intravenózní formy jsou bioekvivalentní, informace o bezpečnosti při intravenózním podání levetiracetamu budou záviset na perorálním podání levetiracetamu.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce) a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle klesající závažnosti a jejich frekvence je definována takto: velmi časté: (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000).
| Třídy orgánových systémů podleMedDRA | Frekvence | ||||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | |
| Infekce a infestace | nazofaryngitida | infekce | |||
| Třídy orgánových systémůpodle MedDRA | Frekvence | ||||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | |
| Poruchy krve a lymfatickéhosystému | trombocytopen ieleukopenie | pancytopenie, neutropenie, agranulocytóza | |||
| Poruchy imunitního systému | léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)(1),hypersenzitivita (včetněangioedému a anafylaxe) | ||||
| Poruchy metabolismu a výživy | anorexie | snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesnéhmotnosti | hyponatremie | ||
| Psychiatrické poruchy | deprese, hostilita/agre sivita, anxieta, insomnie, nervozita/ podrážděnost | pokus o sebevraždu, sebevražedné představy, psychotická porucha, abnormální chování, halucinace, hněv, stav zmatenosti, panická ataka, emoční labilita/výkyvynálady, agitovanost | dokonaná sebevražda, poruchy osobnosti, abnormální myšlení, blouznění | obsedantně-kompulzivní porucha(2) | |
| Poruchy nervového systému | somnolence, bolest hlavy | konvulze, porucha rovnováhy, závrať, letargie, třes | amnézie, porucha paměti, porucha koordinace/ata xie, parestezie, porucha pozornosti | choreoatetóza, dyskineze, hyperkineze, poruchy chůze, encefalopatie, zhoršení záchvatů, maligní neuroleptickýsyndrom(3) | |
| Poruchy oka | diplopie, rozostřené vidění | ||||
| Poruchy ucha a labyrintu | vertigo | ||||
| Třídy orgánových systémůpodle MedDRA | Frekvence | ||||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | |
| Srdečníporuchy | prodloužený interval QT na elektrokardiogramu | ||||
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | kašel | ||||
| Gastrointesti nální poruchy | bolesti břicha, průjem, dyspepsie, zvracení,nauzea, | pankreatitida | |||
| Poruchy jater a žlučových cest | abnormální výsledky jaterních funkčníchtestů | jaterní selhání, hepatitida, | |||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | vyrážka | alopecie, ekzém, pruritus | toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom,erythema multiforme | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivovétkáně | svalová slabost, myalgie | rabdomyolýza a zvýšení hladin kreatinfosfoki názy v krvi(3) | |||
| Poruchy ledvin a močovýchcest | akutní selhání ledvin | ||||
| Celkové poruchy a reakcev místěaplikace | astenie/únava | ||||
| Poranění, otravy a procedurálníkomplikace | poranění | ||||
(1) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků
(2) V postmarketingovém sledování byly pozorovány velmi vzácné případy rozvoje obsedantně-kompulzivních poruch (OCD) u pacientů s OCD nebo psychickými poruchami v předchozí anamnéze.
(3) Prevalence je významně vyšší u japonských pacientů ve srovnání s pacienty z jiných zemí.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Multiorgánové hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených levetiracetamem byly vzácně hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (známé také jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Klinické projevy se mohou objevit 2 až 8 týdnů po zahájení léčby. Tyto reakce se projevují různě, ale obvykle jsou pozorovány horečka, vyrážka, otok obličeje, lymfadenopatie a hematologické abnormality a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů, především jater. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci je třeba levetiracetam vysadit.
Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topiramátu.V několika případech
alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu. V některých případech pancytopenie byl zjištěn útlum kostní dřeně.
Případy encefalopatie se obvykle objevovaly na začátku léčby ( po několika dnech až několika měsících) a po přerušení léčby byly reverzibilní.
Pediatrická populace
V placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích bylo léčeno levetiracetamem celkem 190 pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky. Šedesát z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo celkem 645 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. 233 těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto pediatrických skupinách jsou tyto údaje doplněny o zkušenosti po uvedení levetiracetamu na trh.
Navíc 101 kojenců ve věku do 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti. Nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší než 12 měsíců.
Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je většinou podobný ve všech věkových skupinách a ve všech schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích odpovídaly s bezpečnostnímu profilu levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a mladistvých ve věku 4-16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2%), agitovanost (časté, 3,4%), výkyvy nálady (časté, 2,1%), emoční labilita (časté, 1,7%), agresivita (časté, 8,2%), abnormální chování (časté, 5,6%) a letargie (časté, 3,9%) hlášeny častěji než v ostatních věkových skupinách nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi časté, 11,7%) porucha koordinace (časté, 3,3%) hlášeny častěji než v ostatních věkových skupinách nebo v celkovém bezpečnostním profilu.
Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení noninferiority sledovala kognitivní a neuropsychologickéúčinky levetiracetamuu 4-16letých dětí sparciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci léčené podle protokolu se levetiracetam s ohledem na změnu od výchozího stavu ve skóre Leiter-R na pozornost a paměť, složeném skóre k hodnocení paměti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score)neodlišoval (nebyl inferiorn) než placebo. Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného sledovací (folow-up) (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené sledovací (folow-up) studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Symptomy
Při předávkování přípravkem Matever byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy
vědomí, respirační útlum a kóma. Léčba předávkování
Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost odstranění levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%.
Farmakologické vlastnosti - MATEVER 100MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14
Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích.
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn . Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk, ani normální přenos nervových vzruchů.
In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a beta-karboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikul a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analoga mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, což koreluje s jejich potencí k zábránění vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní.
