Amiodaron-hydrochlorid je indikován k léčbě těžkých poruch srdečního rytmu u dospělých, v

případech, kdy neodpovídají na jinou léčbu nebo kde je léčba kontraindikována:

• atriální arytmie, včetně paroxysmální atriální fibrilace nebo flutteru

• poruchy rytmu spojené s atrioventrikulárním uzlem a atrioventrikulární reentry tachykardie např. jako projev Wolff-Parkinson-Whiteova syndromu

• život ohrožující ventrikulární arytmie včetně přetrvávající nebo nepřetrvávající komorové tachykardie nebo epizod komorové fibrilace

  Podání Amiodaronu hameln je vhodné zejména tam, kde je nutno dosáhnout rychlé odpovědi nebo kde perorální podání není možné.

  Amiodaron-hydrochlorid je možné použít před elektrickou kardioverzí.

Léčba má být zahájena a běžně sledována pouze v nemocnici nebo pod odborným dohledem, pouze pokud je k dispozici vybavení pro sledování srdeční činnosti, defibrilaci a kardiostimulaci. Amiodaron hameln nemá být podáván zdravotnickými pracovníky, kteří mají zkušenosti s léčbou závažných srdečních arytmií a jsou důkladně obeznámeni s riziky a přínosy použití amiodaronu intravenózně.

V případě, že je to vhodné, má být pacientovi před léčbou proveden test na funkci štítné žlázy.

Během léčby je nutná ochrana pokožky před slunečním zářením, protože pacienti užívající amiodaron mohou být nepřiměřeně citliví na sluneční světlo, což může přetrvávat i několik měsíců po přerušení léčby.

Dávkování

Dospelí

Nasycovací infuze:

Podávejte 5 mg na kg tělesné hmotnosti po dobu 20 minut až 2 hodin (viz tabulka 1) a opakujte 2 až 3- krát každých 24 hodin až do 1200 mg (přibližně 15 mg/kg tělesné hmotnosti) za 24 hodin, přičemž rychlost infuze se upraví na základě klinické odpovědi (viz bod 4.4).

Tabulka 1 Doporučené počáteční nasycovací dávky amiodaron-hydrochloridu v dávce 5 mg na kg

tělesné hmotnosti a odpovídající rychlosti infuze.

Účinek se dostaví během několika minut a postupně klesá. Proto musí následovat udržovací infuze.

Udržovací infuze:

Podávejte 10 - 20 mg na kg tělesné hmotnosti každých 24 hodin (v průměru 600 až 800 mg / 24 hodin,

maximálně 1200 mg / 24 hodin) po dobu několika dní (viz tabulka 2). Tabulka 2 Doporučená udržovací dávka amiodaron-hydrochloridu.

Přechod z intravenózní léčby na léčbu perorální

Amiodaron hameln se obvykle podává jenom při zahájení léčby, ne však déle než jeden týden. Jakmile se dosáhne potřebná odpověď na léčbu, může se zahájit perorální léčba nasycovací dávkou (tj. 200 mg třikrát denně). Léčivá látka amiodaron-hydrochlorid se má postupně vysadit.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost amiodaronu u novorozenců, dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2.

Starší pacienti

Stejně jako u všech pacientů je důležité použít nejmenší možnou dávku. I když nejsou záznamy o potřebě úpravy dávkování pro tuto skupinu pacientů, mohou být při použití příliš vysoké dávky náchylnější na vznik bradykardie a poruch vedení. Speciální pozornost se má věnovat monitorování funkce štítné žlázy (viz body 4.3, 4.4 a 4.8).

Porucha funkce jater a ledvin

I když není stanovena potřeba úpravy dávkování u pacientů s poruchami funkce ledvin nebo jater v průběhu perorální chronické léčby amiodaronem, u starších pacientů je nutné důkladné monitorování, např. na jednotce intenzivní péče.

Způsob podání

Intravenózní podání.

Amiodaron hameln musí být podáván pouze jako neředěná intravenózní infuze pomocí zařízení s řízenou infuzí (např. ovladač stříkačky/injekční pumpa), které jsou schopny přesně a důsledně dodávat specifikovaný objem při přísně kontrolované rychlosti infuze.

Amiodaron hameln nemá být před použitím ředěn; je dodáván připravený k okamžitému použití. Neúmyslné naředění přípravku Amiodaron hameln může vést k poddávkování pacientů a ke snížení terapeutické odpovědi.

Amiodaron hameln se nesmí podávat jako přímá i.v. (bolusová) injekce.

