KAFTRIO 37,5MG/25MG/50MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - KAFTRIO 37,5MG/25MG/50MG
Přípravek Kaftrio smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp pacienta neznámý, je nutné použít přesnou a validovanou metodu genotypizace, aby bylo možné potvrdit přítomnost alespoň jedné mutace CFTR, která je na základě klinických a/nebo in vitro údajů (pomocí genotypové analýzy) responzivní (viz bod 5.1). Přípravek Kaftrio má být používán pouze
u pacientů s diagnózou CF. Diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení.
Existuje omezený počet pacientů, u nichž se vyskytují mutace neuvedené v tabulce 5, které mohou odpovídat na léčbu přípravkem Kaftrio. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem. Do této skupiny nespadají pacienti se dvěma mutacemi třídy I (nulovými mutacemi, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR), protože se neočekává, že by
u nich došlo k odpovědi na léčbu modulátorem (viz body 4.1, 4.4 a 5.1).
U všech pacientů se doporučuje stanovit hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a celkového bilirubinu
před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok. U pacientů s onemocněním jater nebo zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování (viz bod 4.4.)
Dávkování
Dávky pro dospělé a pediatrické pacienty ve věku od 6 let se podávají podle tabulky 1.
| Tabulka 1: Doporučená dávkování pro pacienty ve věku od 6 let | |||
| Věk | Tělesnáhmotnost | Ranní dávka | Večerní dávka |
| 6 let až< 12 let | < 30 kg | Dvě tablety obsahující kombinaci 37,5 mgivakaftoru / 25 mg tezakaftoru / 50 mg elexakaftoru | Jedna tabletaobsahující 75 mg ivakaftoru |
| 6 let až< 12 let | ≥ 30 kg | Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru | Jedna tableta obsahující 150 mgivakaftoru |
| Od 12 let | Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru | Jedna tableta obsahující 150 mgivakaftoru | |
Ranní a večerní dávka se užívají s časovým odstupem přibližně 12 hodin, s jídlem s obsahem tuku (viz
Způsob podání).
Vynechaná dávka
Pokud od doby, kdy pacient ranní nebo večerní dávku obvykle užívá, uplynulo 6 hodin nebo méně, má pacient vynechanou dávku užít co nejdříve a dále pokračovat v původním schématu.
Pokud uplynulo více než 6 hodin od:
-
vynechané ranní dávky, má pacient vynechanou dávku užít co nejdříve a nemá užívat večerní dávku. Další plánovanou ranní dávku má užít v obvyklém čase.
NEBO -
vynechané večerní dávky, nemá pacient vynechanou dávku užívat. Další plánovanou ranní dávku má užít v obvyklém čase.
Ranní a večerní dávky se nesmí užívat ve stejnou dobu.
Souběžné použití inhibitorů CYP3A
Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A (např. flukonazolem, erythromycinem, verapamilem) nebo silnými inhibitory CYP3A (např. ketokonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, telithromycinem a klarithromycinem) má být dávka snížena podle tabulky 2 (viz body 4.4 a 4.5).
Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A Věk Tělesnáhmotnost Středně silné inhibitory CYP3A Silné inhibitory CYP3A 6 let až< 12 let < 30 kg Střídat každý den:ivakaftoru další den Dvě tablety obsahujícíkombinaci 37,5 mg ivakaftoru / 25 mg tezakaftoru / 50 mg elexakaftoru dvakrát týdně, s odstupem přibližně 3 až 4 dní.Bez večerní dávky tablety obsahujícíivakaftor. -
Dvě tablety obsahující kombinaci 37,5 mg ivakaftoru / 25 mg tezakaftoru / 50 mg elexakaftoru jeden den
-
Jedna tableta obsahující 75 mg
Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A Bez večerní dávky tablety obsahujícíivakaftor. 6 let až< 12 let ≥ 30 kg Střídat každý den:ivakaftoru další denBez večerní dávky tablety obsahujícíivakaftor. Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru dvakrát týdně, s odstupem přibližně 3 až 4 dní.Bez večerní dávky tablety obsahujícíivakaftor. Od 12 let - Střídat každý den:ivakaftoru další denBez večerní dávky tablety obsahujícíivakaftor. Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru dvakrát týdně, s odstupem přibližně 3 až 4 dní.Bez večerní dávky tablety obsahujícíivakaftor. -
Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru jeden den
-
Jedna tableta obsahující 150 mg
-
Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftor / 100 mg elexakaftoru jeden den
-
Jedna tableta obsahující 150 mg
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má použití přípravku Kaftrio zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je použit, má se používat s opatrností a ve snížené dávce (viz tabulka 3).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) nebyly provedeny žádné studie, ale očekává se u nich vyšší expozice než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být přípravkem Kaftrio léčeni.
Pro pacienty s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) není doporučena žádná
úprava dávky (viz tabulka 3) (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater Věk Tělesnáhmotnost Lehká(třída A podle Childa a Pugha) Středně těžká (třída B podle Childa aPugha)* Těžká (třída C podle Childa a Pugha) 6 let až< 12 let Použití se nedoporučuje.U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má léčba zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné, a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je přípravek Kaftrio používán, má se používat s opatrností a ve snížené dávce, následovně: <30 kg Žádná úpravadávky Nemá se používat Poté pokračovat ve střídánídávek dle rozpisu pro 1.a2. den. Večerní dávka tablety obsahující ivakaftor se nemá užívat. -
1. den: dvě tablety obsahující kombinaci 37,5 mg ivakaftoru / 25 mg tezakaftoru / 50 mg elexakaftoru ráno
-
2. den: jedna tableta obsahující kombinaci 37,5 mg ivakaftoru / 25 mg tezakaftoru / 50 mg elexakaftoru ráno
Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater 6 let až< 12 let Použití se nedoporučuje.U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má léčba zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné, a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je přípravek Kaftrio používán, má se používat s opatrností a ve snížené dávce, následovně: ≥30 kg Žádná úpravadávky Nemá se používat Poté pokračovat ve střídánídávek dle rozpisu pro 1.a2. den. Večerní dávka tablety obsahující ivakaftor se nemá užívat. -
1. den: dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru ráno
-
2. den: jedna tableta obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru ráno
Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater Od 12 let Použití se nedoporučuje.U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má léčba zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné, a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je přípravek Kaftrio používán, má se používat s opatrností a ve snížené dávce, následovně: - Žádná úpravadávky ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru ráno Nemá se používat Poté pokračovat ve střídánídávek dle rozpisu pro 1.a2. den. Večerní dávka tablety obsahující ivakaftor se nemá užívat. -
1. den: dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg
-
2. den: jedna tableta obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru ráno
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin není doporučená žádná úprava dávky. S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Kaftrio v kombinaci s ivakaftorem (IVA) u dětí ve věku do 2 let
nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání
Perorální podání. Pacienty je nutné poučit, aby polykali tablety vcelku. Tablety se před spolknutím nemají žvýkat, drtit ani lámat, jelikož v současné době nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by podpořily jiné způsoby podání; žvýkání ani drcení tablety se nedoporučuje.
Přípravek Kaftrio se musí užívat s jídlem s obsahem tuku. Příkladem jídel nebo svačin, které obsahují tuk, jsou ty připravené s máslem nebo oleji nebo obsahující vejce, sýry, ořechy, plnotučné mléko nebo maso (viz bod 5.2).
V průběhu léčby přípravkem Kaftrio je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.5).
-
Hypersenzitivita na léčivou látku / léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškození jater
Během prvních 6 měsíců léčby u pacientů s preexistujícím pokročilým onemocněním jater i bez něj byly hlášeny případy selhání jater vedoucí k transplantaci. U pacientů s CF jsou často zvýšené hladiny aminotransferáz. V klinických studiích byly zvýšené hladiny aminotransferáz pozorovány častěji
u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s pacienty léčenými placebem. U pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byla tato zvýšení někdy spojována se současným zvýšením hladiny celkového bilirubinu. U všech pacientů se doporučuje stanovit hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a hladiny celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok (viz bod 4.2).
U pacientů s anamnézou onemocnění jater nebo se zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze
je nutné zvážit častější sledování.
Pokud se u pacienta objeví klinické známky nebo příznaky poškození jater, přerušte léčbu a neprodleně stanovte hladiny aminotransferáz a celkového bilirubinu v séru. V případě, že je ALT nebo AST > 5 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN), nebo ALT nebo AST
-
3 × ULN s hladinou celkového bilirubinu > 2 × ULN, přerušte podávání. Pečlivě sledujte výsledky laboratorních vyšetření, dokud abnormality nevymizí. Po vyřešení zvažte přínosy a rizika další léčby. Pacienty, u nichž byla léčba po přerušení obnovena, je třeba pečlivě sledovat.
U pacientů s preexistujícím pokročilým onemocněním jater se má IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA
používat s opatrností a pouze v případě, že jeho předpokládaný přínos převažuje nad riziky (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).
Porucha funkce jater
Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má použití IVA/TEZ/ELX zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je použit, má se používat s opatrností a ve snížené dávce (vit tabulka 3).
Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být IVA/TEZ/ELX léčeni (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Deprese
U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX byly hlášeny deprese (včetně sebevražedných představ a pokusu o sebevraždu), přičemž se obvykle objevily do tří měsíců od zahájení léčby a u pacientů
s psychiatrickými poruchami v anamnéze (viz bod 4.8). V některých případech bylo po snížení dávky nebo přerušení léčby zaznamenáno zmírnění příznaků. Pacienti (a pečovatelé) mají být upozorněni na nutnost sledování výskytu depresivní nálady, sebevražedných myšlenek nebo neobvyklých změn chování, úzkostí nebo insomnie a okamžitého vyhledání lékařské pomoci v případě výskytu těchto příznaků.
Pediatrická populace
U malých dětí (ve věku 2-5 let) léčených IVA/TEZ/ELX byly hlášeny změny chování, které se obvykle objevily během prvních dvou měsíců od zahájení léčby. V některých případech bylo po ukončení léčby hlášeno zlepšení příznaků.
