Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - PHEBURANE 483MG/G
PHEBURANE je indikován jako pomocná léčba v průběhu chronické terapie poruch metabolismu močoviny, zahrnujících deficit karbamoylfosfátsyntetázy, ornitin-karbamoyltransferázy nebo argininosukcinátsyntetázy.
Je indikován u všech pacientů s časnou/neonatální formou onemocnění (kompletním deficitem enzymu, objevujícím se v průběhu prvních 28 dnů života). Je také indikován u pacientů s pozdní formou tohoto onemocnění (částečným deficitem enzymu, který se objevuje po prvním měsíci života), kteří mají v anamnéze hyperamonemickou encefalopatii.
Léčba přípravkem PHEBURANE musí být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti
s léčbou poruch metabolismu močoviny.
Dávkování
Denní dávka by měla být upravena podle individuálních potřeb na základě tolerance bílkovin a takového denního příjmu bílkovin v potravě, který je nutný pro podporu růstu a vývoje.
Obvyklá celková denní dávka natrium-fenylbutyrátu v klinické praxi je:
-
450 – 600 mg/kg/den u novorozenců, kojenců a dětí s tělesnou hmotností do 20 kg,
-
9,9 – 13,0 g/m2/den u dětí s tělesnou hmotností vyšší než 20 kg, dospívajících a dospělých.
Bezpečnost a účinnost dávek natrium-fenylbutyrátu nad 20 g/den nebyla stanovena.
Monitorování léčby
Plazmatické hladiny amoniaku, argininu, esenciálních aminokyselin (zejména aminokyselin s rozvětveným řetězcem), karnitinu a sérových proteinů by měly být udržovány v normálním rozmezí. Hladina glutaminu v plazmě by měla být udržována na hladinách pod 1 000 µmol/l.
Péče o výživu
Přípravek PHEBURANE musí být užíván v kombinaci s omezením příjmu bílkovin ve stravě, a
v některých případech i se suplementací esenciálních aminokyselin a karnitinu.
Suplementace citrulinem a argininem je nutná u pacientů s diagnózou neonatální formy deficitu karbamoylfosfátsyntetázy nebo ornitin-karbamoyltransferázy v dávkách 0,17 g/kg/den nebo 3,8 g/m2/den.
Suplementace argininem je nutná u pacientů s diagnózou deficitu argininosukcinátsyntetázy v dávkách 0,4 – 0,7 g/kg/den nebo 8,8 – 15,4 g/m2/den.
Je-li indikována nízkokalorická suplementace, je doporučován produkt neobsahující bílkoviny. Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater
Vzhledem k tomu, že játra a ledviny se podílí na metabolismu a vylučování natrium-fenylbutyrátu, měli by pacienti se sníženou funkcí jater a ledvin užívat přípravek PHEBURANE s opatrností.
Způsob podání
Přípravek PHEBURANE se podává perorálně. Protože se granule přípravku PHEBURANE rozpouští pomalu, nemá být přípravek podáván nazogastrickou sondou nebo gastrostomickou kanylou.
Celková denní dávka má být rozdělena na stejné dávky, které se podávají s každým jídlem nebo při každém krmení (např. u malých dětí 4–6krát za den). Granule se polykají přímo a zapíjejí
se nápojem (například vodou, ovocnými džusy, umělým mlékem pro kojence neobsahujícím proteiny) nebo mohou být nasypány na lžičku pevné stravy (například šťouchaných brambor nebo jablečného pyré), v tom případě je důležité spolknout je okamžitě, aby se zachovalo zastření chuti.
Dávka přípravku PHEBURANE je vyjádřena v gramech natrium-fenylbutyrátu. Dodávána je kalibrovaná odměrná lžička se stupnicí po 250 mg, která umožňuje dávkování až do 3 g natrium-fenylbutyrátu.
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
-
těhotenství,
-
kojení.
Obsah klinicky významných elektrolytů
-
Přípravek PHEBURANE obsahuje 124 mg (5,4 mmol) sodíku v jednom gramu natrium-fenylbutyrátu, což odpovídá maximální denní dávce 2,5 mg (108 mmol) sodíku na 20 g natrium-fenylbutyrátu. Přípravek PHEBURANE by měl být proto užíván s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo těžkou formou renální insuficience a u klinických stavů s retencí sodíku s otoky.