Koncentrace intravenózního amiodaronu přesahující 2 mg/ml, jako je Amiodaron hameln obsahující 20 mg/ml, jsou spojeny s podrážděním/flebitidou periferních žil. Amiodaron hameln musí být podáván centrálním žilním katetrem, zvláště je-li nutná opakovaná nebo kontinuální infuze (viz bod 4.4).

Amiodaron hameln nemá být mísen s jinými léky (viz bod 6.2) a je nekompatibilní s infuzními

tekutinami 0,9 % chloridu sodného.

V situacích, kdy může být naléhavě nutné souběžné podávání léčivých přípravků centrálním žilním katetrem, je třeba pečlivě zvážit kompatibilitu podávaných léčivých přípravků a typ použitého zařízení pro vaskulární přístup.

Během udržovací infuze by měl být přípravek chráněn před světlem.

• Hypersenzitivita na léčivou látku, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.;

• Závažné respirační selhání, oběhový kolaps nebo těžká arteriální hypotenze;

• Porucha funkce štítné žlázy, i v anamnéze (viz body 4.2 a 4.4);

• Sinusová bradykardie, sinoatriální blok a sick sinus syndrom (riziko sinusových zástav) u pacientů bez kardiostimulátoru. U pacientů s těžkými poruchami vedení (atrioventrikulární blok vyššího stupně, bi nebo tri-fascikulární poruchy vedení) nebo s onemocněním sinusových uzlů se musí amiodaron používat jen na specializovaných pracovištích a při zabezpečených možnostech kardiostimulace;

• Současné užívání léčivých přípravků, které mohou vyvolat arytmii torsade de pointes (viz bod

  4.5);

• Alergie na jód (jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 372 mg jódu);

• Těhotenství a kojení. Použití je možné jen ve výjimečných, život ohrožujících případech (viz bod 4.1, 4.4 a 4.6);

• Kardiopulmonální resuscitace ventrikulární fibrilace/pulzní ventrikulární tachykardie rezistentní na defibrilaci, protože přípravek Amiodaron hameln není určen k přímé (bolusové) intravenózní injekci.

Primární dysfunkce štěpu po transplantaci srdce

V retrospektivních studiích bylo užívání amiodaronu u příjemce transplantátů před transplantací srdce spojeno s vyšším rizikem primární dysfunkce štěpu (PGD). PGD je život ohrožující komplikace transplantace srdce, která se projevuje levostrannou, pravostrannou nebo biventrikulární dysfunkcí vznikající během prvních 24 hodin po transplantaci a pro kterou není identifikovatelný druhotný důvod (viz bod 4.8). Závažná PGD může být ireverzibilní.

U pacientů na čekací listině na transplantaci srdce se má rozhodnout o používání alternativního antiarytmika co nejdříve před transplantací.

Amiodaron hameln obsahuje polysorbát 80 (viz bod 2)

Polysorbáty mohou způsobit hypotenzi a změny srdeční frekvence (potenciální kardiotoxicita). Riziko závažné hypotenze lze minimalizovat zpomalením infuze. Elektrofyziologické studie ukazují srdeční depresi u psů a inhibici hERG proudů polysorbáty in vitro. Potenciál torsade de pointes u lidí není znám.

Polysorbáty mohou zřídka způsobit závažné alergické reakce včetně příznaků jako dušnost, otoky a závratě (viz bod 4.8).

Byly hlášeny případy hepatotoxicity (náhlé zvýšení jaterních enzymů) spojené s expozicí polysorbátům po i.v. podání amiodaronu, proto by kumulativní denní dávky polysorbátu 80 neměly překročit 35 mg/kg (což odpovídá 17,5 mg amiodaron-hydrochloridu/kg nebo 0,875 ml roztoku pro infuzi/kg) u dospělých a dětí. Je však třeba vzít v úvahu, že samotný amiodaron může způsobit hepatotoxicitu.

Způsob podání

Amiodaron-hydrochlorid se má podávat jen na specializovaných pracovištích za neustálého monitorování (EKG a krevního tlaku), kde jsou k dispozici zařízení pro kardiostimulaci a defibrilaci.

Oběhový kolaps může být způsoben příliš rychlým podáním nebo předávkováním.

Koncentrace intravenózního amiodaronu přesahující 2 mg/ml, jako je Amiodaron hameln obsahující

20 mg/ml, jsou spojeny s podrážděním/flebitidou periferních žil.