Porucha funkce ledvin
S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti, proto se u této populace doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).
Mutace, které pravděpodobně nebudou odpovídat na léčbu modulátorem
U pacientů s genotypem sestávajícím ze dvou mutací CFTR, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR (tj. dvou mutací třídy I), se neočekává, že budou na léčbu přípravkem Kaftrio odpovídat.
Klinické studie porovnávající IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA nebo IVA
Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by přímo porovnávaly IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA nebo IVA u pacientů, kteří nejsou nosiči variant F508del.
Pacienti po transplantaci orgánů
Podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebylo hodnoceno u pacientů s CF, kteří podstoupili transplantaci orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s běžně používanými imunosupresivy viz bod 4.5.
Případy vyrážky
Případy vyrážky se obvykle vyskytují během prvního měsíce léčby. Většina příhod byla mírné až střední závažnosti a ve vzácných případech byla vyrážka spojena s dalšími příznaky, jako je horečka nebo otok obličeje. Ve většině případů se v podávání IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustoupila bez léčby. U dětí je míra incidence vyšší než u dospělých. Incidence případů vyrážky byla také vyšší u žen v porovnání s muži, zvláště u žen používajících hormonální antikoncepci (viz bod 4.8). Při výskytu vyrážky nelze vyloučit roli hormonální antikoncepce. U pacientek užívajících hormonální antikoncepci, u kterých se objeví vyrážka, se má zvážit přerušení léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci
s IVA a hormonální antikoncepcí. Po ústupu vyrážky se má zvážit, zda je vhodné opětovné užívání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bez hormonální antikoncepce. Pokud se vyrážka znovu neobjeví, lze zvážit opětovné užívání hormonální antikoncepce (viz bod 4.8).
Starší pacienti
Klinické studie s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nezahrnovaly dostatečný počet pacientů starších 65 let, aby bylo možné určit, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších dospělých. Doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém profilu a znalostech ze studií
s tezakaftorem/ivakaftorem (TEZ/IVA) v kombinaci s IVA a s IVA v monoterapii (viz body 4.2 a 5.2). Interakce s léčivými přípravky
Induktory CYP3A
Při souběžném použití induktorů CYP3A se expozice IVA významně snižuje a očekává se, že se sníží expozice ELX a TEZ, což může vést ke snížené účinnosti IVA/TEZ/ELX a IVA. Proto se souběžné užívání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.5).
Inhibitory CYP3A
Při souběžném použití silných a středně silných inhibitorů CYP3A se expozice ELX, TEZ a IVA zvyšuje. Při souběžném použití se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA upravit (viz bod 4.5 a tabulka 2 v bodě 4.2).
Katarakta
U pediatrických pacientů léčených postupy zahrnujícími IVA byly pozorovány případy získaného zákalu čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. použití kortikosteroidů, expozice záření), možné riziko souvislosti s léčbou IVA nelze vyloučit. U pediatrických pacientů, u kterých se zahajuje léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření (viz bod 5.3).
Pomocné látky se známým účinkem
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku ELX, TEZ a/nebo IVA
Induktory CYP3A
ELX, TEZ a IVA jsou substráty CYP3A (IVA je citlivým substrátem CYP3A). Souběžné použití silných induktorů CYP3A může vést ke sníženým expozicím, a tedy snížené účinnosti IVA/TEZ/ELX. Souběžné podávání IVA s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, významně snížilo plochu pod křivkou (area under the curve, AUC) IVA o 89 %. Očekává se, že expozice ELX a TEZ se při souběžném podávání se silnými induktory CYP3A také sníží; proto se souběžné podávání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.4).
Příklady silných induktorů CYP3A:
-
rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Inhibitory CYP3A
Souběžné podávání s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo AUC ELX 2,8násobně
a AUC TEZ 4,0- až 4,5násobně. Při souběžném podávání s itrakonazolem a ketokonazolem se AUC IVA zvýšila 15,6násobně, respektive 8,5násobně. Při souběžném použití se silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA snížit (viz tabulka 2 v bodě 4.2 a bod 4.4).
Příklady silných inhibitorů CYP3A:
-
ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol
-
telithromycin a klarithromycin
Simulace naznačily, že při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A flukonazolem, erythromycinem a verapamilem, se může AUC ELX a TEZ zvýšit přibližně 1,9- až 2,3násobně. Při souběžném podávání s flukonazolem se AUC IVA zvýšila 2,9násobně. Při souběžném použití se středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA snížit (viz tabulka 2
Příklady středně silných inhibitorů CYP3A:
-
flukonazol
-
erythromycin
Při souběžném podávání s grapefruitovou šťávou, která obsahuje jednu nebo více složek, jenž středně silně inhibují CYP3A, se může zvýšit expozice ELX, TEZ a IVA. V průběhu léčby IVA/TEZ/ELX
a IVA je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.2).
Ciprofloxacin
Kombinace ELX/TEZ/IVA nebyla hodnocena z hlediska souběžného používání s ciprofloxacinem. Ciprofloxacin však neměl žádný klinicky relevantní účinek na expozici TEZ nebo IVA a neočekává se, že bude mít klinicky relevantní účinek na expozici ELX. Proto není nutné upravovat dávkování při souběžném podávání IVA/TEZ/ELX s ciprofloxacinem.
Potenciál pro interakce s transportéry
Studie in vitro ukázaly, že ELX je substrátem efluxních transportérů glykoproteinu P (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP), ale není substrátem polypeptidů transportujících organické anionty (organic-anion-transporting polypeptides, OATPs) OATP1B1 nebo OATP1B3. Neočekává se, že by expozice ELX byla významně ovlivněna souběžným podáváním inhibitorů P-gp a BCRP vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě.
Studie in vitro prokázaly, že TEZ je substrátem OATP1B1, efluxních transportérů P-gp a BCRP. TEZ není substrátem OATP1B3. Neočekává se, že by expozice TEZ byla významně ovlivněna souběžně podávanými inhibitory OATP1B1, P-gp nebo BCRP vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě. Expozice M2-TEZ (metabolitu TEZ) však může být zvýšená působením inhibitorů P-gp. V případě použití inhibitorů P-gp (např. cyklosporinu) s IVA/TEZ/ELX je proto nutné postupovat s opatrností.
Studie in vitro prokázaly, že IVA není substrátem OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA a jeho metabolity jsou substráty BCRP v podmínkách in vitro. Vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě se neočekává, že by souběžné podávání inhibitorů BCRP měnilo expozici IVA a M1-IVA a obdobně se neočekává, že by jakékoliv potenciální změny v expozici M6-IVA mohly být klinicky relevantní.
Léčivé přípravky ovlivněné působením ELX, TEZ a/nebo IVA
Substráty CYP2C9
IVA může inhibovat CYP2C9, proto se při souběžném podávání warfarinu s IVA/TEZ/ELX a IVA doporučuje sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (international normalized ratio, INR). Mezi další léčivé přípravky, jejichž expozice může být zvýšená, patří glimepirid a glipizid; tyto léčivé přípravky je nutné používat s opatrností.
Potenciál pro interakce s transportéry
Souběžné podávání IVA nebo TEZ/IVA s digoxinem, citlivým substrátem P-gp, zvýšilo AUC digoxinu 1,3násobně, což odpovídá slabé inhibici P-gp IVA. Podávání IVA/TEZ/ELX a IVA může zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty P-gp, což může zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání s digoxinem nebo jinými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklosporinem, everolimem, sirolimem a takrolimem, je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring.
ELX a M23-ELX inhibují vychytávání OATP1B1 a OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA zvýšily AUC pitavastatinu, substrátu OATP1B1, 1,2násobně. Souběžné podávání s IVA/TEZ/ELX v kombinaci
s IVA může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty těchto transportérů, např. statinů, glyburidu, nateglinidu a repaglinidu. Při souběžném použití se substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 se má postupovat s opatrností za využití vhodného monitoringu. Bilirubin je substrát OATP1B1
a OATP1B3. Ve studii 445-102 bylo pozorováno mírné zvýšení průměrné hodnoty celkového bilirubinu (až o 4,0 µmol/l oproti výchozí hodnotě). Toto zjištění je v souladu s in vitro inhibicí bilirubinových transportérů OATP1B1 a OATP1B3 ELX a M23-ELX.
ELX a IVA jsou inhibitory BCRP. Souběžné podávání IVA/TEZ/ELX a IVA může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, např. rosuvastatinu. Při souběžném použití se substráty BCRP využijte vhodný monitoring.
Hormonální antikoncepce
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byl hodnocen s ethinylestradiolem/levonorgestrelem a bylo zjištěno, že nemá žádný klinicky relevantní vliv na expozice perorální antikoncepce. Neočekává se, že by měly IVA/TEZ/ELX a IVA vliv na účinnost perorální antikoncepce.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (300 - 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu ELX, TEZ nebo IVA
u těhotných žen. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání IVA/TEZ/ELX v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Z omezených údajů vyplývá, že se ELX, TEZ a IVA vylučují do lidského mateřského mléka a byly stanoveny v plazmě kojených novorozenců/dětí léčených matek. Informace o účincích IVA/TEZ/ELX na kojené novorozence/děti nejsou dostatečné. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě
a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit
podávání IVA/TEZ/ELX. Fertilita
Údaje týkající se účinku ELX, TEZ a IVA na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. TEZ neměl u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční výkonnosti při klinicky relevantních expozicích. ELX a IVA měly vliv na fertilitu u potkanů (viz bod 5.3).
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, TEZ/IVA v kombinaci s IVA, stejně jako u pacientů léčených IVA, byly hlášeny případy závratě (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se závrať objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů ve věku od 12 let užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, byly bolest hlavy (17,3 %), průjem (12,9 %), infekce horních cest dýchacích (11,9 %) a zvýšení hladiny aminotrasferáz (10,9 %).
U pacientů ve věku od 12 let byly hlášeny závažné nežádoucí účinky ve formě vyrážky u 1,5 %
pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (viz bod 4.4).
