JASCAYD 18MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - JASCAYD 18MG
Přípravek Jascayd je indikován k léčbě dospělých pacientů s idiopatickou plicní fibrózou (IPF). Přípravek Jascayd je indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivní plicní fibrózou (PPF).
Léčbu mají zahájit lékaři se zkušenostmi s léčbou onemocnění, pro která je přípravek Jascayd schválen.
Dávkování
Doporučená dávka je 18 mg dvakrát denně, podávaná přibližně v 12hodinových intervalech.
Na základě individuální snášenlivosti nežádoucích účinků průjmu nebo snížení tělesné hmotnosti pacientem (viz bod 4.4 a bod 4.8), a na základě očekávaného přínosu léčby nerandomilastem (viz bod 5.1), lze dávku snížit na 9 mg dvakrát denně (výjimkou jsou pacienti, kteří současně užívají pirfenidon nebo silné nebo středně silné induktory cytochromu P450 3A (CYP3A), (viz bod 4.5). Po
odeznění nebo dostatečném zvládnutí nežádoucího účinku lze v léčbě pokračovat doporučenou dávkou 18 mg dvakrát denně.
Současné používání se silnými inhibitory CYP3A
Pokud je přípravek používán současně se silnými inhibitory CYP3A, musí být dávka snížena na 9 mg dvakrát denně (viz bod 4.5).
Současné používání se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A
Pokud je přípravek používán současně se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A, je doporučená dávka 18 mg dvakrát denně a nesmí být snížena na 9 mg dvakrát denně (viz bod 4.5).
Současné používání s pirfenidonem
Současné používání s pirfenidonem snížilo expozici nerandomilastu přibližně o 50 % (viz bod 4.5). U pacientů užívajících pirfenidon je doporučená dávka 18 mg dvakrát denně a nesmí být snížena na 9 mg dvakrát denně.
Vynechaná dávka
Pokud je dávka vynechána, má se další dávka užít v následujícím plánovaném termínu.
Pacient nemá užít dodatečnou dávku. Doporučená maximální dávka 18 mg dvakrát denně nemá být překročena.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 15 a < 90 ml/min podle vzorce CKD-EPI) není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Léčba pacientů v terminálním stadiu selhání ledvin (eGFR < 15 ml/min) se nedoporučuje. Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost nerandomilastu u těchto pacientů nebyly zkoumány.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou (třída A podle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Léčba pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) se nedoporučuje. Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost nerandomilastu u těchto pacientů nebyly zkoumány.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Jascayd je určen k perorálnímu podání. Tablety se mají polykat celé a zapít vodou. Přípravek Jascayd je možné užívat s jídlem i bez jídla (viz bod 5.2).
Alternativní způsob podání
U pacientů, kterým dělá problém spolknout celou tabletu, lze tabletu rozptýlit ve sklenici s přibližně 100 ml neperlivé pitné vody o pokojové teplotě. Nemají se používat žádné jiné tekutiny. Tabletu je třeba vložit do vody nerozdrcenou a pravidelně ji míchat přibližně po dobu 15-20 minut, dokud se nerozpadne na velmi malé kousky (tablety se nerozpustí úplně). Vzniklou disperzi je třeba vypít do
2 hodin od přípravy. Pokud pacient disperzi nevypije okamžitě, musí ji před vypitím znovu promíchat. Sklenice se pak má vypláchnout přibližně 100 ml vody, kterou je následně rovněž třeba vypít, aby bylo zajištěno podání celé dávky.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Průjem, nauzea a snížená chuť k jídlu
V klinických hodnoceních byly průjem, nauzea a snížená chuť k jídlu často hlášenými nežádoucími účinky (viz bod 4.8), zejména u pacientů užívajících nerandomilast v kombinaci s nintedanibem nebo pirfenidonem. U většiny pacientů byly tyto nežádoucí účinky mírné až středně závažné. Pacienti mají být sledováni a nežádoucí účinky mají být zvládány odpovídající symptomatickou léčbou, jako je hydratace a dle potřeby antidiaroika nebo antiemetika. Snížení dávky základní léčby nintedanibem nebo pirfenidonem má být prováděno v souladu s doporučeními uvedenými v příslušných souhrnech údajů o přípravku. U pacientů, kteří jsou oslabení, mají stávající gastrointestinální příznaky nebo se
u nich v minulosti vyskytly významné gastrointestinální nežádoucí účinky při užívání nintedanibu nebo pirfenidonu, se doporučuje opatrnost. Pokud pacienti s těžkým nebo přetrvávajícím průjmem, nauzeou nebo sníženou chutí k jídlu neodpovídají na symptomatickou léčbu, snížení dávky (viz bod 4.2) nebo přerušení léčby, je třeba léčbu nerandomilastem ukončit.
Snížení tělesné hmotnosti
Léčba nerandomilastem byla spojena se snížením tělesné hmotnosti závislým na dávce, zejména při současném používání nintedanibu. Během léčby je třeba pravidelně sledovat tělesnou hmotnost. Pokud se nevysvětlitelný pokles tělesné hmotnosti postupně zvyšuje nebo je klinicky znepokojivý, je třeba léčbu přehodnotit a zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. Nerandomilast má být používán
s opatrností u pacientů s podváhou nebo s onemocněními, u kterých může být další úbytek tělesné hmotnosti z lékařského hlediska nežádoucí (viz bod 4.8).
Psychiatrické poruchy
Psychiatrické poruchy mohou být častou komorbiditou u pacientů s IPF a PPF. V klinických hodnoceních nerandomilastu byly psychiatrické příhody, včetně velmi vzácných případů sebevražedných myšlenek a chování, hlášeny ve všech léčebných skupinách. Doporučuje se pravidelné sledování psychiatrických poruch.