Amiodaron hameln musí být podáván přes centrální linii. Monitorování

Má být usnadněno sledování srdečních funkcí (EKG) a před zahájením léčby mají být stanoveny sérové hladiny draslíku, jater, štítné žlázy, testy funkce plic a rentgen hrudníku. Během léčby je třeba pravidelně kontrolovat jaterní enzymy.

Během infuze i po ní je třeba pečlivě sledovat známky extravazace (podle místních pokynů) centrálního venózního přístupového zařízení a okolí.

Prodloužená fototoxicita

Vzhledem k možnosti fototoxické reakce je třeba se během a po ukončení léčby amiodaronem vyvarovat vystavení slunečnímu záření; to platí také pro UV světlo a solária/lehátka. Pokud tomu nelze zabránit, měly by být nekryté oblasti pokožky, zejména obličej, chráněny topickými přípravky s vysokým slunečním faktorem. I po ukončení léčby přípravkem Amiodaron hameln je ochrana před sluncem stále ještě několik měsíců nutná z důvodu rozsáhlé distribuce a dlouhého poločasu rozpadu amiodaronu v těle.

Srdeční poruchy

U pacientů s hypotenzí, dekompenzovanou kardiomyopatií a se závažným selháním srdce je třeba postupovat opatrně a umožnit hemodynamické monitorování (viz bod 4.3).

Amiodaron má mírný pro-arytmický účinek. Byl hlášen vznik nových arytmií nebo zhoršení léčených arytmií, někdy s fatálními následky. Je důležité, ale obtížné, rozlišit nedostatečnou účinnost léčiva od proarytmogenního působení, ať už je spojeno se zhoršením srdečního onemocnění či nikoli. Proarytmogenní účinek se obecně vyskytuje v souvislosti s faktory prodlužujícími QT interval jako lékové interakce a/nebo poruchy rovnováhy elektrolytů (viz body 4.5 a 4.8). I přes prodloužení QT intervalu vykazuje amiodaron nízkou torsadogenní aktivitu.

Příliš vysoké dávky mohou vyvolávat závažnou bradykardii a poruchy vedení s výskytem idioventrikulárního rytmu, a to zejména u starších pacientů a u pacientů léčených srdečními glykosidy. Za těchto okolností je vhodné léčbu amiodaron-hydrochloridem ukončit. V případě potřeby je možné

podat beta-sympatomimetika nebo glukagon. Vzhledem na dlouhý poločas rozpadu amiodaronu je nutné, v případě závažné a symptomatické bradykardie, zvážit zavedení kardiostimulátoru.

Farmakologický účinek amiodaronu zahrnuje změny v EKG: prodloužení QT intervalu (související s prodlouženou repolarizací) s možným vznikem U-vln a deformovaných T-vln; tyto změny nejsou odrazem toxicity. Nadměrné prodloužení QT může zvýšit riziko arytmie torsade de pointes, proto mají být pacienti s již existujícím prodloužením QT pečlivě sledováni.

Těžká bradykardie a blokáda srdce

Byly pozorovány život ohrožující případy bradykardie a srdeční blokády při použití režimů obsahujících

sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem.

Bradykardie se obvykle objevila během několika hodin až dnů, ale pozdější případy byly většinou pozorovány až 2 týdny po zahájení léčby virové hepatitidy C (HCV).

Amiodaron má být používán u pacientů léčených sofosbuvirem, pouze pokud není tolerována nebo je kontraindikována jiná alternativní antiarytmická léčba.

Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nutné, doporučuje se, aby pacienti po dobu prvních 48 hodin současného podávání podstoupili monitorování srdce, poté má každý den docházet k ambulantnímu nebo vlastnímu monitorování srdeční frekvence a to nejmíň první 2 týdny léčby.

Vzhledem k dlouhému poločasu rozpadu amiodaronu má být monitorování srdce, jak je uvedeno výše, prováděno také u pacientů, kteří vysadili amiodaron během posledních několika měsíců a má u nich být zahájena léčba sofosbuvirem.

Všichni pacienti léčeni amiodaronem v kombinaci se sofosbuvirem, mají být upozorněni na příznaky bradykardie a srdeční blokády a mají být poučeni, aby v případě jejich výskytu okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.

Celková anestezie:

Před operací má být anesteziolog informován, že je pacientovi podáván amiodaron.

U pacientů podstupujících celkovou anestezii nebo léčbu kyslíkem ve vysoké koncentraci je potřebná opatrnost. U pacientů, kterým byl amiodaron podáván spolu s probíhající anestezií, byly hlášeny potenciálně závažné komplikace: bradykardie neodpovídající na atropin, hypotenze, poruchy vedení vzruchů, snížený srdeční výdej (viz bod 4.5).

