FRUZAQLA 1MG Tvrdá tobolka

Přípravek FRUZAQLA je jako monoterapie indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC), kteří byli dříve léčeni dostupnými standardními typy léčby, včetně chemoterapie na bázi fluorpyrimidinu, oxaliplatiny a irinotekanu, anti-VEGF látkami a anti-EGFR látkami a u kterých došlo k progresi nebo netolerují léčbu trifluridinem s tipiracilem nebo regorafenibem.

Léčbu přípravkem FRUZAQLA má zahájit lékař se zkušenostmi s použitím protinádorové terapie. Dávkování

Doporučená dávka fruchintinibu je 5 mg (jedna 5mg tobolka) jednou denně vždy přibližně ve stejnou dobu po 21 po sobě jdoucích dní, následovaných 7denní přestávkou v užívání, což představuje kompletní cyklus 28 dní.

Délka léčby

Léčba fruchintinibem má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Vynechání dávky nebo zvracení

Jestliže od doby, kdy se vynechaná dávka měla užít, uplynulo méně než 12 hodin, je třeba ji užít a další dávka se má užít podle plánu.

Jestliže od doby, kdy se vynechaná dávka měla užít, uplynulo více než 12 hodin, je třeba ji vynechat a další dávka se má užít podle plánu.

Pokud pacient po užití dávky zvrací, nesmí ve stejný den opakovaně užít dávku, ale musí následující den pokračovat obvyklým dávkováním, jak je předepsáno.

Úprava dávky při výskytu nežádoucích účinků

Dávka se má upravit na základě bezpečnosti a snášenlivosti. Léčba fruchintinibem má být trvale ukončena u pacientů, kteří nejsou schopní tolerovat dávku 3 mg jednou denně. Doporučený plán snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků je uveden v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučený plán snížení dávky přípravku FRUZAQLA

Doporučená úprava dávky při výskytu nežádoucích účinků je uvedena v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučená úprava dávky přípravku FRUZAQLA při výskytu nežádoucích účinků

• Pozastavení podávání přípravku, pokud navzdory zahájení nebo úpravě antihypertenzní léčby přetrvává hypertenze stupně 3.

• Pokud dojde ke zmírnění hypertenze na stupeň 1 nebo výchozí stav, pokračování podávání nižší dávky podle tabulky 1.

• Pozastavení podávání přípravku, dokud krvácení úplně nevymizí nebo nedojde ke zmírnění krvácení na stupeň 1.

• Pokračování podávání nižší dávky podle tabulky 1.

• Pozastavení podávání přípravku až do úplného vymizení proteinurie nebo dokud není < 1 g / 24 h (stupeň 1).

• Pokračování podávání nižší dávky podle tabulky 1.

• Pozastavení podávání přípravku, dokud se abnormality v testu jaterních funkcí nevrátí na stupeň 1 nebo výchozí stav.

• Pokračování podávání nižší dávky podle tabulky 1.

• Podání podpůrné léčby.

• Pozastavení podávání přípravku, dokud nedojde ke zmírnění PPES na stupeň 1 nebo výchozí stav.

• Pokračování podávání na stejné úrovni dávky.

• Podání podpůrné léčby.

• Pozastavení podávání přípravku, dokud nedojde ke zmírnění PPES na stupeň 1

• Pokračování podávání nižší dávky podle tabulky 1.

• Pozastavení podávání přípravku, dokud nedojde ke zmírnění reakce na stupeň 1 nebo výchozí stav.

• Pokračování podávání nižší dávky podle tabulky 1.

1Klasifikováno podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky národního onkologického institutu, verze 5.0 (NCI CTCAE v5).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Přípravek FRUZAQLA se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater, protože přípravek FRUZAQLA nebyl u této populace studován.

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 a více let není nutná žádná úprava dávky.

Pediatrická populace

V indikaci metastazujícího kolorektálního karcinomu u pediatrické populace neexistuje relevantní použití přípravku FRUZAQLA.

Způsob podání

Přípravek FRUZAQLA je určen k perorálnímu podání.

Tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla a mají se spolknout vcelku.

Tobolky se nesmí kousat, rozpouštět nebo otevírat, protože potenciální účinky těchto úprav nejsou známy.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypertenze

U pacientů léčených fruchintinibem byla hlášena hypertenze, včetně hypertenzní krize (viz bod 4.8). Před započetím léčby fruchintinibem je třeba již existující hypertenzi sledovat a zajistit její adekvátní kontrolu v souladu se standardní lékařskou praxí.

V případě potřeby je třeba hypertenzi řešit pomocí antihypertenziv a úpravou dávky fruchintinibu (viz bod 4.2). V případě hypertenze, kterou nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou, a u pacientů

s hypertenzní krizí se musí podávání fruchintinibu trvale ukončit. Hemoragické příhody

U pacientů léčených fruchintinibem byly hlášeny hemoragické příhody, včetně příhod

v gastrointestinálním (GI) traktu (viz bod 4.8). Po léčbě fruchintinibem byly u pacientů hlášeny závažné a někdy fatální hemoragické příhody.

U pacientů ohrožených krvácením, včetně pacientů léčených antikoagulancii a dalšími souběžně podávanými přípravky, které zvyšují riziko krvácení, je třeba v souladu se standardní lékařskou praxí sledovat hematologické a koagulační profily. V případě závažného krvácení vyžadujícího okamžitý lékařský zákrok se musí podávání fruchintinibu trvale ukončit (viz bod 4.2).

Gastrointestinální perforace

U pacientů léčených fruchintinibem byly hlášeny příhody gastrointestinální perforace, včetně fatálních příhod (viz bod 4.8).

V průběhu léčby fruchintinibem je nutné pravidelně sledovat příznaky GI perforace. U pacientů s GI perforací se musí podávání fruchintinibu trvale ukončit.

Proteinurie

U pacientů léčených fruchintinibem se objevily případy proteinurie.

Proteinurie se má sledovat před zahájením a během léčby fruchintinibem v souladu se standardní lékařskou praxí. Indikuje-li testovací proužek proteinurii ≥ 2 g / 24 hodin, může být nezbytné léčbu přerušit, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit. U pacientů s nefrotickým syndromem je nutné léčbu fruchintinibem trvale ukončit (viz bod 4.2).

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPES)

PPES je nejčastěji hlášeným dermatologickým nežádoucím účinkem (viz bod 4.8).

Pokud je zaznamenána kožní reakce stupně ≥ 2, může být nezbytné léčbu přerušit, upravit dávkování nebo léčbu trvale ukončit (viz bod 4.2).

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)

V klinických studiích byl u 1 pacienta (0,1 %) léčeného fruchintinibem hlášen PRES (viz také bod 4.8). PRES je vzácná neurologická porucha, která se může projevovat bolestmi hlavy,

epileptickými záchvaty, letargií, zmateností, změnou mentální funkce, slepotou a dalšími poruchami

zraku nebo neurologickými poruchami, a to spolu s hypertenzí nebo bez ní. Pro potvrzení diagnózy PRES je třeba zobrazení mozku, pokud možno pomocí magnetické rezonance (MRI). U pacientů

s PRES je nutné léčbu fruchintinibem ukončit, zajistit kontrolu hypertenze a podpůrnou léčbu dalších příznaků.

Porucha hojení ran

V klinických studiích byla u 1 pacienta (0,1 %) léčeného fruchintinibem hlášena porucha hojení ran.

Pacientům se doporučuje, aby alespoň 2 týdny před operací přestali užívat fruchintinib. Fruchintinib nesmí být znovu podáván po dobu nejméně 2 týdnů po operaci, jak je klinicky indikováno, pokud je prokázáno dostatečné hojení rány.

Arteriální a venózní tromboembolické příhody

Léčbu fruchintinibem se nedoporučuje zahajovat u pacientů, kteří v posledních 6 měsících prodělali tromboembolickou příhodu (včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie), nebo kteří v posledních 12 měsících prodělali cévní mozkovou příhodu či tranzitorní ischemickou ataku. Pokud existuje podezření na arteriální trombózu, musí se podávání fruchintinibu ihned ukončit.