Pomocné látky se známým účinkem
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Na základě in vitro hodnocení je nerandomilast převážně metabolizován prostřednictvím CYP3A a je substrátem P-glykoproteinu (P-gp).
Účinky dalších přípravků na nerandomilast
Silné inhibitory CYP3A
| Klinický dopad: | Když byla jednorázová dávka 6 mg nerandomilastu podána současně s opakovanými dávkami itrakonazolu (silného duálního inhibitoru CYP3A a P-gp) u zdravých dobrovolníků, expozice nerandomilastu se zvýšila, a to 2,2× pro AUC a 1,3× pro Cmax. |
| Opatření: | Pokud je přípravek používán současně se silnými inhibitory CYP3A, musí být dávka snížena na 9 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). |
| Příklady: | klarithromycin, itrakonazol, ritonavir |
Silné nebo středně silné induktory CYP3A
| Klinický dopad: | Pokud byla zdravým dobrovolníkům podána jednorázová dávka 18 mg nerandomilastu současně s opakovanými dávkami karbamazepinu (silný induktor CYP3A), expozice nerandomilastu se snížila, a to o 51 % pro AUC a o 31 % pro Cmax. Pokud byla zdravým dobrovolníkům podána jednorázová dávka 18 mg nerandomilastu současně s opakovanými dávkami bosentanu (středně silný induktor CYP3A), expozice nerandomilastu se snížila, a to o 41 % pro AUC a o 15 % pro Cmax. |
| Opatření: | Je-li přípravek současně používán se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A, je doporučená dávka 18 mg dvakrát denně a nesmí být snížena na 9 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). |
| Příklady: | karbamazepin, třezalka tečkovaná, rifampicin, fenytoin, bosentan, metamizol |
Pirfenidon
| Klinický dopad: | Současné používání s pirfenidonem snížilo expozici nerandomilastu na základě hodnoty Ctrough,ss přibližně o 50 %, jak bylo pozorováno v klinickém hodnocenífáze III u pacientů s IPF. Podle údajů získaných in vitro může pirfenidon indukovat aktivitu CYP3A a vést k nižší expozici nerandomilastu. Když byl nerandomilast podáván současně s pirfenidonem u pacientů s IPF ve zmíněném klinickém hodnocení fáze III, nebyla při dávce 9 mg pozorována účinnost, zatímco při dávce 18 mg byl pozorován nižší pokles hodnoty usilovné vitální kapacity (FVC) (viz bod 5.1). |
| Opatření: | U pacientů užívajících pirfenidon je doporučená dávka 18 mg dvakrát denně a nesmí být snížena na 9 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). |
Nintedanib
Současné používání s nintedanibem nezměnilo expozici nerandomilastu na základě minimálních (trough)koncentrací v ustáleném stavu.
Účinky nerandomilastu na další přípravky
Při současném používání s nerandomilastem nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice následujících léčivých látek: pirfenidonu, nintedanibu a perorálního midazolamu (substrátu CYP3A4). Podle výsledků současného používání s midazolamem se neočekává, že by nerandomilast snižoval nebo zvyšoval systémovou expozici jiných léčivých přípravků, které jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A, např. perorálních kontraceptiv.
Antikoncepce
Na základě zjištění ze studií na zvířatech může nerandomilast způsobit ztrátu těhotenství (viz část Těhotenství níže a bod 5.3).
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby během léčby dbaly na to, aby neotěhotněly a používaly účinné antikoncepční metody.
Těhotenství
Údaje o podávání nerandomilastu těhotným ženám nejsou k dispozici. Na základě zjištění ze studií na zvířatech může nerandomilast způsobit ztrátu těhotenství (viz bod 5.3).
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby během užívání přípravku Jascayd dbaly na to, aby neotěhotněly. Podávání přípravku Jascayd se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Pacientky mají být poučeny, aby informovaly svého lékaře, pokud během léčby přípravkem Jascayd otěhotní nebo mají podezření, že mohou být těhotné. Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku mají být poučeny o potenciálním riziku ztráty plodu.
Kojení
Informace o vylučování nerandomilastu do lidského mateřského mléka ani o jeho účincích na kojené dítě nebo na tvorbu mléka nejsou k dispozici. Studie na potkanech prokázaly vylučování nerandomilastu do mléka (viz bod 5.3).
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Jascayd
přerušeno.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje o účinku nerandomilastu na fertilitu člověka. U samců ani samic potkanů nebyly při hodnotách 4násobně překračujících expozici u člověka pozorovány žádné nepříznivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
Přípravek Jascayd nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem a snížení tělesné hmotnosti. Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 1 uvádí frekvence nežádoucích účinků na základě údajů za 52 týdnů ze dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických hodnocení fáze III (FIBRONEER-IPF u IPF a FIBRONEER-ILD u PPF) s dávkami nerandomilastu 9 mg nebo 18 mg podávanými dvakrát denně. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA.
Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (frekvenci
z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1. Nežádoucí účinky
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinky | Kategorie frekvence | |
| IPFb | PPF | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť k jídlu | Časté | Časté |
| Gastrointestinální poruchy | Průjema | Velmi časté | Velmi časté |
| Nauzea | Časté | Časté | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest zad | Časté | Časté |
| Vyšetření | Snížená tělesná hmotnosta | Časté | Časté |
a viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků
b Frekvence byly vypočítány bez zahrnutí pacientů ze skupiny s dávkou 9 mg, kteří současně užívali pirfenidon, protože tato kombinace se kvůli klinicky významné lékové interakci nedoporučuje (viz bod 4.2 a bod 4.5).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Průjem
U většiny pacientů léčených nerandomilastem měl průjem mírnou až střední intenzitu a zpravidla se objevil během prvních 3 měsíců léčby.
