WEZENLA 45MG Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC05.

WEZENLA je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Ustekinumab je zcela lidská IgG1κ monoklonální protilátka, která se váže se sdílenou specificitou na protein p40, podjednotku lidských cytokinů interleukinu IL-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje aktivitu lidských IL-12 a IL-23 tím, že p40 brání těmto cytokinům v navázání na jejich receptorový protein IL-12Rβ1, exprimovaný na povrchu imunitních buněk. Ustekinumab se nemůže vázat na IL-12 a IL-23, které jsou již navázány na IL-12Rβ1 povrchové receptory buněk. Je proto nepravděpodobné, že by ustekinumab přispíval ke komplementem nebo protilátkami zprostředkované cytotoxicitě buněk s receptory IL-12 a/nebo IL-23. IL-12 a IL-23 jsou heterodimerické cytokiny, které jsou secernovány aktivovanými buňkami prezentujícími antigen, jako jsou makrofágy a dendritické buňky, a oba cytokiny se podílejí na funkci imunitního systému; IL-12 stimuluje Natural Killer (NK) buňky a diferenciaci CD4+ T buněk vůči fenotypu T helperu 1 (Th1), IL-23 indukuje dráhu T helperu 17 (Th17). Nicméně abnormální regulace IL-12 a IL-23 jsou spojeny s onemocněními zprostředkovanými změnou imunity, jako je psoriáza, psoriatická artritida a Crohnova choroba.

Vazbou sdílené p40 podjednotky IL-12 a IL-23 může ustekinumab uplatnit své klinické účinky u psoriázy, psoriatické artritidy a Crohnovy choroby přes přerušení drah cytokinů Th1 a Th17, které jsou hlavní pro patologii těchto onemocnění.

U pacientů s Crohnovou chorobou vedla léčba ustekinumabem během indukční fáze ke snížení zánětlivých markerů včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu, a tato snížení se

během udržovací fáze zachovala. CRP byl hodnocen v průběhu prodloužení studie a obecně se snížení pozorovaná během udržovací fáze udržela do 252. týdne.

Imunizace

Během dlouhodobé prodloužené studie psoriázy 2 (PHOENIX 2) dospělí pacienti, kteří byli léčeni minimálně 3,5 roku ustekinumabem, měli podobné reakce protilátek na pneumokokové polysacharidy a tetanové vakcíny jako kontrolní skupina pacientů s nesystémovou léčbou psoriázy. Procenta dospělých pacientů, u kterých se rozvinuly ochranné hladiny pneumokokových a tetanových protilátek, a protilátkové titry byly podobné u pacientů léčených ustekinumabem i u kontrolních pacientů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Plaková psoriáza (dospělí)

Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 1 996 pacientů ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou, kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou léčbu. V randomizované, zaslepené, aktivně kontrolované studii byl dodatečně porovnáván ustekinumab a etanercept u pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou, kteří měli neadekvátní odpověď na léčbu, intoleranci nebo kontraindikaci na cyklosporin, MTX nebo PUVA.

Ve studii psoriázy 1 (PHOENIX 1) bylo hodnoceno 766 pacientů. Z těchto pacientů 53 % buď neodpovídalo na léčbu, netolerovalo ji, nebo u nich byla jiná systémová léčba kontraindikována. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabem dostali dávky 45 mg nebo 90 mg v týdnu 0 a 4, a dále dostávali stejnou dávku každý 12. týden. Pacienti randomizovaní do placebové skupiny dostali placebo v týdnu 0 a 4. V týdnu 12 a 16 dostali ustekinumab (buď 45 mg nebo 90 mg) ve zkříženém uspořádání, který pak dostávali každý 12. týden. Pacienti původně randomizovaní do skupiny s ustekinumabem, kteří dosáhli odpovědi na léčbu PASI 75 (PASI = Psoriasis Area and Severity Index, tj. relativní zlepšení nejméně o 75 % ve srovnání s výchozím stavem) v týdnech 28 i 40, byli znovu randomizováni tak, že dostávali každý 12. týden ustekinumab nebo placebo (tj. léčba byla vysazena). U pacientů, kteří byli při opětovné randomizaci v týdnu 40 zařazeni do placebové skupiny, bylo podávání ustekinumabu v původním dávkovacím režimu znovu zahájeno poté, když u nich došlo nejméně k 50 % ztrátě jejich zlepšení PASI skóre docíleného ve 40. týdnu. Po první aplikaci studijní medikace byli všichni pacienti sledováni po dobu až 76 týdnů.