Endokrinní poruchy (viz bod 4.8):

Vzhledem k riziku vzniku poruchy funkce štítné žlázy (hyper- nebo hypotyreóza) při léčbě přípravkem

Amiodaron hameln je třeba před zahájením léčby provést testy funkce štítné žlázy.

Během léčby a až jeden rok po ukončení léčby má být tato vyšetření v pravidelných intervalech opakována a pacienti mají být vyšetřováni na klinické příznaky hyper- nebo hypotyreózy.

Amiodaron může vyvolat hypertyreózu, zejména u pacientů s anamnézou poruch štítné žlázy nebo u pacientů, kteří užívají/již dříve užívali amiodaron perorálně. Následující, obvykle mírné příznaky, by měly upozornit lékaře: ztráta hmotnosti, tachykardie, třes, nervozita, zvýšené pocení a nesnášenlivost tepla, opakovaná arytmie nebo angina pectoris, srdeční selhání.

V případě podezření na poruchu štítné žlázy musí být stanovena hladina ultra-senzitivního thyroid- stimulačního hormonu (usTSH- ultrasensitive thyroid-stimulating hormone) v séru. V případě, že je to vhodné, má být pacientovi před léčbou proveden test na funkci štítné žlázy.

Klinická diagnóza hypertyreózy je potvrzena důkazem významně sníženého usTSH a zvýšených hladin T3 a T4. Pokud je zjištěna hypertyreóza, léčba přípravkem Amiodaron hameln by měla být ukončena. Zlepšení nastává během několika měsíců po ukončení léčby a je doprovázeno normalizací testů funkce štítné žlázy. V závažných případech (někdy fatálních) musí být zahájena individuální urgentní léčba tyrostatickými léky, betablokátory a/nebo kortikosteroidy.

Následující příznaky mohou být známkou hypotyreózy: Zvýšení hmotnosti, citlivost na chlad, únava, extrémní bradykardie nad rámec účinku očekávaného u Amiodaronu hameln. Klinická diagnóza hypotyreózy je potvrzena důkazem významně zvýšeného usTSH a sníženého T4. Eutyreóza se obvykle vyvíjí během 1–3 měsíců po ukončení léčby. Pokud je zjištěna hypotyreóza, je třeba pokud možno snížit dávku amiodaronu a/nebo zahájit substituci levothyroxinem. V individuálních případech může být nutné vysazení přípravku Amiodaron hameln.

Amiodaron obsahuje jód a ten může při testech interferovat s vychytáváním radioaktivního jódu. Testy na funkci štítné žlázy (volný T3, volný T4, usTSH) jsou však i přes to interpretovatelné. Amiodaron inhibuje periferní konverzi thyroxinu (T4) na trijódtyronin (T3) a může způsobit izolaci biochemických změn (zvýšení hladiny volného T4 v séru, mírně snížené nebo dokonce normální sérové hladiny volného T3) u klinicky euthyroidních pacientů. V případě, že nejsou přítomné další klinické nebo biologické (usTSH) příznaky onemocnění štítné žlázy, není v takových případech žádný důvod na přerušení léčby amiodaronem.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy (viz bod 4.8)

Při léčbě přípravkem Amiodaron hameln existuje riziko vzniku závažných zánětlivých onemocnění plic (hypersenzitivní pneumonitida, alveolární nebo intersticiální pneumonitida). Nástup dušnosti nebo neproduktivního kašle může být známkou těchto plicních změn. Kromě toho může dojít ke ztrátě tělesné hmotnosti, horečce a slabosti.

Před zahájením léčby by proto má být proveden rentgenový snímek hrudníku a test funkce plic. Během dalšího průběhu léčby mají být tato vyšetření opakována v intervalech přibližně 3–6 měsíců.

Tato vyšetření mají být provedena také v případě potíží s dýcháním (příznak možné toxicity plic). U pacientů s těžkým plicním onemocněním může být nutná plicní funkce kontrolovat častěji, protože tito pacienti mají horší prognózu, pokud se objeví toxické účinky na plíce.

Byly hlášeny velmi vzácné případy intersticiální pneumonitidy po podání i.v. amiodaronu. V případě podezření na tuto diagnózu má být proveden RTG hrudníku. Při intersticiální pneumonitidě (která je v případě včasného vysazení amiodaronu ve všeobecnosti reverzibilní) má být léčba amiodaronem přehodnocena, a má se zvážit podání kortikosteroidů (viz bod 4.8). Klinické příznaky obvykle ustoupí během několika týdnů a jsou následované pomaleji se upravujícími rentgenovými nálezy a úpravou plicních funkcí. U některých pacientů může dojít k zhoršení příznaků i přes vysazení amiodaron- hydrochloridu. Byly hlášeny fatální případy plicní toxicity.