Většina případů byla zvládnuta symptomatickou léčbou antidiaroiky a případně snížením dávky základní léčby nintedanibem nebo pirfenidonem.
Těžký průjem byl častěji hlášen u pacientů užívajících nerandomilast v kombinaci s nintedanibem. Frekvence průjmu závisela na přítomnosti a typu základní léčby (viz tabulka 2).
Tabulka 2. Frekvence průjmu podle podskupin základní léčby během 52 týdnů v klinickém hodnocení FIBRONEER-IPF (pacienti s IPF) a FIBRONEER-ILD (pacienti s PPF)
| IPF (FIBRONEER-IPF) | PPF (FIBRONEER-ILD) | |||||
| Placebo | Nerandomilast 9 mg bid | Nerandomilast 18 mg bid | Placebo | Nerandomilast 9 mg bid | Nerandomilast 18 mg bid | |
| Bez základní léčby | 8 % | 17 % | 26 % | 16 % | 15 % | 27 % |
| Základní léčba nintedanibem | 27 % | 49 % | 62 % | 36 % | 48 % | 49 % |
| Základní léčba pirfenidonem | 8 % | Nepoužije sea | 23 % | Nepoužije seb | Nepoužije seb | Nepoužije seb |
a Nepoužije se, protože dávka 9 mg nerandomilastu dvakrát denně není doporučenou dávkou pro pacienty užívající pirfenidon.
b Nepoužije se, protože pirfenidon nebyl v klinickém hodnocení FIBRONEER-ILD jako základní léčba povolen.
bid = dvakrát denně
IPF
U pacientů léčených v klinickém hodnocení FIBRONEER-IPF, kteří nepodstupovali základní léčbu IPF, nebyl hlášen žádný případ těžkého průjmu; u pacientů, kteří podstupovali základní léčbu nintedanibem, byl těžký průjem hlášen u 5 % pacientů užívajících dávku 18 mg, u 2 % pacientů užívajících dávku 9 mg a u < 1 % pacientů užívajících placebo; u pacientů, kteří podstupovali základní léčbu pirfenidonem, nebyl hlášen žádný případ.
Průjem byl nejčastějším nežádoucím účinkem spojovaným s přerušením léčby a vyskytoval se nejčastěji při základní léčbě nintedanibem. Bez základní léčby IPF došlo k přerušení léčby u 1 % pacientů ve skupině s dávkou 18 mg, zatímco ve skupině s dávkou 9 mg ani ve skupině s placebem nebyla zaznamenáno žádné přerušení léčby; při základní léčbě nintedanibem došlo k přerušení léčby u 13 % pacientů ve skupině s dávkou 18 mg, u 2 % ve skupině s dávkou 9 mg a u 1 % ve skupině
s placebem; při základní léčbě pirfenidonem nebylo ve skupině s dávkou 18 mg ani ve skupině s placebem zaznamenáno žádné přerušení léčby.
PPF
U pacientů léčených v klinickém hodnocení FIBRONEER-ILD, kteří nepodstupovali základní léčbu nintedanibem, nebyl hlášen žádný případ těžkého průjmu; u pacientů, kteří podstupovali základní léčbu nintedanibem, byl těžký průjem hlášen u 2 % pacientů užívajících dávku 18 mg, u 1 % pacientů užívajících dávku 9 mg a u < 1 % pacientů užívajících placebo.
Průjem byl nejčastějším nežádoucím účinkem spojovaným s přerušením léčby a vyskytoval se nejčastěji při základní léčbě nintedanibem. Bez základní léčby nintedanibem došlo k přerušení léčby u 1 % pacientů ve skupině s dávkou 18 mg, zatímco ve skupině s dávkou 9 mg ani ve skupině
s placebem nebylo zaznamenáno žádné přerušení léčby; při základní léčbě nintedanibem došlo
k přerušení léčby u 4 % pacientů ve skupině s dávkou 18 mg, u 3 % ve skupině s dávkou 9 mg a u 1 % ve skupině s placebem.
Snížení tělesné hmotnosti
V klinických hodnoceních se snížení tělesné hmotnosti začalo projevovat po druhém týdnu léčby a stabilizovalo se po 12 týdnech léčby.
IPF
V klinickém hodnocení FIBRONEER-IPF byla průměrná absolutní změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty do 52. týdne -2,6 kg u pacientů léčených nerandomilastem v dávce 18 mg, -2,4 kg u pacientů léčených nerandomilastem v dávce 9 mg a -1,8 kg u pacientů užívajících placebo.
Frekvence snížení tělesné hmotnosti závisela na tom, zda pacienti podstupovali základní léčbu IPF, a na typu léčby: bez základní léčby IPF činila 7 % ve skupině s dávkou 18 mg, 1 % ve skupině
s dávkou 9 mg a 6 % ve skupině s placebem; při základní léčbě nintedanibem činila 16 % ve skupině s dávkou 18 mg, 13 % ve skupině s dávkou 9 mg a 11 % ve skupině s placebem; při základní léčbě pirfenidonem činila 5 % ve skupině s dávkou 18 mg i ve skupině s placebem.
PPF
V klinickém hodnocení FIBRONEER-ILD byla průměrná absolutní změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty do 52. týdne -3,2 kg u pacientů léčených nerandomilastem v dávce 18 mg, -2,0 kg u pacientů léčených nerandomilastem v dávce 9 mg a -2,0 kg u pacientů užívajících placebo.
