KYGEVVI 2G/2G Prášek pro perorální roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - KYGEVVI 2G/2G
Přípravek KYGEVVI je indikován k léčbě pediatrických a dospělých pacientů s geneticky potvrzeným deficitem thymidinkinázy 2 (thymidine kinase 2 deficiency, TK2d), s nástupem příznaků ve věku 12 let nebo dříve.
Přípravek KYGEVVI je určen k použití podle pokynů a pod dohledem specializovaných zdravotnických pracovníků, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s mitochondriálními onemocněními.
Dávkování
Dávkování přípravku KYGEVVI je založeno na tělesné hmotnosti pacienta; opětovné posouzení tělesné hmotnosti má být provedeno předepisujícím lékařem.
Přípravek KYGEVVI se titruje a dávkuje na základě individuální snášenlivosti pacienta, až do maximální doporučené udržovací dávky 400 mg/kg/den doxecitinu a 400 mg/kg/den doxribtiminu.
Přípravek KYGEVVI má být podáván každý den ve 3 stejných dávkách s jídlem.
Tabulka 1: Doporučené dávkovací schéma přípravku KYGEVVI1:
| Počáteční dávka | 130 mg/kg/den doxecitinu a 130 mg/kg/den doxribtiminu |
| Den 14, střední dávka | 260 mg/kg/den doxecitinu a 260 mg/kg/den doxribtiminu |
| Den 28, udržovací dávka | 400 mg/kg/den doxecitinu a 400 mg/kg/den doxribtiminu |
1U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje pomalejší titrace (alespoň 4 týdny mezi jednotlivými zvýšeními dávky).
Tabulky 2, 3, 4 a 5 uvádějí příslušný počet sáčků s práškem přípravku KYGEVVI a požadovaný objem ředění podle tělesné hmotnosti pro doporučené úrovně dávkování.
Opožděná nebo vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky, má být užita co nejdříve. Jestliže však do další dávky zbývají méně než 2 hodiny, vynechaná dávka nemá být užita. Pacient má užít další dávku v obvyklém čase.
K nahrazení vynechané dávky se nemá užít dvojnásobná ani dodatečná dávka.
Pokud je dávka vyzvracena nebo pokud si pacient není jistý, zda užil veškerý přípravek, nemá být užita jiná dávka. Je třeba vyčkat do další naplánované dávky.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Specifická farmakokinetická hodnocení u starších pacientů nebyla provedena. Na základě omezených údajů u pacientů ve věku od 65 let se u starších pacientů nedoporučuje žádná úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
S použitím doxecitinu a doxribtiminu u pacientů s TK2d s poruchou funkce ledvin nejsou žádné zkušenosti. U pacientů s lehkou (odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] ≥ 60
a ≤ 90 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou (eGFR ≥ 30 a ≤ 59 ml/min/1,73 m2) nebo těžkou (eGFR ≥ 15 a ≤ 29 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin nelze uvést konkrétní doporučení ohledně dávkování (viz bod 5.2).
Vzhledem k možnosti vysoké expozice u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2) se doporučuje pomalejší titrace, a to s odstupem alespoň 4 týdnů mezi jednotlivými zvýšeními dávky, aby bylo možné posoudit snášenlivost dávky a snížit riziko možných bezpečnostních důsledků spojených s vysokou expozicí přípravku KYGEVVI.
Porucha funkce jater
Zkušenosti s použitím doxecitinu a doxribtiminu u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené.
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (kritéria National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 4.4). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje k doporučení úpravy dávky.
Způsob podání
Přípravek KYGEVVI je určen k perorálnímu podání.
Rekonstituovaný perorální roztok se užívá s jídlem 3krát denně ve stejně rozdělených dávkách s odstupem přibližně 6 hodin ± 2 hodiny.