Byly pozorovány velmi vzácné případy těžkých, někdy fatálních respiračních komplikací v období bezprostředně po chirurgickém výkonu (akutní syndrom dechové tísně dospělých – ARDS); může se na něm podílet interakce s kyslíkem ve vysoké koncentraci (viz bod 4.5 a 4.8).

Poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.8)

Vzácné případy hepatocelulární nekrózy vedoucí k úmrtí byly spojeny s intravenózními infuzemi amiodaronu při vyšších koncentracích a vyšších rychlostech infuze, než je doporučeno (viz bod 4.8). Pacienti, kteří dostávají i.v. amiodaron, proto mají být pečlivě sledováni kvůli známkám progresivního poškození jater. V takových případech má být rychlost podávání snížena nebo léčba amiodaron- hydrochloridem ukončena. Ihned po zahájení léčby amiodaronem je nutné pečlivě a v pravidelných intervalech sledovat jaterní funkční testy (transaminázy). Na začátku léčby se může objevit mírné až střední zvýšení (1,5 až 3krát normální) transamináz. Toto zvýšení má často přechodný charakter a spontánně odezní po snížení dávky.

Při perorálním i intravenózním podání amiodaronu a během prvních 24 hodin po intravenózním podání se může objevit akutní porucha funkce jater (včetně těžké hepatocelulární nedostatečnosti nebo selhání jater, někdy fatální) a chronické poruchy jater. Proto dávka amiodaronu má být snížena nebo léčba přerušena, pokud zvýšení transamináz překročí trojnásobek normálního rozmezí. Klinické a biologické příznaky chronických jaterních poruch po perorálním podání amiodaronu mohou být minimální (hepatomegalie, zvýšení transamináz až 5krát vyšší než normální hodnota) a reverzibilní po vysazení léčby. Byly však popsány případy s fatálními následky.

Intravenózní expozice polysorbátu 80, který se používá jako pomocná látka, může také způsobit náhlé zvýšení jaterních enzymů a hepatotoxicitu (viz bod 2).

Těžké bulózní reakce

Byly hlášeny život ohrožující nebo dokonce smrtelné kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.8). Pokud jsou přítomny symptomy nebo příznaky SJS, TEN (např. Progresivní kožní vyrážka často s puchýři nebo lézemi sliznice), léčba amiodaronem má být okamžitě přerušena.

Neuromuskulární onemocnění (viz bod 4.8)

Amiodaron může způsobit periferní neuropatie a/nebo myopatie. Obvykle zmizí několik měsíců po ukončení léčby, ale ve vzácných případech nemusí být plně reverzibilní.

Poruchy oka (viz bod 4.8)

Během léčby amiodaronem se doporučuje pravidelné oftalmologické vyšetření, včetně funduskopie a vyšetření štěrbinovou lampou. Pokud dojde k rozmazanému nebo sníženému vidění, má být neprodleně provedeno úplné oftalmologické vyšetření včetně funduskopie. Výskyt optické neuropatie a/nebo optické neuritidy vyžaduje vysazení amiodaronu kvůli možnému progresu do slepoty

Lékové interakce (viz bod 4.5)

Nedoporučuje se současné používání amiodaronu s následujícími léky: beta-blokátory, blokátory kalciového kanálu snižující srdeční frekvenci (verapamil, diltiazem), laxativa se stimulačním účinkem, která mohou způsobit hypokalemii.

V případě hypokalemie je třeba provést nápravná opatření a monitorovat QT interval. V případě torsade de pointes nesmějí být podána antiarytmika, může se zahájit komorová stimulace a intravenózně podat hořčík.

Zvýšené plazmatické hladiny flekainidu byly hlášené při současném podávání amiodaronu. Dávka flekainidu se má snížit odpovídajícím způsobem a pacient má být pečlivě monitorován.

Amiodaron je inhibitorem cytochromu P450 enzymu CYP3A4. Proto statiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 (např. simvastatin, atorvastatin, lovastatin), nemají být užívány současně s amiodaronem.

Byly pozorovány případy závažné, potenciálně život ohrožující bradykardie a srdečního bloku při podávání amiodaronu se sofosbuvirem v kombinaci s jinými přímo působícími antivirotiky (DAA) proti hepatitidě typu C (HCV), např. daklatasvir, simeprevir nebo ledipasvir. Proto není doporučeno současné podávání těchto antivirotik s amiodaronem.