Frekvence snížení tělesné hmotnosti závisela na tom, zda pacienti podstupovali či nepodstupovali základní léčbu nintedanibem: bez základní léčby nintedanibem činila 10 % ve skupině s dávkou
18 mg, 5 % ve skupině s dávkou 9 mg a 4 % ve skupině s placebem; při základní léčbě nintedanibem činila 11 % ve skupině s dávkou 18 mg, 9 % ve skupině s dávkou 9 mg a 8 % ve skupině s placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
V klinických hodnoceních byly u zdravých dobrovolníků zkoumány jednorázové dávky nerandomilastu až do 48 mg, bez známek toxicit limitujících dávku. U pacientů, kteří dostávali dávky až 72 mg/den po dobu až 17 dnů, byly hlášeny případy náhodného předávkování.
Pozorované nežádoucí účinky byly v souladu se známým bezpečnostním profilem nerandomilastu. Léčba
V případě předávkování se doporučuje sledovat, zda se u pacienta objeví případné známky nebo příznaky nežádoucích účinků, a podle potřeby zahájit symptomatickou léčbu.
Farmakologické vlastnosti - JASCAYD 18MG
Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA61 Mechanismus účinku
Nerandomilast je selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4) s preferenční inhibicí izoenzymu PDE4B oproti PDE4A, C a D. Na základě údajů získaných in vitro vykazuje 9násobnou selektivitu vůči PDE4D, 24násobnou selektivitu vůči PDE4A a 870násobnou selektivitu vůči PDE4C. Při
podávání doporučených dávek lze očekávat inhibici PDE4B a slabší inhibici PDE4D. PDE4 hydrolyzuje a inaktivuje cyklický adenosinmonofosfát (cAMP). Nerandomilast vykazuje jak antifibrotické, tak imunomodulační účinky, protože preferenční inhibice PDE4B zvyšuje intracelulární hladiny cAMP a snižuje expresi profibrotických růstových faktorů a zánětlivých cytokinů, které jsou
u fibrotických plicních onemocnění nadměrně exprimovány. Farmakodynamické účinky
Elektrofyziologie srdce
Při jednorázových dávkách nerandomilastu až do 48 mg (což odpovídá 2,2násobku odhadované expozice Cmax,ss při maximální doporučené dávce u člověka) nebylo pozorováno klinicky významné prodloužení intervalu QTc.
Klinická účinnost a bezpečnost
Idiopatická plicní fibróza (IPF)
Randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení (FIBRONEER-IPF) hodnotilo klinickou účinnost a bezpečnost nerandomilastu u dospělých pacientů s IPF, a to jak
u pacientů se základní léčbou nintedanibem nebo pirfenidonem, tak bez této léčby. Pacienti museli mít usilovnou vitální kapacitu (FVC) větší nebo rovnu 45 % náležité hodnoty a difuzní kapacitu plic pro oxid uhelnatý (DLCO) větší nebo rovnu 25 % náležité normální hodnoty korigované na hemoglobin (Hb). Celkem 1 177 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1:1 k užívání nerandomilastu v dávce
9 mg dvakrát denně, nerandomilastu v dávce 18 mg dvakrát denně nebo placeba dvakrát denně po dobu alespoň 52 týdnů. Randomizace byla stratifikována podle přítomnosti nebo nepřítomnosti základní léčby nintedanibem či pirfenidonem na počátku klinického hodnocení. Primárním cílovým parametrem klinického hodnocení byla absolutní změna FVC v ml oproti výchozí hodnotě po
52 týdnech ve srovnání s placebem. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu kterékoliv ze složek složeného cílového parametru: první akutní exacerbace IPF, první hospitalizace z respirační příčiny nebo úmrtí během trvání klinického hodnocení. Pacienti byli sledováni po střední dobu 14,6 měsíce v době hlavní analýzy a 17,0 měsíců při závěrečné analýze v rámci klinického hodnocení.
Populaci klinického hodnocení tvořilo 83 % mužů a 17 % žen o průměrném věku 70 let (rozmezí: 42 až 90 let). Třicet jedna procent pacientů bylo ve věku 75 let a starších. Šedesát osm procent
populace v rámci klinického hodnocení byli běloši, 32 % Asijci a 0,5 % černoši/Afroameričané. Plicní hypertenze byla na počátku klinického hodnocení hlášena u 3 % pacientů. Celkem 78 % pacientů bylo na stabilní léčbě nintedanibem (46 %) nebo pirfenidonem (32 %) a 22 % nebylo na žádné z těchto terapií (15 % pacientů bylo dosud neléčených a 8 % dříve léčbu nintedanibem nebo pirfenidonem ukončilo). Na počátku klinického hodnocení byla průměrná hodnota FVC 2 843 ml, což odpovídalo 78 % náležité normální hodnoty (n.h.).
Pacienti podstupující základní léčbu nintedanibem nebo pirfenidonem měli na počátku klinického hodnocení pokročilejší onemocnění v porovnání s pacienty, kteří základní léčbu nepodstupovali, což se projevovalo nižší průměrnou hodnotou FVC % n.h. (77 % oproti 82 %), nižší průměrnou hodnotou DLCO % n.h. (50 % oproti 55 %), delší průměrnou dobou od první diagnózy (3,7 roku oproti
2,8 roku) a častějším používáním oxygenoterapie (23 % oproti 16 %).
Změna FVC oproti výchozí hodnotě
Celkově byl primární cílový parametr – absolutní změna FVC (v ml) oproti výchozí hodnotě po
52 týdnech – u pacientů léčených nerandomilastem statisticky významně lepší ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Upravený průměrný pokles FVC u pacientů užívajících nerandomilast v dávce 18 mg nebo v dávce 9 mg dvakrát denně činil -115 ml a -139 ml, zatímco ve skupině s placebem byl pozorován upravený průměrný pokles -183 ml. Odpovídající rozdíl v léčebném účinku oproti skupině užívající placebo byl 69 ml (95% CI: 30–107; p-hodnota = 0,0005) a 45 ml (95% CI: 6–83; p-
hodnota = 0,0222).
