ROACTEMRA 162MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ROACTEMRA 162MG
Revmatoidní artritida (RA)
Přípravek RoActemra v kombinaci s methotrexátem (MTX) je indikován:
-
k léčbě těžké, aktivní a progresivní RA u dospělých pacientů dříve neléčených methotrexátem.
-
k léčbě středně těžké až těžké aktivní RA u dospělých pacientů, kteří na předchozí terapii jedním nebo více tradičními DMARD (disease modifying anti-rheumatic drugs) nebo antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) neodpovídali dostatečně, nebo ji netolerovali.
U těchto pacientů se RoActemra může podávat v monoterapii v případě intolerance MTX nebo
v případě, že pokračující léčba MTX je nevhodná.
Bylo prokázáno, že přípravek RoActemra snižuje rychlost progrese kloubního poškození měřeného pomocí RTG vyšetření a zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s MTX.
Systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA)
Přípravek RoActemra je indikován k léčbě aktivní sJIA u pacientů od 1 roku, kteří na předchozí léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) a systémovými kortikosteroidy neodpovídali dostatečně. Přípravek RoActemra se může podávat v monoterapii (v případě intolerance MTX nebo v případě, že léčba MTX je nevhodná) nebo v kombinaci s MTX.
Juvenilní idiopatická polyartritida (pJIA)
Přípravek RoActemra je v kombinaci s MTX indikován k léčbě pJIA (s pozitivním nebo negativním revmatoidním faktorem a rozšířenou oligoartritidou) u pacientů od 2 let, kteří nedostatečně odpověděli na předchozí léčbu MTX.
Přípravek RoActemra může být podáván v monoterapii v případě intolerance MTX nebo v případě, že pokračující léčba MTX je nevhodná.
Obrovskobuněčná arteriitida (GCA)
Přípravek RoActemra je indikován k léčbě GCA u dospělých.
Subkutánní léková forma tocilizumabu se podává jednorázovou předplněnou injekční stříkačkou a
jehlou s bezpečnostním systémem. Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti
s diagnostikou a léčbou RA, sJIA, pJIA a/nebo GCA. První injekci je třeba podat pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka. Pacient nebo rodič/opatrovník může injekčně podávat tento léčivý přípravek pouze tehdy, pokud lékař rozhodne, že je to vhodné a pacient nebo rodič/opatrovník souhlasí s lékařským sledováním podle potřeby a je vyškolen ve správné technice podávání injekce.
Pacienti, kteří přecházejí z intravenózní léčby tocilizumabem na subkutánní podání, si musejí podat první subkutánní dávku v době další plánované intravenózní dávky pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka.
Všichni pacienti léčení přípravkem RoActemra musí obdržet Kartu pacienta.
Je třeba posoudit vhodnost pacienta nebo jeho rodiče/opatrovníka pro domácí aplikaci subkutánních injekcí a je třeba poučit tyto pacienty nebo jejich rodiče/opatrovníky, aby před podáním další dávky informovali zdravotnického pracovníka, pokud se u nich objeví příznaky alergické reakce. Pacienti mají vyhledat okamžitou lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví příznaky závažné alergické reakce (viz bod 4.4).
Dávkování
Pacienti s RA
Doporučená dávka je 162 mg podaná subkutánně, jedenkrát týdně.
Jsou dostupné omezené informace týkající se přechodu pacientů z intravenózní lékové formy tocilizumabu na subkutánní lékovou formu s pevně stanovenou dávkou tocilizumabu. Má být dodržován dávkovací interval jedenkrát týdně.
Pacienti, kteří přecházejí z intravenózní na subkutánní lékovou formu, mají být pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka při prvním podání subkutánní dávky, která nahrazuje příští plánovanou intravenózní dávku.
Pacienti s GCA
Doporučená dávka je 162 mg podaná subkutánně, jedenkrát týdně v kombinaci s postupným
vysazováním glukokortikoidů. Po vysazení glukokortikoidů lze tento léčivý přípravek použít
v monoterapii. Tocilizumab nemá být používán v monoterapii k léčbě akutního relapsu (viz bod 4.4).
Na základě chronické povahy GCA má být léčba po 52 týdnech řízena aktivitou onemocnění, lékařskou diskrétností a volbou pacienta.
Pacienti s RA a GCA
Úpravy dávky z důvodu laboratorních odchylek (viz bod 4.4)
-
Odchylky hodnot jaterních enzymů
Laboratorní hodnota Opatření > 1 až 3 × horní hranice normálních hodnot (ULN) Upravte dávku souběžně podávaného DMARD (RA) neboimunomodulačních přípravků (GCA), pokud je to vhodné.Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí snižte četnost dávkování tocilizumabu na podání injekce každý druhý týden nebo přerušte léčbu, dokud nedojde k normalizaci hodnot alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST).Léčbu znovu začněte podáním injekcí jednou týdně nebo každý druhý týden,pokud je to klinicky vhodné. > 3 až 5 × ULN Přerušte léčbu, dokud nebude hodnota < 3 × ULN a poté postupujte dle výšeuvedeného doporučení pro hodnoty v rozmezí > 1 až 3 × ULN.Při přetrvávajících vzestupech na > 3 × ULN (potvrzené opakovanýmvyšetřením, viz bod 4.4) ukončete léčbu. > 5 × ULN Ukončete léčbu. -
Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)
U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni tocilizumabem a u nichž je ANC nižší než 2 × 109/l, se zahájení
léčby nedoporučuje.
Laboratorní hodnota(buňky × 109/l) Opatření ANC > 1 Udržujte dávku. ANC 0,5 až 1 Přerušte podávání tocilizumabu.Pokud se ANC zvýší na > 1 × 109/l, léčbu znovu začněte dávkou podanou každý druhý týden a zvyšte na podání injekce jednou týdně, pokud je to klinicky vhodné. ANC < 0,5 Ukončete léčbu. -
Nízký počet trombocytů
Laboratorní hodnota(buňky × 103/µl) Opatření 50 až 100 Přerušte podávání tocilizumabu.Pokud bude počet trombocytů > 100 × 103/µl, léčbu znovu začněte dávkou podanou každý druhý týden a zvyšte na podání injekce jednou týdně, pokud je to klinicky vhodné. < 50 Ukončete léčbu. Pacienti s RA a GCA Vynechání dávky
Pokud si pacient zapomene podat subkutánní injekci tocilizumabu během 7 dnů po plánované dávce, má být poučen, aby si chybějící dávku podal v následující plánovaný den. Pokud si pacient zapomene podat subkutánní injekci tocilizumabu během 7 dnů po plánované dávce podávané jedenkrát každý druhý týden, má být poučen, aby si chybějící dávku podal okamžitě a další dávku v příští plánovaný den.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U starších pacientů ve věku > 65 let není požadována úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo podávání tocilizumabu studováno (viz bod 5.2). U těchto pacientů musí být renální funkce pečlivě monitorovány.
Porucha funkce jater
U pacientů s jaterním onemocněním nebylo podávání tocilizumabu studováno, proto nemůže být doporučena žádná úprava dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tocilizumabu pro subkutánní podání nebyly stanoveny u dětí ve věku od
narození až po mladší 1 roku. Nejsou dostupné údaje.
Změna dávky musí vycházet pouze z konzistentní změny pacientovy tělesné hmotnosti v průběhu času. Tocilizumab lze podávat v monoterapii nebo v kombinaci s MTX.
Pacienti se sJIA
Doporučené dávkování u pacientů od 1 roku je 162 mg subkutánně jednou týdně u pacientů s tělesnou
hmotností vyšší nebo rovnající se 30 kg nebo 162 mg subkutánně jednou za dva týdny u pacientů
s tělesnou hmotností nižší než 30 kg.
Pro subkutánní podání tocilizumabu musí mít pacienti tělesnou hmotnost alespoň 10 kg.
Pacienti s pJIA
Doporučené dávkování u pacientů od 2 let je 162 mg podkožně jednou za 2 týdny u pacientů
s hmotností rovnající se 30 kg a vyšší nebo 162 mg podkožně jednou za 3 týdny u pacientů
s hmotností nižší než 30 kg.
Pacienti se sJIA a pJIA
Úpravy dávky z důvodu laboratorních odchylek
Je-li třeba, má se dávka souběžně podávaného MTX a/nebo jiných léčivých přípravků upravit nebo se má ukončit jejich podávání a přerušit podávání tocilizumabu, dokud nebude posouzen klinický stav. Vzhledem k tomu, že existuje mnoho komorbidit, které mohou u sJIA nebo pJIA ovlivňovat laboratorní hodnoty, musí rozhodnutí ukončit léčbu tocilizumabem z důvodu laboratorní odchylky vycházet z lékařského posouzení jednotlivého pacienta.
-
Odchylky jaterních enzymů
Laboratorní hodnota Opatření > 1 až 3 × horní hranice normy (ULN) Upravte případně dávku souběžně podávaného MTX.Při přetrvávajících zvýšeních v tomto rozmezí přerušte podávánítocilizumabu, dokud se hodnoty ALT/AST nenormalizují. > 3 až 5 × ULN Upravte případně dávku souběžně podávaného MTX.Přerušte podávání tocilizumabu, dokud nebudou hodnoty < 3 × ULN a řiďte se výše uvedenými doporučeními pro hodnoty > 1 až 3 × ULN. > 5 × ULN Ukončete podávání tocilizumabu.Rozhodnutí ukončit léčbu u sJIA nebo pJIA z důvodu laboratorníodchylky musí vycházet z lékařského posouzení jednotlivého pacienta. -
Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)
Laboratorní hodnota(počet buněk × 109/ l) Opatření ANC > 1 Ponechejte stejnou dávku. ANC 0,5 až 1 Přerušte podávání tocilizumabu.Až počet ANC stoupne na > 1 × 109/l, obnovte léčbu. ANC < 0,5 Ukončete podávání tocilizumabu.Rozhodnutí ukončit léčbu u sJIA nebo pJIA z důvodu laboratorní odchylkymusí vycházet z lékařského posouzení jednotlivého pacienta. -
Nízký počet trombocytů
Laboratorní hodnota(počet buněk × 103/µl) Opatření 50 až 100 Upravte případně dávku souběžně podávaného MTX. Přerušte podávání tocilizumabu.Až bude počet trombocytů > 100 × 103/µl, obnovte léčbu. < 50 Ukončete podávání tocilizumabu.Rozhodnutí ukončit podávání léčby u sJIA nebo pJIA z důvodu laboratorní odchylky musí vycházet z lékařského posouzení jednotlivého pacienta. Snížení četnosti podávání tocilizumabu z důvodů laboratorních odchylek nebylo u pacientů se sJIA nebo pJIA zkoumáno.
Bezpečnost a účinnost subkutánní lékové formy tocilizumabu u dětí s jinými onemocněními než sJIA nebo pJIA nebyly stanoveny.
Dle dostupných údajů u intravenózního podání je pozorováno klinické zlepšení během 12 týdnů od zahájení léčby tocilizumabem. U pacientů, u kterých nedojde v tomto období ke zlepšení, je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.
Vynechaná dávka
Vynechá-li pacient se sJIA subkutánní injekci tocilizumabu podávanou jednou týdně a uplyne již
7 dnů od plánovaného termínu dávky, má být poučen, že si má vynechanou dávku aplikovat v dalším plánovaném termínu. Vynechá-li pacient subkutánní injekci tocilizumabu podávanou ve dvoutýdenních intervalech a uplyne 7 dnů od plánovaného termínu dávky, má být poučen, že si má vynechanou dávku aplikovat okamžitě a další dávku v dalším plánovaném termínu.
Pokud pacient s pJIA vynechá podkožní injekci tocilizumabu a neuplyne více než 7 dnů od plánovaného termínu podání dávky, musí si vynechanou dávku aplikovat okamžitě, jakmile si vzpomene a příští dávku si aplikovat v pravidelném plánovaném čase. Pokud pacient vynechá podkožní injekci tocilizumabu a uplyne více než 7 dnů od plánovaného termínu podání dávky nebo si není jistý, kdy si injekci aplikovat, má zavolat lékaři nebo lékárníkovi.
Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen pro subkutánní podání.
Po náležitém proškolení v technice podání injekce si pacienti mohou sami aplikovat tento léčivý přípravek, pokud jejich lékař rozhodne, že je to vhodné. Celkový obsah (0,9 ml) předplněné injekční stříkačky má být podán jako subkutánní injekce. Doporučená místa vpichu injekce (oblast břicha, stehno a horní část paže) se mají střídat a injekce nesmí nikdy být podána do mateřských znamének, jizev nebo do míst, kde je kůže citlivá, kde jsou modřiny, kůže je začervenalá, ztvrdlá nebo porušená.
S předplněnou injekční stříkačkou netřepejte.
Úplné informace o podání přípravku RoActemra v předplněné injekční stříkačce jsou uvedeny v příbalové informaci, viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4)
Subkutánní forma přípravku RoActemra není určena k intravenóznímu podání.
Subkutánní forma přípravku RoActemra není určena k podání dětem se sJIA s tělesnou hmotností do
10 kg.