Ve studii psoriázy 2 (PHOENIX 2) bylo hodnoceno 1 230 pacientů. Z těchto pacientů 61 % buď neodpovídalo na léčbu, netolerovalo ji, nebo u nich byla jiná systémová léčba kontraindikována. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabem dostali dávky 45 mg nebo 90 mg v týdnu 0 a 4, a dále dostali další dávku v týdnu 16. Pacienti randomizovaní do placebové skupiny dostali placebo v týdnu 0 a 4. V týdnu 12 a 16 dostali ustekinumab (buď 45 mg nebo 90 mg) ve zkříženém uspořádání. Po prvním podání studované léčby byli všichni pacienti sledováni po dobu až 52 týdnů.

Ve studii psoriázy 3 (ACCEPT) bylo hodnoceno 903 pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou, u kterých byla neadekvátní odpověď na léčbu, byli intolerantní k jiné systémové léčbě, či u nich byla jiná systémová léčba kontraindikována. V této studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost ustekinumabu a etanerceptu. Během 12týdenní aktivně kontrolované části této studie byli pacienti randomizováni do skupiny s etanerceptem (50 mg dvakrát týdně) a dávkou 45 mg ustekinumabu v týdnu 0 a 4, nebo dávkou 90 mg ustekinumabu v týdnu 0 a 4.

Ve studiích psoriázy 1 a 2 byly charakteristiky výchozího stavu onemocnění konzistentní napříč všemi léčebnými skupinami s mediánem výchozího skóre PASI 17 až 18 a mediánem výchozí Body Surface Area (BSA) ≥ 20, a medián DLQI (Dermatology Life Quality Index) byl mezi 10 až 12. Přibližně jedna třetina subjektů hodnocení (studie psoriázy 1) a jedna čtvrtina subjektů hodnocení (studie psoriázy 2) měla psoriatickou artritidu (PsA). Přibližně stejný výskyt obtíží byl také pozorován ve studii psoriázy 3.

Primárním cílovým parametrem v těchto studiích byl poměr pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli

odpovědi PASI 75 ve srovnání s výchozím stavem (viz tabulka 5 a 6).

Tabulka 5. Souhrn klinické odpovědi v Psoriatickém hodnocení 1 (PHOENIX 1) a Psoriatickém hodnocení 2 (PHOENIX 2)

a p < 0,001 pro ustekinumab 45 mg nebo 90 mg ve srovnání s placebem (PBO).

b PGA = Celkové hodnocení lékařem (Physician Global Assessment)

Tabulka 6. Souhrn klinické odpovědi v Psoriatickém hodnocení 3 (ACCEPT) v týdnu 12

a p < 0,001 pro ustekinumab 45 mg nebo 90 mg ve srovnání s etanerceptem.

b p = 0,012 pro ustekinumab 45 mg ve srovnání s etanerceptem.

Ve studii psoriázy 1 bylo přetrvání PASI 75 signifikantně lepší při kontinuální léčbě ve srovnání s

vysazením léčby (p < 0,001). Podobné výsledky byly pozorovány s každou dávkou ustekinumabu. V

1. roce (týdnu 52) bylo PASI 75 dosaženo u 89 % pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou a u 63 % pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s placebem (vysazení léčby) (p < 0,001). V 18 měsících (týdnu 76) bylo PASI 75 dosaženo u 84 % pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou a u 19 % pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s placebem (vysazení léčby). V 3. roce (týdnu 148) bylo PASI 75 dosaženo u 82 % pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou. V 5. roce (týdnu 244) bylo PASI 75 dosaženo u 80 % pacientů znovu randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou.

U pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s placebem, u kterých byla po ztrátě ≥ 50 % PASI znovu zahájena jejich původní léčba ustekinumabem, bylo během 12 týdnů po opětovném zahájení léčby znovu dosaženo zlepšení na PASI 75 u 85 %.