U pacientů, kteří dostávali jako základní léčbu IPF pirfenidon, byla pozorována léková interakce (viz bod 4.5). U těchto pacientů nebyl při podávání nerandomilastu v dávce 9 mg dvakrát denně pozorován žádný léčebný účinek.
Výsledky primárního cílového parametru v celé populaci a v závislosti na základní léčbě IPF pro nerandomilast v dávkách 18 mg a 9 mg ve srovnání s odpovídajícím placebem jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2.
Obrázek 1. Absolutní změna FVC (v ml) oproti výchozí hodnotě po 52 týdnech v klinickém hodnocení FIBRONEER-IPF u pacientů léčených nerandomilastem v dávce 18 mg ve srovnání s placebem.
U pacientů, kteří zemřeli před 52. týdnem, byla jako změna oproti výchozí hodnotě přiřazena hodnota odpovídající 10. percentilu.
bid = dvakrát denně
Obrázek 2. Absolutní změna FVC (v ml) oproti výchozí hodnotě po 52 týdnech v klinickém hodnocení FIBRONEER-IPF u pacientů léčených nerandomilastem v dávce 9 mg ve srovnání s placebem.
U pacientů, kteří zemřeli před 52. týdnem, byla jako změna oproti výchozí hodnotě přiřazena hodnota odpovídající 10. percentilu.
bid = dvakrát denně
Obrázek 3 ukazuje změnu FVC oproti výchozí hodnotě v čase u pacientů léčených nerandomilastem v dávce 18 mg dvakrát denně ve srovnání s odpovídajícím placebem. Po znázornění upravené průměrné změny FVC oproti výchozí hodnotě v čase se křivky začaly rozcházet ve 2. týdnu
a pokračovaly v divergenci až do 52. týdne a dále. Tento trend byl v průběhu času konzistentně pozorován napříč podskupinami rozdělenými podle základní léčby IPF.
Obrázek 3. Změna FVC (v ml) oproti výchozí hodnotě v čase v klinickém hodnocení FIBRONEER-IPF u pacientů užívajících nerandomilast v dávce 18 mg, v porovnání s placebem.
bid = dvakrát denně
Doba do první akutní exacerbace IPF, první hospitalizace z respirační příčiny nebo úmrtí
Hlavním sekundárním složeným cílovým parametrem byla doba do první příhody akutní exacerbace IPF, hospitalizace z respirační příčiny nebo úmrtí během trvání klinického hodnocení. Akutní exacerbace IPF byla definována jako akutní zhoršení nebo nově vzniklá dušnost obvykle trvající méně než 1 měsíc, nález na CT s novými oboustrannými opacitami typu mléčného skla a/nebo konsolidacemi překrývajícími základní obraz odpovídající IPF, a zhoršení, které nelze zcela vysvětlit srdečním selháním nebo objemovým přetížením. Akutní exacerbace IPF ani hospitalizace
z respiračních příčin nebyly posuzovány nezávislou komisí. Celkově nebyl pro tento hlavní sekundární složený cílový parametr pozorován statisticky významný rozdíl mezi skupinami s nerandomilastem
v dávkách 18 mg nebo 9 mg a placebem. V době hlavní analýzy došlo k příhodám hlavního sekundárního cílového parametru u 85 pacientů (22 %) ve skupině užívající nerandomilast v dávce 18 mg, u 79 pacientů (20 %) ve skupině užívající nerandomilast v dávce 9 mg a u 80 pacientů (20 %)
ve skupině užívající placebo. Ve srovnání s placebem byl poměr rizik (HR) pro dobu do první příhody 1,17 (95% CI: 0,86–1,59; p-hodnota = 0,3102) pro dávku 18 mg a 1,03 (95% CI: 0,75–1,41; p-
hodnota = 0,8568) pro dávku 9 mg.
Obrázek 4 a obrázek 5 znázorňují výsledky porovnání nerandomilastu v dávce 18 mg a 9 mg
s placebem pro hlavní sekundární cílový parametr a jeho jednotlivé složky v průběhu klinického hodnocení FIBRONEER-IPF v době analýzy na konci klinického hodnocení.
Obrázek 4. Akutní exacerbace IPF, hospitalizace z respirační příčiny nebo úmrtí v průběhu klinického hodnocení FIBRONEER-IPF u pacientů užívajících nerandomilast v dávce 18 mg, v porovnání
s placebem.
bid = dvakrát denně
Obrázek 5. Akutní exacerbace IPF, hospitalizace z respirační příčiny nebo úmrtí v průběhu klinického hodnocení FIBRONEER-IPF u pacientů užívajících nerandomilast v dávce 9 mg, v porovnání
s placebem.
Výsledky jsou uváděny za celkovou populaci užívající nerandomilast v dávce 9 mg dvakrát denně v porovnání s odpovídajícím placebem.
bid = dvakrát denně
V době analýzy na konci klinického hodnocení došlo k úmrtí u 26 pacientů (7 %) ve skupině
s nerandomilastem v dávce 18 mg, u 36 pacientů (9 %) ve skupině s nerandomilastem v dávce 9 mg a u 42 pacientů (11 %) ve skupině s placebem. Ve srovnání s placebem byl poměr rizik pro dobu do úmrtí 0,66 (95% CI: 0,41–1,08) pro dávku 18 mg a 0,95 (95% CI: 0,61–1,49) pro dávku 9 mg.
Obrázek 6 a obrázek 7 znázorňují analýzu doby do úmrtí v průběhu celého klinického hodnocení (analýza na konci klinického hodnocení) ve skupinách s dávkou nerandomilastu 18 mg a 9 mg
v porovnání s odpovídajícím placebem pro jednotlivé podskupiny podle základní léčby.