Tabulka 2: Doporučená počáteční dávka 130 mg/kg/den doxecitinu a 130 mg/kg/den doxribtiminu – příprava perorálního roztoku a dávkování na základě tělesné hmotnosti
| Tělesná hmotnost (kg) | Příprava denní dávky perorálního roztoku | Objem jednotlivé dávky (ml) (podávané 3krát denně) | |
| Počet sáčků pro rekonstitucib | Objem vody (ml)a | ||
| 3,0–3,4 | 1 | 40 | 2,5 |
| 3,5–3,9 | 3 | ||
| 4,0–4,4 | 3,5 | ||
| 4,5–4,9 | 4 | ||
| 5,0–5,9 | 4,5 | ||
| 6,0–6,9 | 5,5 | ||
| 7,0–7,9 | 6 | ||
| 8,0–8,9 | 7 | ||
| 9,0–10,4 | 8 | ||
| 10,5–11,9 | 10 | ||
| 12,0–13,9 | 11 | ||
| 14,0–15,9 | 13 | ||
Tabulka 2: Doporučená počáteční dávka 130 mg/kg/den doxecitinu a 130 mg/kg/den doxribtiminu – příprava perorálního roztoku a dávkování na základě tělesné hmotnosti
| Tělesná hmotnost (kg) | Příprava denní dávky perorálního roztoku | Objem jednotlivé dávky (ml) (podávané 3krát denně) | |
| Počet sáčků pro rekonstitucib | Objem vody (ml)a | ||
| 16,0–17,4 | 2 | 80 | 14 |
| 17,5–18,9 | 16 | ||
| 19,0–20,9 | 17 | ||
| 21,0–24,9 | 20 | ||
| 25,0–27,9 | 22 | ||
| 28,0–31,9 | 25 | ||
| 32,0–34,9 | 3 | 120 | 28 |
| 35,0–37,9 | 30 | ||
| 38,0–41,9 | 35 | ||
| 42,0–47,9 | 40 | ||
| 48,0–54,9 | 4 | 160 | 45 |
| 55,0–61,9 | 50 | ||
| 62,0–72,9 | 55c | ||
| 73,0–84,9 | 5 | 200 | 65 |
| 85,0–92,9 | 6 | 240 | 75 |
| 93,0–109,9 | 7 | 280 | 85 |
| 110,0–120,0 | 8 | 320 | 100 |
| aObjem vody pro rekonstituci prášku určeného k přípravě denní dávky rekonstituovaného perorálního roztoku.bČíslo udává počet sáčků potřebných pro přípravu denní dávky rekonstituovaného perorálního roztoku.cObjem jedné jednotlivé dávky, pokud se vynásobí třemi, se nemusí shodovat s uvedeným celkovým denním objemem vody; nejedná se o chybu. Konečný objem rekonstituovaného perorálního roztoku se po přidání prášku z předepsaného počtusáčků do objemu vody zvýší. | |||
Tabulka 3: Doporučená střední dávka (den 14) 260 mg/kg/den doxecitinu a 260 mg/kg/den doxribtiminu – příprava perorálního roztoku a dávkování na základě tělesné hmotnosti
| Tělesná hmotnost (kg) | Příprava denní dávky perorálního roztoku | Objem jednotlivé dávky (ml) (podávané 3krát denně) | |
| Počet sáčků pro rekonstitucib | Objem vody (ml)a | ||
| 3,0–3,4 | 1 | 40 | 5,5 |
| 3,5–3,9 | 6,5 | ||
| 4,0–4,4 | 7,5 | ||
| 4,5–4,9 | 8 | ||
| 5,0–5,9 | 9,5 | ||
| 6,0–6,9 | 11 | ||
| 7,0–7,9 | 13 | ||
| 8,0–8,9 | 2 | 80 | 14 |
| 9,0–10,4 | 17 | ||
| 10,5–11,9 | 19 | ||
| 12,0–13,9 | 22 | ||
| 14,0–15,9 | 26 | ||
| 16,0–17,4 | 3 | 120 | 29 |
| 17,5–18,9 | 30 | ||
| 19,0–20,9 | 35 | ||
| 21,0–24,9 | 40 | ||
| 25,0–27,9 | 4 | 160 | 45 |
| 28,0–31,9 | 50 | ||
| 32,0–34,9 | 55c | ||
| 35,0–37,9 | 5 | 200 | 65 |
| 38,0–41,9 | 70c | ||
| 42,0–47,9 | 6 | 240 | 75 |
| 48,0–54,9 | 7 | 280 | 90 |
| 55,0–61,9 | 8 | 320 | 100 |
| 62,0–72,9 | 9 | 360 | 115 |
| 73,0–84,9 | 10 | 400 | 135c |
Tabulka 3: Doporučená střední dávka (den 14) 260 mg/kg/den doxecitinu a 260 mg/kg/den doxribtiminu – příprava perorálního roztoku a dávkování na základě tělesné hmotnosti
| Tělesná hmotnost (kg) | Příprava denní dávky perorálního roztoku | Objem jednotlivé dávky (ml) (podávané 3krát denně) | |
| Počet sáčků pro rekonstitucib | Objem vody (ml)a | ||
| 85,0–92,9 | 11 | 440 | 155c |
| 93,0–109,9 | 13 | 520 | 175c |
| 110,0–120,0 | 15 | 600 | 200 |