Pokud není možné se vyvarovat současnému podávání s amiodaronem, je doporučeno podávat počáteční dávky sofosbuviru v kombinaci s jinými DAA pod přísným dohledem. Na počátku léčby sofosbuvirem mají být pacienti, u kterých bylo zjištěno vysoké riziko bradyarytmií, nepřetržitě sledováni po dobu minimálně 48 hodin na příslušném klinickém pracovišti.

Vzhledem k dlouhému poločasu rozpadu amiodaronu by mělo být vykonán náležitý monitoring u pacientů, kteří přerušili léčbu amiodaronem v posledních několika měsících a má jim být zahájena léčba samotným sofosbuvirem nebo v kombinaci s jinými DAA.

Pacienti léčení amiodaronem, kteří užívají tato antivirotika proti žloutence typu C současně s jinými léčivými přípravky snižujícími srdeční rytmus (nebo bez nich), mají být varováni, že se mohou objevit příznaky bradykardie a srdečního bloku. Pokud se tyto příznaky vyskytnou, mají ihned vyhledat lékařskou pomoc.

Léčíva které mohou vyvolat torsade de pointes arytmii

Kombinovaná léčba s následujícími léčivy, která může způsobit torsade de pointes arytmii (viz bod 4.3) je kontraindikací, například:

• antiarytmika třídy Ia - např. chinidin, prokainamid, disopyramid;

• antiarymika třídy III - např. sotalol, bretylium;

• intravenózní erythromycin, injekční kotrimoxazol nebo pentamidin;

• MAO inhibitory jako moklobemid;

• některé antipsychotika - např. chlorpromazin, thioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol; amisulpirid, sulpirid a sertindol;

• lithium a tricyklická antidepresiva - např. doxepin, maprotilin, amitryptylin;

• některé antihistaminika - např. terfenadin, astemizol, mizolastin;

• antimalarika - např. chinin, meflochin, chlorochin, halofantrin;

• moxifloxacin;

• cisaprid.

  Léky, které prodlužují QT interval

  Souběžné užívání amiodaronu a léčivých přípravků, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, musí být založeno na pečlivém posouzení možných rizik a přínosů pro každého pacienta, protože riziko torsade de pointes se může zvýšit. Pacienti mají být sledováni z hlediska prodloužení QT.

  Fluorochinolony

  U pacientů používajících amiodaron s flourochinolony bylo zřídkavě hlášené prodloužení QTc intervalu s anebo bez torsade de pointes. Je potřebné se vyhnout současnému používání amiodaronu s flourochinolony (současné užívaní s moxifloxacinem je kontraindikované, viz výše).

  Léčiva, která snižují srdeční frekvenci nebo způsobují poruchu automacie nebo vedení Kombinovaná léčba s těmito léčivy není doporučena:

• Beta-blokátory a některé blokátory kalciového kanálu snižující tepovou frekvenci (diltiazem,

  verapamil); může dojít k zesílení negativních chronotropních vlivů a ke zpomalení vedení;

• Stimulující laxativa, která mohou způsobit hypokalemii a tedy riziko torsade de pointes; ostatní laxativa používat lze.

  Kombinovaná léčba s následujícími léčivy, které mohou také způsobit hypokalemii a/nebo

  hypomagnesemii, má být zvážena s opatrností:

  • diuretika;

  • systémové kortikosteroidy;

  • tetrakosaktid;

  • amfotericin B podávaný intravenózně.

    Celková anestezie

    U pacientů, kterým byl amiodaron podáván spolu s probíhající anestezií, byly hlášeny potenciálně závažné komplikace: bradykardie neodpovídající na atropin, hypotenze, poruchy vedení vzruchů, snížený srdeční výdej (viz bod 4.4).

    Ve velmi vzácných případech byly pozorovány závažné, někdy fatální, respirační komplikace (syndrom akutní respirační tísně dospělých) obvykle v období bezprostředně následujícím po chirurgickém výkonu. Mohou vyplývat z možné interakce s kyslíkem ve vysoké koncentraci (viz bod 4.4).

    Účinek amiodaron-hydrochloridu na jiné léčivé přípravky

    Amiodaron a/nebo jeho metabolit, desetylamiodaron, inhibují CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 a P-glykoprotein a mohou zvyšovat expozici jejich substrátů. Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu mohou být interakce pozorovány několik měsíců po ukončení léčby amiodaronem.

    Substráty glykoproteinu -P

    Amiodaron je inhibitor glykoproteinu-P (gp-P). Při společném podávání se substráty gp-P se očekává zvýšení jejich expozice.