Ve studii psoriázy 1 bylo v týdnu 2 a v týdnu 12 v každé skupině léčené ustekinumabem prokázáno, ve srovnání s placebem, významné zlepšení DLQI od výchozího stavu. Zlepšení se udrželo do týdne 28. Podobné významné zlepšení bylo pozorováno ve studii psoriázy 2 v týdnech 2 a 12 a udrželo se do týdne 24. Ve studii psoriázy 1 bylo oproti placebu v každé skupině léčené ustekinumabem významné zlepšení psoriázy nehtů (Nail Psoriasis Severity Index), souhrnných skóre fyzické a mentální složky SF-36 a ve svědění dle Visual Analogue Scale (VAS). Ve studii psoriázy 2 bylo také v každé skupině léčené ustekinumabem, ve srovnání s placebem, významné zlepšení Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) a Work Limitations Questionnaire (WLQ).

Psoriatická artritida (PsA) (dospělí)

Bylo prokázáno, že ustekinumab zlepšuje známky a příznaky, fyzické funkce a se zdravím související kvalitu života a redukuje rychlost progrese periferního poškození kloubů u dospělých pacientů s aktivní PsA.

Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 927 pacientů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s aktivní PsA (≥ 5 oteklých kloubů a ≥ 5 citlivých kloubů), navzdory nesteroidní protizánětlivé (NSAID) nebo chorobu modifikující antirevmatické léčbě (DMARD). Pacienti v těchto studiích měli diagnózu PsA nejméně 6 měsíců. Do studie byli zařazeni pacienti s každým subtypem PsA, včetně polyartikulární artritidy bez známek revmatoidních uzlů (39 %), spondylitidy s periferní artritidou (28 %), asymetrické periferní artritidy (21 %), postižení distálních interfalangeálních kloubů (12 %) a mutilující artritidy (0,5 %). Více než 70 % resp. 40 % pacientů v obou studiích mělo na počátku entezitidu, resp. daktylitidu. Pacienti byli randomizovaní k léčbě ustekinumabem v dávce 45 mg, 90 mg, podané subkutánně, nebo k léčbě placebem v týdnu 0 a 4, a dále dostávali stejnou dávku každých 12 týdnů (q12w). Přibližně 50 % pacientů pokračovalo v užívání stabilních dávek MTX (≤ 25 mg/týden).

Ve studii PsA 1 (PSUMMIT I) a studii PsA 2 (PSUMMIT II) bylo 80 % resp. 86 % pacientů dříve léčeno DMARD. Ve studii PsA 1 nebyla povolena předchozí léčba antagonisty TNF-α. Ve studii 2

byla většina pacientů (58 %, n = 180) již dříve léčena jedním nebo více antagonisty TNF-α, přičemž u více než 70 % z nich byla kdykoliv během studie léčba anti- TNF-α přerušena z důvodu nedostatečné účinnosti nebo netolerance.

Známky a příznaky

Léčba ustekinumabem vede k významnému zlepšení parametrů aktivity onemocnění ve srovnání s placebem ve 24. týdnu. Primárním cílovým parametrem bylo procento pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli odpovědi ACR 20 (dle American College of Rheumatology). Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7 níže.

Tabulka 7. Počet pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi ve Studii psoriatické artritidy 1 (PSUMMIT I) a Studii 2 (PSUMMIT II) ve 24. týdnu

a p < 0,001

b p < 0,05

c p = NS

d Počet pacientů s ≥ 3 % BSA počáteční postižení kůže psoriázou

Odpovědi ACR 20, 50 a 70 se nadále zlepšovaly nebo byly zachovány až do 52. týdne (studie PsA 1 a 2) a 100. týdne (studie PSA 1). Ve studii PsA 1 bylo dosaženo odpovědi ACR 20 ve 100.

týdnu u 57 % (45 mg) resp. 64 % (90 mg) pacientů. Ve studii PsA 2 bylo dosaženo odpovědi ACR 20 v 52. týdnu u 47 % (45 mg) resp. 48 % (90 mg) pacientů.