| aObjem vody pro rekonstituci prášku určeného k přípravě denní dávky rekonstituovaného perorálního roztoku.bČíslo udává počet sáčků potřebných pro přípravu denní dávky rekonstituovaného perorálního roztoku.cObjem jedné jednotlivé dávky, pokud se vynásobí třemi, se nemusí shodovat s uvedeným celkovým denním objemem vody;nejedná se o chybu. Konečný objem rekonstituovaného perorálního roztoku se po přidání prášku z předepsaného počtu sáčků do objemu vody zvýší. | |||
Tabulka 4: Doporučená udržovací dávka (den 28) 400 mg/kg/den doxecitinu a 400 mg/kg/den doxribtiminu – příprava perorálního roztoku a dávkování na základě tělesné hmotnosti
| Tělesná hmotnost (kg) | Příprava denní dávky perorálního roztoku | Objem jednotlivé dávky (ml)(podávané 3krát denně) | |
| Počet sáčků pro rekonstitucib | Objem vody (ml)a | ||
| 3,0–3,4 | 1 | 40 | 9 |
| 3,5–3,9 | 10 | ||
| 4,0–4,9 | 12 | ||
| 5,0–5,9 | 2 | 80 | 15 |
| 6,0–6,9 | 17 | ||
| 7,0–7,9 | 20 | ||
| 8,0–8,9 | 22 | ||
| 9,0–10,4 | 26 | ||
| 10,5–11,9 | 3 | 120 | 30 |
| 12,0–13,9 | 35 | ||
| 14,0–15,9 | 40 | ||
| 16,0–17,4 | 4 | 160 | 45 |
| 17,5–18,9 | 50 | ||
| 19,0–20,9 | 55c | ||
| 21,0–24,9 | 5 | 200 | 60 |
| 25,0–27,9 | 70c | ||
| 28,0–31,9 | 6 | 240 | 80 |
| 32,0–34,9 | 7 | 280 | 90 |
| 35,0–37,9 | 8 | 320 | 100 |
| 38,0–41,9 | 110c | ||
| 42,0–47,9 | 9 | 360 | 120 |
| 48,0–54,9 | 10 | 400 | 140c |
| 55,0–61,9 | 12 | 480 | 160 |
| 62,0–72,9 | 13 | 520 | 180c |
| 73,0–85,0 | 15 | 600 | 210c |
| aObjem vody pro rekonstituci prášku určeného k přípravě denní dávky rekonstituovaného perorálního roztoku.bČíslo udává počet sáčků potřebných pro přípravu denní dávky rekonstituovaného perorálního roztoku.cObjem jedné jednotlivé dávky, pokud se vynásobí třemi, se nemusí shodovat s uvedeným celkovým denním objemem vody; nejedná se o chybu. Konečný objem rekonstituovaného perorálního roztoku se po přidání prášku z předepsaného počtusáčků do objemu vody zvýší. | |||
POZNÁMKA: Zkušenosti u pacientů s tělesnou hmotností > 85 kg jsou velmi omezené. V případě pacienta s tělesnou hmotností > 85,0 kg překročí celkový denní objem 640 ml a jednotlivá dávka perorálního roztoku má být připravována třikrát denně, namísto přípravy roztoku jednou denně. Pokud objem jednotlivé dávky překročí 225 ml, má být rozdělen na dvě samostatné dávky, které se užijí ihned po sobě. K přesnému odměření a podání každé části takto rozdělené dávky je nutné použít dávkovací odměrku z dávkovací sady.
Tabulka 5: Doporučená udržovací dávka (den 28) přípravku KYGEVVI – příprava perorálního roztoku a dávkování pro pacienty s tělesnou hmotností > 85,0 kg
| Tělesná hmotnost (kg) | Počet sáčků pro rekonstitucib | Objem vody (ml)a | Objem jednotlivé dávky (ml)(podávané 3krát denně) |
| 85,1–92,9 | 6 | 240 | 230 |
| 93,0–99,9 | 250c | ||
| 100,0–109,9 | 7 | 280 | 270 |
| 110,0–120,0 | 8 | 320 | 300 |
| aObjem vody pro rekonstituci prášku určeného k přípravě rekonstituovaného perorálního roztoku.bČíslo udává počet sáčků potřebných pro přípravu rekonstituovaného perorálního roztoku.cObjem jedné jednotlivé dávky se nemusí shodovat s uvedeným celkovým objemem vody; nejedná se o chybu. Konečný objem rekonstituovaného perorálního roztoku se po přidání prášku z předepsaného počtu sáčků do objemu vody zvýší. | |||
Pokud pacient není schopen polykat, předepsanou dávku přípravku KYGEVVI lze podat pomocí výživové sondy. Při podávání přípravku dodržujte pokyny k použití výživové sondy.