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 4 shrnuje nežádoucí účinky pozorované při užívání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, TEZ/IVA v kombinaci s IVA a IVA v monoterapii. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není
známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky
uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
| Tabulka 4: Nežádoucí účinky | ||
| Třída orgánových systémůpodle databáze MedDRA | Nežádoucí účinky | Frekvence |
| Infekce a infestace | Infekce horních cest dýchacích*,nazofaryngitida | velmi časté |
| Rinitida*, chřipka* | časté | |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | není známo |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hypoglykemie* | časté |
| Psychiatrické poruchy | Deprese, změny chování | není známo |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy*, závrať* | velmi časté |
| Poruchy ucha a labyrintu | Bolest ucha, ušní diskomfort, tinitus, překrvení bubínku, vestibulárníporucha | časté |
| Kongesce ucha | méně časté | |
| Respirační, hrudnía mediastinální poruchy | Orofaryngeální bolest, nazální kongesce* | velmi časté |
| Rinorea*, kongesce vedlejších nosníchdutin, faryngeální erytém, abnormálnídýchání* | časté | |
| Sípání* | méně časté | |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem*, bolest břicha* | velmi časté |
| Nauzea, bolest horní části břicha*,flatulence* | časté | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Zvýšené hladiny aminotransferáz | velmi časté |
| Zvýšená hladinaalaninaminotransferázy* | velmi časté | |
| Zvýšená hladinaaspartátaminotransferázy* | velmi časté | |
| Poškození jater†, zvýšení hladinycelkového bilirubinu† | není známo | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka* | velmi časté |
| Akné*, pruritus* | časté | |
| Poruchy reprodukčníhosystému a prsu | Útvar v prsu | časté |
| Zánět prsu, gynekomastie, poruchabradavky, bolest bradavky | méně časté | |
| Vyšetření | Bakterie ve sputu, zvýšená hladinakreatinfosfokinázy v krvi* | velmi časté |
| Zvýšený krevní tlak* | méně časté | |
| * Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA.† Poškození jater (zvýšení hladin ALT, AST a celkového bilirubinu) hlášené s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA z údajů po uvedení na trh. Frekvenci z dostupných údajů nelze určit. | ||
Údaje o bezpečnosti z následujících studií odpovídaly údajům o bezpečnosti zjištěným ve studii 445-102.
-
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie u 107 pacientů ve věku od
12 let v délce 4 týdnů (studie 445-103).
-
Otevřená studie bezpečnosti a účinnosti v délce 192 týdnů (studie 445-105) u 506 pacientů, kteří přešli ze studií 445-102 a 445-103.
-
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie u 258 pacientů ve věku od
12 let v délce 8 týdnů (studie 445-104).
-
Otevřená studie v délce 24 týdnů (studie 445-106) u 66 pacientů ve věku od 6 let do méně než
12 let.
-
Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů (studie 445-116) u 121 pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let.
-
Dvoufázová (část A a část B) otevřená studie bezpečnosti a účinnosti v délce 192 týdnů
(studie 445-107) u 64 pacientů ve věku od 6 let, kteří přešli ze studie 445-106.
-
Otevřená studie v délce 24 týdnů (studie 445-111) u 75 pacientů ve věku od 2 let do méně než
6 let.
-
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů (studie 445-124) u 307 pacientů ve věku od 6 let.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zvýšené hladiny aminotransferáz
Ve studii 445-102 byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 1,5 %, 2,5 %, respektive 7,9 %
u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 1,0 %, 1,5 %, respektive 5,5 % u pacientů léčených placebem. Incidence nežádoucích účinků zvýšení hladin aminotransferáz byla 10,9 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 4,0 % u pacientů léčených placebem.
Během otevřených studií byla u některých pacientů léčba ukončena kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy ukončení léčby kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz (viz bod 4.4).
Případy vyrážky
Studie u pacientů starších 12 let léčených IVA/TEZ/ELX ukázala, že incidence případů vyrážky (např. vyrážky, pruritické vyrážky) byla 10,9 % (studie 445-102) v porovnání s 6,5 % u pacientů léčených placebem. U pediatrické populace byla míra incidence vyšší (podrobnosti naleznete v bodě Pediatrická populace). Incidence případů vyrážky podle pohlaví pacientů byla 5,8 % u mužů a 16,3 % u žen
v případě pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 4,8 % u mužů a 8,3 % u žen v případě pacientů léčených placebem. U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX byla incidence případů vyrážky 20,5 % u žen užívajících hormonální antikoncepci a 13,6 % u žen neužívajících hormonální antikoncepci (viz
bod 4.4).
Obecně se případy vyrážky obvykle vyskytují během prvního měsíce léčby. Většina příhod byla mírné až střední závažnosti a ve vzácných případech byla vyrážka spojena s dalšími příznaky, jako je horečka nebo otok obličeje. Ve většině případů se v podávání IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustoupila bez léčby.
Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy
Ve studii 445-102 byla incidence maximální hladiny kreatinfosfokinázy odpovídající > 5 × ULN 10,4 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 5,0 % u pacientů léčených placebem. Pozorovaná zvýšení hladin kreatinfosfokinázy byla všeobecně přechodná a asymptomatická a mnohým z nich předcházelo cvičení.
Zvýšený krevní tlak
Ve studii 445-102 bylo maximální zvýšení průměrného systolického a diastolického krevního tlaku oproti výchozí hodnotě 3,5 mmHg, respektive 1,9 mmHg u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX (výchozí hodnota: 113 mmHg systolický a 69 mmHg diastolický) a 0,9 mmHg, respektive 0,5 mmHg u pacientů léčených placebem (výchozí hodnota: 114 mmHg systolický a 70 mmHg diastolický).
Podíl pacientů, kteří měli systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg při alespoň dvou příležitostech, byl 5,0 %, respektive 3,0 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX, ve srovnání s 3,5 %, respektive 3,5 % u pacientů léčených placebem.
Pediatrická populace
Údaje o bezpečnosti IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve studiích 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 a 445-124 byly hodnoceny u 272 pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let.
Bezpečnostní profil je celkově konzistentní u pediatrických a dospělých pacientů.
Během studie 445-106 u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 0 %, 1,5 %, respektive 10,6 %. U žádného z pacientů léčených IVA/TEZ/ELX nebyly hladiny aminotransferáz zvýšené na > 3násobek ULN spojeny se zvýšenou hladinou celkového bilirubinu na
-
2násobek ULN ani nedošlo k přerušení léčby z důvodu zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.4).
Během studie 445-111 u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 1,3 %, 2,7 %, respektive 8,0 %. U žádného z pacientů léčených IVA/TEZ/ELX nebyly hladiny aminotransferáz zvýšené na > 3násobek ULN spojeny se zvýšenou hladinou celkového bilirubinu na
-
2násobek ULN ani nedošlo k přerušení léčby z důvodu zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.4).
Vyrážka
Zatímco studie u pacientů starších 12 let ukázaly míru incidence 10,9 % (studie 445-102), u pacientů ve věku mezi 6 a 11 roky byla míra incidence 24,2 % (studie 445-106). Během studie 445-111
u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let zaznamenalo 15 (20,0 %) osob alespoň 1 případ vyrážky, 4 ženy (9,8 %) a 11 mužů (32,4 %).
Lentikulární opacita
U jednoho pacienta se vyskytl nežádoucí účinek lentikulární opacity.
Změny chování
Většina případů změn chování byla hlášena u mladších dětí ve věku 2-5 let.
Jiné zvláštní populace
S výjimkou rozdílu podle pohlaví u případů vyrážky byl bezpečnostní profil IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA všeobecně podobný u všech podskupin pacientů, včetně analýzy podle věku, hodnoty usilovně vydechnutého objemu vzduchu za 1 sekundu vyjádřené v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in one second, ppFEV1) na začátku studie
a zeměpisných oblastí.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
-
Farmakologické vlastnosti - KAFTRIO 37,5MG/25MG/50MG
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX32
Mechanismus účinku
ELX a TEZ jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek při usnadnění zpracování a přenosu CFTR v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně. IVA umocňuje pravděpodobnost otevírání kanálu tvořeného CFTR proteinem (gating) na buněčném povrchu.
Kombinovaným účinkem ELX, TEZ a IVA je zvýšené množství a funkce CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR, měřeno transportem chloridových iontů zprostředkovaným CFTR.
Test transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR na buňkách štítné žlázy potkana kmene
Fischer (FRT) exprimujících mutantní CFTR
Odpověď mutantního proteinu CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) na IVA/TEZ/ELX byla stanovena pomocí elektrofyziologických studií provedených v Ussingově komůrce s využitím panelu buněčných linií FRT transfekovaných jednotlivými mutacemi CFTR. Použití IVA/TEZ/ELX zvýšilo transport chloridových iontů v buňkách FRT exprimujících vybrané mutace CFTR.
Prahová hodnota odpovědi CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) in vitro byla stanovena jako čistý nárůst o nejméně 10 % normálu oproti výchozí hodnotě, protože je prediktivní, nebo lze očekávat, že předpoví klinickou odpověď. U jednotlivých mutací nekoreluje velikost čisté změny oproti výchozímu stavu v transportu chloridových iontů zprostředkovaném CFTR in vitro s velikostí klinické odpovědi.
Na základě in vitro údajů získaných s využitím FRT buněk je pravděpodobné, že přítomnost jedné
mutace CFTR odpovídající na podání IVA/TEZ/ELX povede u CF ke klinické odpovědi.