Procento pacientů, kteří dosáhli ve 24. týdnu změněné míry odpovědi PsA (PsARC), bylo u skupin s ustekinumabem také významně vyšší v porovnání s placebem. Odpovědi PsARC byly udrženy až

do 52. a 100. týdne. Ve skupině pacientů s dominující symptomatologií spondylitida s periferní artritidou a léčených ustekinumabem, došlo ve 24. týdnu ke zlepšení skóre Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) o 50 % a 70 % v porovnání s placebem.

Odpovědi pozorované u skupin léčených ustekinumabem byly podobné u pacientů užívajících současně MTX a byly udrženy až do 52. a 100. týdne. U pacientů dříve léčených anti-TNF přípravky, kteří dostávali ustekinumab, bylo dosaženo větší odpovědi ve 24. týdnu, než u pacientů užívajících placebo (odpověď ACR 20 v týdnu 24 u dávky 45 mg a 90 mg byla 37 % resp. 34 %, ve srovnání s placebem 15 %, p < 0,05) a odpovědi byly udrženy až do 52. týdne.

Ve studii PsA1 u pacientů s entezitidou a daktylitidou bylo na počátku významné zlepšení skóre entezitidy a daktylitidy pozorováno ve 24. týdnu ve skupině s ustekinumabem v porovnání s placebem. Ve studii PsA 2 bylo významné zlepšení skóre entezitidy a skóre numerického zlepšení (statisticky nevýznamného) daktylitidy pozorované ve 24. týdnu ve skupině s ustekinumabem v dávce 90 mg

(p = NS) ve srovnání s placebem. Zlepšení skóre entezitidy a daktylitidy bylo udrženo až do 52. a 100. týdne.

RTG odpověď

Strukturální poškození jak rukou, tak nohou bylo vyjádřeno jako souhrnná změna skóre podle Van der Heijde - Sharp (vdH - S skóre) upraveného pro PsA přidáním distálních interfalangeálních kloubů rukou, ve srovnání s výchozím stavem. Byla provedena pre-specifikovaná integrovaná analýza kombinující data od 927 pacientů v obou studiích PsA 1 a 2. Ustekinumab prokázal statisticky významné snížení rychlosti progrese strukturálního poškození v porovnání s placebem, měřeno pomocí změny od výchozího stavu do 24. týdne v souhrnném modifikovaném skóre vdH – S

(průměr ± SD skóre byl 0,97 ± 3,85 ve skupině s placebem ve srovnání s 0,40 ± 2,11 a 0,39 ± 2,40 u ustekinumabu v dávce 45 mg (p < 0,05) resp. 90 mg (p < 0,001) skupiny). Tento účinek byl tažen studií PsA 1. Účinek byl považován za prokázaný bez ohledu na současné užívání MTX a byl udržován až do 52. (integrovaná analýza) a 100. týdne (studie PsA 1).

Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím

U pacientů léčených ustekinumabem bylo ve 24. týdnu prokázáno signifikantní zlepšení fyzických funkcí při hodnocení pomocí dotazníku index funkční disability-DI (HAQ-DI). Procento pacientů, kteří dosáhli klinicky významného ≥ 0,3 zlepšení v HAQ-DI skóre od výchozí hodnoty bylo také významně vyšší ve skupině s ustekinumabem ve srovnání s placebem. Zlepšení skóre HAQ-DI od výchozí hodnoty bylo udrženo až do 52. týdne a 100. týdne.

Ve skupině s ustekinumabem došlo k výraznému zlepšení skóre DLQI ve 24. týdnu v porovnání

s placebem, které se udrželo až do 52. a 100. týdne. Ve studii PsA 2 došlo k výraznému zlepšení skóre funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění - únava (FACIT-F) ve skupině s ustekinumabem ve srovnání s placebem ve 24. týdnu, které bylo udrženo až do 52. a 100. týdne. Procento pacientů, kteří dosáhli klinicky významného zlepšení únavy (4 body FACIT-F), bylo také významně vyšší ve skupině s ustekinumabem v porovnání s placebem. Zlepšení skóre FACIT bylo udrženo až do 52. týdne.

Crohnova choroba

Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byly hodnoceny ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených,

placebem kontrolovaných multicentrických studiích u dospělých pacientů se středně až silně aktivní

Crohnovou chorobou (skóre Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] ≥ 220 a ≤ 450). Klinický vývojový program sestával ze dvou 8týdenních intravenózních indukčních studií (UNITI-1 a UNITI-2), následovaných 44týdenní subkutánní, randomizovanou udržovací studií s vysazením léku (IM-UNITI), představující 52 týdnů léčby.