Obrázek 6. Doba do úmrtí v průběhu klinického hodnocení FIBRONEER-IPF u pacientů užívajících 18 mg nerandomilastu, v porovnání s placebem.
bid = dvakrát denně
Obrázek 7. Doba do úmrtí v průběhu klinického hodnocení FIBRONEER-IPF u pacientů užívajících 9 mg nerandomilastu, v porovnání s placebem.
Výsledky jsou uváděny pro celkovou populaci užívající nerandomilast v dávce 9 mg dvakrát denně v porovnání s odpovídajícím placebem.
bid = dvakrát denně
Progresivní plicní fibróza (PPF)
Randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení (FIBRONEER-ILD) hodnotilo klinickou účinnost a bezpečnost nerandomilastu u dospělých pacientů s PPF. Pacienti s PPF byli vybráni, pokud měli při vyšetření výpočetní tomografií s vysokým rozlišením (HRCT) významnou fibrózu (více než 10 % fibrotických změn) a vykazovali klinické známky progrese (definované jako pokles usilovné vitální kapacity (FVC) o hodnotu větší nebo rovnu 10 %, nebo pokles FVC o hodnotu větší nebo rovnu 5 % a menší než 10 % spolu se zhoršením respiračních příznaků či nálezů na HRCT, nebo zhoršení respiračních příznaků a zároveň zhoršení nálezů na HRCT v období 24 měsíců před vstupním vyšetřením). Pacienti museli mít FVC větší nebo rovnu 45 % náležité hodnoty a difuzní kapacitu plic pro oxid uhelnatý (DLCO) větší nebo rovnu 25 % náležité normální hodnoty korigované na hemoglobin (Hb). Způsobilí pacienti byli nebo nebyli na stabilní základní léčbě nintedanibem. Celkem 1 178 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1:1 k užívání nerandomilastu v dávce 9 mg dvakrát denně, nerandomilastu v dávce 18 mg dvakrát denně nebo placeba dvakrát denně po dobu alespoň 52 týdnů. Randomizace byla stratifikována podle přítomnosti či nepřítomnosti základní léčby nintedanibem a podle nálezu na HRCT (obraz odpovídající obvyklé intersticiální pneumonii (UIP) nebo fibrotický obraz podobný UIP, oproti jinému fibrotickému obrazu) na základě centrálního posouzení.
Primárním cílovým parametrem klinického hodnocení byla absolutní změna FVC v ml oproti výchozí hodnotě po 52 týdnech ve srovnání s placebem. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu kterékoliv ze složek složeného cílového parametru: první akutní exacerbace intersticiálních plicních procesů (ILD), první hospitalizace z respirační příčiny nebo úmrtí během trvání klinického hodnocení. Pacienti byli sledováni po střední dobu 15,4 měsíce v době hlavní analýzy a 17,2 měsíců při závěrečné analýze v rámci klinického hodnocení.
Populaci klinického hodnocení tvořilo 56 % mužů a 44 % žen o průměrném věku 66 let (rozmezí:
26 až 88 let). Dvacet procent pacientů bylo ve věku 75 let a starších. Padesát osm procent populace
v rámci klinického hodnocení byli běloši, 39 % Asijci a 1 % černoši/Afroameričané. Plicní hypertenze byla na počátku klinického hodnocení hlášena u 5 % pacientů.
Celkem 44 % pacientů bylo na stabilní léčbě nintedanibem a 56 % nebylo léčeno nintedanibem (44 % pacientů bylo dosud neléčených a 12 % dříve léčbu nintedanibem ukončilo). Při výchozím HRCT mělo 71 % pacientů obraz odpovídající UIP nebo fibrotický obraz podobný UIP a 29 % pacientů mělo jiné fibrotické obrazy. Základní klinické diagnózy ILD zahrnovaly autoimunitní ILD (28 %), hypersenzitivní pneumonitidu (20 %), neklasifikovatelnou idiopatickou intersticiální pneumonii
(20 %), idiopatickou nespecifickou intersticiální pneumonii (19 %) a další ILD (14 %). Na počátku klinického hodnocení byla průměrná hodnota FVC 2 353 ml, což odpovídalo 70 % n.h. Pacienti podstupující základní léčbu nintedanibem měli na počátku klinického hodnocení pokročilejší onemocnění v porovnání s pacienty, kteří základní léčbu nepodstupovali, což se projevovalo mírně nižší průměrnou hodnotou FVC % n.h. (69 % oproti 71 %), nižší průměrnou hodnotou DLCO % n.h. (45 % oproti 52 %), mírně delší průměrnou dobou od první diagnózy ILD (4,4 roku oproti 4,0 roku) a častějším používáním oxygenoterapie (38 % oproti 19 %).
Změna FVC oproti výchozí hodnotě
Celkově byl primární cílový parametr – absolutní změna FVC (v ml) oproti výchozí hodnotě po
52 týdnech – u pacientů léčených nerandomilastem statisticky významně lepší ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.
Upravený průměrný pokles FVC u pacientů užívajících nerandomilast v dávkách 18 mg nebo 9 mg dvakrát denně činil -99 ml a -85 ml, zatímco ve skupině s placebem byl pozorován upravený průměrný pokles -166 ml. Odpovídající rozdíl v léčebném účinku oproti skupině užívající placebo byl 67 ml (95% CI: 32–102; p-hodnota = 0,0002) a 81 ml (95% CI: 46–116; p-hodnota < 0,0001).
Primární analýza byla konzistentní napříč předem stanovenými podskupinami podle přítomnosti či nepřítomnosti základní léčby nintedanibem, podle HRCT obrazu a podle základních klinických diagnóz ILD. Viz obrázek 8 a obrázek 9.