-
Perorální roztok připravte pomocí doporučené dávkovací sady.
-
Předepsaný počet sáčků s práškem rozpusťte ve vodě o pokojové teplotě.
-
Použijte 40 ml vody na jeden sáček.
-
Nemíchejte s jinými léčivými přípravky, tekutinami, prášky ani potravinami.
-
-
Každé ráno si připravte denní dávku perorálního roztoku anebo u pacientů s tělesnou hmotností
> 85,0 kg, u nichž celkový denní objem přesahuje 640 ml, připravujte roztok pro každou jednotlivou dávku zvlášť.
-
Nejprve nalijte předepsané množství vody do míchací láhve. Poté přidejte prášek ze sáčků.
-
Míchací láhev uzavřete dávkovací odměrkou a převraťte ji dnem vzhůru a zpět alespoň 20krát, aby se roztok promíchal.
-
Po podání uchovávejte míchací láhev při pokojové teplotě nebo v chladničce.
-
-
Před každým podáním převraťte míchací láhev pomalu dnem vzhůru a zpět alespoň 3krát.
Zbytek roztoku po podání třetí dávky dne má být zlikvidován.
Podrobné pokyny pro rekonstituci a podání tohoto léčivého přípravku, viz bod 6.6.
Jako klinická manifestace TK2d byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymů
a dysfunkce/selhání jater. V klinických studiích se u pacientů s TK2d po léčbě přípravkem KYGEVVI vyskytlo zvýšení alaninaminotransferázy [ALT] a/nebo aspartátaminotransferázy [AST]. Před zahájením léčby mají být zkontrolovány hladiny aminotransferáz a během léčby přípravkem KYGEVVI mají být pravidelně sledovány změny jaterních funkcí v souladu s běžnou péčí o pacienta.
Průjem je příznak související s TK2d a také známý nežádoucí účinek přípravku KYGEVVI (viz bod 4.8). Léčba průjmu může probíhat v souladu s běžnou péčí o pacienta, včetně podání léků proti průjmu. V závislosti na závažnosti průjmu má být dávka přípravku KYGEVVI buď snížena, nebo jeho podávání dočasně přerušeno, dokud se průjem nezlepší nebo nevrátí k původnímu stavu, a poté má být podávání postupně znovu zahájeno (viz bod 4.2) na tolerovanou úroveň dávky.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí in vivo u dospělých ani pediatrických pacientů. Některé cytotoxické a antivirové léčivé přípravky (např. cedazuridin, cisplatina, tipiracil, brivudin, stavudin, ribavirin, fludarabin) mohou interagovat s doxecitinem a doxribtiminem tím, že ovlivňují enzymy, které metabolizují doxecitin či doxribtimin, nebo nukleosidové transportéry. Tyto interakce nebyly
u pacientů s TK2d léčených doxecitinem a doxribtiminem pozorovány; jejich klinický význam není známý.
Těhotenství
Údaje o podávání doxecitinu a doxribtiminu těhotným ženám jsou omezené. Endogenní pyrimidinové nukleosidy jsou transportovány přes placentu placentárními nukleosidovými transportéry, aby pomohly pokrýt potřeby nukleosidů u plodu.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Podávání přípravku KYGEVVI při plánování těhotenství a v průběhu těhotenství lze zvážit, pokud klinický přínos převáží nad rizikem.
Kojení
Není známo, zda se doxecitin a doxribtimin vylučují do lidského mateřského mléka, ale endogenní pyrimidinové nukleosidy a nukleotidy se v mateřském mléce vyskytují přirozeně. Při terapeutických dávkách přípravku KYGEVVI se neočekávají žádné účinky na kojené novorozence. Přípravek KYGEVVI lze užívat během kojení.