Zpětná zjistitelnost
Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány.
Všechny indikace
Infekce
U pacientů léčených imunosupresivy včetně tocilizumabu byly hlášeny závažné, někdy fatální infekce (viz bod 4.8). Léčba nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí (viz bod 4.3). Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, podávání tocilizumabu musí být až do doby, než je infekce pod kontrolou, přerušeno (viz bod 4.8). Lékaři mají být opatrní, pokud zvažují použití tohoto léčivého přípravku u pacientů s anamnézou rekurentních nebo chronických infekcí nebo se základními onemocněními (např. divertikulitidou, diabetem a intersticiálním plicním onemocněním), které mohou pacienty predisponovat k infekcím.
U pacientů podstupujících léčbu imunosupresivy např. tocilizumabem je doporučena kvůli časné detekci závažných infekcí zvýšená pozornost, protože známky a příznaky akutního zánětu mohou být zastřeny a může být potlačena akutní fáze reakce. Při vyšetřování pacienta z důvodu možné infekce je třeba vzít v úvahu vliv tocilizumabu na C-reaktivní protein (CRP), neutrofily a na známky a příznaky infekce. Pacienti (kteří zahrnují mladší děti se sJIA nebo pJIA, které nemusí být dostatečně schopné popsat příznaky) a rodiče/opatrovníci pacientů se sJIA nebo pJIA mají být poučeni, aby kontaktovali neprodleně svého lékaře, jakmile se objeví jakékoli známky naznačující infekci, aby mohlo být zajištěno rychlé zhodnocení stavu a vhodná terapie.
Tuberkulóza
Stejně jako je doporučeno u jiné biologické léčby, mají být všichni pacienti před zahájením léčby tocilizumabem vyšetřeni pro možnost latentní tuberkulózní (TBC) infekce. Pacienti s latentní tuberkulózou (TBC) musí být před zahájením léčby léčeni standardní antimykobakteriální terapií. Lékaře je třeba upozornit na riziko falešně negativních výsledků kožních testů na tuberkulózu a interferon gama TBC krevních testů, zvláště u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají oslabenou imunitu.
Pacienti a rodiče/opatrovníci pacientů se sJIA nebo pJIA mají být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou pomoc, pokud se známky/příznaky (např. přetrvávající kašel, chřadnutí/úbytek hmotnosti, mírná horečka) naznačující infekci tuberkulózy vyskytnou v průběhu nebo po ukončení léčby tímto léčivým přípravkem.
Reaktivace viru
Reaktivace viru (např. viru hepatitidy B) byla zaznamenána u biologické léčby RA. Z klinických studií
s tocilizumabem byli pacienti, kteří měli pozitivní test na hepatitidu, vyloučeni.
Komplikace divertikulitidy
Případy divertikulární perforace jako komplikace divertikulitidy byly při léčbě pacientů tocilizumabem zaznamenány méně často (viz bod 4.8). Tento léčivý přípravek má být používán s opatrností u pacientů s dřívější anamnézou intestinální ulcerace nebo divertikulitidy. Pacienti s
příznaky, které by mohly naznačovat komplikace divertikulitidy, jako je bolest břicha, krvácení a/nebo nevysvětlitelné změny vyměšovacích stereotypů s horečkou, musí být okamžitě vyšetřeni pro možnost časné identifikace divertikulitidy, která může být spojena s gastrointestinální perforací.
Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s tocilizumabem byly zaznamenány závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe (viz bod 4.8). Tyto reakce mohou být závažnější a potenciálně fatální u pacientů, u nichž se objevily hypersenzitivní reakce v průběhu předchozí léčby tocilizumabem, přestože byli premedikováni steroidy a antihistaminiky. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná hypersenzitivní reakce, musí se podávání tocilizumabu okamžitě přerušit a zahájit vhodná léčba a léčba musí být trvale ukončena.
Aktivní jaterní onemocnění a jaterní poškození
Léčba tocilizumabem, zvláště pokud je podáván současně s MTX, může být spojena se zvýšením jaterních aminotransferáz, proto pacientům s aktivním jaterním onemocněním nebo jaterním poškozením má být věnována pozornost (viz body 4.2 a 4.8).
Hepatotoxicita
Při léčbě tocilizumabem bylo často hlášeno přechodné nebo intermitentní mírné až středně závažné zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.8). Pokud byl v kombinaci s tocilizumabem podáván potenciálně hepatotoxický léčivý přípravek (např. MTX), bylo pozorováno zvýšení frekvence těchto elevací. V případě, že je to klinicky odůvodněno, je třeba zvážit provedení dalších jaterních testů, včetně testů na bilirubin.
Při léčbě tocilizumabem bylo pozorováno závažné polékové poškození jater zahrnující akutní jaterní selhání, hepatitidu a ikterus (viz bod 4.8). Závažné poškození jater se vyskytlo od 2 týdnů do více než 5 let od zahájení léčby. Byly hlášeny případy jaterního selhání vedoucí k transplantaci jater. Pacienti musí být poučeni o nutnosti vyhledat okamžitě lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou známky a příznaky poškození jater.
Zahájení léčby u pacientů s elevací ALT (alaninaminotransferáza) nebo AST (aspartátaminotransferáza) > 1,5 × ULN má být věnována zvýšená pozornost. U pacientů s výchozími hodnotami ALT nebo AST > 5 × ULN není léčba doporučena.
U pacientů s RA, GCA, pJIA a sJIA je třeba ALT/AST monitorovat jednou za 4 až 8 týdnů po dobu prvních 6 měsíců léčby a následně jednou za 12 týdnů. Doporučené úpravy dávkování, včetně ukončení podávání tocilizumabu, na základě hladin aminotransferáz jsou uvedeny v bodě 4.2. Při elevaci ALT nebo AST > 3-5 × ULN, má být léčba přerušena.
Hematologické odchylky
Při léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v kombinaci s MTX byl pozorován pokles neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). U pacientů, kteří byli předtím léčeni antagonistou TNF, může existovat zvýšené riziko neutropenie.
U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni tocilizumabem a u nichž je ANC nižší než 2 × 109/l, se zahájení léčby nedoporučuje. Pokud je zvažováno zahájení léčby u pacientů s nízkým počtem trombocytů (tj. počet trombocytů nižší než 100 × 103/µl), má jim být věnována zvláštní pozornost. U pacientů, u kterých je ANC < 0,5 × 109/l nebo počet trombocytů < 50 × 103/µl, se nedoporučuje pokračovat v léčbě.
Těžká neutropenie může být spojena se zvýšeným rizikem závažných infekcí, ačkoliv zřejmá spojitost mezi snížením počtu neutrofilů a výskytem závažných infekcí nebyla doposud v klinických studiích
s tocilizumabem zjištěna.
U pacientů s RA a GCA je třeba počet neutrofilů a trombocytů monitorovat 4 až 8 týdnů po zahájení terapie a následně podle správné klinické praxe. Doporučené úpravy dávky na základě počtu ANC a neutrofilů viz bod 4.2.
U pacientů se sJIA a pJIA je třeba sledovat hodnoty neutrofilů a trombocytů v době druhé aplikace a
poté podle správné klinické praxe (viz bod 4.2).
Lipidové parametry
U pacientů léčených tocilizumabem bylo pozorováno zvýšení lipidových parametrů, včetně hladiny celkového cholesterolu, lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) a triglyceridů (viz bod 4.8). U většiny pacientů, kteří odpověděli na léčbu hypolipidemiky, nedošlo ke zvýšení aterogenního indexu ani zvýšení celkového cholesterolu.
U všech pacientů je třeba provést stanovení lipidových parametrů 4 až 8 týdnů po zahájení léčby. Pacienti mají být léčeni podle místních klinických doporučení pro léčbu hyperlipidémie.
Neurologické poruchy
Lékař má věnovat pozornost příznakům, které by mohly naznačovat nový nástup centrální demyelinizační poruchy. Jaký má tocilizumab potenciál pro rozvoj centrální demyelinizace, není zatím známo.
Malignity
U pacientů s RA je riziko maligního onemocnění zvýšené. Riziko malignity mohou zvyšovat i imunomodulační léčivé přípravky. Klinická data nejsou dostatečná k určení potenciální incidence malignit následujících po expozici tocilizumabu. Dlouhodobá bezpečnostní zhodnocení zatím probíhají.
Očkování
Vzhledem k tomu, že nebyla stanovena jejich bezpečnost, nesmí se při podávání tohoto léčivého přípravku aplikovat živé nebo atenuované vakcíny. V randomizované otevřené studii byli dospělí pacienti s RA, kteří byli léčeni tocilizumabem a MTX, schopni účinné odpovědi na 23valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu a vakcínu obsahující toxoid tetanu, srovnatelné s odpovědí u pacientů léčených pouze methotrexátem. Doporučuje se, aby všichni pacienti, zejména pediatričtí pacienti a pacienti staršího věku, měli aktuálně zajištěnou veškerou imunizaci v souladu se současnými imunizačními pokyny před zahájením léčby. Interval mezi očkováním živou očkovací látkou a zahájením léčby má být v souladu se současnými očkovacími pokyny s ohledem na imunosupresivní přípravky.
Kardiovaskulární riziko
Pacienti s RA mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a musí být standardně vyšetřováni pro jejich rizikové faktory (např. hypertenze, hyperlipidémie).
Kombinace s antagonisty TNF
Nejsou žádné zkušenosti s použitím tocilizumabu s antagonisty TNF nebo další biologickou léčbou u pacientů s RA. Tento léčivý přípravek není doporučen k používání spolu s dalšími biologickými látkami.
Pacienti s GCA
Tocilizumab v monoterapii nemá být používán k léčbě akutního relapsu, neboť účinnost v tomto
případě nebyla stanovena. Glukokortikoidy mají být podávány dle lékařského úsudku a pokynů praxe.
Pacienti se sJIA
Syndrom aktivace makrofágů (MAS) je závažné život ohrožující onemocnění, které se může vyskytnout u pacientů se sJIA. V klinických studiích nebyl tocilizumab hodnocen u pacientů s epizodou aktivního MAS.
Polysorbát 80 (E 433)
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,18 mg polysorbátu 80 v jedné 162mg/0,9ml injekční stříkačce, což odpovídá 0,2 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Je třeba vzít v úvahu známé alergie pacientů.
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Současné podání jednorázové dávky tocilizumabu 10 mg/kg s MTX v dávce 10 - 25 mg podávané
jedenkrát týdně nemělo klinicky významný vliv na expozici MTX.
Populační farmakokinetické analýzy neprokázaly žádný vliv MTX, NSAID nebo kortikosteroidů na clearance tocilizumabu u pacientů s RA. U pacientů s GCA nebyl zjištěn žádný účinek kumulativní dávky kortikosteroidů na expozici tocilizumabu.
Exprese jaterních enzymů CYP450 je potlačena cytokiny, jako je například IL-6, který stimuluje chronický zánět. Exprese CYP450 ale může být reverzibilní, pokud je k terapii přidán silný cytokinový inhibitor, jako je například tocilizumab.
V in vitro studiích s kulturami lidských hepatocytů bylo prokázáno, že IL-6 způsobuje redukci exprese
enzymů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Tocilizumab expresi těchto enzymů normalizuje.
Ve studii u pacientů s RA hladiny simvastatinu (CYP3A4) po jedné dávce tocilizumabu poklesly za týden o 57 %, k hodnotám podobným, nebo lehce vyšším, než je pozorováno u zdravých subjektů.
Při zahájení nebo ukončení terapie tocilizumabem musí být pacienti užívající léčivé přípravky, které jsou upravovány individuálně a jsou metabolizovány cestou CYP450 3A4, 1A2 nebo 2C9 (např. methylprednisolon, dexamethason (s možným abstinenčním syndromem po vysazení perorálních glukokortikoidů) atorvastatin, blokátory kalciových kanálů, teofylin, warfarin, fenprokumon, fenytoin, cyklosporin nebo benzodiazepiny) pečlivě sledováni, protože k udržení terapeutického účinku může být nutné zvýšení dávkování. Vzhledem k relativně dlouhému poločasu eliminace (t1/2) mohou účinky tocilizumabu na aktivitu enzymů CYP450 přetrvávat i několik týdnů po ukončení terapie.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 3 měsíce po ukončení terapie používat účinnou
antikoncepci.
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání tocilizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly zvýšené riziko spontánního potratu/embryo-fetálního úmrtí při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Přípravek RoActemra nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
Není známo, zda je tocilizumab vylučován do lidského mléka. Vylučování přípravku RoActemra
do mléka u zvířat nebylo studováno. Při rozhodování, zda přerušit kojení, nebo zda přerušit/ukončit léčbu přípravkem RoActemra má být vzat v úvahu prospěch kojení pro dítě a prospěch léčby pro ženu.
Fertilita
Dostupné neklinické údaje nenaznačují vliv léčby tocilizumabem na fertilitu.