-
Během léčby se mají monitorovat hladiny kalia v séru, protože vylučování fenylacetylglutaminu ledvinami může indukovat ztráty kalia močí.
Obecná rizika
-
U řady pacientů se může objevit akutní hyperamonemická encefalopatie, i když jsou léčeni.
-
Přípravek PHEBURANE se nedoporučuje k léčbě akutní hyperamonemie, která představuje
naléhavý zdravotní stav.
Pomocné látky se známým účinkem
-
Tento léčivý přípravek obsahuje 124 mg (5,4 mmol) sodíku v jednom gramu natrium-fenylbutyrátu, což odpovídá 6,2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Maximální denní dávka tohoto léčivého přípravku obsahuje 2,5 g sodíku ve 20 g natrium-fenylbutyrátu, což odpovídá 125 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Obsah sodíku v přípravku PHEBURANE je považován za vysoký. To je nutné vzít v úvahu
u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.
-
Tento léčivý přípravek obsahuje 768 mg sacharózy v jednom gramu natrium-fenylbutyrátu. Tuto skutečnost je nutné vzít v úvahu u pacientů s diabetes mellitus. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento léčivý přípravek užívat.
-
Současné podávání probenecidu může ovlivnit vylučování konjugátu natrium-fenylbutyrátu ledvinami.
Byly publikovány zprávy o hyperamonemii indukované haloperidolem a valproátem. Kortikosteroidy mohou vyvolat rozpad tělesných proteinů a zvýšení plazmatických hladin amoniaku. Je doporučováno častější monitorování plazmatických hladin amoniaku při užívání těchto léčivých přípravků.
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
U žen ve fertilním věku je nutné použít účinné antikoncepční prostředky.
Těhotenství
Údaje o podávání natrium-fenylbutyrátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Pheburane je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci.
Kojení
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování natrium-fenylbutyrátu do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se natrium-fenylbutyrát/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Podávání přípravku PHEBURANE je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné důkazy o účinku natrium-fenylbutyrátu na fertilitu.
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích s natrium-fenylbutyrátem mělo 56 % pacientů nejméně jednu nežádoucí příhodu a 78 % těchto nežádoucích příhod bylo považováno za nesouvisející s natrium-fenylbutyrátem.
Nežádoucí účinky postihovaly převážně reprodukční a gastrointestinální systém. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny v následující tabulce podle tělesných systémů a jejich výskytu. Výskyt je definovaný jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třídy orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Poruchy krve a lymfatického systému | časté | anemie, trombocytopenie, leukopenie, leukocytóza, trombocytóza |
| méně časté | aplastická anemie, ekchymóza | |
| Poruchy metabolismu a výživy | časté | metabolická acidóza, alkalóza, snížení chutik jídlu |
| Psychiatrické poruchy | časté | deprese, podrážděnost |
| Poruchy nervového systému | časté | synkopa, bolest hlavy |
| Srdeční poruchy | časté | otoky |
| méně časté | arytmie | |
| Gastrointestinální poruchy | časté | bolest břicha, zvracení, nauzea, zácpa,dysgeuzie |
| méně časté | pankreatitida, peptický vřed, krváceníz konečníku, gastritida | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | časté | vyrážka, nepříjemný tělesný zápach |
| Poruchy ledvin a močových cest | časté | renální tubulární acidóza |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | velmi časté | amenorea, nepravidelné menstruační krvácení |
| Vyšetření | časté | snížení hladiny draslíku, albuminu, celkové bílkoviny a fosfátu, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, aminotransferáz, bilirubinu, kyseliny močové, chloridů, fosfátu a sodíku,zvýšení tělesné hmotnosti |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Byl popsán případ pravděpodobné toxické reakce na natrium-fenylbutyrát (450 mg/kg/den) u 18leté pacientky s anorexií, u které se vyvinula metabolická encefalopatie s laktátovou acidózou, těžkou hypokalemií, pancytopenií, periferní neuropatií a pankreatitidou. Po snížení dávky se pacientka uzdravila s výjimkou epizod recidivující pankreatitidy, která nakonec urychlila vysazení léčby.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Vyskytl se jeden případ předávkování u 5měsíčního dítěte jako náhodné požití dávky 10 g
(1 370 mg/kg). U pacienta se vyskytl průjem, podrážděnost a metabolická acidóza s hypokalemií.