Fertilita
Účinek doxecitinu a doxribtiminu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen. Studie fertility na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Doxecitin a doxribtimin nemají žádný nebo mají zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na souhrnných údajích z klinických studií (MT-1621-101 a TK0102) u 50 pacientů, kteří byli vystaveni přípravku KYGEVVI s mediánem trvání
78,2 měsíce (min. 4; max. 157), s mediánem udržovací dávky 387,2 mg/kg/den doxecitinu
a 387,2 mg/kg/den doxribtiminu (min. 170; max. 400).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem (86 %), zvracení (28 %), bolest břicha (včetně bolesti horní polovin břicha) (26 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky (adverse reactions, ADR) z klinických studií jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a preferovaného termínu a frekvence, s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Nízká prevalence TK2d a malá velikost databáze bezpečnosti léčivého přípravku neumožňují detekci nežádoucích účinků, které jsou klasifikovány jako vzácné nebo velmi vzácné.
Tabulka 6: Tabulkový seznam nežádoucích účinků
| Třídy orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinek |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Průjem Zvracení |
Tabulka 6: Tabulkový seznam nežádoucích účinků
| Třídy orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinek |
| Bolest břicha (včetně bolesti horní poloviny břicha) |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální poruchy jako průjem, zvracení a bolest břicha (včetně bolesti horní poloviny břicha) jsou velmi často hlášenými nežádoucími účinky při léčbě doxecitinem a doxribtiminem. V souhrnné populaci pro analýzu bezpečnosti 37 z 50 účastníků (74 %) zaznamenalo průjem brzy po zahájení léčby (< 3 měsíce). Většina případů průjmu byla mírné až střední závažnosti a obecně sama odezněla nebo se zlepšila po dočasném snížení dávky. Ze 133 případů průjmu 12 % (16/133) vyžadovalo snížení dávky s mediánem trvání 80 dnů (Q1; Q3 = 33,0; 201,5). Žádný z 50 účastníků neukončil léčbu kvůli gastrointestinálním poruchám, včetně průjmu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nejsou k dispozici žádné údaje o příznacích spojených s předávkováním.
Dávky 130 mg/kg/den doxecitinu a 130 mg/kg/den doxribtiminu titrované až na udržovací dávku
400 mg/kg/den doxecitinu a 400 mg/kg/den doxribtiminu se střední dávkou 260 mg/kg/den doxecitinu a 260 mg/kg/den doxribtiminu byly v klinických studiích podávány každý den ve 3 stejných dávkách bez toxicity limitující dávku.
V případě předávkování se doporučuje pečlivé sledování pacientů z hlediska jakýchkoli známek a příznaků nežádoucích účinků a okamžité zahájení vhodné symptomatické léčby.
Farmakologické vlastnosti - KYGEVVI 2G/2G
Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX29
Mechanismus účinku
Primárním mechanismem účinku doxecitinu a doxribtiminu je inkorporace nukleosidů deoxycytidinu (dC) a deoxythymidinu (dT) do mitochondriální deoxyribonukleové kyseliny (DNA) kosterního svalstva s cílem obnovit počet kopií mitochondriální DNA a zlepšit funkci kosterního
svalstva u pacientů s TK2d. Doxecitin a doxribtimin pravděpodobně využívají reziduální aktivitu TK2 a také cytosolické fosforylační dráhy, jako jsou thymidinkináza 1 a deoxycytidin kináza, k navýšení mitochondriálních DNA prekurzorů deoxycytidintrifosfátu a deoxythymidintrifosfátu
v mitochondriích.
Farmakodynamické účinky
Nebyly provedeny žádné formální farmakodynamické studie s doxecitinem a doxribtiminem. Účinky doxecitinu a doxribtiminu na srdeční elektrofyziologii nebyly stanoveny v rámci formální klinické studie, protože doxecitin a doxribtimin jsou chemicky identické s ubikvitními endogenními nukleosidy.
Klinická účinnost
K hodnocení účinnosti a bezpečnosti doxecitinu a doxribtiminu u pacientů s geneticky potvrzeným TK2d byly sloučeny údaje ze dvou klinických studií (MT-1621-101 a TK0102).
MT-1621-101 byla retrospektivní studie založená na přezkoumání záznamů (retrospective chart review study), která shromáždila údaje o 38 léčených pediatrických a dospělých účastnících studie
s TK2d, kteří byli léčeni pyrimidinovými nukleosidy/nukleotidy. TK0102 je otevřená jednoramenná klinická studie u účastníků s TK2d, kteří byli dříve léčeni pyrimidinovými nukleosidy/nukleotidy. Do studie TK0102 bylo zařazeno celkem 47 účastníků studie, z nichž 35 pocházelo ze studie MT-1621-
101. Po zařazení do studie TK0102 zahájili účastníci léčbu doxecitinem a doxribtiminem (nebo na ni přešli).
Společně tvoří studie MT-1621-101 a TK0102 soubor 39 účastníků s nástupem příznaků TK2d ve věku ≤ 12 let. Celkem 26 účastníků (67 %) bylo mužského pohlaví; medián věku nástupu příznaků TK2d byl 1,89 roku (Q1; Q3 = 1,2; 2,7) a medián trvání léčby byl 91,4 měsíce (Q1; Q3 = 80,2; 117,8; všichni léčeni > 5 let).