Přípravek RoActemra má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, např. závratě (viz bod 4.8).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil byl stanoven u 4 510 pacientů užívajících tocilizumab v klinických studiích; většina z nich se účastnila studií RA (n = 4 009) s dospělými pacienty a zbývající údaje pocházejí ze studií GCA (n = 149), pJIA (n = 240) a sJIA (n = 112). Bezpečnostní profil tocilizumabu v těchto indikacích zůstává podobný a nediferencovaný.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, bolest hlavy, hypertenze a zvýšené ALT.
Nejzávažnější nežádoucí účinky byly závažné infekce, komplikovaná divertikulitida a hypersenzitivní
reakce.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky z klinických studií s tocilizumabem a/nebo v době po uvedení přípravku na trh jsou na základě spontánních hlášení, kazuistik a případů z neintervenčních studií uvedeny v tabulce 1 a jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Odpovídající kategorie frekvencí je založena na následující terminologii: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1. Přehled nežádoucích účinků objevujících se u pacientů léčených tocilizumabem
| SOC (třídy orgánovýchsystémů) dle MedDRA | Kategorie frekvence s preferovaným termínem | ||||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | |
| Infekce a infestace | Infekce horních cest dýchacích | Flegmóna, pneumonie, orální herpes simplex,herpes zoster | Divertikulitida | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Leukopenie, neutropenie, hypofibrinogenemie | ||||
| Poruchy imunitníhosystému | Anafylaxe (fatální)1,2,3 | ||||
| Endokrinníporuchy | Hypothyroidismus | ||||
| Poruchymetabolismu a výživy | Hypercholest erolemie* | Hypertriglycerid emie | |||
| Poruchynervového systému | Bolest hlavy, závrať | ||||
| SOC (třídy orgánových systémů) dleMedDRA | Kategorie frekvence s preferovaným termínem | ||||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | |
| Poruchy oka | Konjunktivitida | ||||
| Cévní poruchy | Hypertenze | ||||
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | Kašel, dyspnoe | ||||
| Gastrointestinální poruchy | Bolest břicha,ulcerace úst, gastritida | Stomatitida,žaludeční vřed | |||
| Poruchy jater ažlučových cest | Polékové poškození jater, hepatitida,ikterus | Jaterní selhání | |||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka, pruritus,kopřivka | Stevensův-Johnsonůvsyndrom3 | |||
| Poruchy ledvin amočových cest | Nefrolithiáza | ||||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Reakce v místě vpichuinjekce | Periferní otok, hypersenzitivní reakce | |||
| Vyšetření | Zvýšení jaterních aminotransferáz, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení celkovéhobilirubinu* | ||||
* Včetně zvýšených hodnot získaných v rámci běžného laboratorního sledování (viz text níže)
1 Viz bod 4.3
2 Viz bod 4.4
3 Tento nežádoucí účinek byl identifikován v rámci sledování v době po uvedení na trh, nebyl ale pozorován
v kontrolovaných studiích. Kategorie frekvencí byla odhadnuta jako horní limit 95% intervalu spolehlivosti vypočítaného na
základě celkového počtu pacientů vystavených tocilizumabu ve studiích.
Popis vybraných nežádoucích účinků (subkutánní podání)
Pacienti s RA
Bezpečnost tocilizumabu při subkutánním podání u RA zahrnuje dvojitě zaslepená, kontrolovaná, multicentrická studie, SC-I. SC-I byla noninferioritní studie, která porovnávala účinnost a bezpečnost dávky 162 mg podané jednou týdně versus 8 mg/kg intravenózně u 1 262 pacientů s RA. Všichni pacienti zároveň dostávali nebiologické DMARD. Bezpečnost a imunogenita pozorované u tocilizumabu podávaného subkutánně byly shodné se známým bezpečnostním profilem tocilizumabu podávaného intravenózně a nebyly pozorovány žádné nové ani neočekávané nežádoucí reakce na přípravek (viz tabulka 1). Byla pozorována vyšší četnost reakcí v místě vpichu injekce u subkutánního ramene v porovnání se subkutánní injekcí s placebem v intravenózním rameni.
Reakce v místě vpichu injekce
Během 6měsíční kontrolované části studie SC-I byla četnost reakcí v místě vpichu injekce 10,1 % (64/631) u týdenních subkutánních injekcí s tocilizumabem a 2,4 % (15/631) u týdenních subkutánních injekcí s placebem (intravenózní skupina). Tyto reakce v místě vpichu injekce (zahrnující erytém, pruritus, bolest, hematom) byly lehké až středně těžké. Většina vymizela bez jakékoli léčby a u nikoho nebylo třeba přerušení léčby.
Imunogenita
V 6měsíční kontrolované části studie SC-I byly u celkového počtu 625 pacientů léčených
tocilizumabem s týdenní dávkou 162 mg testovány protilátky proti tocilizumabu. U pěti pacientů
(0,8 %) se vytvořily pozitivní protilátky proti tocilizumabu; všichni tito pacienti vytvářeli neutralizační
protilátky proti tocilizumabu. Jeden pacient byl pozitivně testován na izotyp IgE (0,2 %).
V 6měsíční kontrolované části studie SC-II byly u celkového počtu 434 pacientů léčených tocilizumabem s dávkou 162 mg každý druhý týden testovány protilátky proti tocilizumabu. U sedmi pacientů (1,6 %) se vytvořily pozitivní protilátky proti tocilizumabu; z nich u šesti (1,4 %) se vytvořily neutralizační protilátky proti tocilizumabu. Čtyři pacienti byli pozitivně testováni na izotyp IgE
(0,9 %).
Nebyla pozorována žádná korelace mezi tvorbou protilátek a klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky.
Neutrofily
Během rutinního laboratorního monitorování u 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I se pokles počtu neutrofilů pod 1 × 109/ l objevil u 2,9 % pacientů dostávající týdně subkutánní dávky.
Neexistují žádné přímé důkazy o vztahu mezi snížením počtu neutrofilů pod 1 × 109/ l a výskytem závažných infekcí.
Trombocyty
Během rutinního laboratorního monitorování u 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I se nevyskytl pokles trombocytů pod ≤ 50 × 103/μl u žádného pacienta dostávající týdně subkutánní dávky.
Elevace jaterních aminotransferáz
Během rutinního laboratorního monitorování u 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I se zvýšení ALT ≥ 3 × ULN vyskytlo u 6,5 % pacientů a zvýšení AST ≥ 3 × ULN u 1,4 % pacientů při týdenních subkutánních dávkách.
Lipidové parametry
Během rutinního laboratorního monitorování u 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I došlo u 19 % pacientů k trvalému zvýšení hodnot celkového cholesterolu na > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), přičemž u 9 % pacientů došlo k trvalému zvýšení LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) při týdenních subkutánních dávkách.
Pacienti se sJIA
Bezpečnostní profil subkutánně podávaného tocilizumabu byl hodnocen u 51 pediatrických pacientů (ve věku od 1 do 17 let) se sJIA. Typ nežádoucích účinků u pacientů se sJIA se obecně podobal typu nežádoucích účinků u pacientů s RA (viz bod 4.8).
Infekce
Výskyt infekcí u pacientů se sJIA léčených subkutánně podávaným tocilizumabem byl srovnatelný s výskytem infekcí u pacientů se sJIA léčených intravenózně podávaným tocilizumabem.
Reakce v místě vpichu
Ve studii subkutánně podávaného tocilizumabu (WA28118) se reakce v místě vpichu vyskytly celkem u 41,2 % (21/51) pacientů se sJIA. Nejčastěji hlášenými reakcemi v místě vpichu byly erytém, pruritus, bolest a otok. Většina hlášených reakcí v místě vpichu byla stupně 1 a všechny hlášené reakce v místě vpichu byly nezávažné a žádná si nevyžádala ukončení léčby ani její přerušení.
Imunogenita
Ve studii se subkutánním podáním (WA28118) mělo 46 z 51 (90,2 %) pacientů testovaných na protilátky proti tocilizumabu při zahájení léčby nejméně jeden výsledek screeningového testu po zahájení léčby. U žádného pacienta nedošlo k tvorbě protilátek proti tocilizumabu po zahájení léčby.
Laboratorní odchylky
V 52týdenní otevřené studii se subkutánním podáním (WA28118) došlo u 23,5 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem k poklesu počtu neutrofilů pod 1 × 109/l. U 2 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem došlo k poklesu počtu trombocytů pod 100 × 103/μl. U 9,8 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem došlo k elevaci ALT a u 4,0 %
k elevaci AST ≥ 3 × ULN.
Lipidové parametry
V 52týdenní otevřené studii se subkutánním podáním (WA28118) došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 23,4 % pacientů a celkového cholesterolu
na ≥ 200 mg/dl u 35,4 % pacientů.
Pacienti s pJIA
Bezpečnostní profil subkutánně podávaného tocilizumabu byl také hodnocen u 52 pediatrických pacientů s pJIA. Celková expozice pacientů tocilizumabu v celkové populaci exponovaných pacientů s pJIA byla 184,4 pacientoroků v případě intravenózně podávaného tocilizumabu a 50,4 pacientoroků v případě subkutánně podávaného tocilizumabu. Bezpečnostní profil byl u pacientů s pJIA obecně konzistentní se známým bezpečnostním profilem tocilizumabu s výjimkou reakcí v místě vpichu (viz tabulka 1). U pacientů s pJIA se po subkutánních injekcích vyskytly častěji reakce v místě vpichu ve srovnání s dospělými pacienty s RA.
Infekce
Ve studii subkutánně podávaného tocilizumabu byl výskyt infekcí u pacientů s pJIA léčených subkutánním tocilizumabem srovnatelný s výskytem infekcí u pacientů s pJIA léčených intravenózním tocilizumabem.
Reakce v místě vpichu
Reakce v místě vpichu po subkutánním podání tocilizumabu se vyskytly celkem u 28,8 % (15/52) pacientů s pJIA. Tyto reakce se vyskytly u 44 % pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg ve srovnání se 14,8 % pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg. Nejčastějšími reakcemi v místě vpichu byly erytém, otok, hematom, bolest a pruritus. Všechny hlášené reakce v místě vpichu byly nezávažné příhody stupně 1 a žádná si nevyžádala ukončení léčby ani její přerušení.
Imunogenita
Ve studii se subkutánním podáním došlo u 5,8 % (3/52) pacientů k tvorbě pozitivních neutralizačních protilátek proti tocilizumabu, aniž by došlo k rozvoji závažné nebo klinicky významné hypersenzitivní reakce. Jeden pacient z těchto tří pacientů následně předčasně ukončil účast ve studii. Nebyla pozorována žádná korelace mezi tvorbou protilátek a klinickou odpovědí nebo nežádoucími příhodami.
Laboratorní odchylky
Při běžném laboratorním sledování celkové populace pacientů vystavených tocilizumabu došlo u 15,4 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně k poklesu počtu neutrofilů pod 1 × 109/l. U 9,6 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem došlo k elevaci ALT a u
3,8 % k elevaci AST ≥ 3 × ULN. U žádného pacienta léčeného subkutánně podávaným tocilizumabem nedošlo k poklesu počtu trombocytů na ≤ 50 × 103/μl.
Lipidové parametry
Ve studii se subkutánním podáním došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na
≥ 130 mg/dl u 14,3 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 12,8 % pacientů.
Pacienti s GCA
Bezpečnost tocilizumabu při subkutánním podání byla hodnocena v jedné studii fáze III (WA28119) s 251 pacienty s GCA. Během 12měsíční dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fáze studie byla
celková expozice tocilizumabu 138,5 pacientoroků. Celkový bezpečnostní profil v léčených skupinách
byl konzistentní se známým bezpečnostním profilem tocilizumabu (viz tabulka 1).
Infekce
Výskyt infekcí/závažných infekcí byl vyvážen ve skupině s tocilizumabem jednou týdně
(200,2/9,7 příhod na 100 pacientoroků) vs. placebo plus 26týdenní postupné vysazování prednisonu (156,0/4,2 příhod na 100 pacientoroků) a placebo plus 52týdenní postupné vysazování
(210,2/12,5 příhod na 100 pacientoroků).
Reakce v místě vpichu
Ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně hlásilo celkem 6 % (6/100) pacientů nežádoucí účinek v místě vpichu subkutánní injekce. Žádná reakce v místě vpichu nebyla hlášena jako závažná nežádoucí příhoda ani nevyžadovala vysazení léčby.
Imunogenita
U jednoho pacienta (1,1 %, 1/95) ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně došlo k tvorbě pozitivních neutralizačních protilátek proti tocilizumabu, i když se nejednalo o izotyp IgE. U pacienta nedošlo k rozvoji hypersenzitivní reakce ani reakce v místě vpichu.
Neutrofily
Během laboratorních měření v rámci 12měsíční kontrolované studie tocilizumabu došlo u 4 % pacientů ve skupině s přípravkem RoActemra podávaným subkutánně jednou týdně k poklesu počtu neutrofilů pod 1 × 109/l. Ve skupinách s placebem plus postupně vysazovaným prednisonem k poklesu nedošlo.