Tabulka 5 uvádí seznam mutací CFTR zahrnutých do indikace k léčbě přípravkem Kaftrio. Výskyt mutací CFTR uvedených v této tabulce nemá nahrazovat diagnózu cystické fibrózy, ani nemá být jediným určujícím faktorem při předepisování léčby.
| Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základěklinických nebo in vitro údajů | ||||
| 293A→G | E1433K | I1023R | P1013H | S1251N |
| 314del9 | E193K | I1051V | P1013L | S1255P |
| 546insCTA | E217G | I105N | P1021L | S1362N |
| 548insTAC | E257G | I1139V | P1021T | S158G |
| 711+3A→G* | E264V | I119M | P1050A | S158N |
| 1140-1151dup | E279D | I119V | P111A | S158R |
| 1461insGAT | E282D | I1203V | P111L | S158T |
| 1507_1515del9 | E292K | I1230T | P1372T | S182R |
| 2055del9 | E384K | I1234L | P140S | S308P |
| 2183A→G | E403D | I1234V | P205S | S341P |
| 2789+5G→A* | E474K | I125T | P355L | S364P |
| 2851A/G | E479D | I1269N | P41R | S42F |
| 3007del6 | E527G | I1366N | P439S | S434P |
| 3132T→G | E528A | I1366T | P477S | S485C |
| 3141del9 | E56K | I148L | P499A | S492F |
| 3143del9 | E588K | I148N | P499S | S50P |
| 3272-26A→G*† | E588V | I175V | P5L† | S519G |
| 3331del6 | E60K | I203M | P574H | S531P |
| 3410T→C | E725K | I331N | P574R | S549I |
| Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základěklinických nebo in vitro údajů | ||||
| 3523A→G | E822K | I336K | P67L* | S549N |
| 3601A→C | E826K | I336L | P731L | S549R* |
| 3761T→G | E831X | I444S | P750L | S557F |
| 3791C/T | E92K | I444T | P798S | S589I |
| 3849+10kbC→T*† | F1016S | I497S | P988R | S589N |
| 3850G→A | F1052V | I502T | P99R | S624R |
| 3978G→C | F1074L | I506L | Q1012P | S686Y |
| A1006E | F1078S | I506V | Q1209P | S737F |
| A1018EA1025D | F1099LF1107L | I506V;D1168G‡ | Q1238RQ1291H | S821GS898R |
| A1067P | F1286S | I521S | Q1291R | S912L |
| A1067T | F191V | I530N | Q1309H | S912L;G1244V |
| A1067V | F200I | I539T | Q1313K | ‡ |
| A107G | F311del | I556V | Q1352H | S912T |
| A1081V | F311L | I586V | Q151K | S912W |
| A1087P | F312del | I601F | Q179K | S945L*† |
| A1136T | F433L | I616T | Q237E | S955P |
| A120T | F508C;S1251N‡ | I618N | Q237H | S977F |
| A1285GA1285V | F508del*F508del;R1438W‡ | I618TI86M | Q237PQ2X | S977F;R1438W‡ |
| A1319E | F575Y | I980K | Q30P | T1036I |
| A1364V | F587I | I982M | Q359K;T360K‡ | T1036N* |
| A1374D | F587L | I991M | Q359R | T1057R |
| A141D | F693L(TTG) | K1060T | Q372H | T1086A |
| A1466S | F834L | K1080Q | Q493L | T1086I |
| A155P | F87L | K162E | Q493R | T1246I |
| A209S | F932S | K464E | Q552P | T1299I |
| A234D | F994C | K464N | Q715H | T1299K |
| A234V | G1047D | K481E | Q799K | T1396P |
| A238V | G1047R | K522E | Q890R | T338I |
| A300D | G1061R | K522Q | Q98P | T351I |
| A309D | G1069R | K536E | Q98R | T351S |
| A349V | G1123R | K564E | R1048G | T351S;R851L‡ |
| A357T | G1127E | K598E | R1066C† | T388M |
| A455E*† | G1173S | K68E | R1066G | T465I |
| A455V | G1237V | K951E | R1066H*† | T501A |
| A457T | G1244E | L100V | R1070P | T582I |
| A462P | G1244R | L1011S | R1070Q | T582S |
| A46D | G1247R | L1040F | R1070W | T896I |
| A46V | G1249E | L1065R | R1097H | T908N |
| A534E | G1249R | L1077P*† | R1128G | T990I |
| A554E | G1265V | L102R;F1016S | R1162Q | V1008D |
| A566D | G126D | ‡ | R117C† | V1010D |
| A62P | G1298V | L1227S | R117C;G576A;R668C‡ | V1108L |
| A872E | G1349D | L1260P | R117G | V1114L |
| A959V A9V | G149R;G576A;R668C‡ | L1324P L1335F | R117H* R117L | V1153E V11I |
| C128R | G178E | L1335P | R117L;L997F‡ | V1240G |
| C1355F | G178R | L1339F | R117P | V1293G |
| c.1367_1369dupTTG | G194R | L137P | R1239S | V1293I |
| C225R | G194V | L1388P | R1283G | V1318A |
| C225Y | G213E | L145H | R1283M | V1415F |
| C491R | G213E;R668C‡ | L145V | R1283S | V201M |
| C590Y | G213V | L1480P | R1422W | V232A |
| C76W | G226R | L159S | R1438W | V232D |
| C866W | G239R | L15P | R1453W | V317A |
| C866Y | G241W | L15P;L1253F‡ | R170C | V322M |
| CFTRdup1-3 | G253R | L165S | R248K | V392G |
| CFTRdup22,23 | G27E | L167R | R248T | V393L |
| D110E | G27R | L183I | R258G | V456A |
| Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základěklinických nebo in vitro údajů | ||||
| D110H | G314A | L206W*† | R297Q | V456F |
| D110N | G314E | L210P | R31L | V520I |
| D112N | G314R | L227P | R334L | V562I;A1006E‡ |
| D1152A | G424S | L293P | R334Q | V562L |
| D1152H*† | G437D | L327P | R334W† | V591A |
| D1154G | G461R | L32P | R347H* | V603F |
| D1154N | G461V | L333F | R347L | V855I |
| D1168G | G463D | L333H | R347P | V915L |
| D1270N* | G463V | L346P | R352G | V920L |
| D1270Y | G480C | L365P | R352Q | V920M |
| D1305E | G480D | L441P | R352W | V938G |
| D1312G | G480S | L453S | R3M | V93D |
| D1377H | G500D | L467F | R516S | V93G |
| D1445N | G544S | L558F | R553Q | W79R |
| D192G | G545R | L568F | R555G | W1098C |
| D192N | G551A | L619S | R55K | W1282G |
| D249Y | G551D* | L633P | R600S | W1282R |
| D373N | G551R | L636P | R709Q | W202C |
| D426N | G551S | L88S | R74Q | W361R |
| D443Y | G576A;R668C‡ | L927P | R74Q;R297Q‡ | W496R |
| D443Y;G576A;R668C‡ | G576A;S1359Y‡G622D | L967F;L1096R‡ | R74Q;V201M;D1270N‡R74W | Y1014CY1014DEL |
| D44G | G622V | L973F | R74W;D1270N‡ | Y1032C |
| D529GD537N | G628AG628R | L986PM1028R | R74W;R1070W;D1270N‡ | Y1032NY1073C |
| D565G | G723V | M1101K*† | R74W;S945L‡ | Y1092H |
| D567N | G85E*† | M1137R | R74W;V201M‡ | Y109H |
| D579G | G930E | M1137V | R74W;V201M;D1270N | Y109N |
| D58H | G970D | M1157I | ‡ | Y122C |
| D58V | G970S | M1210K | R74W;V201M;L997F‡ | Y1381H |
| D614G | G970V | M1354T | R74W;V201M;Q1268R | Y161C |
| D651H | H1054D | M150K | ‡ | Y161D |
| D651N | H1054Y | M150R | R751L | Y161S |
| D806G | H1079P | M152L | R75L | Y301C |
| D828G | H1085P | M152V | R75Q;L1065P‡ | Y563N |
| D891G | H1085R | M265R | R75Q;N1088D‡ | Y569H |
| D924N | H1197L | M348K | R75Q;S549N‡ | Y577F |
| D979A | H1375N | M394L | R765S | Y84H |
| D979V | H1375P | M469V | R766K | Y89C |
| D985H | H1375R | M498I | R792G | Y913S |
| D985Y | H139L | M595V | R792Q | Y919C |
| D993A | H139R | M952I | R810G | |
| D993G | H139Y | M952T | R851L | |
| D993Y | H146R | M961L | R933G | |
| deltaM1140 | H199Q | N1088D | S1045Y | |
| E1104K | H199Y | N1195T | S108F | |
| E1104V | H609L | N1303I | S1118F | |
| E1123del | H620P | N1303K* | S1141N | |
| E1126K | H620Q | N186K | S1159F | |
| E116K | H939R | N187K | S1159P | |
| E116Q | H939R;H949L‡ | N287K | S1188L | |
| E1221V | H949L | N287Y | S1188P | |
| E1228K | H954P | N396Y | S13F | |
| E1401G | N418S | S13P | ||
| E1409K | N847S | S18I | ||
| N900K | S18N | |||
| Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 5. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí proteinCFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální | ||||
| Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základěklinických nebo in vitro údajů |
| přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.⁎ Mutace podpořené klinickými údaji.† Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů.‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele.Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. |
Farmakodynamické účinky
Účinky na množství chloridových iontů v potu
Ve studii 445-102 (pacienti s mutací F508del na jedné alele a mutací na druhé alele, která předurčuje buď žádnou produkci CFTR proteinu, nebo CFTR protein, který netransportuje chloridové ionty
a neodpovídá na jiné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro) bylo ve 4. týdnu pozorováno snížení hladiny chloridových iontů v potu oproti výchozí hodnotě a toto snížení přetrvalo po dobu 24 týdnů léčby. Léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve
24. týdnu oproti výchozí hodnotě IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s placebem byl -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p < 0,0001).
Ve studii 445-103 (pacienti homozygotní nosiči mutace F508del) byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p < 0,0001).
Ve studii 445-104 (pacienti heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem otevírání kanálu nebo reziduální aktivitou CFTR) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině užívající IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p < 0,0001). Léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA v porovnání s kontrolní skupinou (skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA) byl -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p < 0,0001).
Ve studii 445-106 (pacienti ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu (n = 60) oproti výchozí hodnotě
(n = 62) -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2)*. Průměrná absolutní změna množství chloridových iontů
v potu ve 12. týdnu (n = 59) oproti výchozí hodnotě byla -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).
* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.
Ve studii 445-116 (pacienti ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou heterozygotními nosiči
mutace F508del a mutace s minimální funkcí) měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s placebem za následek pokles množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu. Průměrný léčebný rozdíl (stanovený metodou nejmenších čtverců) absolutní změny množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině s IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA oproti skupině s placebem byl -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominální hodnota p < 0,0001).
Ve studii 445-124 (pacienti ve věku od 6 let s kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX [viz tabulka 6]) byla průměrná absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu ve
24. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s placebem -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; -24,5 mmol/l;
p < 0,0001).
Účinky na kardiovaskulární systém
Účinek na QT interval
Při dávkách do 2násobku maximální doporučené dávky ELX a do 3násobku maximální doporučené dávky TEZ a IVA nebyl u zdravých jedinců interval QT/QTc prodloužen v klinicky významném rozsahu.
Srdeční frekvence
Ve studii 445-102 bylo u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX pozorováno průměrné snížení srdeční
frekvence o 3,7 až 5,8 tepů za minutu (beats per minute, bpm) oproti výchozí hodnotě (76 bpm).
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů s CF byla prokázána v šesti studiích fáze 3. Pacienti zahrnutí v těchto studiích byli homozygotními nosiči mutace F508del nebo heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí (MF), defektem otvírání kanálu, nebo reziduální aktivitou CFTR na druhé alele. Do studie 445-124 byli zařazeni pacienti s alespoň jednou kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (viz tabulka 6).
Studie 445-102 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce
24 týdnů u pacientů s mutací F508del na jedné alele a MF mutací na druhé alele. Pacienti s CF vhodní pro účely této studie museli být buď nositeli mutací třídy I předurčující nulovou produkci CFTR (zahrnující nonsense mutace, kanonické sestřihové mutace, frameshift mutace (inzerce, delece) spočívající v malém (≤ 3 nukleotidy) nebo větším (> 3 nukleotidy) posunu čtecího rámce),
nebo missense mutací, které vedou k produkci CFTR proteinu, který neumožňuje transport chloridových iontů a neodpovídá na IVA a TEZ/IVA in vitro. Nejčastější alely s minimální funkcí hodnocené ve studii byly G542X, W1282X, R553X a R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A
a 1898+1G→A; 3659delC a 394delTT; CFTRdele2,3; a N1303K, I507del, G85E, R347P a R560T. Pro
podávání placeba nebo IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bylo randomizováno celkem 403 pacientů ve věku od 12 let (průměrný věk 26,2 roku). Pacienti měli ppFEV1 při screeningu v rozmezí
40 - 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 61,4 % (rozmezí: 32,3 %; 97,1 %).
Studie 445-103 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 4 týdnů
u pacientů, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del. Celkem 107 pacientům ve věku od 12 let (průměrný věk 28,4 roku) byl nasazen TEZ/IVA v kombinaci s IVA během otevřeného zaváděcího (run-in) období v délce 4 týdnů, a poté byli randomizováni a byl jim podán buď IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA, nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA během dvojitě zaslepeného období léčby
v délce 4 týdnů. Pacienti měli ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na
začátku studie, po zaváděcím období užívání, byla 60,9 % (rozmezí: 35,0 %; 89,0 %).
Studie 445-104 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 8 týdnů u pacientů, kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem otevírání kanálků (gating) nebo reziduální aktivitou CFTR (RF). Celkem 258 pacientům ve věku od
12 let (průměrný věk 37,7 roku) byl podávaný buď IVA (F/gating), nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA (F/RF) během otevřeného zaváděcího (run-in) období v délce 4 týdnů a pacientům s genotypem F/R117H byl podáván IVA během zaváděcího období. Pacienti byli poté randomizováni k léčbě buď IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, nebo pokračující léčbě modulátorem CFTR, který dostávali během zaváděcího období. Pacienti měli při screeningu ppFEV1 mezi 40-90 %. Průměrná výchozí hodnota ppFEV1, po zaváděcím období, byla 67,6 % (rozmezí: 29,7 %, 113,5 %).
Studie 445-106 byla otevřená studie v délce 24 týdnů u pacientů, kteří byli homozygotní nosiči mutace
F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem
66 pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let (průměrný věk na začátku studie 9,3 let) byly
podávány dávky založené na tělesné hmotnosti. Pacientům s tělesnou hmotností < 30 kg na začátku
studie byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Hodnota ppFEV1 při screeningu byla u pacientů ≥ 40 % a jejich tělesná hmotnost ≥15 kg. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 88,8 % (rozmezí: 39,0 %; 127,1 %).
Studie 445-116 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce
24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let (průměrný věk na počátku studie 9,2 let) kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem 121 pacientů bylo randomizováno do skupiny buď s placebem nebo s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a na začátku studie měli tělesnou hmotnost
< 30 kg, byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům, kteří měli na začátku studie tělesnou hmotnost ≥ 30 kg, byly podávány dvě tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Při screeningu
měli pacienti hodnotu ppFEV1 ≥ 70 % [průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 89,3 % (rozmezí: 44,6 %; 121,8 %)], výsledný LCI2,5 ≥ 7,5 [průměr LCI2,5 na začátku studie 10,01 (rozmezí: 6,91;
18,36)] a vážili ≥ 15 kg.
Studie 445-124 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let. Pro studii byli způsobilí pacienti s alespoň jednou kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (viz tabulka 6),
u kterých se nevyskytovala vylučující (jiná na IVA/TEZ/ELX odpovídající) mutace.
| Tabulka 6: Způsobilé mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX | ||||
| 2789+5G>A | D1152H | L997F | R117C | T338I |
| 3272-26A>G | G85E | M1101K | R347H | V232D |
| 3849+10kbC>T | L1077P | P5L | R347P | |
| A455E | L206W | R1066H | S945L | |
Do studie bylo zařazeno celkem 307 pacientů, kterým byla podávána dávka podle jejich věku a tělesné hmotnosti. Pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let s tělesnou hmotností na začátku
studie < 30 kg (n = 31) byl podáván ELX 100 mg jednou denně / TEZ 50 mg jednou denně / IVA 75 mg každých 12 hodin. Pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let s tělesnou hmotností na začátku studie ≥ 30 kg byl podáván ELX 200 mg jednou denně / TEZ 100 mg jednou denně / IVA 150 mg každých 12 hodin. Pacientům ve věku od 12 let na začátku studie byl podáván
ELX 200 mg jednou denně / TEZ 100 mg jednou denně / IVA 150 mg každých 12 hodin. Při screeningu měli pacienti ve věku od 6 let hodnotu ppFEV1 ≥ 40 % a ≤ 100 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 67,7 % (rozmezí: 34,0 %; 108,7 %).
Pacienti v těchto studiích pokračovali v léčbě CF (např. bronchodilatancii, inhalačními antibiotiky, dornázou alfa a hypertonickým roztokem chloridu sodného), ale přerušili veškerou předešlou léčbu modulátory CFTR s výjimkou hodnocených léčivých přípravků. Pacienti měli potvrzenou diagnózu CF.
Studie CFD-016 byla observační, retrospektivní studie hodnotící klinické výstupy z reálné praxe u pacientů ve věku od 6 let. U pacientů se vyskytovala alespoň jedna mutace odpovídající na IVA/TEZ/ELX a nevyskytovala se u nich mutace F508del. Bylo hodnoceno celkem 422 pacientů
s celkem 82 mutacemi non-F508del odpovídajícími na IVA/TEZ/ELX. Průměrná hodnota ppFEV1 na
začátku studie byla 74,15 %.
Pacienti, kteří měli infekci plic s kolonizací mikroorganismy přispívajícími k rychlejšímu zhoršení stavu plic, včetně, ale ne výhradně, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus, nebo kteří měli při screeningu zvýšenou hodnotu jaterních testů (ALT, AST, ALP nebo GGT ≥ 3 × ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2× ULN), byli ze studií 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 a 445-124 vyloučeni. Pacienti ve studiích 445-102 a 445-103 byli způsobilí
k převedení do otevřené prodloužené studie v délce 192 týdnů (studie 445-105).
Pacienti ve studiích 445-104, 445-106, 445-116 a 445-124 byli způsobilí k převedení do samostatných otevřených prodloužených studií.
Studie 445-102
Ve studii 445-102 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1
ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve srovnání
s placebem měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 o 14,3 procentního bodu (95% CI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (viz tabulka 7). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo pozorováno při prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, pohlaví
a zeměpisnou oblast.
Celkem 18 pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA mělo na začátku studie ppFEV1
< 40 procentních bodů. Bezpečnost a účinnost v této podskupině byly shodné s těmi, které byly pozorovány v celkové populaci. Průměrný léčebný rozdíl v této podskupině u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s pacienty s placebem pro absolutní změnu hodnoty ppFEV1 do 24. týdne byl 18,4 procentního bodu (95% CI: 11,5; 25,3).
Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků naleznete v tabulce 7.
| Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor(studie 445-102 ) | |||
| Analýza | Statistika | Placebo N = 203 | IVA/TEZ/ELXv kombinaci s IVAN = 200 |
| Primární | |||
| Výchozí hodnota ppFEV1 | Průměr (SD) | 61,3 (15,5) | 61,6 (15,0) |
| Absolutní změna hodnoty | Léčebný rozdíl (95% CI) | NA | 14,3 (12,7; 15,8) |
| ppFEV1 od výchozí | Hodnota p | NA | p < 0,0001 |
| hodnoty do 24. týdne | Změna v rámci skupiny | -0,4 (0,5) | 13,9 (0,6) |
| (procentní body) | (SE) | ||
| Klíčová sekundární | |||
| Absolutní změna hodnoty | Léčebný rozdíl (95% CI) | NA | 13,7 (12,0; 15,3) |
| ppFEV1 ve 4. týdnu oproti | Hodnota p | NA | p < 0,0001 |
| výchozí hodnotě (procentní | Změna v rámci skupiny | -0,2 (0,6) | 13,5 (0,6) |
| body) | (SE) | ||
| Počet případů plicní exacerbace od začátku studie do 24. týdne* | Počet příhod (výskyt příhodza rok†)Poměr frekvence (95% CI)Hodnota p | 113 (0,98)NA NA | 41 (0,37)0,37 (0,25; 0,55)p < 0,0001 |
| Výchozí hladinachloridových iontů v potu (mmol/l) | Průměr (SD) | 102,9 (9,8) | 102,3 (11,9) |
| Absolutní změna hladiny | Léčebný rozdíl (95% CI) | NA | -41,8 |
| chloridových iontů v potu | Hodnota p | NA | (-44,4; -39,3) |
| od začátku studie do | Změna v rámci skupiny | -0,4 (0,9) | p < 0,0001 |
| 24. týdne (mmol/l) | (SE) | -42,2 (0,9) | |
| Absolutní změna hladiny | Léčebný rozdíl (95% CI) | NA | -41,2 |
| chloridových iontů ve | Hodnota p | NA | (-44,0; -38,5) |
| 4. týdnu oproti výchozí | Změna v rámci skupiny | 0,1 (1,0) | p < 0,0001 |
| hodnotě | (SE) | -41,2 (1,0) | |
| Výchozí skóre respiračnídomény CFQ-R (body) | Průměr (SD) | 70,0 (17,8) | 68,3 (16,9) |
| Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor(studie 445-102 ) | |||
| Analýza | Statistika | Placebo N = 203 | IVA/TEZ/ELXv kombinaci s IVAN = 200 |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R od začátku studie do24. týdne (body) | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny(SE) | NA NA-2,7 (1,0) | 20,2 (17,5; 23,0)p < 0,000117,5 (1,0) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R ve 4. týdnu oproti výchozíhodnotě | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny(SE) | NA NA-1,9 (1,1) | 20,1 (16,9; 23,2)p < 0,000118,1 (1,1) |
| Výchozí hodnota BMI (kg/m2) | Průměr (SD) | 21,31 (3,14) | 21,49 (3,07) |
| Absolutní změna v hodnotěBMI od začátku studie do24. týdne (kg/m2) | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny(SE) | NA NA0,09 (0,07) | 1,04 (0,85; 1,23)p < 0,00011,13 (0,07) |
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index)* Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků.† Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | |||
Studie 445-103
Ve studii 445-103 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1
ve 4. týdnu dvojitě zaslepeného léčebného období oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA ve srovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 o 10,0 procentních bodů (95% CI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (viz tabulka 8).
Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku
studie a zeměpisnou oblast.
Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 8. V post hoc analýze pacientů s nedávným použitím (N = 66) a bez nedávného použití (N = 41)
modulátoru CFTR bylo pozorováno zlepšení ppFEV1 o 7,8 procentního bodu (95% CI: 4,8; 10,8), respektive 13,2 procentního bodu (95% CI): 8,5; 17,9).
| Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor(studie 445-103) | |||
| Analýza* | Statistika | TeEZ/IVAv kombinaci s IVAN = 52 | IVA/TEZ/ELXv kombinaci s IVAN = 55 |
| Primární | |||
| Výchozí hodnota ppFEV1 | Průměr (SD) | 60,2 (14,4) | 61,6 (15,4) |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě (procentníbody) | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) | NA NA0,4 (0,9) | 10,0 (7,4; 12,6)p < 0,000110,4 (0,9) |
| Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor(studie 445-103) | |||
| Analýza* | Statistika | TeEZ/IVAv kombinaci s IVAN = 52 | IVA/TEZ/ELXv kombinaci s IVAN = 55 |
| Klíčová sekundární | |||
| Výchozí hladina chloridovýchiontů v potu (mmol/l) | Průměr (SD) | 90,0 (12,3) | 91,4 (11,0) |
| Absolutní změna hladinychloridových iontů ve4. týdnu oproti výchozíhodnotě (mmol/l) | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) | NA NA1,7 (1,8) | -45,1 (-50,1; -40,1)p < 0,0001-43,4 (1,7) |
| Výchozí skóre respiračnídomény CFQ-R (body) | Průměr (SD) | 72,6 (17,9) | 70,6 (16,2) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R ve4. týdnu oproti výchozíhodnotě (body) | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) | NA NA-1,4 (2,0) | 17,4 (11,8; 23,0)p < 0,000116,0 (2,0) |
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)* Výchozí hodnoty pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny | |||
Studie 445-104
Ve studii 445-104 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v rámci skupiny IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1
oproti výchozí hodnotě o 3,7 procentního bodu (95% CI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (viz tabulka 9). Celkové zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, zeměpisnou oblast a skupiny genotypů (F/gating nebo F/RF).
Souhrn primárních a sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 9.
V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/gating byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (N = 50) v porovnání s IVA (N = 45) pro průměrnou absolutní změnu hodnoty ppFEV1
5,8 procentního bodu (95% CI: 3,5; 8,0). V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/RF byl
léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (N = 82) v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci
s IVA (N = 81) pro průměrnou absolutní změnu hodnoty ppFEV1 2,0 procentní body (95% CI: 0,5; 3,4). Výsledky podskupin genotypů F/gating a F/RF pro zlepšení hladiny chloridových iontů v potu a skóre respirační domény CFQ-R byly v souladu s celkovými výsledky.
| Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie445-104) | |||
| Analýza* | Statistika | Kontrolní skupina† N = 126 | IVA/TEZ/ELXv kombinaci s IVAN = 132 |
| Primární | |||
| Výchozí hodnota ppFEV1 | Průměr (SD) | 68,1 (16,4) | 67,1 (15,7) |
| Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie445-104) | |||
| Analýza* | Statistika | Kontrolní skupina† N = 126 | IVA/TEZ/ELXv kombinaci s IVAN = 132 |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě (procentníbody) | Změna v rámci skupiny(95% CI)Hodnota p | 0,2 (-0,7; 1,1)NA | 3,7 (2,8; 4,6)p < 0,0001 |
| Klíčová a další sekundární | |||
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnánís kontrolní skupinou (procentní body) | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota p | NA NA | 3,5 (2,2; 4,7)p < 0.0001 |
| Výchozí hladina chloridovýchiontů v potu (mmol/l) | Průměr (SD) | 56,4 (25,5) | 59,5 (27,0) |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozíhodnotě (mmol/l) | Změna v rámci skupiny(95% CI)Hodnota p | 0,7 (-1,4; 2,8)NA | -22,3(-24,5; -20,2)p < 0.0001 |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnánís kontrolní skupinou (mmol/l) | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota p | NA NA | -23,1(-26,1; -20,1)p < 0.0001 |
| Výchozí skóre respiračnídomény CFQ-R (body) | Průměr (SD) | 77,3 (15,8) | 76,5 (16,6) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R v 8. týdnu oproti výchozíhodnotě (body) | Změna v rámci skupiny(95% CI) | 1,6(-0,8; 4,1) | 10,3(8,0; 12,7) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R v 8. týdnu oproti výchozíhodnotě (body) v porovnání s kontrolní skupinou | Léčebný rozdíl (95% CI) | NA | 8,7 (5,3; 12,1) |
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)* Výchozí hodnoty pro primární a sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty nakonci zaváděcího (run-in) období IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny† Skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA | |||
Studie 445-105
Otevřená prodloužená studie 445-105 v délce 192 týdnů hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům, kteří přešli ze studií 445-102 (N = 399) a 445-103 (N = 107), byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA.
Ve studii 445-105 bylo u pacientů z kontrolních skupin v základních studiích zjištěno zlepšení cílových parametrů účinnosti, které odpovídalo zlepšení pozorovanému u osob, kterým byl
v základních studiích podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacienti z kontrolních skupin
i pacienti, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v základních studiích, vykazovali
trvalé zlepšení. Sekundární cílové parametry účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.
| Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) | |||||
| 192. týden ve studii 445-105 | |||||
| Placebo ve 445-102N = 203 | IVA/TEZ/ELX ve 445-102 | TEZ/IVA ve 445-103N = 52 | IVA/TEZ/ELX ve 445-103 | ||
| Analýza | Statistika | N = 196 | N = 55 | ||
| Absolutní změna | n | 136 | 133 | 32 | 36 |
| hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě * (procentní body) | Průměr stanovený metodounejmenších | 15,3 | 13,8 | 10,9 | 10,7 |
| čtverců | |||||
| 95% CI | (13,7; 16,8) | (12,3; 15,4) | (8,2; 13,6) | (8,1; 13,3) | |
| Absolutní změna | n | 133 | 128 | 31 | 38 |
| hladiny chloridových iontů v potu oproti výchozí hodnotě * (mmol/l) | Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců | -47,0 | -45,3 | -48,2 | -48,2 |
| 95% CI | (-50,1; -43,9) | (-48,5; -42,2) | (-55,8; -40,7) | (-55,1; -41,3) | |
| Počet případů | Počet příhod | 385 | 71 | ||
| plicní exacerbace během kumulativního období účinnosti trojkombinace† | |||||
| Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok (95% CI) | 0,21 (0,17; 0,25) | 0,18 (0,12; 0,25) | |||
| Absolutní změna | n | 144 | 139 | 32 | 42 |
| hodnoty BMI oproti výchozí hodnotě * (kg/m2) | Průměr stanovený metodou | 1,81 | 1,74 | 1,72 | 1,85 |
| nejmenších | |||||
| čtverců | |||||
| 95% CI | (1,50; 2,12) | (1,43; 2,05) | (1,25; 2,19) | (1,41; 2,28) | |
| Absolutní změna | n | 144 | 139 | 32 | 42 |
| tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě * (kg) | Průměrstanovený metodou | 6,6 | 6,0 | 6,1 | 6,3 |
| nejmenších | |||||
| čtverců | |||||
| 95% CI | (5,5; 7,6) | (4,9; 7,0) | (4,6; 7,6) | (4,9; 7,6) | |
| Absolutní změna | n | 148 | 147 | 33 | 42 |
| skóre respirační domény CFQ-R oproti výchozí hodnotě* (body) | Průměr stanovený metodounejmenších | 15,3 | 18,3 | 14,8 | 17,6 |
| čtverců | |||||
| 95% CI | (12,3; 18,3) | (15,3; 21,3) | (9,7; 20,0) | (12,8; 22,4) | |
| Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) |
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fobrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); n = velikost dílčího vzorku* Výchozí hodnota = výchozí hodnota v základní studii† U subjektů, které byly randomizovány do skupiny IVA/TEZ/ELX, zahrnuje kumulativní období účinnosti trojkombinace údaje ze základních studií až po 192 týdnů léčby ve studii 445-105 (N = 255, včetně 4 pacientů, kteří nepřešli do studie 445-105). U osob, které byly randomizovány do skupiny placebo nebo TEZ/IVA, zahrnuje kumulativní období účinnosti trojkombinace pouze údaje za 192 týdnů léčby ve studii 445-105(N = 255). |
Studie 445-124
Byla hodnocena bezpečnost a účinnost IVA/TEZ/ELX u 307 pacientů s CF ve věku od 6 let bez mutace F508del, ale s kvalifikující mutací CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (studie 445-124).