Pomocné látky

1mg tobolky fruchintinibu obsahují tartrazin (E 102) a oranžovou žluť SY (E 110), které mohou způsobovat alergické reakce.

5mg tobolky fruchintinibu obsahují červeň allura AC (E 129), která může způsobovat alergické reakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku fruchintinibu

Induktory CYP3A

Souběžné podávání fruchintinibu s rifampicinem (silný induktor CYP3A) v dávce 600 mg jednou denně snížilo AUCinf fruchintinibu o 65 % a Cmax snížilo o 12 %. Je třeba zabránit souběžnému podávání fruchintinibu se silnými a středně silnými induktory CYP3A.

Inhibitory CYP3A

Souběžné podávání fruchintinibu s itrakonazolem (silný inhibitor CYP3A) v dávce 200 mg dvakrát denně nemělo za následek žádné klinicky významné změny plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) a Cmax fruchintinibu. Při souběžném podávání fruchintinibu s inhibitory CYP3A není potřeba jeho dávku upravovat.

Látky snižující sekreci žaludeční kyseliny

Souběžné podávání fruchintinibu s rabeprazolem (inhibitor protonové pumpy) v dávce 40 mg jednou denně nemělo za následek žádné klinicky významné změny AUC fruchintinibu. Při souběžném podávání fruchintinibu s látkami snižujícími sekreci žaludeční kyseliny není potřeba jeho dávku upravovat.

Účinek fruchintinibu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Léčivé přípravky, které jsou substráty P-glykoproteinu (P-gp)

Souběžné podání jedné 150mg dávky dabigatran-etexilátu (substrát P-gp) s jednou 5mg dávkou fruchintinibu snížilo AUC dabigatranu o 9 %. Při souběžném podávání fruchintinibu se substráty P-gp není potřeba jejich dávky upravovat.

Léčivé přípravky, které jsou substráty proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP)

Souběžné podání jedné 10mg dávky rosuvastatinu (substrát BCRP) s jednou 5mg dávkou fruchintinibu snížilo AUC rosuvastatinu o 19 %. Dávkování substrátů BCRP není potřeba při souběžném podávání

s fruchintinibem upravovat.

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen

Ženám ve fertilním věku má být doporučeno, aby během léčby fruchintinibem a alespoň 2 týdny po užití poslední dávky fruchintinibu používaly vysoce účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Klinické údaje o podávání fruchintinibu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Fruchintinib může na základě svého mechanismu účinku potencionálně způsobit poškození plodu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně fetálních malformací (viz bod 5.3).

Přípravek FRUZAQLA se nesmí v těhotenství podávat, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu fruchintinibem.

Pokud pacientka fruchintinib užívá v průběhu těhotenství nebo pokud během léčby otěhotní, musí být informována o potencionálních rizicích pro plod.

Kojení

Bezpečnost užívání fruchintinibu v období kojení nebyla dosud stanovena. Není známo, zda se fruchintinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Údaje o vylučování fruchintinibu do mateřského mléka zvířat nejsou k dispozici. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

V průběhu léčby a po dobu 2 týdnů po podání poslední dávky je třeba kojení přerušit. Fertilita

Údaje o účincích fruchintinibu na fertilitu člověka nejsou k dispozici. Výsledky studií na zvířatech naznačují, že fruchintinib může narušit fertilitu u mužů a u žen (viz bod 5.3).

Fruchintinib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání fruchintinibu se může vyskytnout únava (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou hypertenze (49,3 %), anorexie (35,6 %), proteinurie (35,5 %), PPES (34,6 %), hypotyreóza (32,4 %), dysfonie (28,6 %), průjem (26,3 %) a astenie (24,5 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥ 3 jsou hypertenze (19,1 %) a PPES (8,3 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou gastrointestinální krvácení (1,5 %), pneumonie (1,5 %), hypertenze (1,5 %) a gastrointestinální perforace (1,3 %).

