Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, irinotekan ATC kód: L01XX19

Experimentální údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptothecinu. Je to antineoplastická látka působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy typu I. Ve většině tkání se metabolizuje karboxylesterázami, čímž se získá SN-38, který, jak se ukázalo, je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze typu I a cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím lidských a myších nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy typu I irinotekanem či SN-38 vyvolává léze na jednotlivých řetězcích DNA, a tyto léze blokují replikační vidlice DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že tento cytotoxický účinek je časově závislý a specifický pro fázi S .

In vitro není irinotekan ani SN-38 signifikantně rozpoznán P-glykoproteinem (MDR) a irinotekan působí cytotoxicky na buněčné linie rezistentní na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má navíc také in vivo široké spektrum protinádorové účinnosti v modelech myších nádorů (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a účinnosti proti lidským xenoimplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, MX-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan účinkuje proti nádorům s expresí P-glykoproteinu (MDR) (leukémie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).

Kromě protinádorového účinku je nejdůležitějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.

Klinické údaje V monoterapii v druhé linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu

Více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předchozí léčba s 5-FU nebyla úspěšná, bylo zařazeno do fází II/III klinických studií s režimem dávkování každé 3 týdny. Účinnost irinotekanu byla zhodnocena u 765 pacientů s progresí nemoci během léčby s 5-FU v okamžiku vstupu do studie.

Fáze III

Irinotekan ve srovnání s nejlepší podpůrnou péčí (BSC)			Irinotekan ve srovnání s 5-FU
Irinotekan	BSC	p hodnoty	Irinotekan	5-FU	p hodnoty
n = 183	n = 90	p hodnoty	n = 127	n = 129	p hodnoty
NA	NA	p=0,0001	33,5*	26,7	p=0,03
36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

NA: Neuplatňuje se

*: Statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. 30% pacientů přežilo bez příznaků nemoci 6 měsíců a medián doby přežití byl 9 měsíců. Medián doby do progrese nemoci byl 18 týdnů.

Kromě toho v nekomparativních studiích fáze II, jichž se zúčastnilo 304 pacientů, byly 4 za sebou jdoucí týdny podávány týdenní dávky 125 mg/m2 ve formě intravenozní infuze po dobu 90 minut; po dávkách následovala 2týdenní přestávka. V těchto studiích byl medián doby do začátku progrese 17 týdnů a medián doby přežití 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl zjištěn při týdenním dávkovacím schématu u 193 pacientů, kteří dostávali počáteční dávku

125 mg/m2 ve srovnání s 3týdenním dávkovacím schématem. Medián doby do výskytu průjmovité stolice byl 11 dní.

V kombinované terapii v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu

V kombinované terapii s kyselinou folinovou a 5-fluoruracilem

Klinické studie fáze III se zúčastnilo 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených buď dávkami podávanými každé 2 týdny (viz bod 4.2), nebo každý týden. Při 2týdenním režimu po dávce 180 mg/m2 irinotekanu podané první den (den 1) následovala infuze FA (200 mg/m2 ve formě 2hodinové intravenozní infuze) a 5-FU (400 mg/m2 ve formě intravenozního bolusu, po němž následovalo 600 mg/m2 ve formě 22hodinové intravenozní infuze). Následující den (den 2) byla ve stejných dávkách a stejným způsobem opět podána FA a 5-FU. Při týdenním režimu po podání irinotekanu v dávce 80 mg/m2 následovala infuze FA (500 mg/m2 ve formě 2 hodinové intravenozní infuze), a dále 5-FU (2300 mg/m2 ve formě 24 hodinové intravenozní infuze); tento rozvrh se dodržoval 6 týdnů.

Ve studii s kombinovanou léčbou a 2 režimy popsanými výše byla účinnost irinotekanu hodnocená u 198 pacientů:

	Kombinovaný režim (n=198)		Týdenní režim (n=50)		2-týdenní režim (n=148)
	Irin. +5- FU/FA	5-FU/FA	Irin. +5- FU/FA	5-FU/FA	Irin. +5- FU/FA	5-FU/FA
Procento odpovědi (%) p hodnota	40,8 *	23,1 *	51,2 *	2,6 *	37,5 *	21,6 *
	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Medián doby do progrese (měsíce) p hodnota	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
	p<0,001		NS		p=0,001
Medián doby trvání odpovědi (měsíce)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5

	NS		p=0,043		NS
Medián doby trvání odpovědi a stabilizace (měsíce) p hodnota	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
	p<0,001		NS		p=0,003
Medián doby do selhání léčby (měsíce) p hodnota	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
	p=0,0014		NS		p<0,001
Medián doby přežití (měsíce) p hodnota	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
	p=0,028		NS		p=0,041

Irin: irinotekan

5-FU: 5-fluoruracil, FA: kyselina folinová, NS: nesignifikantní,

*: v souladu s analýzou populace podle protokolu

Při týdenním režimu se těžký průjem vyskytl u 44,4 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5-FU/FA, a u 25,6 % pacientů léčených samotným 5-FU/FA. Těžká neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) se vyskytla u 5,8 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5-FU/FA a u 2,4 % pacientů léčených samotným 5-FU/FA.