Tyto příznaky u pacienta vymizely během 48 hodin po symptomatické terapii.
Tyto příznaky odpovídají akumulaci fenylacetátu, která se projevila jako neurotoxicita limitovaná dávkou při intravenózním podávání v dávkách do 400 mg/kg/den. Mezi projevy neurotoxicity patřily hlavně somnolence, únava a omámení. Méně častými projevy neurotoxicity byly zmatenost, bolesti hlavy, porucha chuti, snížení sluchu, dezorientace, porucha paměti a exacerbace přítomné neuropatie.
V případě předávkování je nutno přerušit léčbu a zahájit podpůrná opatření. Hemodialýza nebo peritoneální dialýza může být prospěšná.
Farmakologické vlastnosti - PHEBURANE 483MG/G
Farmakoterapeutická skupina: Jiné přípravky pro léčbu různých poruch trávicího traktu a metabolismu, různé přípravky pro léčbu trávicího traktu a metabolismu, ATC kód: A16AX03.
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Natrium-fenylbutyrát je prekurzor a je rychle metabolizován na fenylacetát. Fenylacetát je metabolicky aktivní sloučenina, jež se acetylací konjuguje s glutaminem a tvoří fenylacetylglutamin, který je vylučován ledvinami. Molární množství fenylacetylglutaminu je srovnatelné s močovinou (každý obsahuje 2 mol dusíku), a poskytuje tedy alternativní prostředek pro vylučování odpadního dusíku.
Klinická účinnost a bezpečnost
Na základě studií sledujících vylučování fenylacetylglutaminu u pacientů s poruchami metabolismu močoviny je možno odhadnout, že na každý podaný gram natrium-fenylbutyrátu se vytvoří mezi 0,12 a 0,15 g fenylacetylglutaminu. Výsledkem toho je, že natrium-fenylbutyrát snižuje zvýšené plasmatické hladiny amoniaku a glutaminu u pacientů s poruchami metabolismu močoviny. Je důležité stanovit diagnózu v časné fázi a zahájit léčbu okamžitě, aby došlo ke zlepšení přežívání a klinického výsledku.
U pacientů s pozdní formou deficitu, včetně žen s heterozygotní formou deficitu ornitin-karbamoyltransferázy, kteří překonali hyperamonemickou encefalopatii a byli dlouhodobě léčeni omezením bílkovin ve stravě a natrium-fenylbutyrátem, byl výskyt přežívání 98 %. Většina pacientů měla výsledky IQ testů v průměru odpovídajícímu nízkému průměru/hraničnímu rozmezí mentální retardace. Výkonnost jejich rozpoznávacích funkcí zůstala relativně stabilní v průběhu užívání fenylbutyrátu. Exacerbace existujícího neurologického postižení není během léčby pravděpodobná a u některých pacientů může perzistovat neurologická porucha.
Přípravek PHEBURANE může být nutné užívat celoživotně, pokud není volbou ortotopická
transplantace jater.
Pediatrická populace
Dříve měla neonatální forma poruchy metabolismu močoviny během prvního roku života téměř vždy fatální průběh, a to i v případě, že byla léčena peritoneální dialýzou a esenciálními aminokyselinami, nebo pomocí jejich analog neobsahujících dusík. Při hemodialýze došlo při použití alternativních metabolických cest vylučování odpadního dusíku (natrium-fenylbutyrátu, natrium-benzoátu a natrium-fenylacetátu), omezení bílkovin ve stravě a v některých případech suplementace esenciálními aminokyselinami ke zvýšení přežívání na téměř 80 % u novorozenců, u nichž byla diagnóza stanovena po porodu (ale v průběhu prvního měsíce života), a většina úmrtí se vyskytla
v průběhu ataky akutní hyperamonemické encefalopatie. U pacientů s neonatální formou
onemocnění byl zaznamenán vysoký výskyt mentální retardace.
U pacientů, u nichž byla stanovena diagnóza v průběhu těhotenství a kteří byli léčeni před výskytem ataky hyperamonemické encefalopatie, bylo přežívání 100%, ale i u těchto pacientů došlo k mnoha následným poruchám kognitivních funkcí a k dalším neurologickým výpadkům.