Trombocyty
Během rutinního laboratorního měření v rámci 12měsíční kontrolované studie tocilizumabu byl u jednoho pacienta (1 %, 1/100) ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně zjištěn jednorázový přechodný pokles počtu trombocytů na < 100 × 103/μl, který nebyl spojen
s krvácením. Ve skupinách s placebem plus postupně vysazovaným prednisonem k poklesu počtu trombocytů pod 100 × 103/μl nedošlo.
Elevace jaterních aminotransferáz
Během rutinního laboratorního měření v rámci 12měsíční kontrolované studie tocilizumabu bylo u 3 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně zjištěno zvýšení ALT ≥ 3 × ULN ve srovnání se 2 % pacientů ve skupině s placebem plus 52týdenním postupným
vysazováním prednisonu a se žádným pacientem ve skupině s placebem plus 26týdenním postupným vysazováním prednisonu. Ke zvýšení AST > 3 × ULN došlo u 1 % pacientů ve skupině
s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně ve srovnání s 0 % pacientů v obou skupinách s placebem plus postupným vysazováním prednisonu.
Lipidové parametry
Během rutinního laboratorního měření v rámci 12měsíční kontrolované studie tocilizumabu bylo u 34 % pacientů zjištěno trvalé zvýšení celkového cholesterolu > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z nichž 15 %
s trvalým zvýšením LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) patřilo do skupiny s tocilizumabem podávaným
subkutánně jednou týdně.
Popis vybraných nežádoucích účinků (intravenózní podání)
Pacienti s RA
Bezpečnost tocilizumabu byla hodnocena v 5 dvojitě zaslepených studiích fáze III a jejich prodloužených fázích (viz bod 5.1).
Kontrolní soubor zahrnuje všechny pacienty v období dvojitě zaslepené fáze každé klíčové studie od randomizace do období první změny léčebného režimu nebo po dosažení dvou let. Ve 4 studiích trvalo
kontrolované období léčby 6 měsíců a v jedné studii trvalo až 2 roky. Ve dvojitě zaslepených, kontrolovaných studiích dostávalo 774 pacientů tocilizumab v dávce 4 mg/kg v kombinaci s MTX, 1 870 pacientů dostávalo tocilizumab v dávce 8 mg/kg v kombinaci s MTX/jinými DMARD a
288 pacientů dostávalo tocilizumab v dávce 8 mg/kg v monoterapii.
Soubor celkové expozice zahrnuje pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku tocilizumabu buď
v období dvojitě zaslepené, kontrolované části, nebo v otevřené prodloužené fázi těchto studií.
Z celkem 4 009 pacientů v tomto souboru dostávalo 3 577 pacientů léčbu po dobu alespoň 6 měsíců,
3 296 po dobu alespoň 1 roku, 2 806 dostávalo léčbu po dobu alespoň 2 let a 1 222 po dobu 3 let.
Infekce
V 6měsíčních kontrolovaných studiích byl počet všech infekcí zaznamenaných při podávání tocilizumabu 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD 127 příhod na 100 pacientoroků v porovnání se 112 příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem spolu s tradičními DMARD. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový počet infekcí při používání tocilizumabu 108 příhod na
100 pacientoroků expozice.
V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byl počet závažných infekcí v souvislosti
s tocilizumabem 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD 5,3 příhod na 100 pacientoroků expozice
v porovnání s 3,9 příhodami na 100 pacientoroků expozice ve skupině s placebem spolu s tradičními DMARD. Ve studiích monoterapie byl počet závažných infekcí 3,6 příhod na 100 pacientoroků expozice u tocilizumabu a 1,5 příhody na 100 pacientoroků expozice ve skupině MTX.
V souboru dlouhodobé expozice byla celková míra závažných infekcí (bakteriálních, virových
a mykotických) 4,7 příhod na 100 pacientoroků. Zaznamenané závažné infekce, z nichž některé byly fatální, zahrnovaly aktivní tuberkulózu, která se může projevit jako intrapulmonární nebo extrapulmonární onemocnění, invazivní plicní infekci včetně kandidózy, aspergilózy, kokcidioidomykózy a infekci způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii, flegmónu, herpes zoster, gastroenteritidu, divertikulitidu, sepsi a bakteriální artritidu. Byly rovněž zaznamenány případy oportunních infekcí.
Intersticiální plicní onemocnění
Porucha plicních funkcí může zvýšit riziko rozvoje infekcí. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (včetně pneumonitidy a plicní fibrózy), některé z nich končily fatálně.
Gastrointestinální perforace
Při léčbě tocilizumabem byl v průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií celkový výskyt gastrointestinálních perforací 0,26 příhod na 100 pacientoroků. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový výskyt gastrointestinálních perforací 0,28 příhod na 100 pacientoroků. Hlášení gastrointestinálních perforací při léčbě byla primárně zaznamenávána jako komplikace divertikulitidy a zahrnovala generalizovanou purulentní peritonitidu, perforaci dolní části GIT, píštěle a abscesy.
Reakce související s infuzí
V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky v souvislosti s infuzí (vybrané příhody se objevují v průběhu nebo do 24 hodin po aplikaci infuze) zaznamenány u 6,9 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD a u 5,1 % ve skupině pacientů s placebem spolu s tradičními DMARD. Nežádoucí účinky zaznamenané během aplikace infuze zahrnovaly primárně epizody hypertenze; příhody zaznamenané během 24 hodin po ukončení infuze byly bolest hlavy a kožní reakce (vyrážka, urtikarie). Tyto nežádoucí účinky nelimitovaly léčbu.
Výskyt anafylaktických reakcí (objevujících se u celkem 8/4 009 pacientů; 0,2 %) byl několikanásobně vyšší u dávky 4 mg/kg v porovnání s dávkou 8 mg/kg. Klinicky významné hypersenzitivní reakce spojené s podáváním tocilizumabu a vyžadující přerušení léčby byly zaznamenány u 56 ze 4 009 (1,4 %) léčených pacientů během kontrolovaných a otevřených klinických studií. Tyto reakce byly obvykle pozorovány během druhé až páté infuze (viz bod 4.4). Po udělení
registrace byla během léčby tocilizumabem podaným intravenózně hlášena fatální anafylaktická
reakce (viz bod 4.4).
Imunogenita
Celkový počet 2 876 pacientů byl testován na protilátky proti tocilizumabu v 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích. Ze 46 pacientů (1,6 %), u kterých se vyvinuly protilátky proti tocilizumabu , došlo u 6 k významné reakci z přecitlivělosti, která u 5 z nich vedla k trvalému ukončení léčby. U třiceti pacientů (1,1 %) se vyvinuly neutralizační protilátky.
Neutrofily
V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu neutrofilů pod 1 × 109/ l objevil u 3,4 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s poklesem u < 0,1 % pacientů dostávajících placebo v kombinaci s tradičními DMARD. Přibližně u poloviny pacientů, u kterých došlo k poklesu ANC < 1 × 109/ l, došlo k tomuto poklesu v průběhu
8 týdnů po zahájení terapie. Pokles pod 0,5 × 109/ l byl zaznamenán u 0,3 % pacientů dostávajících
tocilizumab 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD. Byly hlášeny infekce s neutropenií.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence poklesu počtu neutrofilů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.
Trombocyty
V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu trombocytů pod 100 × 103/µl objevil u 1,7 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s < 1 % pacientů dostávajících placebo spolu s tradičními DMARD. Tento pokles se objevil bez spojitosti s krvácivými příhodami.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence poklesu počtu trombocytů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.
Po uvedení přípravku na trh byla velmi vzácně hlášena pancytopenie.
Elevace jaterních aminotransferáz
V průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií bylo přechodné zvýšení
ALT/AST > 3 × ULN pozorováno u 2,1 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg
v porovnání s 4,9 % pacientů užívajících MTX a 6,5 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce
8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s 1,5 % pacientů dostávajících placebo s tradičními
DMARD.
Přidání potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků (např. MTX) k tocilizumabu podávanému v monoterapii vedlo ke zvýšení frekvence těchto elevací. Elevace ALT/AST > 5 × ULN byla
pozorována u 0,7 % pacientů dostávajících tocilizumab v monoterapii a u 1,4 % pacientů dostávajících tocilizumab v kombinaci s tradičními DMARD, u většiny z nich byla léčba tocilizumabem trvale ukončena. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze zjištěná incidence nepřímého bilirubinu vyššího než ULN, v rámci rutinního laboratorního vyšetření, byla 6,2 % u pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg + DMARD. U celkem 5,8 % pacientů bylo zaznamenáno zvýšení nepřímého bilirubinu na > 1 až 2 × ULN a 0,4 % pacientů mělo zvýšení na > 2 × ULN.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence elevací ALT/AST stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.
Lipidové parametry
Zvýšení hodnot lipidových parametrů, jako je například celkový cholesterol, triglyceridy, LDL cholesterol a/nebo HDL cholesterol, bylo v průběhu 6měsíčních kontrolovaných studií hlášené často. V rámci běžných laboratorních kontrol bylo zjištěno, že přibližně u 24 % pacientů, kteří v klinických studiích dostávali tocilizumab, došlo k trvalému zvýšení hodnot celkového cholesterolu na
≥ 6,2 mmol/l, přičemž u 15 % pacientů došlo k trvalému zvýšení hodnot LDL na ≥ 4,1 mmol/l. Zvýšené lipidové parametry odpověděly na léčbu hypolipidemiky.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence elevací lipidových parametrů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.
Kožní reakce
V postmarketingovém sledování byl vzácně hlášen výskyt Stevensova-Johnsonova syndromu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o předávkování tocilizumabem. Jeden případ náhodného předávkování byl zaznamenán u pacienta s mnohočetným myelomem, který dostal jednotlivou dávku 40 mg/kg podanou intravenózně. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky.
Žádné závažné nežádoucí účinky nebyly pozorovány u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali
jednotlivé dávky až do 28 mg/kg, byla pozorována pouze dávku limitující neutropenie.
Farmakologické vlastnosti - ROACTEMRA 162MG
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu: ATC kód: L04AC07.
Mechanismus účinku
Tocilizumab se váže specificky jak na rozpustnou, tak i membranózní část receptorů IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). Bylo prokázáno, že tocilizumab inhibuje přenos signálu zprostředkovaného
sIL-6R a mIL-6R. IL-6 je pleiotropní prozánětlivý cytokin produkovaný různými typy buněk včetně T a B-buněk, monocytů a fibroblastů. IL-6 se účastní rozličných fyziologických procesů, jako je aktivace T-buněk, indukce sekrece imunoglobulinů, indukce syntézy jaterních proteinů akutní fáze a stimulace hemopoézy. IL-6 se podílí na patogenezi onemocnění včetně zánětlivých onemocnění, osteoporózy a neoplazmat.
Farmakodynamické účinky
V klinických studiích RA s tocilizumabem byl pozorován rychlý pokles CRP, sedimentace erytrocytů (FW), sérového amyloidu A (SAA) a fibrinogenu. V souladu s účinky na reaktanty akutní fáze byla léčba tocilizumabem spojena s poklesem počtu trombocytů k normálním hodnotám. Bylo pozorováno zvýšení hladin hemoglobinu. Tocilizumab snižuje posilující účinky IL-6 na produkci hepcidinu, což vede ke zvýšení dostupnosti železa. U léčených pacientů byl pozorován pokles hladin CRP
k normálním hodnotám již ve 2. týdnu a pokles přetrvával po celou dobu léčby.
V klinické studii WA28119 s GCA byly zjištěny podobné rychlé poklesy CRP a ESR spolu s mírným zvýšením střední barevné koncentrace (MCHC). U zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván tocilizumab v dávkách od 2 do 28 mg/kg intravenózně a v dávkách od 81 do 162 mg subkutánně,
klesal absolutní počet neutrofilů k nejnižším hodnotám 2 až 5 dnů po podání. Poté se počet neutrofilů vrátil k výchozím hodnotám způsobem závislým na dávce.
Pacienti s RA a GCA po podání tocilizumabu vykazují srovnatelné (se zdravými jedinci) snížení
absolutního počtu neutrofilů (viz bod 4.8).
Subkutánní podání
Pacienti s RA
Klinická účinnost
Účinnost subkutánního podání tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA a radiografické odpovědi byla hodnocena ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Pro studii I (SC-I) byli vhodní pacienti > 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, kteří měli alespoň 4 bolestivé a 4 oteklé klouby na začátku léčby. Všem pacientům byly současně podávány nebiologické DMARD. Pro studii II (SC-II) byli vhodní
pacienti > 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR,
kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů na začátku léčby.
Přechod z intravenózní dávky 8 mg/kg jednou za 4 týdny na subkutánní dávku 162 mg jednou týdně změní expozici u pacienta. Míra se liší podle tělesné hmotnosti pacienta (zvýšení u pacientů s nižší hmotností a snížení u pacientů s vyšší hmotností), ale klinický výsledek je v souladu s pozorovanými výsledky u pacientů léčených intravenózně.