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii 445-124 byla průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 od výchozí hodnoty do 24. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu, skóre respirační domény CFQ-R, růstové parametry (BMI, tělesná hmotnost) a počet případů plicní exacerbace. Souhrn primárních a sekundárních parametrů účinnosti uvádí tabulka 11.
| Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie445-124) | |||
| Analýza | Statistika | Placebo N = 102 | IVA/TEZ/ELX N = 205 |
| Primární | |||
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě(procentní body) | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) | NA NA-0,4 (0,8) | 9,2 (7,2; 11,3)p < 0,00018,9 (0,6) |
| Sekundární | |||
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oprotivýchozí hodnotě (mmol/l) | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) | NA NA0,5 (1,6) | -28,3 (-32,1; -24,5)p < 0,0001-27,8 (1,1) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R ve 24. týdnu oprotivýchozí hodnotě (body) | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) | NA NA-2,0 (1,6) | 19,5 (15,5; 23,5)p < 0,000117,5 (1,2) |
| Absolutní změna hodnoty BMI ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě (kg/m2) | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) | NA NA 0,35(0,09) | 0,47 (0,24, 0,69)p < 0,00010,81 (0,07) |
| Absolutní změna tělesné hmotnosti ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě(kg) | Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) | NA NA1,2 (0,3) | 1,3 (0,6; 1,9)p < 0,00012,4 (0,2) |
| Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie445-124) | |||
| Analýza | Statistika | Placebo N = 102 | IVA/TEZ/ELX N = 205 |
| Počet případů plicníexacerbace do 24. týdne | Poměr frekvence (95% CI)Hodnota pPočet příhod Odhadnutá frekvence příhod zarok | NA NA 400,63 | 0,28 (0,15; 0,51)p < 0,0001210,17 |
| BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval), IVA: ivakaftor; N: celková velikost vzorku; p: pravděpodobnost (probability); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SE: směrodatná chyba (standard error), TEZ:tezakaftor | |||
Studie CFD-016
Do studie CFD-016 bylo zařazeno 422 pacientů s CF s homozygotní mutací non-F508del, kteří byli nosiči alespoň jedné mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě údajů získaných in vitro s využitím FRT. Po době sledování s mediánem 1,31 roku byla průměrná změna hodnoty ppFEV1
4,53 % (95% CI: 3,5; 5,56). Téměř u všech podskupin podle mutace CFTR, které zahrnovaly
≥ 5 pacientů, došlo během daného období ke zlepšení hodnoty ppFEV1, kromě podskupiny s mutací
R74W.
Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti ve věku od 6 let do < 12 let Studie 445-106
Ve studii 445-106 byly primární cílové parametry bezpečnost a snášenlivost hodnoceny po dobu 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let. Sekundárními cílovými parametry bylo hodnocení farmakokinetiky a účinnosti.
Souhrn sekundárních výsledků účinnosti naleznete v tabulce 12.
| Tabulka 12: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (N = 66) (studie 445-106) | |||
| Analýza | Výchozí hodnotyPrůměr (SD) | Absolutní změna v rámci skupiny (95% CI) ve12. týdnu | Absolutní změna v rámci skupiny (95% CI) ve24. týdnu* |
| ppFEV1 (procentní body) | n = 6288,8 (17,7) | n = 599,6 (7,3; 11,9) | n = 5910,2 (7,9; 12,6) |
| Skóre respirační domény CFQ-R (body) | n = 6580,3 (15,2) | n = 655,6 (2,9; 8,2) | n = 657,0 (4,7; 9,2) |
| Z-skóre BMI k věku | n = 66-0,16 (0,74) | n = 580,22 (0,13; 0,30)† | n = 330,37 (0,26; 0,48)‡ |
| Z-skóre tělesné hmotnosti k věku | n = 66-0,22 (0,76) | n = 580,13 (0,07; 0,18)† | n = 330,25 (0,16; 0,33)‡ |
| Z-skóre výšky k věku | n = 66-0,11 (0,98) | n = 58-0,03 (-0,06; 0,00)† | n = 33-0,05 (-0,12; 0,01)‡ |
| Počet případů plicní exacerbace†† | N/A | N/A | n = 664 (0,12)§ |
| LCI2,5 | n = 539,77 (2,68) | n = 48-1,83 (-2,18; -1,49) | n = 50-1,71 (-2,11; -1,30) |
| SD: směrodatná odchylka (standard deviation); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); N/A: neuplatňuje se (not applicable); LCI: očišťovací index plic (lung clearance index);n: velikost dílčího vzorku* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.† Vyšetření ve 12. týdnu.‡ Vyšetření ve 24. týdnu.†† Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků.§ Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | |||
Studie 445-107
Studie 445-107 je dvoufázová (část A a část B) otevřená prodloužená studie v délce 192 týdnů na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX u pacientů, kteří dokončili
studii 445-106. Cílové parametry účinnosti byly uvedeny jako sekundární cílové parametry. Závěrečná
analýza této studie byla provedena u 64 pediatrických pacientů ve věku od 6 let. Během dalších
192 týdnů léčby byla zaznamenána setrvalá zlepšení hodnot ppFEV1, množství chloridových iontů v potu, skóre respirační domény CFQ-R a LCI2.5, což bylo konzistentní s výsledky pozorovanými ve studii 445-106.
Studie 445-116
Ve studii 445-116 měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let za následek statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru (LCI2,5)
v průběhu 24 týdnů. Průměrný léčebný rozdíl (stanovený metodou nejmenších čtverců) absolutní
změny LCI2,5 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA oproti placebu byl -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p < 0,0001).
Studie 445-124
Ve studii 445-124 byla hodnocena bezpečnost a účinnost IVA/TEZ/ELX u pacientů s CF ve věku od 6 let bez mutace F508del. U 31 pacientů ve věku 6-12 let byla provedena post hoc analýza účinnosti, 23 z těchto pacientů dostávalo IVA/TEZ/ELX. Průměrná změna (SD) oproti výchozí hodnotě byla 10,2 % (16,2) v případě ppFEV1 a -37,7 (18,8) mmol/l v případě hladiny chloridových iontů v potu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetika ELX, TEZ a IVA je u zdravých dospělých osob a pacientů s CF podobná. Po zahájení podávání ELX a TEZ jednou denně a IVA dvakrát denně dosáhly plazmatické koncentrace ELX, TEZ a IVA ustáleného stavu přibližně za 7 dnů u ELX, za 8 dnů u TEZ a za 3 až 5 dnů u IVA. Při podávání IVA/TEZ/ELX po dosažení ustáleného stavu je akumulační poměr ELX přibližně 3,6,
TEZ přibližně 2,8 a IVA přibližně 4,7. Klíčové farmakokinetické parametry ELX, TEZ a IVA v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let jsou uvedeny v tabulce 13.
| Tabulka 13: Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů ELX, TEZ a IVA v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let | |||
| Dávka | Léčivá látka | Cmax (μg/ml) | AUC0-24h,ss nebo AUC0-12h,ss(μg∙h/ml)* |
| IVA 150 mg každých12 hodin / TEZ 100 mga ELX 200 mg jednou denně | ELX | 9,15 (2,09) | 162 (47,5) |
| TEZ | 7,67 (1,68) | 89,3 (23,2) | |
| IVA | 1,24 (0,34) | 11,7 (4,01) | |
| SD: směrodatná odchylka (standard deviation); Cmax: maximální pozorovaná koncentrace (concentration); AUCSS: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the curve at steady state)*AUC0-24h pro ELX a TEZ a AUC0-12h pro IVA | |||
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost ELX při perorálním podání po jídle je přibližně 80 %. ELX se absorbuje s mediánem (rozmezím) času do dosažení maximální koncentrace (tmax) přibližně 6 hodin (4 hodiny až 12 hodin), zatímco medián (rozmezí) tmax TEZ je přibližně 3 hodiny (2 hodiny až
4 hodiny) a IVA je přibližně 4 hodiny (3 hodiny až 6 hodin).Expozice ELX (AUC) vzrostla přibližně 1,9násobně až 2,5násobně při podání s jídlem se středním množstvím tuku v porovnání s podmínkami nalačno. Expozice IVA (AUC) vzrostla přibližně 2,5násobně až 4,0násobně při podání s jídlem
s obsahem tuku v porovnání s podmínkami nalačno, zatímco podání jídla nemělo žádný účinek na
expozici TEZ (viz bod 4.2).
Vzhledem k tomu, že expozice přípravku ELX byla po podání granulí IVA/TEZ/ELX přibližně o 20 %
nižší než u referenčních tablet IVA/TEZ/ELX, nejsou tyto přípravky považovány za zaměnitelné.
Distribuce
ELX se z > 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy a TEZ se váže na bílkoviny krevní plazmy přibližně z 99 %, v obou případech převážně na albumin. IVA se přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na albumin a také na alfa-1-kyselý glykoprotein a lidský gamaglobulin. Po perorálním podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byla průměrná hodnota (± směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) zdánlivého distribučního objemu ELX, TEZ a IVA 53,7 l (17,7); 82,0 l (22,3), respektive 293 l (89,8). ELX, TEZ ani IVA nevstupují přednostně do lidských erytrocytů.