Četnost přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků činí 7,6 %. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k přerušení léčby je proteinurie (1,6 %).

Četnost snížení dávky v důsledku nežádoucích účinků činí 20,5 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky jsou PPES (6,4 %), hypertenze (3,7 %) a proteinurie (3,4 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na souhrnných údajích z klinických studií zahrnujících 911 pacientů s dříve léčeným mCRC. Pacienti byli vystaveni alespoň 1 dávce (5 mg) fruchintinibu

v monoterapii (5 mg jednou denně po dobu 3 týdnů / 1 týden přestávka) během mediánu 3,68 měsíců.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích nebo po uvedení fruchintinibu na trh jsou uvedeny v tabulce 3 podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence. Účinek s nejčastější frekvencí

je uveden jako první. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a frekvence není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mCRC léčených fruchintinibem (n = 911)

Bezpečnostní údaje jsou založené na údajích všech pacientů s mCRC, kteří obdrželi alespoň 1 dávku (5 mg) fruchintinibu v monoterapii (5 mg jednou denně po dobu 3 týdnů / 1 týden přestávka) v následujících souhrnných studiích: 2012-013-

00CH1, 2013-013-00CH1/FRESCO, 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 včetně otevřené japonské bezpečnostní úvodní kohorty; 2009-013-00CH1; 2012 013-00CH3; 2015-013-00US1.

*Hlášeno v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh.

†Hlášeno po uvedení přípravku na trh.

Následující pojmy představují skupinu souvisejících příhod, které popisují zdravotní stave spíše než jedinou příhodu:

1Infekce horních cest dýchacích zahrnuje nazofaryngitidu, faryngitidu a infekci horních cest dýchacích.

2Bakteriální infekce zahrnuje asymptomatickou bakteriurii, bakteriální infekci, bakteriurii, flegmónu (celulitidu), kolitidu vyvolanou Clostridium difficile, infekci vyvolanou Clostridium difficile, sepsi vyvolanou enterobakteriemi, zánět močových cest způsobený Escherichia coli, folikulitidu, furunkl, paronychii, streptokokovou faryngitidu, streptokokovou bakteriemii, bakteriální zánět močových cest, zánět močových cest způsobený stafylokokem.

3Trombocytopenie zahrnuje snížený počet trombocytů, trombocytopenii.

4Leukopenie zahrnuje leukopenii, snížený počet leukocytů.

5Neutropenie zahrnuje neutropenii, snížený počet neutrofilů.

6Hypotyreóza zahrnuje zvýšení hormonu stimulujícího štítnou žlázu , hypotyreózu.

7Anorexie zahrnuje sníženou chuť k jídlu, snížení tělesné hmotnosti.

8Hypertenze zahrnuje zvýšený diastolický krevní tlak, zvýšený krevní tlak, diastolickou hypertenzi, hypertenzi, hypertenzní krizi.

9Dysfonie zahrnuje afonii, dysfonii.

10Bolest v krku zahrnuje laryngeální diskomfort, laryngeální bolest, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest.

11Stomatitida zahrnuje aftózní vřed, vřed dásně, vřed úst, stomatitidu, vřed jazyka.

12Gastrointestinální krvácení zahrnuje anální krvácení, anastomotické krvácení, žaludeční krvácení, gastrointestinální krvácení, hematochezii, hemoroidální krvácení, krvácení v tenkém střevě, krvácení v dolní části gastrointestinálního traktu, rektální krvácení, krvácení v horní části gastrointestinálního traktu.

13Gastrointestinální perforace zahrnuje žaludeční perforaci, perforovaný žaludeční vřed, gastrointestinální perforaci, perforaci střeva, perforaci tlustého střeva, rektální perforaci, perforaci tenkého střeva.

14Zvýšené pankreatické enzymy zahrnují zvýšenou amylázu, hyperamylazemii, hyperlipasemii, zvýšenou lipázu.

15Bolest úst zahrnuje bolest dásně, bolest úst, bolest zubu.