Obrázek 8. Absolutní změna FVC (v ml) oproti výchozí hodnotě po 52 týdnech v klinickém hodnocení FIBRONEER-ILD u pacientů léčených nerandomilastem v dávce 18 mg ve srovnání s placebem.
U pacientů, kteří zemřeli před 52. týdnem, byla jako změna oproti výchozí hodnotě přiřazena hodnota
odpovídající 10. percentilu. bid = dvakrát denně
Obrázek 9. Absolutní změna FVC (v ml) oproti výchozí hodnotě po 52 týdnech v klinickém hodnocení FIBRONEER-ILD u pacientů léčených nerandomilastem v dávce 9 mg ve srovnání s placebem.
U pacientů, kteří zemřeli před 52. týdnem, byla jako změna oproti výchozí hodnotě přiřazena hodnota odpovídající 10. percentilu.
bid = dvakrát denně
Obrázek 10 ukazuje změnu FVC oproti výchozí hodnotě v čase u pacientů léčených nerandomilastem v dávce 18 mg dvakrát denně ve srovnání s odpovídajícím placebem. Po znázornění upravené průměrné změny FVC oproti výchozí hodnotě v čase se křivky začaly rozcházet ve 2. týdnu a toto rozdělení zůstalo zachováno až do 52. týdne a dále. Tento trend byl v průběhu času pozorován konzistentně bez ohledu na základní léčbu nintedanibem.
Obrázek 10. Změna FVC (v ml) oproti výchozí hodnotě v čase v klinickém hodnocení FIBRONEER-ILD u pacientů užívajících nerandomilast v dávce18 mg, v porovnání s placebem.
bid = dvakrát denně
Doba do první akutní exacerbace ILD, první hospitalizace z respirační příčiny nebo úmrtí
Hlavním sekundárním složeným cílovým parametrem byla doba do první příhody akutní exacerbace ILD, hospitalizace z respirační příčiny nebo úmrtí během trvání klinického hodnocení. Akutní exacerbace ILD byla definována jako akutní zhoršení nebo nově vzniklá dušnost obvykle trvající méně než 1 měsíc, nález na CT s novými oboustrannými opacitami typu mléčného skla a/nebo konsolidacemi překrývajícími základní obraz odpovídající fibrotizující ILD, a zhoršení, které nelze zcela vysvětlit srdečním selháním nebo objemovým přetížením. Akutní exacerbace ILD ani hospitalizace z respiračních příčin nebyly posuzovány nezávislou komisí.
Riziko pro hlavní sekundární cílový parametr bylo numericky nižší v obou dávkových skupinách nerandomilastu ve srovnání s placebem. V době hlavní analýzy došlo k příhodám hlavního sekundárního cílového parametru u 95 pacientů (24 %) ve skupině užívající 18 mg nerandomilastu, u 110 pacientů (28 %) ve skupině užívající 9 mg nerandomilastu a u 122 pacientů (31 %) ve skupině užívající placebo. Ve srovnání s placebem byl poměr rizik pro dobu do první příhody 0,77 (95% CI:
0,59–1,01; p-hodnota = 0,0602) pro dávku 18 mg a 0,88 (95% CI: 0,68–1,14; p-hodnota = 0,3398) pro
dávku 9 mg.
Obrázek 11 a obrázek 12 znázorňují výsledky porovnání nerandomilastu v dávkách 18 mg a 9 mg s placebem pro hlavní sekundární cílový parametr a jeho složky v průběhu klinického hodnocení FIBRONEER-ILD v době analýzy na konci klinického hodnocení.
Obrázek 11. Akutní exacerbace ILD, hospitalizace z respirační příčiny nebo úmrtí v průběhu klinického hodnocení FIBRONEER-ILD u pacientů užívajících nerandomilast v dávce 18 mg, v porovnání s placebem.
bid = dvakrát denně
Obrázek 12. Akutní exacerbace ILD, hospitalizace z respirační příčiny nebo úmrtí v průběhu klinického hodnocení FIBRONEER-ILD u pacientů užívajících nerandomilast v dávce 9 mg, v porovnání s placebem.
bid = dvakrát denně
Výsledky hlavního sekundárního cílového parametru byly obecně konzistentní bez ohledu na základní léčbu nintedanibem nebo obraz na HRCT.
V době analýzy na konci klinického hodnocení došlo k úmrtí u 34 pacientů (9 %) ve skupině
s s nerandomilastem v dávce 18 mg, u 36 pacientů (9 %) ve skupině s nerandomilastem v dávce 9 mg a u 64 pacientů (16 %) ve skupině s placebem. Ve srovnání s placebem byl poměr rizik pro dobu do úmrtí 0,51 (95% CI: 0,34–0,78) pro dávku 18 mg a 0,51 (95% CI: 0,34–0,78) pro dávku 9 mg.
Obrázek 13 a obrázek 14 znázorňují analýzu doby do úmrtí v průběhu celého klinického hodnocení (analýza na konci klinického hodnocení) ve skupinách s dávkami nerandomilastu 18 mg a 9 mg
v porovnání s odpovídajícím placebem za jednotlivé podskupiny podle základní léčby a podle obrazu na HRCT, a také podle základní klinické diagnózy ILD.
Obrázek 13. Doba do úmrtí v průběhu klinického hodnocení FIBRONEER-ILD u pacientů užívajících 18 mg nerandomilastu, v porovnání s placebem.
bid = dvakrát denně
Obrázek 14. Doba do úmrtí v průběhu klinického hodnocení FIBRONEER-ILD u pacientů užívajících 9 mg nerandomilastu, v porovnání s placebem.
bid = dvakrát denně
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Jascayd u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci fibrotizující intersticiální plicní proces (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetika nerandomilastu byla charakterizována u zdravých dobrovolníků, pacientů s IPF
a pacientů s PPF. Mezi těmito populacemi nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly ve
farmakokinetice nerandomilastu. Absorpce
Nerandomilast dosáhl maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) v mediánu času (Tmax)
1,00–1,25 h (rozmezí 0,5–4 hodiny) po perorálním podání dávek 9 mg a 18 mg. Absolutní perorální biologická dostupnost nerandomilastu byla 73 % (90% CI: 67–79 %).