Klinická odpověď
Studie SC-I hodnotila pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní RA, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD, kde přibližně 20 % mělo v minulosti nedostatečnou odpověď na alespoň jeden TNF inhibitor. Ve studii SC-I 1 262 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 s dávkou 162 mg tocilizumabu subkutánně každý týden nebo s dávkou 8 mg/kg tocilizumabu intravenózně jednou za 4 týdny v kombinaci s nebiologickými DMARD. Primární cílový parametr účinnosti v této studii byl rozdíl v poměru pacientů, kteří dosáhli odpovědi podle ACR20 ve 24. týdnu. Výsledky ze studie SC-I jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2. Odpovědi dle ACR ve studii SC-I (% pacientů) ve 24. týdnu
| SC-Ia | ||
| TCZ s.c. 162 mg každý týden+ DMARDn = 558 | TCZ i.v. 8 mg/kg+ DMARDn = 537 | |
| ACR20 24. týden | 69,4 % | 73,4 % |
| Vážený rozdíl (95% CI) | -4,0 (-9,2; 1,2) | |
| ACR50 24. týden | 47,0 % | 48,6 % |
| Vážený rozdíl (95% CI) | -1,8 (-7,5; 4,0) | |
| ACR70 24. týden | 24,0 % | 27,9 % |
| Vážený rozdíl (95% CI) | -3,8 (-9,0; 1,3) | |
DMARD - chorobu modifikující antirevmatické léky TCZ - tocilizumab
i.v. - intravenózní
s.c. - subkutánní
a - Per Protocol Population (populace léčená podle protokolu)
Pacienti ve studii SC-I měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity onemocnění (DAS28) 6,6 v subkutánním rameni a 6,7 v intravenózním rameni. Ve 24. týdnu bylo u pacientů v obou ramenech pozorováno významné snížení (průměrné zlepšení) skóre DAS28 o 3,5 oproti skóre před začátkem
léčby a se srovnatelným poměrem pacientů, kteří dosáhli DAS28 klinické remise (DAS28 < 2,6) v subkutánním rameni (38,4 %) a v intravenózním rameni (36,9 %).
Radiografická odpověď
Radiografická odpověď po subkutánním podání tocilizumabu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, kontrolované, multicentrické studii u pacientů s aktivní RA (SC-II). Studie SC-II hodnotila pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní RA, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD, kde přibližně 20 % mělo v minulosti nedostatečnou odpověď na alespoň jeden TNF inhibitor. Vhodnými pacienty byli > 18 let s aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, a kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů na začátku léčby. Ve studii SC-II 656 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 s dávkou 162 mg tocilizumabu subkutánně každý druhý týden nebo jim bylo podáváno placebo, v kombinaci
s nebiologickými DMARD.
Ve studii SC-II byla inhibice strukturálního poškození kloubů hodnocena radiograficky a vyjádřena změnou od úvodu studie ve van der Heijde modifikovaném průměru celkového Sharp skóre (mTSS). Ve 24. týdnu měla inhibice strukturálního poškození kloubů významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících tocilizumab subkutánně v porovnání s placebem (střední hodnota mTSS 0,62 versus 1,23, p = 0,0149 van Elteren). Tyto výsledky jsou shodné s výsledky pozorovanými u pacientů léčených tocilizumabem intravenózně.
Ve studii SC-II ve 24. týdnu byly odpovědi u pacientů léčených tocilizumabem subkutánně s podáním každý druhý týden ACR20 60,9 %, ACR50 39,8 % a ACR70 19,7 % ve srovnání s placebem, kde odpovědi byly ACR20 31,5 %, ACR50 12,3 % a ACR70 5,0 %. Pacienti na začátku léčby měli průměr DAS28 6,7 v subkutánním rameni a 6,6 v rameni s placebem. Ve 24. týdnu bylo pozorováno výrazné snížení DAS28 oproti hodnotám na začátku léčby, a to o 3,1 v subkutánním rameni a o 1,7 v rameni
s placebem. Skóre DAS28 < 2,6 bylo pozorováno u 32 % v subkutánním rameni a u 4,0 % v rameni s placebem.
Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života
Ve studii SC-I bylo průměrné snížení HAQ-DI 0,6 od začátku léčby až do 24. týdne v obou ramenech, subkutánním i intravenózním. Poměr pacientů, kteří dosáhli klinicky relevantního zlepšení HAQ-DI ve 24. týdnu (změna od počátku léčby o ≥ 0,3 jednotek) byl také srovnatelný v subkutánním rameni (65,2 %) versus v intravenózním rameni (67,4 %) s váženým rozdílem v poměru 2,3% (95% interval spolehlivosti 8,1; 3,4). U SF-36 byla průměrná změna 6,22 v subkutánním rameni a 6,54
v intravenózním rameni od začátku léčby do 24. týdne a fyzické složky skóre byly také podobné v subkutánním rameni (9,49) a intravenózním rameni (9,65).
Ve studii SC -II bylo průměrné snížení HAQ-DI ve 24. týdnu od začátku léčby výrazně vyšší u pacientů léčených tocilizumabem subkutánně, podaného každý druhý týden (0,4) v porovnání
s placebem (0,3). Poměr pacientů, kteří dosáhli klinicky relevantního zlepšení HAQ-DI ve 24. týdnu (změna od počátku léčby o ≥ 0,3 jednotek) byl vyšší u subkutánního podání každý druhý týden (58 %) v porovnání s placebem (46,8 %). SF-36 (průměrná změna psychických a fyzických složek skóre) byla výrazně vyšší u skupiny se subkutánně podávaným tocilizumabem (6,5 a 5,3) než u skupiny
s placebem (3,8 a 2,9).
Subkutánní podání
Pacienti se sJIA
Klinická účinnost
U pediatrických pacientů se sJIA ve věku od 1 do 17 let byla provedena 52týdenní otevřená, multicentrická studie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti (WA28118) ke stanovení vhodné subkutánní dávky tocilizumabu, která by měla srovnatelný farmakokinetický, farmakodynamický a bezpečnostní profil jako intravenózní režim.
Způsobilí pacienti dostávali po dobu 52 týdnů tocilizumab v dávkách podle tělesné hmotnosti: pacienti
s tělesnou hmotností ≥ 30 kg (n = 26) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každý týden a pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg (n = 25) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každých 10 dnů (n = 8)
nebo každé 2 týdny (n = 17). Celkem 26 (51 %) z těchto 51 pacientů dosud nebylo léčeno a 25 (49 %) z těchto 51 pacientů užívalo tocilizumab intravenózně a při zahájení studijní léčby bylo převedeno na subkutánní podání.
Výsledky průzkumu účinnosti prokázaly, že subkutánně podávaný tocilizumab zlepšil všechny zkoumané parametry účinnosti včetně skóre „Juvenile Arthritis Disease Activity Score“ (JADAS)-71 u pacientů bez předchozí léčby tocilizumabem a zachoval všechny zkoumané parametry účinnosti u pacientů převedených z intravenózní na subkutánní léčbu, a to během celé studie u pacientů v obou skupinách tělesné hmotnosti (< 30 kg a ≥ 30 kg).
Subkutánní podání
Pacienti s pJIA
Klinická účinnost
U pediatrických pacientů s pJIA ve věku od 1 do 17 let byla provedena 52týdenní otevřená, multicentrická studie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti ke stanovení vhodné subkutánní dávky tocilizumabu, která měla srovnatelný farmakokinetický, farmakodynamický a bezpečnostní profil jako intravenózní režim.
Způsobilí pacienti dostávali po dobu 52 týdnů tocilizumab v dávkách podle tělesné hmotnosti: pacienti
s tělesnou hmotností ≥ 30 kg (n = 25) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každé 2 týdny a pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg (n = 27) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každé 3 týdny. Z těchto
52 pacientů dosud nebylo léčeno 37 (71 %) pacientů a 15 (29 %) pacientů užívalo intravenózní léčbu a
při zahájení studie bylo převedeno na subkutánní léčbu.
Režimy se subkutánním podáním tocilizumabu 162 mg každé 3 týdny v případě pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg a 162 mg každé 2 týdny v případě pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg zajišťují farmakokinetickou expozici a farmakodynamické odpovědi potvrzující výsledky účinnosti i bezpečnosti obdobné těm, kterých bylo dosaženo u režimů intravenózně podávaného tocilizumabu k léčbě pJIA.
Výsledky průzkumu účinnosti prokázaly, že subkutánně podávaný tocilizumab zlepšil medián skóre
„Juvenile Arthritis Disease Activity Score“ (JADAS)-71 u pacientů bez předchozí léčby a zachoval medián JADAS-71 u pacientů převedených z intravenózního na subkutánní podání, a to během celé studie u pacientů v obou skupinách tělesné hmotnosti (< 30 kg a ≥ 30 kg).
Subkutánní podání
Pacienti s GCA
Klinická účinnost
Studie WA28119 byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie superiority fáze III, která hodnotila účinnost a bezpečnost tocilizumabu u pacientů s GCA.
Do studie bylo zařazeno 251 pacientů s novou nebo relabující GCA, kteří byli vždy zařazeni do jednoho ze čtyř léčebných ramen. Studie se skládala z 52týdenního zaslepeného období (část 1) a následujícího 104týdenního otevřeného prodlužovacího období (část 2). Část 2 měla za účel popsat dlouhodobou bezpečnost a udržení účinnosti po 52týdenní léčbě tocilizumabem, prozkoumat výskyt relapsu a potřebu léčby po 52 týdnech a získat informace o možném dlouhodobém steroidy šetřícím účinku léčivého přípravku.
Porovnávaly se dvě dávky tocilizumabu podávaného subkutánně (162 mg jednou týdně a 162 mg
každé dva týdny) a dvě různé kontrolní skupiny s placebem randomizované v poměru 2:1:1:1.
Všem pacientům byla poskytnuta základní léčba glukokortikoidem (prednisonem). Obě skupiny s tocilizumabem a jedna skupina s placebem absolvovaly předem stanovený režim postupného vysazení prednisonu během 26 týdnů, zatímco druhá skupina s placebem absolvovala předem
stanovený režim postupného vysazení prednisonu během 52 týdnů, aby se více přiblížila standardní
praxi.
Délka léčby glukokortikoidy během vstupních vyšetření a před zahájením léčby tocilizumabem (nebo placebo) byla podobná ve všech 4 léčených skupinách (viz tabulka 3).
Tabulka 3. Délka léčby kortikosteroidy během vstupního vyšetření ve studii WA28119
| Placebo + 26 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 50 | Placebo + 52 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 51 | Tocilizumab 162 mg s.c.1 × týdně + 26 týdnůpostupně vysazovanýprednison n = 100 | Tocilizumab 162 mg s.c. každé 2 týdny + 26 týdnůpostupně vysazovaný prednisonn = 49 | |
| Délka trvání (dny) | ||||
| Průměr (SD) | 35,7 (11,5) | 36,3 (12,5) | 35,6 (13,2) | 37,4 (14,4) |
| Medián | 42,0 | 41,0 | 41,0 | 42,0 |
| Min - Max | 6-63 | 12-82 | 1-87 | 9-87 |
s.c. - subkutánní
Primární cílový parametr účinnosti hodnocený na základě zastoupení pacientů, u kterých bylo bez steroidů dosaženo trvalé remise v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonem, byl dosažen (tabulka 4).
Hlavní sekundární cílový parametr účinnosti, který také vycházel ze zastoupení pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé remise v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 52 týdnů postupně vysazovaném prednisonem, byl také dosažen (tabulka 4).
Byl zjištěn statisticky významný superiorní účinek tocilizumabu ve srovnání s placebem z hlediska dosažení trvalé remise bez steroidů v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonem.
Zastoupení pacientů, u kterých byla dosažena trvalá remise v týdnu 52, je uvedeno v tabulce 4.
Sekundární cílové parametry
Hodnocení doby do prvního relapsu GCA prokázalo významně nižší riziko relapsu ve skupině
s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem a placebem plus 52 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem a ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně každé dva týdny ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (při srovnání s hladinou významnosti 0,01).
Tocilizumab podávaný subkutánně v dávce jednou týdně dále vedl ke klinicky smysluplnému snížení rizika relapsu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem u pacientů, kteří byli do studie zařazeni s relabující GCA, i u pacientů s novou GCA (tabulka 4).
Kumulativní dávka glukokortikoidu
Kumulativní dávka prednisonu v týdnu 52 byla významně nižší v obou skupinách s tocilizumabem RoActemra než v obou skupinách s placebem (tabulka 4). V samostatné analýze pacientů, kteří dostali záchranný prednison k léčbě relapsu GCA během prvních 52 týdnů, se kumulativní dávka prednisonu výrazně lišila. Medián dávek pro pacienty se záchrannou léčbou ve skupině s tocilizumabem jednou týdně a každé dva týdny byl 3 129,75 mg, resp. 3 847 mg. Obě hodnoty byly značně nižší než ve skupině s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (4 023,5 mg) a s placebem plus 52 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (5 389,5 mg).