16Pankreatitida zahrnuje pankreatitidu, akutní pankreatitidu.

17Zvýšení celkového bilirubinu zahrnuje zvýšení konjugovaného bilirubinu, zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení nekonjugovaného bilirubinu v krvi, hyperbilirubinemii, žloutenku, cholestatickou hepatitidu.

18Cholecystitida zahrnuje cholecystitidu, akutní cholecystitidu, infekční cholecystitidu.

19Vyrážka zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivá vyrážku.

20Muskuloskeletální diskomfort zahrnuje bolest kostí, svalový spazmus, muskuloskeletální bolest hrudníku, muskuloskeletální bolest, bolest krku, bolest v končetině.

21Proteinurie zahrnuje albuminurii, přítomnou bílkovinu v moči, proteinurii.

22Porucha hojení ran zahrnuje poruchu hojení, dehiscenci ran.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Údaje o následujících vybraných nežádoucích účincích jsou založeny na pacientech, kteří obdrželi alespoň 1 dávku (5 mg) fruchintinibu (5 mg jednou denně po dobu 3 týdnů / 1 týden přestávka) ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných studiích (2012-013-00CH1, 2013-013-00CH1/FRESCO, 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Pokyny k řešení těchto nežádoucí účinků jsou popsány v bodě 4.4.

Hypertenze

Hypertenze byla hlášena u 47,4 % pacientů v rameni s fruchintinibem. Přibližně polovina těchto příhod se vyskytla během prvních 2 týdnů po zahájení léčby fruchintinibem. Případy hypertenze stupně ≥ 3 byly hlášeny u 18,4 % pacientů v rameni s fruchintinibem. Střední doba nástupu u pacientů léčených fruchintinibem činila 15 dní (rozmezí: 1 den až 7,6 měsíců). U tří pacientů (0,4 %) léčených fruchintinibem se vyskytla hypertenzní krize. Ve většině případů reakce ustoupily nebo byly vyřešeny po přerušení léčby nebo snížení dávky, k čemuž došlo u 3,1 %, resp. 3,7 % pacientů. U 0,5 % pacientů vedla hypertenze k trvalému ukončení léčby.

Hemoragické příhody

Hemoragické příhody byly hlášeny u 26,5 % pacientů v rameni s fruchintinibem a u 14,6 % pacientů v rameni s placebem. Většina hemoragických příhod u pacientů léčených fruchintinibem byla lehkých

až středně těžkých (incidence hemoragických příhod stupně ≥ 3 byla v rameni s fruchintinibem 2,0 %). Střední doba nástupu u pacientů léčených fruchintinibem činila 23 dní (rozmezí: 1 den až 9,8 měsíců). Fatální hemoragické příhody byly hlášeny u 0,5 % pacientů v rameni s fruchintinibem. Incidence hemoragických příhod vedoucích k přerušení podávání přípravku činila 1,2 %. Nejčastějšími hemoragickými příhodami bylo gastrointestinální krvácení (7 %) a epistaxe (5,6 %). Nejčastěji hlášenou závažnou hemoragickou příhodou bylo gastrointestinální krvácení, které bylo hlášeno

u 1,5 % pacientů v rameni s fruchintinibem ve srovnání s 0,5 % pacientů v rameni s placebem.

Gastrointestinální (GI) perforace

Případy gastrointestinální perforace byly hlášeny u 1,5 % pacientů v rameni s fruchintinibem. Fatální GI perforace byla hlášena u 0,1 % pacientů léčených fruchintinibem. Nejčastějším případem GI perforace byla intestinální perforace (0,8 %). Incidence případů GI perforace vedoucích k ukončení podávání přípravku činila 1,0 %.

Proteinurie

Proteinurie byla hlášena u 32,9 % pacientů v rameni s fruchintinibem. Většina případů proteinurie

u pacientů léčených fruchintinibem byla lehkých až středně těžkých (incidence proteinurie stupně ≥ 3 byla v rameni s fruchintinibem 2,8 %). Střední doba nástupu u pacientů léčených fruchintinibem činila 28 dní (rozmezí: 6 dní až 1,3 roku). Většina příhod ustoupila nebo byla vyřešena po přerušení léčby nebo snížení dávky. U 1,8 % pacientů léčených fruchintinibem vedla proteinurie k trvalému ukončení léčby.