Před léčbou a po léčbě byly porovnány vývojové motorické milníky, ventilační podpora a podpora výživy.
Motorické milníky
Ztráta a opětovné dosažení vývojových motorických milníků před léčbou a po léčbě pro léčenou podskupinu populace studií MT-1621-101 + TK0102 s nástupem příznaků TK2d ve věku ≤ 12 let je shrnuta v tabulce 7.
Tabulka 7: Ztracené a znovu dosažené vývojové motorické milníky, věk nástupu příznaků TK2d ≤ 12 let, vyhodnotitelná populace studií MT-1621-101 + TK0102
| ZTRACENÉ | ZNOVU DOSAŽENÉ | |||
| Před zahájením léčby(a) | Po zahájení léčby(b) | Před zahájením léčby(c) | Po zahájení léčby(d) | |
| ≥1 motorický milník | 32/39 (82,1 %) | 10/38 (26,3 %) | 1/32 (3,1 %) | 26/31 (83,9 %) |
| Vývojový motorický milník | ||||
| Držet hlavu vzpřímeně, bez pomoci | 16/39 (41,0 %) | 1/38 (2,6 %) | 0/16 | 15/17 (88,2 %) |
| Sedět vzpřímeně, bez pomoci | 13/38 (34,2 %) | 1/36 (2,8 %) | 0/13 | 10/14 (71,4 %) |
| Stát, s pomocí | 13/36 (36,1 %) | 3/31 (9,7 %) | 0/13 | 8/15 (53,3 %) |
| bez pomoci | 14/34 (41,2 %) | 4/29 (13,8 %) | 0/14 | 7/15 (46,7 %) |
| Chodit, s pomocí | 15/36 (41,7 %) | 3/30 (10,0 %) | 0/15 | 9/16 (56,3 %) |
| bez pomoci | 15/34 (44,1 %) | 1/27 (3,7 %) | 0/15 | 6/16 (37,5 %) |
| Chůze po schodech, s pomocí | 18/31 (58,1 %) | 2/26 (7,7 %) | 0/18 | 9/19 (47,4 %) |
| bez pomoci | 16/19 (84,2 %) | 0/20 | 0/16 | 6/16 (37,5 %) |
| Běhat | 17/21 (81,0 %) | 2/20 (10,0 %) | 1/17 (5,9 %) | 7/17 (41,2 %) |
-
Pro souhrn před léčbou představuje jmenovatel počet účastníků, kteří poprvé dosáhli vývojového motorického milníku v období před zahájením léčby.
-
Pro souhrn po léčbě představuje jmenovatel počet účastníků, kteří poprvé dosáhli vývojového motorického milníku před
zahájením léčby a tento milník před zahájením léčby neztratili, nebo dosáhli vývojového motorického milníku po zahájení léčby.
-
Jmenovatel představuje počet účastníků, kteří poprvé dosáhli vývojového motorického milníku a tento milník ztratili v období před zahájením léčby.
-
Jmenovatel představuje počet účastníků, kteří ztratili vývojový motorický milník před zahájením léčby a nedosáhli ho zpět před zahájením léčby, nebo ztratili vývojový motorický milník po zahájení léčby.
Ventilační podpora a podpora výživy
V léčené populaci studií MT-1621-101 + TK0102 s nástupem příznaků TK2d ve věku ≤ 12 let, před zahájením léčby, 18 z 39 (46 %) účastníků zahájilo ventilační podporu a žádný účastník ventilační
podporu neukončil. Po zahájení léčby zahájilo 5/21 (24 %) účastníků ventilační podporu, zatímco 5/23
(22 %) ji ukončilo.
Co se týče podpory výživy, před zahájením léčby mělo výživovou sondu zavedeno 12 z 39 (31 %) účastníků. Po zahájení léčby zahájili podporu výživy 4 z 28 (14 %) účastníků, přičemž 2 z těchto účastníků následně po zahájení léčby podporu výživy ukončili.