Tabulka 4. Výsledky účinnosti ze studie WA28119
| Placebo + 26 týdn ů postupně vysazovaný prednisonn = 50 | Placebo + 52 tý dnů postupně vysazovaný prednisonn = 51 | Tocilizumab 162 mg s.c.1 x týdně + 26 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 100 | Tocilizumab 162 mgs.c. každé2 týdny + 26 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 49 | |
| Primární cílový parametr | ||||
| ****Trvalá remise (skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 26) | ||||
| Pacienti s odpovědí v týdnu 52, n (%) | 7 (14 %) | 9 (17,6 %) | 56 (56 %) | 26 (53,1 %) |
| Neupravený rozdíl v zastoupení | N/A | N/A | 42 %* | 39,06 %* |
| (99,5% CI) | (18,00; 66,00) | (12,46; 65,66) | ||
| Hlavní sekundární cílový parametr | ||||
| Trvalá remise (skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 52) | ||||
| Pacienti s odpovědí v týdnu 52, n (%) | 7 (14 %) | 9 (17,6 %) | 56 (56 %) | 26 (53,1 %) |
| Neupravený rozdíl v zastoupení | N/A | N/A | 38,35 %* | 35,41 %* |
| (99,5% CI) | (17,89; 58,81) | (10,41; 60,41) | ||
| Ostatní sekundární cílové parametry | ||||
| Doba do prvního relapsu GCA¹ (skupiny | N/A | N/A | 0,23* (0,11; 0,46)0,39** (0,18; 0,82)0,23*** (0,09; 0,61)0,36(0,13; 1,00)0,25*** (0,09; 0,70)0,44(0,14; 1,32) | 0,28** (0,12; 0,66)0,48(0,20; 1,16)0,42(0,14; 1,28)0,67(0,21; 2,10)0,20*** (0,05; 0,76)0,35(0,09; 1,42) |
| s tocilizumabem vs. placebo + 26) | ||||
| HR (99% CI) | ||||
| Doba do prvního relapsu GCA¹ (skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 52) | N/A | N/A | ||
| HR (99% CI) | ||||
| Doba do prvního relapsu GCA¹ (relabující pacienti; skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 26) HR | N/A | N/A | ||
| (99% CI) | ||||
| Doba do prvního relapsu GCA¹ (relabující pacienti; | ||||
| skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 52) HR | N/A | N/A | ||
| (99% CI) | N/A | |||
| Doba do prvního relapsu GCA¹ (noví pacienti; | N/A | |||
| skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 26) HR (99% CI)Doba do prvního relapsu GCA¹ (noví pacienti; | N/A | N/A | ||
| skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 52) HR | ||||
| (99% CI) | ||||
| Kumulativní dávka glukokortikoidu (mg) | ||||
| medián v týdnu 52 (skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 262) | 3 296,00 | N/A | 1 862,00* | 1 862,00* |
| medián v týdnu 52 (skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 522) | N/A | 3 817,50 | 1 862,00* | 1 862,00* |
| Placebo + 26 týdn ů postupně vysazovaný prednisonn = 50 | Placebo + 52 tý dnů postupně vysazovaný prednisonn = 51 | Tocilizumab 162 mg s.c.1 x týdně + 26 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 100 | Tocilizumab 162 mgs.c. každé2 týdny + 26 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 49 | |
| Výzkumné cílové parametry | ||||
| Anualizovaný výskyt relapsů v týdnu 52§Průměr (SD) | 1,74(2,18) | 1,30(1,84) | 0,41(0,78) | 0,67(1,10) |
* p < 0,0001
** p < 0,005 (mez významnosti pro primární a hlavní sekundární testy superiority)
*** Deskriptivní hodnota p < 0,005
**** Relaps: recidivující příznaky nebo symptomy GCA a/nebo ESR ≥ 30 mm/h-nutné zvýšení požadované dávky prednisonu
Remise: nepřítomnost relapsu a normalizace CRP
Trvalá remise: remise od 12. do 52. týdne - pacienti musí dodržovat protokolem definované postupné vysazování prednisonu ¹ Analýza doby (ve dnech) od klinické remise a prvním relapsem
2 Ke stanovení hodnot p se použila van Elterenova analýza neparametrických dat
§ Statistické analýzy nebyly prováděny
N/A - neuplatňuje se
HR - poměr rizik
CI - interval spolehlivosti
s.c. - subkutánní
Výsledky ve vztahu ke kvalitě života
Ve studii WA28119 byly výsledky SF-36 rozděleny na souhrnná skóre fyzické složky (physical component score, PCS) a duševní složky (mental component score, MCS). Průměrná změna PCS z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla vyšší (odpovídající většímu zlepšení) ve skupinách
s tocilizumabem jednou týdně a každé dva týdny (4,10, resp. 2,76) než v obou skupinách s placebem (placebo plus 26 týdnů; -0,28, placebo plus 52 týdnů; -1,49), ačkoliv statisticky významný rozdíl
(p = 0,0024) byl prokázán pouze při srovnání skupiny s tocilizumabem jednou týdně plus 26 týdnů postupně vysazovaný prednison a placebo plus 52 týdnů postupně vysazovaný prednison (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32). Průměrná změna MCS z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla u obou skupin s tocilizumabem jednou týdně a každé dva týdny (7,28, resp. 6,12) vyšší než u skupiny
s placebem plus 52 týdnů postupně vysazovaný prednison (2,84) (ačkoliv se nejednalo o statisticky významné rozdíly [p = 0,0252 pro dávku jednou týdně, p = 0,1468 pro dávku každé dva týdny]), a podobná jako u skupiny s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaný prednison (6,67).
Globální hodnocení pacienta (PGA) bylo provedeno pomocí vizuální analogové škály (VAS) 0 - 100 mm. Střední změna PGA VAS z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla nižší
(odpovídající většímu zlepšení) ve skupinách s tocilizumabem jednou týdně a každé dva týdny (-19,0, resp. -25,3) než v obou skupinách s placebem (placebo plus 26 týdnů -3,4, placebo plus 52 týdnů -7,2), ačkoliv statisticky významný rozdíl byl prokázán pouze při srovnání skupiny s tocilizumabem každé dva týdny plus 26 týdnů postupně vysazovaný prednison s placebem (placebo plus 26 týdnů postupně vysazovaný prednison p = 0,0059 a placebo plus 52 týdnů postupně vysazovaný prednison
p = 0,0081).
Pro všechny skupiny byly stanoveny změny skóre FACIT-Fatigue z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52. Průměrné hodnoty (SD) změn skóre byly následující: tocilizumab jednou týdně plus 26 týdnů 5,61 (10,115), tocilizumab každé dva týdny plus 26 týdnů 1,81 (8,836), placebo plus
26 týdnů 0,26 (10,702) a placebo plus 52 týdnů -1,63 (6,753).
Změna skóre EQ5D z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla 0,10 (0,198) pro tocilizumab
jednou týdně plus 26 týdnů, 0,05 (0,215) pro tocilizumab každé dva týdny plus 26 týdnů, 0,07 (0,293)
pro placebo plus 26 týdnů a -0,02 (0,159) pro placebo plus 52 týdnů.
Vyšší skóre odpovídají zlepšení skóre FACIT-Fatigue i EQ5D.
Intravenózní podání Pacienti s RA
Klinická účinnost
Účinnost tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA byla hodnocena v 5 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Studie I-V zahrnovaly pacienty ≥ 18 let s aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii American College of Rheumatology (ACR), kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů v úvodu léčby.
Ve studii I byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve studiích II, III a V byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s MTX proti placebu a MTX. Ve studii IV byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s dalšími DMARD proti placebu a další DMARD. Primárním výstupem každé z pěti studií bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20 ve 24. týdnu.
Studie I hodnotila 673 pacientů, kteří nebyli v průběhu 6 týdnů před randomizací léčeni MTX a kteří nepřerušili předchozí léčbu MTX z důvodu klinicky závažných toxických nežádoucích účinků nebo nedostatečné klinické odpovědi. Většina pacientů (67 %) nebyla nikdy dříve MTX léčena. Dávky
8 mg/kg tocilizumabu byly podávány každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve srovnávací skupině byl podáván každý týden MTX (dávka titrovaná od 7,5 mg až k maximální dávce 20 mg týdně po dobu 8 týdnů).
Studie II, dvouletá studie s plánovanými analýzami v týdnu 24, týdnu 52 a týdnu 104 hodnotila
1 196 pacientů, kteří neměli dostatečnou klinickou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg nebo placebo jako zaslepená terapie po dobu 52 týdnů v kombinaci se stabilní dávkou MTX (10 mg až 25 mg týdně). Po týdnu 52 mohli všichni pacienti pokračovat v otevřené fázi léčby tocilizumabem v dávce 8 mg/kg. Z pacientů, kteří dokončili studii a kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem + MTX, pokračovalo 86 % pacientů v otevřené fázi léčby tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v roce 2. Primárním cílovým parametrem
v týdnu 24 bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20. V 52. týdnu a
104. týdnu byla druhým hlavním cílovým parametrem prevence poškození kloubů a zlepšení
fyzických funkcí.
Studie III hodnotila 623 pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně).
Studie IV hodnotila 1 220 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab
v dávce 8 mg/kg nebo placebo v kombinaci se stálou dávkou DMARD.
Studie V hodnotila 499 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně nebo netolerovali terapii jedním nebo více antagonisty TNF. Terapie antagonisty TNF byla ukončena před randomizací. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX
(10 až 25 mg týdně).
Klinická odpověď
Ve všech studiích měli pacienti léčení tocilizumabem v dávce 8 mg/kg statisticky významně vyšší odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 v 6. měsíci v porovnání s kontrolní skupinou (tabulka 5). Ve studii I byla převaha tocilizumabu v dávce 8 mg/kg prokázána oproti aktivní kontrolní skupině s MTX. Léčebný účinek byl podobný u pacientů nezávisle na stavu revmatoidního faktoru, věku, pohlaví, rasy, počtu předchozích terapií nebo stavu nemoci. Čas k nástupu účinku byl rychlý (již v týdnu 2) a rozsah odpovědi se během léčby zlepšoval. Pokračování trvající odpovědi bylo pozorováno ještě po 3 letech
v otevřených rozšířených studiích I - V.
U pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg bylo významné zlepšení zaznamenáno ve všech jednotlivých komponentách odpovědí ACR včetně: počtu bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení stavu pacientem i lékařem, skóre indexu disability, hodnocení bolesti a CRP v porovnání s pacienty dostávajícími placebo spolu s MTX nebo dalšími DMARD ve všech studiích.
Pacienti ve studiích I - V měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity ochrany (DAS28)
6,5 - 6,8. U pacientů léčených tocilizumabem bylo v porovnání s pacienty v kontrolované skupině (DAS28 1,3 - 2,1) pozorováno významné snížení (průměrné zlepšení) skóre DAS28 o 3,1 - 3,4 oproti skóre před začátkem léčby. Podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli klinické remise onemocnění podle DAS28 (DAS28 < 2,6), byl významně vyšší u pacientů léčených tocilizumabem (28 - 34 %)
v porovnání s 1 - 12 % pacientů v kontrolní skupině. Ve studii II 65 % pacientů dosáhlo DAS28 < 2,6 ve 104. týdnu, v porovnání se 48 % v 52. týdnu a 33 % pacientů ve 24. týdnu.
V souhrnných analýzách studií II, III a IV bylo procento pacientů dosahujících odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 významně vyšší (59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) ve prospěch skupiny s tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD vs. tocilizumab 4 mg/kg s DMARD (p < 0,03). Podobně procento pacientů dosahujících remise DAS28 (DAS28 < 2,6) bylo významně vyšší (31 % vs. 16 %) u pacientů léčených tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD než u pacientů léčených tocilizumabem 4 mg/kg s DMARD (p < 0,0001).
Tabulka 5. Kontrolované studie, odpovědi dle ACR u placeba/MTX/DMARD (% pacientů)
| Studie I AMBITION | Studie II LITHE | Studie III OPTION | Studie IV TOWARD | Studie V RADIATE | ||||||
| Týd en | TCZ8 mg/kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX | TCZ8 mg/kg + DMARD | PBO + D MARD | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX |
| n = 286 | n = 284 | n = 398 | n = 393 | n = 205 | n = 204 | n = 803 | n = 413 | n = 170 | n = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70 %*** | 52 % | 56 %*** | 27 % | 59 %*** | 26 % | 61 %*** | 24 % | 50 %*** | 10 % |
| 52 | 56 %*** | 25 % | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44 %** | 33 % | 32 %*** | 10 % | 44 %*** | 11 % | 38 %*** | 9 % | 29 %*** | 4 % |
| 52 | 36 %*** | 10 % | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28 %** | 15 % | 13 %*** | 2 % | 22 %*** | 2 % | 21 %*** | 3 % | 12 %** | 1 % |
| 52 | 20 %*** | 4 % | ||||||||
TCZ -Tocilizumab
MTX -Methotrexát
PBO -Placebo
DMARD -Chorobu modifikující antirevmatické léky
** - p< 0,01; TCZ vs.PBO + MTX/DMARD
*** - p< 0,0001; TCZ vs.PBO + MTX/DMARD
Významná klinická odpověď
Po 2 letech léčby tocilizumabem s MTX dosáhlo 14 % pacientů významné klinické odpovědi (udržení odpovědi podle ACR70 po dobu 24 týdnů nebo déle).