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPES)

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie byl hlášen u 32,7 % pacientů v rameni s fruchintinibem. Incidence PPES stupně ≥ 3 v rameni s fruchintinibem činila 8,5 %. Střední doba nástupu u pacientů léčených fruchintinibem činila 20 dní (rozmezí: 1 den až 7,4 měsíců). Ve většině případů reakce ustoupily nebo byly vyřešeny po přerušení léčby nebo snížení dávky, k čemuž došlo u 6,4 %, resp. 6,3 % pacientů. U 0,5 % léčených pacientů vedl PPES k trvalému ukončení léčby.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)

Jeden případ (0,1 %) PRES (stupně 4) byl hlášen u pacientů, kteří v klinické studii dostávali fruchintinib v monoterapii. PRES byl také hlášen po uvedení přípravku na trh. Všechny případy PRES se vyřešily po ukončení léčby a vysazení dávky.

Hypotyreóza

Hypotyreóza byla hlášena u 31,5 % pacientů v rameni s fruchintinibem. Incidence poruchy štítné žlázy stupně ≥ 3 v rameni s fruchintinibem byla nízká (0,3 %). Střední doba nástupu u pacientů léčených fruchintinibem činila 56 dní (rozmezí: 18 dní až 1,4 roku). Žádné příhody nevedly ke snížení dávky či k ukončení léčby.

Infekce

Infekce byly hlášeny u 23,4 % pacientů v rameni s fruchintinibem a u 13,3 % pacientů v rameni s placebem. Většina infekcí u pacientů léčených fruchintinibem byla lehkých až středně těžkých

(incidence infekcí stupně ≥ 3 byla v rameni s fruchintinibem 6 %). Závažné infekce byly hlášeny u 4,1 % pacientů a fatální infekce byly hlášeny u 1,0 % pacientů v rameni s fruchintinibem. Infekce mající za následek přerušení podávání přípravku se vyskytly u 0,9 % pacientů. Nejčastější infekcí byl zánět horních cest dýchacích (5,0 %). Nejčastěji hlášenou závažnou infekcí byla pneumonie (1,4 %).

Abnormality testů jaterních funkcí

Abnormality testů jaterních funkcí byly hlášeny u 36,4 % pacientů v rameni s fruchintinibem a

u 23,5 % pacientů v rameni s placebem. Většina jaterních poruch u pacientů léčených fruchintinibem byla lehkých až středně těžkých (abnormality testů jaterních funkcí stupně ≥ 3 se vyskytly u 8,8 % pacientů v rameni s fruchintinibem). Nejčastějšími abnormálními výsledky funkčních jaterních testů byly zvýšení AST (18,1 %), zvýšení celkového bilirubinu (18,3 %) a zvýšení ALT (15,5 %). Střední doba nástupu u pacientů léčených fruchintinibem činila 28 dní (rozmezí: 4 dny až 12 měsíců). Závažné abnormální výsledky funkčních jaterních testů byly hlášeny u 2,3 % pacientů a abnormální výsledky funkčních jaterních testů s fatálními následky byly hlášeny u 0,3 % pacientů v rameni

s fruchintinibem. Abnormální výsledky funkčních jaterních testů mající za následek přerušení podávání přípravku a snížení dávky se vyskytly u 4,6 %, resp. 2,0 % pacientů, k trvalému ukončení podávání došlo u 1,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nejvyšší dávka fruchintinibu studovaná v klinických studiích činila 6 mg za den.

Účinky předávkování fruchintinibem nejsou známy, žádné specifické antidotum fruchintinibu není známo. V případě předávkování přerušte podávání fruchintinibu, je třeba provést obecná podpůrná opatření a pacienta sledovat až do klinické stabilizace.