Podání 18 mg nerandomilastu s jídlem s vysokým obsahem tuků a vysokou kalorickou hodnotou nezměnilo expozici nerandomilastu v klinicky významné míře (AUC se zvýšila přibližně o 15 %, zatímco Cmax se snížila přibližně o 14 %).
Distribuce
Po jednorázovém intravenózním podání nerandomilastu byl geometrický průměr distribučního objemu Vss přibližně 94 l (gCV 32,0 %). In vitro byl nerandomilast substrátem transportního proteinu P-gp, nikoli však BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT2.
In vitro byla vazba nerandomilastu na lidské plazmatické proteiny 77 % bez závislosti na koncentraci.
U zdravých dobrovolníků se nerandomilast preferenčně distribuoval v plazmě s poměrem krev : plazma 0,6–0,8.
Biotransformace
Nerandomilast je metabolizován především oxidací prostřednictvím CYP3A a glukuronidací prostřednictvím řady enzymů uridin-5′-difosfo-glukuronosyltransferázy.
Po jednorázovém perorálním podání byl nerandomilast hlavní cirkulující složkou, představující přibližně 50 % cirkulující radioaktivity.
Po opakovaném perorálním podání 12 mg nerandomilastu dvakrát denně byl v plazmě v ustáleném stavu identifikován jediný hlavní metabolit – dvakrát oxidovaný metabolit BI 764333/M480(4). Tento farmakologicky neaktivní metabolit tvořil 12 % celkového plazmatického materiálu v ustáleném stavu, zahrnujícího mateřskou složku i všechny její metabolity.
Nerandomilast obsahuje chirální atom síry a přípravek Jascayd obsahuje převážně chirálně čistý nerandomilast (R-enantiomer). Po perorálním podání nerandomilastu dochází prostřednictvím metabolismu k chirální inverzi z R-enantiomeru na S-enantiomer. S-enantiomer byl identifikován jako minoritní (3 % celkové cirkulující radioaktivity) metabolit nerandomilastu a je farmakologicky neaktivní. Farmakologicky aktivní R-enantiomer zůstává převládajícím cirkulujícím enantiomerem.
Eliminace
Po opakovaném perorálním podání 18 mg nerandomilastu dvakrát denně byl terminální poločas eliminace přibližně 10 až 17 hodin a geometrický průměr zdánlivé plazmatické clearance v ustáleném stavu činil 274 ml/min s interindividuální variabilitou (gCV%) 23,6 %. Po perorálním podání jednorázové dávky 18 mg radioaktivně značeného nerandomilastu bylo přibližně 95 % dávky vyloučeno během 9 dnů po podání, z toho 58 % stolicí (13 % nezměněno) a 36 % močí (12 % nezměněno).
Linearita/nelinearita
Nerandomilast vykazoval farmakokinetiku úměrnou dávce po perorálním podání jak jednorázových dávek (0,06 až 48 mg), tak opakovaných dávek (1 až 18 mg dvakrát denně).
Po perorálním podání 18 mg nerandomilastu dvakrát denně bylo ustáleného stavu dosaženo během 4 dnů s akumulačním poměrem až 1,38 na základě AUC a Cmax.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Věk, pohlaví, etnická příslušnost, porucha funkce ledvin nebo jater
Nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl ve farmakokinetice nerandomilastu v závislosti na věku (18–90 let), pohlaví, etnické příslušnosti (Hispánci/Latinoameričané, nebo jiná etnika než Hispánci/Latinoameričané), lehké, středně těžké a těžké poruše funkce ledvin (eGFR ≥ 15
a < 90 ml/min podle vzorce CKD-EPI) ani lehké (třída A podle Childa a Pugha) či středně těžké (třída B podle Childa a Pugha) poruše funkce jater. Pacienti v terminálním stadiu selhání ledvin a pacienti
s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) nebyli zkoumáni.
Rasa
U asijských pacientů byla pozorována až o 47 % vyšší minimální koncentrace nerandomilastu ve srovnání s bělošskými pacienty. Neočekává se, že by tento jev byl klinicky významný.
Tělesná hmotnost
Populační FK analýza ukázala vyšší expozici nerandomilastu u pacientů s nižší tělesnou hmotností
a nižší expozici u pacientů s vyšší tělesnou hmotností. Neočekává se, že by vliv tělesné hmotnosti na plazmatické koncentrace nerandomilastu byl klinicky významný.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Zvýšení minimálních koncentrací nerandomilastu po dosažení ustáleného stavu bylo spojováno s lepší účinností u pacientů s IPF a PPF, jak naznačuje menší pokles absolutní usilovné vitální kapacity (FVC) oproti výchozímu stavu po dobu 52 týdnů.
Farmaceutické údaje - JASCAYD 18MG
9 mg potahované tablety
Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Hyprolóza
Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Hypromelóza 2910 Mastek
Mannitol Makrogol 8000
Žlutý oxid železitý (E 172) 18 mg potahované tablety
Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Hyprolóza
Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Hypromelóza 2910 Mastek
Mannitol Makrogol 8000
Červený oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172)
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
PVC/Al perforované jednodávkové blistry.
Velikosti balení: 10 × 1, 30 × 1 nebo 60 × 1 potahovaná tableta.
Lahvička z HDPE s dětským bezpečnostním uzávěrem. Velikosti balení: 60 nebo 180 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.