Kromě toho byl medián doby trvalého zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině užívající irinotekan v kombinaci s 5-FU/FA, než ve skupině užívající samotný 5-FU/FA (p=0,046).

Kvalita života se v této studii fáze III hodnotila pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do definitivního zhoršení nastala ve skupinách na irinotekanu konstantně později. Celkový zdravotní stav/kvalita života byly mírně avšak nikoliv signifikantně lepší ve skupině s kombinovanou léčbou irinotekanem, což znamená, že je možné dosáhnout účinnosti kombinované léčby s irinotekanem bez ovlivnění kvality života.

V kombinaci s cetuximabem

EMR 62 202-013: Randomizovaná studie prováděná na pacientech s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých ještě nebylo léčeno metastazující onemocnění, porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu a infuze 5-fluoruracilu/kyseliny folinové (5- FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií bez cetuximabu (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem KRAS divokého typu v rámci populace pacientů s hodnotitelným KRAS statusem činil 64 %.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou uvedeny v tabulce níže:

	Celková populace		Populace s tumorem KRAS divokého typu
Proměnná/statistika	Cetuximab a FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuximab a FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=176)
ORR
% (95% CI)	46,9 (42,9, 51,0)	38,7 (34,8, 42,8)	59,3 (51,6, 66,7)	43,2 (35,8, 50,9)
p-hodnota	0,0038		0,0025
PFS
Poměr rizika (95% CI)	0,85 (0,726, 0,998)		0,68 (0,501, 0,934)

p-hodnota

0,0479

0,0167

CI = interval spolehlivosti; FOLFIRI = irinotekan plus infuze 5-FU/FA, ORR = objective response rate, celkový počet objektivních odpovědí (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí), PFS = progression-free survival, přežívání bez progrese

Kombinace s cetuximabem po selhání irinotekanu – včetně cytotoxické terapie

Účinnost kombinace irinotekanu s cetuxambem byla hodnocena ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých nedávno selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 60 %, z nichž většina měla tuto hodnotu

≥ 80 %, dostávalo kombinovanou léčbu.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinaci irinotekanu a cetuximabu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: Tato otevřená studie u jedné větve pacientů hodnotila kombinovanou terapii u 138 pacientů.

Výsledky těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce:

Studie	n	ORR		DCR		PFS (měsíc)		OS (měsíc)
		n[%]	95% CI	n[%]	95% CI	Medián	95% CI	Medián	95% CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62	218	50	17,5,	121	48,6,	4,1	2,8, 4,3	8,6	7,6, 9,6
202-007		(22,9)	29,1	(55,5)	62,2
IMCL	138	21	9,7,	84	52,2,	2,9	2,6, 4,1	8,4	7,2,
CP02-9923		(15,2)	22,3	(60,9)	69,1				10,3
Cetuximab
EMR 62	111	12	5,7,	36	23,9,	1,5	1,4, 2,0	6,9	5,6, 9,1
202-007		(10,8)	18,1	(32,4)	42,0
CI = interval spolehlivosti; DCR = disease control rate, míra kontroly choroby (pacienti s celkovou odpovědí, pacienti s částečnou odpovědí nebo stejným stavem po dobu minimálně 6 týdnů); ORR = objective response rate, celkový počet objektivních odpovědí (pacienti s celkovou nebo částečnou odpovědí); OS = celková doba přežití, overall survival time; PFS = progression-free survival, přežívání bez progrese

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla vyšší než cetuximabu v monoterapii pokud jde o ORR (počet objektivních léčebných odpovědí), DCR (míru kontroly choroby) a PFS (přežívání bez progrese). V randomizovaných studiích nebyl zaznamenán vliv na celkovou dobu přežití (riziko 0,91, p=0,48).

V kombinované terapii s bevacizumabem

Ve fázi III randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studie byla zkoumána kombinace bevacizumabu a irinotekanu/5-FU/FA jako první léčby metastazujícího kolonorektálního karcinomu (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5-FU/FA vedlo ke statisticky významnému nárůstu v celkovém přežití. Klinický přínos, měřeno celkovým přežitím, byl zaznamenán u všech podskupin pacientů, včetně těch, které byly definovány podle věku, pohlaví, výkonnosti, lokace primárního tumoru, počtu zasažených orgánů a doby trvání nemoci. Další informace najdete také v souhrnu údajů o přípravku bevacizumabu.