Je známo, že fenylbutyrát je oxidován na fenylacetát, který pomocí enzymatické konjugace
s glutaminem v játrech a ledvinách tvoří fenylacetylglutamin. Fenylacetát je také hydrolyzován
pomocí esteráz v játrech a krvi.
Koncentrace fenylbutyrátu a jeho metabolitů v plazmě a moči byly získány u normálních dospělých jedinců nalačno, kteří dostávali natrium-fenylbutyrát v jednotlivých dávkách 5 g, a u pacientů
s poruchou metabolismu močoviny, hemoglobinopatiemi a cirhózou, kteří dostávali natrium-fenylbutyrát v jednotlivých a opakovaných perorálních dávkách do 20 g/den (nekontrolované studie). Farmakokinetika fenylbutyrátu a jeho metabolitů byla také sledována u pacientů s nádorovým onemocněním po intravenózní aplikaci natrium-fenylbutyrátu (do 2 g/m2) nebo fenylacetátu v infuzi.
Absorpce
Fenylbutyrát se rychle vstřebává při podmínkách nalačno. Po jednorázové perorální dávce 5 g natrium-fenylbutyrátu v tabletách byly zaznamenány měřitelné plazmatické hladiny fenylbutyrátu 15 minut po podání dávky. Průměrná doba pro dosažení maximální koncentrace byla 1 hodina a průměrná maximální koncentrace 195 µg/ml. Eliminační poločas byl přibližně 0,8 hodiny.
Účinek potravy na absorpci není známý.
Distribuce v organismu
Distribuční objem fenylbutyrátu je 0,2 l/kg.
Biotransformace
Po jednotlivé dávce 5 g natrium-fenylbutyrátu ve formě granulí byly zaznamenány měřitelné plazmatické hladiny fenylacetátu 30 minut a fenylacetylglutaminu 60 minut po podání dávky. Průměrná doba pro dosažení maximální koncentrace byla 3,55 hodiny, respektive 3,23 hodiny, a průměrná maximální koncentrace byla 45,3 µg/ml, respektive 62,8 µg/ml. Eliminační poločas byl přibližně 1,3 hodiny, respektive 2,4 hodiny.
Studie u vysokých dávek fenylacetátu podaného intravenózně prokázaly nelineární farmakokinetiku charakterizovanou saturabilním metabolismem u fenylacetylglutaminu. Opakované dávkování fenylacetátu prokázalo indukci clearance.
U většiny pacientů s poruchou metabolismu močoviny nebo s hemoglobinopatiemi, kteří dostávali různé dávky fenylbutyrátu (300 – 650 mg/kg/den až do 20 g/den), nebyla zaznamenána žádná plasmatická hladina fenylacetátu ráno nalačno. U pacientů s poruchou funkce jater může být přeměna fenylacetátu na fenylacetylglutamin relativně pomalejší. Tři pacienti s cirhózou jater (z celkem 6 pacientů), kteří užívali opakované perorální dávky natrium-fenylbutyrátu (20 g/den ve třech dávkách), měli ustálené plazmatické hladiny fenylacetátu třetí den, které byly pětkrát vyšší než hladiny dosažené po první dávce.
U zdravých dobrovolníků byly nalezeny rozdíly u pohlaví ve farmakokinetických parametrech fenylbutyrátu a fenylacetátu (AUC a Cmax byly přibližně o 30–50 % vyšší u žen), ale tyto rozdíly se neobjevily u fenylacetylglutaminu. To může být způsobeno lipofilitou natrium-fenylbutyrátu a následnými rozdíly v distribučním objemu.
Vylučování
Přibližně 80–100 % léčivého přípravku je vyloučeno ledvinami v průběhu 24 hodin ve formě
konjugátu – fenylacetylglutaminu.
Farmaceutické údaje - PHEBURANE 483MG/G
Zrněný cukr (sacharóza a kukuřičný škrob),
Hypromelosa, Ethylcelulosa (N7), Makrogol 1500,
Povidon K 25.
HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem a vysoušedlem, obsahující 174 g granulí.
Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku. Dodávána je i kalibrovaná odměrná lžička.