Výjimečné okolnosti
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“.
Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Farmakokinetické vlastnosti doxecitinu a doxribtiminu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků,
u účastníků se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin a u pediatrických a dospělých pacientů s TK2d. Farmakokinetika doxecitinu a doxribtiminu byla charakterizována střední až vysokou intra-
a interindividuální variabilitou. Absorpce
Absolutní perorální biologická dostupnost doxecitinu a doxribtiminu u člověka není známa, ale předpokládá se, že je nízká (< 10 %). Po perorálním podání doxecitinu a doxribtiminu je dosaženo průměrných maximálních koncentrací (Cmax) dC a dT přibližně do 1,5 hodiny (Tmax) nalačno.
Systémová expozice (hodnoty Cmax a AUC0-t upravené o původní hodnoty) po zvyšujících se jednotlivých perorálních dávkách doxecitinu a doxribtiminu (86,6 mg/kg, 173,4 mg/kg a 266,6 mg/kg) u zdravých dobrovolníků roste méně než proporcionálně k dávce pro dC (hodnoty geometrického průměru [%geoCV] AUC0-t 13,49 [94,1]; 23,23 [66,7] a 30,79 [76,5] ng·h/ml) a více než proporcionálně k dávce pro dT (hodnoty geometrického průměru [%geoCV] AUC0-t 12,56 [124,9]; 31,71 [126,6] a 91,15 [94,1] ng·h/ml).
Podání 266,6 mg/kg doxecitinu a doxribtiminu s jídlem s vysokým obsahem tuků a vysokým obsahem kalorií zvýšilo Cmax a AUC0-t upravené o původní hodnoty o 79 % a 137 % pro plazmatický dC
a o 27 % a 74 % pro plazmatický dT ve srovnání se stavem nalačno, což potvrzuje významný vliv potravy. Jídlo s vysokým obsahem tuků a vysokým obsahem kalorií mělo tendenci prodlužovat Tmax dC a dT na střední hodnoty 2,02 h pro dC a 4,00 h pro dT.
Přípravek KYGEVVI se má užívat s jídlem, aby byla zajištěna vyšší biologická dostupnost doxecitinu a doxribtiminu a aby se minimalizovala farmakokinetická variabilita způsobená nekonzistentním dávkováním ve stavech po jídle a nalačno.
Distribuce
Vazba doxecitinu a doxribtiminu na plazmatické bílkoviny je relativně slabá (vázáno méně než 10 %). Biotransformace
Deoxycytidin je primárně degradován (katabolizován) cytidin deaminázou a dT thymidinfosforylázou na nukleobáze a 2-deoxy-α-D-ribosa1-fosfátovou skupinu. Meziprodukty katabolismu deoxycytidinu jsou deoxyuridin, uracil a dihydrouracil s konečnými produkty β-alaninem, amoniakem a CO2.
Thymin, pyrimidinová nukleobáze deoxythymidinu, je následně katabolizována na dihydrothymin, a nakonec na kyselinu γ-aminomáselnou a CO2. Doxecitin a doxribtimin nejsou substráty známých enzymů CYP.
Eliminace
Hmotnostní bilance dC a dT po perorálním podání doxecitinu a doxribtiminu nebyla stanovena. Hepatální a extrahepatální metabolismus je považován za hlavní cestu clearance dC a dT při plazmatických koncentracích relevantních pro navrhovaný rozsah dávek doxecitinu a doxribtiminu.
Vylučování močí intaktního dC a dT je u zdravých dobrovolníků po jednorázovém perorálním podání doxecitinu a doxribtiminu extrémně nízké (< 1 % dávky). Vzhledem k předpokládané nízké perorální biologické dostupnosti by však renální eliminace mohla být výraznější. Renální eliminace nezměněných dC a dT je pravděpodobně minoritní cestou v navrhovaném rozsahu dávek.
Zvláštní skupiny pacientů
Na základě populační farmakokinetické analýzy nebyly věk (rozsah: 0,8 až 81 let), pohlaví a rasa významnými kovariátami variability ve farmakokinetice doxecitinu a doxribtiminu; věk byl významnou kovariátou odhadovaných výchozích plazmatických koncentrací dT. Nejsou doporučeny žádné úpravy dávky pro věk, pohlaví nebo rasu.