Výsledky studie AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:

	Větev 1 Irinotekan/5-FU/FA/placebo	Větev 2 Irinotekan/5-FU/FA/bevacizumab a
Počet pacientů	411	402
Celkové přežití
Medián doby [měsíce]	15,6	20,3
95% Interval bezpečnosti	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Poměr rizika b		0,660
p hodnota		0,00004
Přežívání bez progrese
Medián doby [měsíce]	6,2	10,6
Poměr rizika b		0,54
p hodnota		< 0,0001
Celkový počet objektivních odpovědí
Poměr [%]	34,8	44,8
95% Interval bezpečnosti	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
p hodnota		0,0036
Doba trvání odpovědi
Průměrná doba [měsíce]	7,1	10,4
25 – 75 Percentil [měsíce]	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0
a 5 mg/kg každé 2 týdny; b vztahuje se ke sledované větvi.

V kombinované terapii s kapecitabinem

Údaje z randomizované, kontrolované fáze III studie (CAIRO) podporují užívání kapecitabinu se začáteční dávkou 1 000 mg/ m2 po dobu dvou týdnů a každé tři týdny v kombinaci s irinotekanem jako první léčbu pro pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem. 820 pacientů bylo náhodně vybráno, aby prodělalo postupnou léčbu (n = 410) nebo kombinovanou léčbu (n = 410). Postupná léčba se sestává v první léčebné linii z léčby kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně 14 dní), ve druhé linii irinotekanem (350 mg/m2 ve dni 1) a ve třetí linii kombinací kapecitabinu (1250 mg/m2 dvakrát denně 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dni 1). Kombinovaná léčba se sestává v první linii z léčby kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně 14 dní) kombinované s irinotekanem (250 mg/m2 ve dni 1) (XELIRI) a ve druhé linii z léčby kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dni 1). Všechny léčebné cykly byly v intervalu tří týdnů. V první linii léčby byl medián doby přežití bez progrese u populace zamýšlené k léčbě 5,8 měsíců (95% CI, 5,1–6,2 měsíců) u kapecitabinu v monoterapii a 7,8 měsíců (95% CI 7,0–8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Údaje z průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované fáze III studie (AIO KRK 0604) podporují užívání kapecitabinu s počáteční dávkou 800 mg/ m2 po dobu dvou týdnů každé tři týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem jako první léčebnou linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. 115 randomizovaných pacientů bylo léčeno kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou sedmidenní odpočinkovou

pauzou), irinotekan (200 mg/m2 podávaných jako 30minutová infuze v den 1 každé tři týdny) a bevacizumab (7,5 mg/m2 podávaných jako 30-90minutová infuze v den 1 každé tři týdny); celkem 118 randomizovaných pacientů bylo léčeno kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou sedmidenní odpočinkovou pauzou), oxaliplatina (130 mg/m2 podávaných jako dvouhodinová infuze v den 1 každé tři týdny) a bevacizumab (7,5 mg/m2 podávaných jako 30-90minutová infuze v den 1 každé tři týdny). Po dobu šesti měsíců bylo přežití bez progrese u populace zamýšlené k léčbě 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková odpověď (kompletní odpověď plus částečná odpověď) byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavních toxických účinků objevujících se v souvislosti s irinotekanem (např. průjmu a neutropenie) závisí na expozici (AUC, plocha pod křivkou) původnímu léku a metabolitu SN-38. V monoterapii byla pozorována významná korelace mezi intenzitou hematologické toxicity (snížení počtu leukocytů a neutrofilů v nejnižších hodnotách) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu i metabolitu SN-38.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1:

Uridin difosfát-glukuronosyl transferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolismu. Jedna specifická změna genu UGT1A1 zahrnuje polymorfismus v promotorové oblasti známý jako varianta UGT1A1*28. Tato varianta spolu s dalšími kongenitálními poruchami exprese UGT1A1 (jako je Crigler-Najjarův a Gilbertův syndrom) je spojována se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z metaanalýzy naznačují, že u pacientů s Crigler- Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygotní v UGT1A1*28 alele (Gilbertův syndrom), je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150 mg/m2). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanoven.

Pacientům, u nichž je známo, že jsou homozygotní v UGT1A1*28, má být podána normálně stanovená zahajovací dávka irinotekanu. Nicméně tito pacienti mají být sledováni na hematologickou toxicitu. Snížená zahajovací dávka irinotekanu se musí zvážit u pacientů, u kterých se hematologická toxicita objevila při předchozí léčbě. Přesné snížení zahajovací dávky u populace těchto pacientů nebylo stanoveno a všechny následné úpravy dávky musí být založeny na toleranci pacienta k léčbě (viz body 4.2 a 4.4).

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje k posouzení prospěšnosti stanovení genotypu UGT1A1.