    Digoxin

    U pacientů užívajících digoxin, kterým je podán amiodaron-hydrochlorid, se mohou zvýšit plazmatické hladiny digoxinu a mohou se objevit s tím související projevy a příznaky, jako jsou poruchy automacie (závažná bradykardie), synergické působení na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení. Doporučuje se klinické a laboratorní monitorování pacienta a kontrola EKG ohledně známek srdeční glykosidové toxicity a dávka digoxinu se má snížit na polovinu.

    Dabigatran

    Vzhledem k riziku krvácení je třeba opatrnosti při podávání amiodaronu s dabigatranem. Může být třeba upravení dávky dle informace o léčivém přípravku obsahujícím dabigatran.

    Substráty CYP2C9

    Amiodaron zvyšuje plazmatické koncentrace substrátů CYP2C9, jako jsou perorální antikoagulancia (warfarin) a fenytoin, inhibicí cytochromu P4502C9.

    Warfarin

    Dávky warfarinu se mají adekvátně snížit. Doporučuje se častější monitorování protrombinového času během léčby amiodarenem i po jeho vysazení.

    Fenytoin

    Jakmile se objeví příznaky předávkování, dávka fenytoinu se má snížit a je zapotřebí monitorovat plazmatické hladiny fenytoinu.

    CYP2D6 substráty

    Flekainid

    Vzhledem k tomu, že je flekainid metabolizován hlavně prostřednictvím CYP2D6, může amiodaron inhibicí tohoto izoenzymu zvýšit plazmatickou koncentraci flekainidu. Proto se doporučuje dávku flekainidu snížit o 50 % a pozorně sledovat, jestli se u pacienta neobjeví nežádoucí účinky. V takovém případě se důrazně doporučuje monitorování plazmatické hladiny flekainidu.

    CYP P4503A4 substráty

    Společné podávání těchto léčiv s amiodaronem, inhibitorem CYP3A4, může vést ke zvýšení jejich plazmatické koncentrace a tím k možnému zvýšení jejich toxicity:

  • Cyklosporin: může dojít až ke 2násobnému zvýšení plazmatické hladiny cyklosporinu. Udržení plazmatické hladiny cyklosporinu v terapeutickém rozmezí může vyžadovat snížení dávky cyklosporinu.

  • Statiny: kombinací amiodaronu se statiny metabolizovanými CYP3A4, jako jsou simvastatin, atorvastatin a lovastatin, se zvyšuje riziko svalové toxicity. Pokud je podáván amiodaron, doporučuje se používat statiny nemetabolizované CYP 3A4.

  • Jiné léčiva metabolizovaná CYPP450 3A4: lidokain, sirolimus, takrolimus, sildenafil, fentanyl, midazolam, triazolam, dihydroergotamin, ergotamin, kolchicin.

Interakce se substráty ostatních izoenzymů CYP450

In vitro studie ukazují, že amiodaron má prostřednictvím svého hlavního metabolitu potenciál inhibovat také CYP1A2, CYP2C19 a CYP2D6. Proto se očekává při současném užívání s amiodaronem zvýšení plazmatické koncentrace léčivých látek, kterých metabolizmus závisí od CYP 1A2, CYP 2C19 a CYP 2D6.

Působení ostatních přípravků na amiodaron-hydrochlorid

Inhibitory CYP3A4 a CYP2C8 mohou být potenciálně schopny inhibovat metabolismus amiodaronu a zvyšovat jeho expozici. Doporučuje se vyhnout se užívání inhibitorů CYP3A4 (grapefruitový džus a některé léčivé přípravky) během léčby amiodaronem. Grapefruitový džus inhibuje cytochrom P450 3A4 a tým může zvýšit plazmatickou hladinu amiodaronu. Během perorálního užívání amiodaronu je vhodné vyhnout se grapefruitovému džusu.

Další lékové interakce s amiodaronem (viz bod 4.4)

Současné podávaní amiodaronu se sofobuvirem může vést k závažné symptomatické bradykardii.

Pokud nelze souběžnému podávaní zabránit, doporučuje se sledování srdeční činnosti (viz bod 4.4.).