Porucha funkce ledvin
V dedikované klinické studii byla porucha funkce ledvin spojena s podstatným zvýšením systémové expozice (Cmax, AUC0-t) dC a dT po jednorázovém perorálním podání 266,6 mg/kg doxecitinu
a doxribtiminu (133,3 mg/kg doxecitinu a 133,3 mg/kg doxribtiminu) u dospělých dobrovolníků bez TK2d se středně těžkou (eGFR mezi ≥ 30 a ≤ 59 ml/min/1,73 m2) nebo těžkou
(eGFR ≥ 15 a ≤ 29 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin ve srovnání se spárovanými zdravými dobrovolníky s normální funkcí ledvin. Systémová expozice dC a dT byla charakterizována vysokou interindividuální variabilitou. Hodnota AUC0-t plazmatického dC upravená o původní hodnoty (geometrický průměr) byla o 122 % vyšší (56,4 vs. 25,4 ng·h/ml) u účastníků se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 66 % vyšší (52,8 vs. 31,8 ng·h/ml) u účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání se spárovanými kontrolními skupinami zdravých účastníků studie. Hodnota AUC0-t plazmatického dT upravená o původní hodnoty (geometrický průměr) byla o 447 % vyšší (23,7 vs.
4,34 ng·h/ml) u účastníků se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 148 % vyšší (31,5 vs. 12,7 ng·h/ml) u účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými spárovanými účastníky. Vylučování nezměněného dC a dT močí bylo nízké (< 1 % dávky) ve všech skupinách.
Předpokládá se však, že absolutní perorální biologická dostupnost bude nízká, a proto může být vliv funkce ledvin podceněn pouze na základě údajů o vylučování močí.
Porucha funkce jater
Nebyla provedena žádná specifická studie k hodnocení farmakokinetiky doxecitinu a doxribtiminu u poruchy funkce jater.
Pediatrická populace
Pediatrickým účastníkům s TK2d v klinickém programu byly doxecitin a doxribtimin podávány stejným dávkovacím režimem (na základě tělesné hmotnosti) jako dospělým. Systematické rozdíly v expozici dC a dT mezi pediatrickými a dospělými účastníky nebyly patrné, pokud se zohlední interindividuální variabilita a omezený počet účastníků. Nelze vyloučit vliv procesů zrání
v metabolických drahách.
Farmaceutické údaje - KYGEVVI 2G/2G
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky, tekutinami, prášky nebo potravinami.
30 měsíců
Po rekonstituci
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Lze uchovávat v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Pokud není perorální roztok použit do 16 hodin, má být zlikvidován.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci, viz bod 6.3.
Laminovaný fóliový sáček vyrobený z PET/Al/polyethylenu s nízkou hustotou. Velikost balení 30 sáčků.
Příprava
-
Perorální roztok doxecitinu a doxribtiminu připravujte při pokojové teplotě.
-
Použijte míchací láhev a odměrku („dávkovací systém“) dodávané v dávkovací sadě.
-
Předepsaný počet sáčků s práškem rozpusťte ve vodě o pokojové teplotě.
-
Jeden sáček obsahuje 2 g doxecitinu a 2 g doxribtiminu.
-
Použijte 40 ml vody na jeden sáček.
-
-
Každé ráno si připravte denní dávku perorálního roztoku. U pacientů s tělesnou hmotností
> 85,0 kg, u nichž celkový denní objem přesahuje 640 ml, se má roztok připravovat pro každou jednotlivou dávku zvlášť.
-
Nejprve nalijte předepsané množství vody do míchací láhve. Poté přidejte prášek ze sáčků.
-
Míchací láhev uzavřete dávkovací odměrkou a převraťte ji dnem vzhůru a zpět alespoň 20krát, aby se roztok promíchal.
-
-
Jakmile je perorální roztok připraven, má být užit do 16 hodin.
-
Před každým podáním převraťte míchací láhev pomalu dnem vzhůru a zpět alespoň 3krát.
-
Zbytek roztoku po podání třetí dávky dne zlikvidujte.
Výživové sondy
Rekonstituovaný perorální roztok KYGEVVI je kompatibilní s nejběžněji dostupnými výživovými sondami (polyuretanové, polyvinylchloridové, silikonové) o velikosti od 4 French výše, s maximální délkou 125 cm. K propláchnutí sondy postačí jednorázové propláchnutí objemem vody odpovídajícím plnicímu objemu sondy. Při podávání přípravku dodržujte pokyny k použití výživové sondy.
Rekonstituovaný roztok je opalizující a bezbarvý a může obsahovat zbytky prášku na dně nebo na hladině.
Viz návod k použití uvedený na konci příbalové informace. Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.