Radiografická odpověď
Ve studii II u pacientů bez dostatečné odpovědi na léčbu MTX byla inhibice strukturálního poškození kloubů hodnocena radiograficky a vyjádřena změnou modifikovaného Sharp skóre a jeho komponent, skóre eroze a skóre zužování kloubní štěrbiny. Inhibice kloubního strukturálního poškození měla významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících tocilizumab v porovnání s kontrolami (tabulka 6).
V otevřené prodloužené fázi studie II byla inhibice progrese strukturálního poškození kloubu ve skupině s tocilizumabem a MTX udržována i v druhém roce léčby. Průměrná změna od výchozích hodnot byla v týdnu 104 v celkovém Sharp-Genant skóre významně nižší u pacientů randomizovaných
do skupiny s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg a MTX (p < 0,0001) v porovnání s pacienty, kteří byli
randomizováni do skupiny s placebem a MTX.
Tabulka 6. Průměrné radiografické změny po týdnu 52 ve studii II
| PBO + MTX(+TCZ od týdne 24) n = 393 | TCZ 8 mg/kg + MTX n = 398 | |
| Celkové Sharp-Genantskóre | 1,13 | 0,29* |
| Skóre eroze | 0,71 | 0,17* |
| JSN skóre | 0,42 | 0,12** |
PBO -Placebo MTX -Methotrexát TCZ -Tocilizumab
JSN -Zužování kloubní štěrbiny
* -p ≤ 0,0001; TCZ vs. PBO + MTX
** -p < 0,005; TCZ vs. PBO + MTX
Po 1 roce léčby tocilizumabem a MTX nevykazovalo 85 % pacientů (n = 348) žádnou progresi strukturálního poškození kloubů, jak je definována změnou v celkovém Sharp skóre rovnou 0 nebo nižší, v porovnání s 67 % pacientů ve skupině s placebem a MTX (n = 290) (p ≤ 0,001). Tyto výsledky setrvávaly i po 2 letech léčby (83 %, n = 353). Devadesát tři procenta (93 %;n = 271) pacientů nevykazovalo žádnou progresi mezi týdnem 52 a týdnem 104.
Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života
Pacienti léčení tocilizumabem zaznamenávali zlepšení ve všech výsledcích hlášených pacienty (dotazník hodnotící zdraví a index funkční neschopnosti – HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index, zkrácený formulář 36 a dotazník funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění). Statisticky významná zlepšení ve skóre HAQ-DI byla pozorována u pacientů léčených tocilizumabem v porovnání s pacienty léčenými DMARD. V průběhu otevřené fáze studie II bylo zlepšení fyzických funkcí udržováno po dobu až 2 let. V týdnu 52 byla střední změna v HAQ-DI -0,58 ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX, ve srovnání s -0,39 ve skupině s placebem a MTX. Průměrná změna HAQ-DI byla ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX udržována i v týdnu 104 (-0,61).
Hladiny hemoglobinu
Statisticky významná zlepšení hladin hemoglobinu byla pozorována u tocilizumabu v porovnání
s tradičními DMARD (p < 0,0001) v týdnu 24. Průměrné hladiny hemoglobinu vzrůstaly v týdnu 2 a
zůstávaly na normálních hodnotách během následujících 24 týdnů.
Tocilizumab versus adalimumab v monoterapii
Studie VI (WA19924), 24týdenní dvojitě zaslepená studie porovnávající monoterapii tocilizumabem s monoterapií adalimumabem, hodnotila 326 pacientů s RA, kteří netolerovali MTX nebo u kterých nebylo vhodné pokračovat v léčbě MTX (včetně pacientů, kteří na léčbu MTX reagovali nedostatečně). Pacienti v rameni s tocilizumabem dostávali intravenózní infuzi tocilizumabu
(8 mg/kg) každé 4 týdny a subkutánní injekci placeba každé 2 týdny. Pacienti v rameni
s adalimumabem dostávali subkutánní injekci adalimumabu (40 mg) každé dva týdny a intravenózní infuzi placeba každé 4 týdny.
Statisticky významný superiorní účinek léčby byl pozorovaný ve prospěch tocilizumabu oproti adalimumabu, pokud jde o kontrolu aktivity onemocnění od počátku léčby do 24. týdne léčby u primárního cílového parametru změny DAS28 a u všech sekundárních cílových parametrů (tabulka 7).
Tabulka 7. Výsledky účinnosti ze studie VI (WA19924)
| ADA + Placebo (i.v.)n = 162 | TCZ + Placebo (s.c.)n = 163 | p-hodnota(a) | |
| Primární cílový parametr - průměrná změna od výchozích hodnot ve 24. týdnu | |||
| DAS28 (upravený průměr) | -1,8 | -3,3 | |
| Rozdíl upraveného průměru(95% CI) | -1,5 (-1,8; -1,1) | < 0,0001 | |
| Sekundární cílové parametry - procento responderů ve 24. týdnu (b) | |||
| DAS28 < 2,6; n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | < 0,0001 |
| DAS28 ≤ 3,2; n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | < 0,0001 |
| ACR20 odpověď; n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| ACR50 odpověď; n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| ACR70 odpověď; n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
ap-hodnota je upravena podle oblasti a trvání RA u všech cílových parametrů a dále pro výchozí hodnoty u všech spojitých cílových parametrů
b Označení non-responder se používá pro chybějící údaje. Multiplicita kontrolována s použitím metody dle Bonferroni-Holma
i.v. - intravenózní
s.c. - subkutánní ADA - adalimumab TCZ - tocilizumab
Celkový klinický profil nežádoucích příhod byl mezi tocilizumabem i adalimumabem obdobný. Poměr pacientů se závažnými nežádoucími příhodami byl rovnoměrný mezi oběma léčebnými skupinami (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). Nežádoucí účinky v rameni s tocilizumabem odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu tocilizumabu a nežádoucí účinky byly hlášeny s podobnou četností ve srovnání s tabulkou 1. Vyšší incidence infekcí a infestací byla hlášena v rameni s tocilizumabem (48 % vs. 42 %), a to bez rozdílu v incidenci závažných infekcí (3,1 %). Obě studijní léčby vedly ke stejnému vzorci změn laboratorních bezpečnostních parametrů (snížení počtu neutrofilů a trombocytů, zvýšení ALT, AST a lipidů), rozsah těchto změn a četnost zaznamenaných abnormalit však byly vyšší u tocilizumabu ve srovnání s adalimumabem. U 4 (2,5 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 2
(1,2 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevil pokles počtu neutrofilů CTC stupně 3 nebo 4. U 11 (6,8 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 5 (3,1 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevilo zvýšení ALT CTC stupně 2 nebo vyšší. Průměrné zvýšení LDL od výchozích hodnot bylo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacientů v rameni s tocilizumabem a 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacientů
v rameni s adalimumabem. Bezpečnost pozorovaná v rameni s tocilizumabem byla obdobná jako známý bezpečnostní profil tocilizumabu a nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky (viz tabulka 1).
Farmakokinetika tocilizumabu je charakterizována nelineární eliminací, která je kombinací lineární clearance a eliminace podle Michaelise a Mentenové. Nelineární část eliminace vede ke zvýšení expozice, které je větší než úměrné dávce. Farmakokinetické parametry tocilizumabu se v čase nemění. Vzhledem k závislosti celkové clearance na sérových koncentracích je i poločas tocilizumabu závislý na koncentraci a kolísá podle sérové koncentrace. Dosavadní populační farmakokinetické analýzy jakékoliv populace pacientů neprokázaly žádný vztah mezi zdánlivou clearance a přítomností protilátek proti lékům.
Intravenózní podání
Pacienti s RA
Farmakokinetika tocilizumabu byla určena za pomoci populace farmakokinetických analýz databází
složených z 3 552 pacientů s RA léčených podáním hodinové infuze 4 nebo 8 mg/kg tocilizumabu
každé 4 týdny po dobu 24 týdnů nebo podáním 162 mg tocilizumabu subkutánně buď jednou týdně, nebo každý druhý týden po dobu 24 týdnů.
Následující parametry (předpokládaný průměr ± SD, standardní odchylka) se odhadly pro dávku
8 mg/kg tocilizumabu podávanou jednou za 4 týdny: plochy pod křivkou plasmatických koncentrací
(AUC) v ustáleném stavu = 38 000 ± 13 000 h × µg/ml, minimální koncentrace
(Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml a maximální koncentrace (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml a kumulační poměry pro AUC a Cmax byly malé, 1,32 resp. 1,09. Akumulační poměr byl vyšší u Cmin (2,49), což bylo očekáváno na základě přispění nelineární clearance při nižších koncentracích. Ustálený stav po prvním podání byl dosažen po 8 týdnech u AUC a po 20 týdnech u Cmin. AUC, Cmin a Cmax tocilizumabu vzrůstalo se stoupající tělesnou hmotností. Při tělesné hmotnosti ≥ 100 kg byl předpovídaný průměr
(± SD) AUC tocilizumabu v ustáleném stavu 50 000 ± 16 800 µg × h/ml, Cmin tocilizumabu
24,4 ± 17,5 µg/ml a Cmax tocilizumabu 226 ± 50,3 µg/ml, což jsou vyšší hodnoty, než hodnoty při průměrné expozici u souboru pacientů (tj. všechny tělesné hmotnosti) uvedené výše. Křivka odpovědi na dávku se při vyšších expozicích zplošťuje, což vede k nižšímu nárůstu účinnosti pro každé další navýšení koncentrace, takže u pacientů léčených tocilizumabem v dávce > 800 mg nedochází již k žádnému smysluplnému zvýšení účinnosti. Proto nejsou dávky přesahující 800 mg/infuzi doporučovány (viz bod 4.2).
Distribuce
U pacientů s RA byl centrální distribuční objem 3,72 l a periferní distribuční objem 3,35 l, což vedlo k distribučnímu objemu 7,07 l v ustáleném stavu.
Eliminace
Po intravenózním podání prochází tocilizumab bifázickou eliminací z cirkulace. Celková clearance tocilizumabu byla závislá na koncentraci a je součtem lineární a nelineární clearance. Lineární clearance byla odhadnuta jako parametr v populaci farmakokinetických analýz a byla 9,5 ml/h. Na koncentraci závislá nelineární clearance hraje hlavní roli ve snižování koncentrací tocilizumabu.
Jakmile je cesta nelineární clearance jednou saturována při vyšších koncentracích tocilizumabu, je
clearance určována hlavně lineární clearancí.
Poločas (t1/2) tocilizumabu je závislý na koncentraci. V ustáleném stavu po podání dávky 8 mg/kg každé 4 týdny efektivní t1/2 klesá s poklesem koncentrace během dávkovacího intervalu od 18 do 6 dní.
Linearita
Farmakokinetické parametry tocilizumabu se postupem času nezměnily. Při dávkách 4 a 8 mg/kg podávaných jednou za 4 týdny se pozorovalo vyšší než dávce úměrné zvýšení hodnoty AUC a Cmin. Hodnota Cmax se zvyšovala úměrně dávce. V ustáleném stavu byla při dávce 8 mg/kg předpokládaná hodnota AUC 3,2 × a hodnota Cmin 30 × vyšší než při dávce 4 mg/kg.
Subkutánní podání
Pacienti s RA
Farmakokinetika tocilizumabu byla určena za pomoci farmakokinetické analýzy populace v databázi složené z 3 552 pacientů s RA léčených podáním 162 mg subkutánně každý týden, 162 mg subkutánně každý druhý týden a 4 nebo 8 mg/kg intravenózně každé 4 týdny po dobu 24 týdnů.
Farmakokinetické parametry tocilizumabu byly s časem neměnné. U dávky 162 mg podané každý týden byl předpokládaný průměr (± SD) AUC v ustáleném stavu za 1. týden 7 970 ± 3 432 h × µg/ml, Cmin tocilizumabu 43,0 ± 19,8 µg/ml a Cmax tocilizumabu 49,8 ± 21,0 µg/ml. Akumulační poměry byly pro AUC 6,32, Cmin 6,30 a Cmax 5,27. Ustálený stav byl dosažen po 12 týdnech u AUC, Cmin a Cmax.
U dávky 162 mg podané každý druhý týden byl předpokládaný průměr (± SD) AUC v ustáleném stavu za 2. týden 3 430 ± 2 660 h × µg/ml, Cmin tocilizumabu 5,7 ± 6,8 µg/ml a Cmax tocilizumabu
13,2 ± 8,8 µg/ml. Akumulační poměry byly pro AUC 2,67, Cmin 6,02 a Cmax 2,12. Ustálený stav byl dosažen po 12 týdnech u AUC, Cmin a po 10 týdnech u Cmax.
Absorpce
Po subkutánním podání dávky pacientům s RA byla doba k dosažení vrcholové koncentrace tocilizumabu v séru tmax 2,8 dne. Biodostupnost subkutánní formy byla 79 %.
Eliminace
U subkutánního podání je na koncentraci závislý zdánlivý poločas t1/2 až 13 dnů při podání 162 mg každý týden a 5 dnů při podání 162 mg každý druhý týden pacientům s RA v ustáleném stavu.