Těhotenství

K dispozici je jen omezené množství údajů o použití u těhotných žen. Amiodaron a N- desmethylamiodaron prostupují přes placentární bariéru a u dítěte dosahují 10-25 % plazmatické koncentrace matky. Mezi nejčastější komplikace patří zhoršený růst, předčasný porod a zhoršená funkce štítné žlázy u novorozenců. Přibližně u 10 % novorozenců byla pozorována hypotyreóza, bradykardie a prodloužení QT intervalu. V ojedinělých případech byla zaznamenána zvětšená štítná žláza nebo srdcový šelest. Míra malformace se jeví být nezměněná. Avšak je potřebné myslet na možnost poškození srdce. Z těchto důvodů se nesmí amiodaron použít v průběhu těhotenství až na případ, kdy riziko opakujících se život ohrožujících arytmií reálně převažuje nad možným nebezpečím pro plod. Vzhledem na dlouhý poločas rozpadu amiodaronu ženy v reprodukčním věku mají plánovat otěhotnění minimálně půl roku po ukončení léčby, aby se zabránilo expozici na embryo/plod v počátcích těhotenství.

Kojení

Byl prokázán přestup účinné látky a jejího metabolitu do lidského mateřského mléka.

Pokud je léčba amiodaronem v období kojení nevyhnutná nebo pokud byl amiodaron podán během těhotenství, kojení se má ukončit. Použití je přípustné pouze při zvláštních život ohrožujících okolnostech, jak je uvedeno v bodech 4.1, 4.3 a 4.4.

Fertilita

U pacientů mužského pohlaví byly po dlouhodobé léčbě zjištěné zvýšené sérové hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) naznačující poruchu testikulární funkce.

Amiodaron-hydrochlorid může mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.

Nejběžnějšími nežádoucími účinky hlášenými u intravenózního amiodaron-hydrochloridu jsou infuzní

• U pacient užívajících amiodaron došlo k náhodným nálezům granulomu kostní dřeně Klinický význam není znám.

• Neutropenie

• Agranulocytóza

flebitida, bradykardie a hypotenze. Table 1: Frekvence nežádoucích účinků

• Hypertyreóza, někdy fatální (viz bod 4.4)

• Hypotyreóza

• Delirium

• Halucinace

• Noční můry

• Poruchy

• Periferní senzomotorická neuropatie a/nebo myopatie, obvykle reverzibilní po vysazení léku

• Závrať

• Zhoršená

• Parestézie

• Benigní intrakraniální hypertenze (pseudotumor ové cerebri)

• Mozková

• Bolest hlavy

• Pleuritida

• Bronchiolitis obliterans organizující pneumonii (BOOP)

• Nauzea

• Zvracení

• Poruchy chuti na začátku léčby

• Bolest břicha

• Nadýmaní

• Zácpa

• Anorexie

• Chronické onemocnění jater (někdy smrtelné)

• Jaterní cirhóza

• Tvorba erytému při radiační terapii

• Erythema nodosum

• Exantém

• Exfoliativní

• Alopecie

• Pocení

• Kopřivka.

• Závažné kožní reakce jako toxická epidermální nekrolýza (TEN)/Stevens- Johnsonův syndrom (SJS), bulózní dermatitida, léková reakce s eozinofílií a systémovými příznaky

Polysorbáty mohou zřídka způsobit závažné alergické reakce (dušnost, otoky, závratě) a hepatotoxicitu (náhlé zvýšení hodnot jaterních enzymů). Polysorbáty mohou mít také kardiovaskulární účinky (např. hypotenzi, srdeční depresi).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

O předávkování intravenózním amiodaronem nejsou k dispozici žádné informace.

V případě akutního předávkování nebo příliš rychlého intravenózního podání lze pozorovat: nauzeu, zvracení, zácpu, pocení, bradykardii a prodloužený QT interval, spontánně přestávající tachykardie, oběhový kolaps, selhání jater. Po těžkém předávkování se očekává nástup hypotenze, srdeční blokády a torsade de pointes. Ve výjimečných případech se může vyskytnout hypertyreóza.

Při těžkém předávkovaní se musí dlouhodobě monitorovat EKG. Má se zvážit zahájení léčby na jednotce intenzivní péče. Hypotenzi je možné léčit infuzními tekutinami a vazopresory. Bradykardie způsobená Amiodaronem hameln je rezistentní na atropin. Může být indikována léčba alfa- nebo beta-adrenergními látkami nebo dočasná stimulace. Je nutné se vyhnout podání antiarytmik třídy Ia a III, protože jsou spojované s prodloužením QT intervalu a vyvoláním torsade de pointes. Další léčba má být podporná a symptomatická.

Amiodaron ani jeho metabolity nejsou dialyzovatelné.

Vzhledem na farmakokinetiku amiodaronu se doporučuje odpovídající dlouhodobý dohled nad pacientem, zejména funkci srdce.