Indukční studie zahrnuly 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacientů. Primárním cílovým parametrem u obou indukčních studií byl podíl subjektů v klinické odpovědi (definována jako snížení skóre CDAI o ≥ 100 bodů) v 6. týdnu. Údaje o účinnosti byly v obou studiích shromažďovány a analyzovány po dobu 8 týdnů. Byly povoleny současné dávky perorálních kortikosteroidů, imunomodulátorů, aminosalicylátů a antibiotik, přičemž 75 % pacientů nadále dostávalo nejméně jeden z těchto léků. V obou studiích byli pacienti randomizováni do skupin léčených v nultém týdnu jedním intravenózním podáním buď doporučené odstupňované dávky přibližně 6 mg/kg (viz

bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku WEZENLA 130 mg koncentrát pro infuzní roztok), fixní dávky 130 mg ustekinumabu nebo placeba.

U pacientů ve studii UNITI-1 selhala předchozí léčba anti-TNF-α nebo ji netolerovali. U

přibližně 48 % pacientů selhala 1 předchozí anti-TNF-α léčba a u 52 % selhaly 2 nebo 3 předchozí anti-TNF-α terapie. V této studii vykázalo 29,1 % pacientů nedostatečnou počáteční odpověď (primární nonrespondéři), 69,4 % odpovědělo, ale odpověď vymizela (sekundární nonrespondéři) a 36,4 % anti-TNF-α terapie netolerovalo.

U pacientů ve studii UNITI-2 selhala nejméně jedna konvenční léčba, včetně kortikosteroidů nebo imunomodulátorů, přičemž nebyli dosud léčeni anti-TNF-α (68,6 %) nebo anti-TNF-α terapii dostali, ale ta u nich neselhala (31,4 %).

V obou studiích UNITI-1 a UNITI-2 byl v porovnání s placebem ve skupině léčené ustekinumabem významně větší podíl pacientů v klinické odpovědi a remisi (viz tabulka 8). Klinická odpověď a remise byly u pacientů léčených ustekinumabem významné již ve 3. týdnu a do 8. týdne se dále zlepšovaly. V těchto indukčních studiích byla v porovnání se skupinou léčenou dávkou 130 mg účinnost odstupňovaných dávek vyšší a lépe udržitelná, a proto je odstupňované dávkování doporučenou intravenózní indukční dávkou.

Tabulka 8. Indukce klinické odpovědi a remise ve studiích UNITI-1 a UNITI-2

Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI

o nejméně 100 bodů nebo setrvání v klinické remisi

70 bodová odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 70 bodů

* Selhání anti-TNF-α

** Selhání konvenční terapie

a p < 0,001

b p < 0,01

Udržovací studie (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientů, kteří ve studiích UNITI-1 a UNITI-2 v 8. týdnu po indukci ustekinumabem dosáhli 100bodové klinické odpovědi. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené subkutánním udržovacím režimem buď dávkou 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů,

90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů nebo placebem po dobu 44 týdnů (ohledně doporučeného udržovacího dávkování viz bod 4.2).

V porovnání se skupinou léčenou placebem si ve 44. týdnu klinickou remisi a odpověď udržel významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené ustekinumabem (viz tabulka 9).

Tabulka 9. Udržení klinické odpovědi a remise ve studii IM-UNITI (44. týden; 52 týdnů po

zahájení indukční dávkou)

Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI

o nejméně 100 bodů nebo setrvání v klinické remisi

* Placebová skupina byla složena z pacientů, kteří odpověděli na léčbu ustekinumabem a na začátku udržovací léčby byli randomizováni do skupiny léčené placebem

† Pacienti, kteří na začátku udržovací léčby setrvávali ve 100bodové klinické odpovědi na ustekinumab

‡ Pacienti, u kterých selhala konvenční léčba, nikoli však léčba anti-TNF-α

§ Pacienti, kteří byli vůči anti-TNF-α refrakterní/intolerantní

a p < 0,01

b p < 0,05

c nominálně významný (p < 0,05)

Ve studii IM-UNITI 29 ze 129 pacientů si při léčbě každých 12 týdnů neudrželo odpověď na ustekinumab a bylo jim povoleno upravit dávkování tak, aby dostávali ustekinumab každých 8 týdnů. Ztráta léčebné odpovědi byla definována jako skóre indexu aktivity Crohnovy choroby (CDAI)

≥ 220 bodů a zvýšení tohoto skóre o ≥ 100 bodů ve srovnání s hodnotami ve výchozím stavu. U těchto pacientů se 16 týdnů po úpravě dávkování klinické remise dosáhlo ve 41,4 % případů.