Subkutánní podání
Pacienti se sJIA
Farmakokinetika tocilizumabu u pacientů se sJIA byla charakterizována populační farmakokinetickou
analýzou, která zahrnovala 140 pacientů léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé
2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 12 mg/kg podanou intravenózně každé 2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každý týden (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každých 10 dnů nebo každé 2 týdny (pacienti
s tělesnou hmotností < 30 kg).
Jsou k dispozici omezené údaje o expozicích po subkutánním podání tocilizumabu pacientům se sJIA
mladším než 2 roky s tělesnou hmotností < 10 kg.
Pro subkutánní podání tocilizumabu musí mít pacienti se sJIA tělesnou hmotnost alespoň 10 kg (viz bod 4.2).
Tabulka 8. Predikované průměrné hodnoty ± SD pro farmakokinetické parametry v ustáleném stavu po subkutánním podání pacientům se sJIA
| PK parametr tocilizumabu | 162 mg každý týden≥ 30 kg | 162 mg každé 2 týdny< 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 99,8 ± 46,2 | 134 ± 58,6 |
| Cmin (µg/ml) | 79,2 ± 35,6 | 65,9 ± 31,3 |
| Cprůměr (µg/ml) | 91,3 ± 40,4 | 101 ± 43,2 |
| Kumulační Cmax | 3,66 | 1,88 |
| Kumulační Cmin | 4,39 | 3,21 |
| Kumulační Cprůměr nebo AUCτ* | 4,28 | 2,27 |
*τ = 1 týden nebo 2 týdny u dvou subkutánních režimů
Po subkutánním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 v režimu 162 mg každý týden i každé 2 týdny.
Absorpce
Po subkutánním podání byl u pacientů se sJIA absorpční poločas přibližně 2 dny a biologická
dostupnost subkutánní lékové formy byla u pacientů se sJIA 95 %.
Distribuce
Centrální distribuční objem u pediatrických pacientů se sJIA byl 1,87 l, periferní distribuční objem byl
2,14 l; distribuční objem v ustáleném stavu tak činil 4,01 l.
Eliminace
Celková clearance tocilizumabu byla závislá na koncentraci a je součtem lineární a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr v populační farmakokinetické analýze jako 5,7 ml/hod u pediatrických pacientů se systémovou juvenilní idiopatickou artritidou. Účinný t1/2 po subkutánním podání tocilizumabu pacientům se sJIA je do 14 dnů v režimu 162 mg každý týden i každé 2 týdny během intervalu podávání v ustáleném stavu.
Subkutánní podání
Pacienti s pJIA
Farmakokinetika tocilizumabu u pacientů s pJIA byla charakterizována populační farmakokinetickou analýzou, která zahrnovala 237 pacientů léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé
4 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 10 mg/kg podanou intravenózně každé 4 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každé 2 týdny (pacienti
s tělesnou hmotností ≥ 30 kg) nebo 162 mg podanou subkutánně každé 3 týdny (pacienti s tělesnou
hmotností < 30 kg).
Tabulka 9. Predikované průměrné hodnoty ± SD pro farmakokinetické parametry v ustáleném stavu po subkutánním podání pacientům s pJIA
| PK parametr tocilizumabu | 162 mgkaždé 2 týdny≥ 30 kg | 162 mgkaždé 3 týdny< 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 29,4 ± 13,5 | 75,5 ± 24,1 |
| Cmin (µg/ml) | 11,8 ± 7,08 | 18,4 ± 12,9 |
| Cprůměr (µg/ml) | 21,7 ± 10,4 | 45,5 ± 19,8 |
| Kumulační Cmax | 1,72 | 1,32 |
| Kumulační Cmin | 3,58 | 2,08 |
| Kumulační Cprůměr neboAUCτ* | 2,04 | 1,46 |
*τ = 2 týdny nebo 3 týdny u dvou subkutánních režimů
Po intravenózním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 pro dávku
10 mg/kg (tělesná hmotnost < 30 kg) a do týdne 16 pro dávku 8 mg/kg (tělesná hmotnost ≥ 30 kg). Po subkutánním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 v režimu 162 mg každé 2 týdny i každé 3 týdny.
Absorpce
Po subkutánním podání byl u pacientů s pJIA absorpční poločas přibližně 2 dny a biologická
dostupnost subkutánní lékové formy byla u pacientů s pJIA 96 %.
Distribuce
Centrální distribuční objem u pediatrických pacientů s pJIA byl 1,97 l, periferní distribuční objem byl
2,03 l; distribuční objem v ustáleném stavu tak činil 4,0 l.
Eliminace
Populační farmakokinetická analýza pacientů s pJIA prokázala vliv tělesného rozměru na lineární
clearance, a proto má být zváženo dávkování na základě tělesné hmotnosti (viz tabulka 9).
Účinný t1/2 po subkutánním podání tocilizumabu pacientům s pJIA je do 10 dnů u pacientů < 30 kg (162 mg subkutánně každé 3 týdny) a do 7 dnů u pacientů ≥ 30 kg (162 mg subkutánně každé 2 týdny) během intervalu podávání v ustáleném stavu. Tocilizumab prochází po intravenózním podání dvoufázovou eliminací z cirkulace. Celková clearance tocilizumabu byla závislá na koncentraci a je součtem lineární a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr
v populační farmakokinetické analýze a byla 6,25 ml/hod. Při nízkých koncentracích tocilizumabu hraje důležitou roli nelineární clearance závislá na koncentraci. Po saturování nelineárního eliminačního mechanismu při vyšších koncentracích je pro eliminaci rozhodující především lineární clearance.
Subkutánní podání
Pacienti s GCA
PK tocilizumabu u pacientů s GCA byla stanovena pomocí populačního PK modelu na základě souboru dat pro analýzu od 149 pacientů s GCA léčených 162 mg podanými subkutánně jednou týdně nebo 162 mg podanými subkutánně každé dva týdny. Model měl stejnou strukturu jako předchozí populační PK model vycházející z dat pro pacienty s RA (viz tabulka 10).
Tabulka 10. Predikované průměrné hodnoty ± SD pro PK parametry v ustáleném stavu po subkutánním podání pacientům s GCA
| Subkutánní | ||
| PK parametr tocilizumabu | 162 mg každé dva týdny | 162 mg jednou týdně |
| Cmax (µg/ml) | 19,3 ± 12,8 | 73 ± 30,4 |
| Cúdolní (µg/ml) | 11,1 ± 10,3 | 68,1 ± 29,5 |
| Cprůměr (µg/ml) | 16,2 ± 11,8 | 71,3 ± 30,1 |
| Kumulační Cmax | 2,18 | 8,88 |
| Kumulační Cúdolní | 5,61 | 9,59 |
| Kumulační Cprůměr nebo AUCτ * | 2,81 | 10,91 |
*τ = 2 týdny nebo 1 týden u dvou subkutánních režimů
Profil v ustáleném stavu po podání tocilizumabu jednou týdně byl téměř plochý s minimálním kolísáním mezi minimálními a maximálními hodnotami na rozdíl od značného kolísání po podání tocilizumabu každé dva týdny. K dosažení přibližně 90 % ustáleného stavu (AUCτ) došlo v týdnu 14 u skupiny s dávkou každé dva týdny a do týdne 17 u dávky jednou týdně.
Na základě stávající charakterizace PK byly v této populaci zjištěny mírně vyšší (o 50 %) koncentrace v ustáleném stavu tocilizumabu ve vztahu k průměrným koncentracím ve velkém souboru dat
z populace s RA. Příčiny těchto rozdílů nejsou známy. PK rozdíly nejsou provázeny významnými
rozdíly v PD parametrech, a klinická relevance tak není známa.
Vyšší expozice byla pozorována u pacientů s GCA s nižší tělesnou hmotností. V dávkovacím režimu 162 mg jednou týdně byl Cprůměr v ustáleném stavu o 51 % vyšší u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 60 kg v porovnání s pacienty s tělesnou hmotností v rozmezí mezi 60 až 100 kg. V dávkovacím režimu 162 mg každé dva týdny byl Cprůměr v ustáleném stavu o 129 % vyšší u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 60 kg v porovnání s pacienty s tělesnou hmotností v rozmezí mezi 60 až 100 kg. Existují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg (n = 7).
Absorpce
Poločas absorpce t1/2 po subkutánním podání pacientům s GCA byl přibližně 4 dny. Biologická dostupnost subkutánní formy byla 0,8. Hodnoty mediánu Tmax byly 3 dny po podání tocilizumabu jednou týdně a 4,5 dne po podání tocilizumabu každé dva týdny.
Distribuce
Centrální distribuční objem u pacientů s GCA byl 4,09 l, periferní distribuční objem byl 3,37 l;
distribuční objem v ustáleném stavu tak činil 7,46 l.
Eliminace
Celková clearance tocilizumabu závisela na dávce a představuje součet lineární clearance a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr v populační farmakokinetické analýze jako 6,7 ml/h u pacientů s GCA.
Efektivní poločas t1/2 tocilizumabu u pacientů s GCA v ustáleném stavu kolísal mezi 18,3 a 18,9 dne pro režim 162 mg jednou týdně a mezi 4,2 a 7,9 dne pro režim 162 mg každé dva týdny. Při vysokých sérových koncentracích, kdy celkové clearance tocilizumabu dominuje lineární clearance, činil efektivní t1/2 odvozený od odhadovaných populačních parametrů přibližně 32 dny.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Žádné formální studie účinků poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku tocilizumabu nebyly provedeny. Většina pacientů v populační farmakokinetické analýze v rámci studijních populací RA a GCA měla normální funkci ledvin nebo lehkou poruchu funkce ledvin. Lehká porucha funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu založená na Cockcroft-Gaultově vzorci) neovlivňovala farmakokinetiku tocilizumabu.
Přibližně jedna třetina pacientů ve studii GCA měla středně těžkou poruchu funkce ledvin ve výchozím stavu (odhadovaná clearance kreatininu 30 - 59 ml/min). U těchto pacientů nebyl zjištěn žádný vliv na expozici tocilizumabu.
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována žádná úprava dávkování.
Porucha funkce jater
Žádné formální studie účinků poruchy funkce jater na farmakokinetiku tocilizumabu nebyly provedeny.
Věk, pohlaví a etnikum
Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s RA a GCA prokázaly, že věk, pohlaví ani etnikum neovlivňují farmakokinetiku tocilizumabu.
Výsledky PK populačních analýz u pacientů se sJIA a s pJIA potvrdily, že velikost těla je jedinou kovariancí, která má značný dopad na farmakokinetiku tocilizumabu včetně eliminace a absorpce, proto má být zváženo dávkování na základě tělesné hmotnosti (viz tabulky 8 a 9).
Farmaceutické údaje - ROACTEMRA 162MG
Histidin (k úpravě pH)
Monohydrát histidin-hydrochloridu (k úpravě pH)
Arginin/arginin-hydrochlorid Methionin
Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci
Studie kompatibility nesou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Po vyjmutí z chladničky může být předplněná stříkačka uchovávána až po dobu 2 týdnů při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte předplněné stříkačky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Datum a čas vyjmutí balení z chladničky musí být zaznamenány na krabičce. Pokud injekční stříkačka zůstane mimo chladničku déle než 2 týdny, zlikvidujte ji. K ohřátí předplněné injekční stříkačky nepoužívejte vnější zdroje tepla, jako je horká voda.
0,9 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typ I) s nasazovací jehlou. Injekční stříkačka je uzavřena pevným štítem jehly (elastomerové těsnění s polypropylenovým pouzdrem) a zarážkou pístu (butylová pryž s fluororesinovým povlakem).
Jedno balení obsahuje 4 předplněné injekční stříkačky a vícečetná balení obsahují 12 (3 balení po 4)
předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Přípravek RoActemra je dodáván v předplněné injekční stříkačce s ochrannou pojistkou jehly. Po vyjmutí z chladničky má být předplněná injekční stříkačka vytemperována na pokojovou teplotu (18 °C až 28 °C), je nutno vyčkat 25 až 30 minut před podáním injekce. S předplněnou injekční
stříkačkou se nesmí třepat. Po odstranění víčka musí být injekce podána do 5 minut, aby se zabránilo vysychání léčivého přípravku a zablokování jehly. Pokud předplněná injekční stříkačka není po odstranění víčka použita do 5 minut, musíte ji zlikvidovat vyhozením do nepropíchnutelné nádoby a musí být použita nová injekční stříkačka.
Pokud po vpíchnutí jehly (injekce) nemůžete stlačit píst, musíte tuto injekční stříkačku zlikvidovat vyhozením do nepropíchnutelné nádoby a použít novou předplněnou injekční stříkačku.
Nepoužívejte v případě, že je léčivý přípravek zakalený nebo obsahuje částice, pokud je jakkoli odlišně zbarvený kromě bezbarvé až slabě nažloutlé barvy nebo pokud se jakákoli část předplněné injekční stříkačky zdá být poškozená.
Úplný návod na podání přípravku RoActemra v předplněné injekční stříkačce je uveden v příbalové
informaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.