Biotransformace
ELX je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání
jedné dávky 200 mg 14C-ELX zdravým mužům byl jediným hlavním cirkulujícím metabolitem M23-ELX. Metabolit M23-ELX má podobnou účinnost jako ELX a považuje se za farmakologicky aktivní.
TEZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání
jedné dávky 100 mg 14C-TEZ zdravým mužům byly třemi hlavními cirkulujícími metabolity TEZ
u člověka M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ. Metabolit M1-TEZ má podobnou účinnost jako TEZ
a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M2-TEZ vykazuje o mnoho méně farmakologické aktivity než TEZ nebo M1-TEZ a metabolit M5-TEZ se nepovažuje za farmakologicky aktivní. Další minoritní cirkulující metabolit, M3-TEZ, se tvoří přímou glukuronidací TEZ.
IVA je u člověka také výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je IVA převážně metabolizován prostřednictvím CYP3A4/5. Dvěma hlavními metabolity IVA u člověka jsou M1-IVA a M6-IVA. M1-IVA má přibližně šestinovou účinnost IVA a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M6-IVA není považován za farmakologicky aktivní.
Účinek heterozygotního genotypu CYP3A4*22 na expozici TEZ, IVA a ELX je konzistentní
s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky relevantní. Není nutná žádná úprava dávek TEZ, IVA nebo ELX. Očekává se, že účinek u pacientů s homozygotním genotypem CYP3A4*22 je silnější. Nicméně, u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje.
Eliminace
Po opakovaném podávání dávek po jídle byly průměrné hodnoty (±SD) zdánlivé clearance
v ustáleném stavu ELX 1,18 (0,29) l/h, TEZ 0,79 (0,10) l/h a IVA 10,2 (3,13) l/h. Průměrné (SD) terminální poločasy ELX, TEZ a IVA po podání tablet s fixní kombinací IVA/TEZ/ELX jsou přibližně 24,7 (4,87) hodiny; 60,3 (15,7) hodiny, respektive 13,1 (2,98) hodiny. Průměrný (SD) efektivní poločas tablet s fixní kombinací IVA/TEZ/ELX je 11,9 (3,79) hodiny.
Po perorálním podání samotného 14C-ELX se většina ELX (87,3 %) vyloučila ve stolici, přednostně ve formě metabolitů.
Po perorálním podání samotného 14C-TEZ se většina dávky (72 %) vyloučila ve stolici (v nezměněné formě nebo jako M2-TEZ) a přibližně 14 % bylo zjištěno v moči (převážně jako M2-TEZ), což má za následek průměrné celkové vyloučení 86 % do 26 dnů po podání dávky.
Po perorálním podání samotného 14C-IVA se většina IVA (87,8 %) po metabolické přeměně vylučovala ve stolici.
Exkrece ELX, TEZ a IVA močí v nezměněné formě byla zanedbatelná.
Porucha funkce jater
ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl hodnocen u osob s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa-Pugha, skóre 10 - 15). Po opakovaném podávání ELX, TEZ a IVA po dobu
10 dnů měly osoby se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B podle Childa-Pugha, skóre 7 - 9) přibližně o 25 % vyšší AUC a 12 % vyšší Cmax pro ELX, o 73 % vyšší AUC a 70 % vyšší Cmax pro M23-ELX, o 20 % vyšší AUC, ale podobné Cmax pro TEZ, o 22 % nižší AUC a 20 % nižší Cmax pro M1-TEZ a 1,5násobně vyšší AUC a o 10 % vyšší Cmax pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů. Účinek středně těžké poruchy funkce jater na celkovou expozici (založeno na součtu hodnot ELX a jeho metabolitu M23-ELX) byl o 36 % vyšší AUC
a o 24 % vyšší Cmax v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů
Tezakaftor a ivakaftor
Po opakovaném podávání TEZ a IVA po dobu 10 dnů měli pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 36 % vyšší AUC a o 10 % vyšší Cmax pro TEZ a 1,5násobně vyšší AUC, ale podobné Cmax pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů.
Ivakaftor
Ve studii se samotným IVA měly osoby se středně těžkou poruchou funkce jater podobné Cmax pro IVA, ale přibližně 2násobně vyšší AUC0-∞ pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů.
Porucha funkce ledvin
ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) méně než 30 ml/min] ani u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění.
Ve studii farmakokinetiky s ELX, TEZ a IVA u člověka byla zaznamenána minimální eliminace ELX, TEZ a IVA močí (pouze 0,23 %, 13,7 % [0,79 % v nezměněné formě], respektive 6,6 % z celkové radioaktivity).
Na základě populační farmakokinetické (PK) analýzy byla expozice ELX u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (N = 75; eGFR 60 až méně než 90 m/min) podobná vzhledem k expozici u osob s normální funkcí ledvin (N = 341; eGFR 90 ml/min nebo vyšší).
Populační farmakokinetická analýza provedená u 817 pacientů, kterým byl podáván TEZ samotný nebo v kombinaci s IVA v klinických studiích fáze 2 nebo fáze 3, naznačily, že lehká porucha funkce ledvin (N = 172, eGFR 60 až méně než 90 m/min) a středně těžká porucha funkce ledvin (N = 8, eGFR 30 až méně než 60 ml/min) neměly významný vliv na clearance TEZ (viz body 4.2 a 4.4).
Pohlaví
Farmakokinetické parametry ELX (244 mužů srovnávaných se 174 ženami), TEZ a IVA jsou u mužů
a žen podobné.
Rasa
Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy (N = 373) a jiné než europoidní rasy (N = 45) neměla rasa žádný klinicky významný účinek na expozici ELX. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 30 osob černošské populace nebo Afroameričanů, 1 osoba
s heterogenním rasovým původem a 14 osob jiného etnického původu (žádní pacienti asijské rasy).
Velmi omezené farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy (N = 652) a jiné než europoidní rasy (N = 8) jsou expozice TEZ srovnatelné. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 5 pacientů černošské populace nebo Afroameričanů a 3 původní obyvatelé Havaje nebo jiných tichomořských ostrovů.
Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy neměla rasa žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku IVA u pacientů europoidní rasy (N = 379) a jiné než europoidní rasy (N = 29). V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 27 Afroameričanů a 2 pacienti asijské rasy.
Starší pacienti
Do klinických hodnocení IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebyl zařazen dostatečný počet pacientů starších 65 let, aby mohlo být zjištěno, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi
u mladších dospělých pacientů (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace
Expozice ELX, TEZ a IVA zjištěné za pomoci populační farmakokinetické analýzy, které byly pozorovány ve studiích fáze 3, jsou uvedeny podle věkových skupin v tabulce 14. Expozice ELX, TEZ a IVA u pacientů ve věku od 6 let do méně než 18 let jsou v rozmezí pozorovaném u pacientů ve věku od 18 let.
| Tabulka 14: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustálenémstavu podle věkových skupin a podaných dávek | ||||||
| Věková/hmotnostní skupina | Dávka | ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) | M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) | TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) | M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml) | IVA AUC0-12h,ss(μg∙h/ml) |
| Pacienti vevěku od2 let do< 6 let,10 kg až< 14 kg(N = 16) | IVA 60 mgkaždé ráno/TEZ 40 mgjednou denně/ELX 80 mgjednou denněa IVA 59,5 mgkaždé odpoledne | 128 (24,8) | 56,5 (29,4) | 87,3 (17,3) | 194 (24,8) | 11,9 (3,86) |
| Pacienti vevěku od2 let do< 6 let,≥14 kg (N = 59) | IVA 75 mgkaždých 12 hod/TEZ 50 mgjednou denně/ELX 100 mgjednou denně | 138 (47,0) | 59,0 (32,7) | 90,2 (27,9) | 197 (43,2) | 13,0 (6,11) |
| Pacienti vevěku od6 let do< 12 let,< 30 kg(N = 36) | IVA 75 mgkaždých12 hodin /TEZ 50 mgjednou denně / ELX 100 mgjednou denně | 116 (39,4) | 45,4 (25,2) | 67,0 (22,3) | 153 (36,5) | 9,78 (4,50) |
| Pacienti vevěku od6 let do< 12 let,≥ 30 kg(N = 30) | IVA 150 mgkaždých12 hodin /TEZ 100 mgjednou denně / ELX 200 mgjednou denně | 195 (59,4) | 104 (52,0) | 103 (23,7) | 220 (37,5) | 17,5 (4,97) |
| Dospívající pacienti (od 12 let do< 18 let)(N = 72) | IVA 150 mgkaždých12 hodin /TEZ 100 mgjednou denně / ELX 200 mgjednou denně | 147 (36,8) | 58,5 (25,6) | 88,8 (21,8) | 148 (33,3) | 10,6 (3,35) |
| Dospělí pacienti (≥ 18 let)(N = 179) | IVA 150 mgkaždých12 hodin /TEZ 100 mgjednou denně / ELX 200 mgjednou denně | 168 (49,9) | 64,6 (28,9) | 89,5 (23,7) | 128 (33,7) | 12,1 (4,17) |
| SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na časev ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | ||||||
Farmaceutické údaje - KAFTRIO 37,5MG/25MG/50MG
Jádro tablety
Hypromelóza (E 464)
Acetát-sukcinát hypromelózy Natrium-lauryl-sulfát (E 487) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)
Mikrokrystalická celulóza (E 460(i)) Magnesium-stearát (E 470b)
Potahová vrstva tablety
Hypromelóza (E 464)
Hyprolóza (E 463) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b)
Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)
Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety
4 roky
Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety
4 roky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Blistr tvořený vrstvou PCTFE (polychlortrifluorethylenu) laminovanou k vrstvě PVC (polyvinylchloridu), uzavřený krycí fólií blistru.
Velikost balení: 56 tablet (4 blistrové karty po 14 tabletách).