Pacienti, kteří v 8. týdnu indukčních studií UNITI-1 a UNITI-2 na indukci ustekinumabem klinicky neodpověděli (476 pacientů), byli zařazeni do nerandomizované části udržovací studie (IM-UNITI) a dostávali v tu dobu dávku 90 mg ustekinumabu subkutánně. O osm týdnů později dosáhlo 50,5 % pacientů klinické odpovědi a nadále dostávalo každých 8 týdnů udržovací dávku; z těchto pacientů, kteří pokračovali na udržovací dávce, si ve 44. týdnu většina odpověď udržela (68,1 %) a dosáhla remise (50,2 %), a to v podílech, které byly podobné podílům u pacientů, kteří na indukci ustekinumabem na začátku odpověděli.

Ze 131 pacientů, kteří na indukci ustekinumabem odpověděli a kteří na začátku udržovací studie byli randomizováni do skupiny léčené placebem, u 51 následně došlo ke ztrátě odpovědi a dostávalo každých 8 týdnů dávku 90 mg ustekinumabu subkutánně. Většina pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi a kteří znovu začali používat ustekinumab, tak učinila do 24 týdnů po indukční infuzi. Z těchto 51 pacientů 16 týdnů po obdržení první subkutánní dávky ustekinumabu 70,6 % dosáhlo klinické odpovědi a 39,2 % procent dosáhlo klinické remise.

Pacienti, kteří v IM-UNITI studii dokončili 44. týden, byli způsobilí pokračovat v léčbě v prodloužení studie. Mezi 567 pacienty, kteří vstoupili do prodloužení studie a byli v něm léčeni ustekinumabem, byly klinická remise a odpověď obecně udržovány do 252. týdne pro obě skupiny pacientů, tj. kteří selhali na TNF-terapiích a kteří selhali na konvenčních terapiích.

U pacientů s Crohnovou chorobou nebyla v tomto prodloužení studie s léčbou trvající až 5 let

identifikována žádná nová bezpečnostní rizika.

Endoskopie

U 252 pacientů s vhodnou výchozí endoskopickou aktivitou nemoci byl v podstudii hodnocen endoskopický vzhled sliznice. Primárním cílovým parametrem byla změna výchozího skóre Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD), což je složené skóre sledující

5 ileo-kolonických segmentů na přítomnost/velikost vředů, podíl slizničního povrchu potaženého vředy, podíl slizničního povrchu postiženého jakoukoli jinou lézí a přítomnost/typ zúžení/striktur.

V 8. týdnu, po jediné intravenózní indukční dávce, byla změna skóre SES-CD větší ve skupině léčené ustekinumabem (n = 155, průměrná hodnota změny = –2,8), než ve skupině léčené placebem (n = 97, průměrná hodnota změny = –0,7, p = 0,012).

Odpověď pacientů s píštělemi

V podskupině pacientů s odtékajícími píštělemi při vstupu do studie (8,8 %; n = 26), dosáhlo za 44 týdnů 12/15 (80 %) ustekinumabem léčených pacientů reakce píštěle (definováno jako ≥ 50% snížení výchozích hodnot počtu odtékajících píštělí z indukční studie) v porovnání s 5/11 (45,5 %) pacienty exponovanými placebu.

Kvalita života související se zdravím

Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí dotazníků Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) a SF-36. V 8. týdnu vykázali v porovnání s placebem pacienti léčení ustekinumabem statisticky významně vyšší a klinicky smysluplná zlepšení celkového skóre IBDQ a dotazníku SF-36 Mental Component Summary Score v obou studiích UNITI-1 a UNITI-2, a dotazníku SF-36 ve Physical Component Summary Score ve studii UNITI-2. Tato zlepšení se ve studii IM-UNITI do 44. týdne v porovnání s placebem obecně udržela lépe u pacientů léčených ustekinumabem.