U člověka potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinickáúčinnost a bezpečnost
Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, mladistvých a dětí ve věku od 4 let s epilepsií:
Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve třech dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denních dávkách 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělených do dvou dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů) 27,7%, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg levetiracetamu a
12,6% u placeba. Pediatrická populace
U pediatrických pacientů (4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii dostávali pacienti levetiracetam ve fixní dávce 60 mg/kg/den (rozdělené do dvou dílčích dávek).
44,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů na placebu dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
35 kojenců ve věku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku < 6 měsíců.
Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.
Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání noninferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů ve věku 16 let a víces nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. U pacientů musely být přítomny pouze nevyprovokované parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1 200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 000-3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0% pacientů s levetiracetamem a 72,8% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% pacientů s levetiracetamem a 58,5% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním).
Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).
Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a mladistvých od 12 let.
Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů na placebu dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50%. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6% pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a mladistvých od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií
Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, mladistvé a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie grand mal se záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a mladistvých nebo 60 mg/kg/den u dětí rozdělené do dvou denních dávek. 72,2% pacientů léčených levetiracetamem a 45,2% pacientů na placebu dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
Farmakokinetický profil byl charakterizován po perorálním podání. Jednotlivá dávka 1 500 mg levetiracetamu naředěná ve 100 ml kompatibilního rozpouštědla a podaná intravenózně během 15 minut je bioekvivalentní s 1 500 mg levetiracetamu užitého perorálně ve třech tabletách po 500 mg.
Hodnoceny byly intravenózní dávky do 4 000 mg naředěné ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného podané infuzí během 15 minut a dávky do 2 500 mg naředěné ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného podané infuzí během 5 minut. Farmakokinetický ani bezpečnostní profil neprokázal žádné bezpečnostní riziko.
Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. Na čase nezávislý farmakokinetický profil levetiracetamu byl potvrzen i po podání 1 500 mg v intravenózní infuzi dvakrát denně po dobu 4 dnů.
K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami nebo cirkadiánní variabilitě.
Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.
Dospělí a dospívající
Distribuce
Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) pozorovaná u 17 subjektů po jednorázovém intravenózním podání 1 500 mg v 15minutové infuzi byl 51±19 μg/ml (aritmetický průměr ± směrodatná odchylka) Žádné údaje o distribuci v tkáních člověka nejsou k dispozici.
Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.
Biotransformace
Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.
Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky.
In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.
In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronizaci kyseliny valproové.
V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcích s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce přípravku Matever s jinými látkami nepravděpodobná.
Eliminace
Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodina a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při
opakované aplikaci. Střední hodnota celkové systémové clearance byla 0,96 ml/min/kg.
Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky.
Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66% dávky; v případě jeho
primárního metabolitu 24% dávky.
Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pro ucb L057 metabolit 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí.
Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.
Starší pacienti
U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se
snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin
Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin doporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Matever podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).
U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%.
Porucha funkce jater
U jedinců s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců s těžkou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Děti (4 až 12 let)
Farmakokinetika levetiracetamu po intravenózním podání nebyla u pediatrických pacientůí zkoumána. Ale na základě farmakokinetických vlastností levetiracetamu, farmakokinetiky u dospělých po intravenózním podání a farmakokinetiky u dětí po perorálním podání lze očekávat, že expozice levetiracetamu (AUC) je po perorálním a intravenózním podání u dětí od 4 do 12 let podobná.
Po perorálním podání jediné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas levetiracetamu
6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.
Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylodosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.
Farmaceutické údaje - MATEVER 100MG/ML
Trihydrát octanu sodného Kyselina octová ledová Chlorid sodný
Voda pro injekci
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.
2 roky
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku pootevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.
5ml injekční lahvičkyze skla (třídy I) s bromobutylovými zátkami a uzavřené hliníkovým odklápěcím víčkem. Jedna krabička obsahuje 10 injekčních lahviček.
Návod k použití přípravku a zacházení s ním
V tabulce 1 je uveden návod k přípravě a podání koncentrátu přípravku Matever k dosažení celkové denní
dávky 500 mg, 1 000 mg, 2 000 mg a 3 000 mg ve dvou rozdělených dávkách.
Tabulka 1. Příprava a podání koncentrátu Matever:
| Dávka | Použitý objem | Objemrozpouštědla | Doba infuze | Frekvence podávání | Celková denní dávka |
| 250 mg | 2,5 ml (polovina 5mlinjekční lahvičky) | 100 ml | 15 minut | dvakrát denně | 500 mg/den |
| 500 mg | 5 ml (jedna 5mlinjekční lahvička) | 100 ml | 15 minut | dvakrát denně | 1 000 mg/den |
| 1 000 mg | 10 ml (dvě 5ml injekční lahvičky) | 100 ml | 15 minut | dvakrát denně | 2 000 mg/den |
| 1 500 mg | 15 ml (tři 5ml injekční lahvičky) | 100 ml | 15 minut | dvakrát denně | 3 000 mg/den |
Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití, veškerý nepoužitý roztok musíbýt zlikvidován.
Bylo zjištěno, že koncentrát přípravku Matever je fyzikálně kompatibilní a chemicky stabilní při smísení s následujícími ředidly po dobu nejméně 24 hodin v PVC vacích při kontrolované pokojové teplotě 15-25°C.
Ředidla:
-
chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%) injekční roztok
-
Ringer laktát injekční roztok
-
glukosa 50 mg/ml (5%) injekční roztok
Přípravek s výskytem částic nebo změnou barvy se nesmí použít.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.