Zlepšení kvality života související se zdravím bylo obecně udržováno po dobu prodloužení studie

do 252. týdne. Imunogenita

Protilátky proti ustekinumabu se mohou tvořit během léčby ustekinumabem a většina z nich je neutralizujících. Tvorba protilátek proti ustekinumabu souvisí se zvýšenou clearance ustekinumabu u pacientů s Crohnovou chorobou. Nebyla však pozorována žádná snížená účinnost. Není žádná viditelná korelace mezi přítomností protilátek proti ustekinumabu a vznikem reakcí v místě vpichu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s juvenilní idiopatickou artritidou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Plaková psoriáza u pediatrických pacientů

Bylo prokázáno, že ustekinumab u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších s plakovou psoriázou zlepšuje známky a příznaky a se zdravím související kvalitu života.

Dospívající pacienti (12 až 17 let)

Účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 110 pediatrických pacientů ve věku 12 až 17 let se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii faze 3 (CADMUS). Pacienti byli randomizováni buď do skupiny léčené placebem (n = 37), nebo do skupiny léčené doporučenou dávkou ustekinumabu (viz bod 4.2; n = 36), nebo do skupiny léčené polovinou doporučené dávky ustekinumabu (n = 37) podávaného subkutánní injekcí

v nultém a 4. týdnu a následně každých 12 týdnů. Ve 12. týdnu přešli pacienti léčení placebem na léčbu ustekinumabem.

Do studie bylo možno zařadit pacienty s PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 a postižením nejméně 10 % plochy tělesného povrchu, kteří byli kandidáty na systémovou terapii nebo fototerapii. Konvenční systémové terapii nebo fototerapii bylo předtím vystaveno přibližně 60 % pacientů. Přibližně 11 % pacientů bylo předtím vystaveno biologickým léčivům.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve 12. týdnu dosáhli skóre PGA vyhojení (0) nebo minimální léze (1). Sekundární cílové parametry zahrnovaly PASI 75, PASI 90, změnu z výchozích hodnot Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI), změnu z výchozích hodnot celkového skóre PedsQL (Paediatric Quality of Life Inventory) ve 12. týdnu. Ve 12. týdnu pacienti léčení ustekinumabem vykazovali v porovnání s placebem významně větší zlepšení psoriázy a se zdravím související kvality života (tabulka 10).

U všech pacientů byla účinnost sledována po dobu až 52 týdnů po prvním podání hodnoceného léčiva. Podíl pacientů se skóre PGA vyhojení (0) nebo minimální léze (1) a podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75, vykazoval při první návštěvě ve 4. týdnu rozdíl mezi skupinou léčenou ustekinumabem a placebem, který ve 12. týdnu dosáhl maxima. Zlepšení PGA, PASI, CDLQI a PedsQL přetrvávala do

52. týdne (tabulka 10).

Tabulka 10. Souhrn primárního a sekundárních cílových parametrů ve 12. a 52. týdnu

a p < 0,001

b CDLQI: CDLQI je dermatologický nástroj k vyhodnocení vlivu kožního problému na se zdravím související kvalitu života u pediatrické populace. CDLQI 0 nebo 1 ukazuje na nulový vliv na kvalitu života dítěte.

c p = 0,002

d PedsQL: celkové skórePedsQL je obecné měřítko se zdravím související kvality života vyvinuté k použití u populace dětí a dospívajících. Pro skupinu léčenou placebem ve 12. týdnu, n = 36

e p = 0,028

V průběhu placebem kontrolovaného období do 12. týdne byla ohledně primárního cílového parametru účinnost jak ve skupině léčené doporučenou dávkou, tak ve skupině léčené poloviční doporučenou dávkou obecně srovnatelná (69,4 %, respektive 67,6 %), i když u kritérií pro vyšší úroveň účinnosti (např. PGA úplného vyhojení (0), PASI 90) existoval důkaz o závislosti odpovědi na dávce. Po

12. týdnu byla účinnost obecně vyšší a lépe udržitelná ve skupině léčené doporučenou dávkou v porovnání se skupinou léčenou polovinou doporučené dávky, kde byla ke konci 12týdenního dávkovacího intervalu častěji pozorována mírná ztráta účinnosti. Bezpečnostní profily doporučené dávky a poloviny doporučené dávky byly srovnatelné.

Děti (6 až 11 let)

Účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 44 pediatrických pacientů ve věku 6 až 11 let se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou v otevřené, jednoramenné, multicentrické studii faze 3 (CADMUS Jr.). Pacienti byli léčeni doporučenou dávkou ustekinumabu (viz bod 4.2; n = 44) subkutánní injekcí v nultém a 4. týdnu, s následným podáváním každých 12 týdnů.

Do studie bylo možno zařadit pacienty s PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 a postižením nejméně 10 % plochy tělesného povrchu, kteří byli kandidáty na systémovou terapii nebo fototerapii. Konvenční systémové terapii nebo fototerapii byla předtím vystavena přibližně 43 % pacientů. Přibližně 5 % pacientů bylo předtím vystaveno biologickým léčivům.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve 12. týdnu dosáhli skóre PGA vyhojení (0) nebo minimální léze (1). Sekundární cílové parametry zahrnovaly PASI 75, PASI 90, změnu z výchozích hodnot Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) ve 12. týdnu. Ve 12. týdnu pacienti léčení ustekinumabem vykazovalyi klinicky významná zlepšení psoriázy a se zdravím související kvality života (tabulka 11).

U všech pacientů byla účinnost sledována po dobu až 52 týdnů po prvním podání hodnoceného léčiva. Ve 12. týdnu byl podíl pacientů se skóre PGA vyhojení (0) nebo minimální léze (1) 77,3 %. Účinnost (definována jako PGA 0 nebo 1) byla pozorována již při první návštěvě po zahájení studie ve 4. týdnu a podíl subjektů, které dosáhly skóre PGA 0 nebo 1, se do 16. týdne zvyšoval a poté zůstal do 52. týdne relativně stabilní. Zlepšení PGA, PASI a CDLQI přetrvávala do 52. týdne (tabulka 11).

Tabulka 11. Souhrn primárního a sekundárních cílových parametrů ve 12. a 52. týdnu

a CDLQI: CDLQI je dermatologický nástroj k vyhodnocení vlivu kožního problému na se zdravím související kvalitu života u pediatrické populace. CDLQI 0 nebo 1 ukazuje na nulový vliv na kvalitu života dítěte.

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byly hodnoceny u 101 pediatrických pacientů ve věku 2 let a starších a s tělesnou hmotností nejméně 10 kg v multicentrické studie fáze 3 (UNITI-Jr) týkající se pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (definovanou jako skóre indexu aktivity Crohnovy choroby u pediatrických pacientů [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index - PCDAI] >30) během 48 týdnů léčby (8 týdnů indukční a 40 týdnů udržovací léčby). Do studie byli zařazeni 2 pacienti ve věku mezi 2 roky a 5 lety a 18 pacientů ve věku mezi 6 a 11 lety; 29 pacientů mělo tělesnou hmotnost méně než 40 kg, včetně 11 pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg. Pacienti zahrnutí do studie buď adekvátně neodpovídali na předchozí biologickou nebo konvenční léčbu Crohnovy choroby, nebo ji netolerovali. Studie zahrnovala otevřenou indukční léčbu jednou intravenózní dávkou ustekinumabu přibližně 6 mg/kg (pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) nebo 250 mg/m² (pacienti s tělesnou hmotností méně než 40 kg, stanoveno na základě plochy tělesného povrchu) (viz bod 4.2), následovanou randomizovaným dvojitě zaslepeným subkutánním udržovacím režimem 90 mg ustekinumabu (pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) nebo

60 mg/m² (pacienti s tělesnou hmotností méně než 40 kg, stanoveno na základě plochy tělesného povrchu) (viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku WEZENLA injekční roztok (injekční lahvička) a injekční roztok v předplněné injekční stříkačce) podávaných buď každých 8 týdnů, nebo každých 12 týdnů.

Výsledky účinnosti

Primárním cílovým parametrem hodnocení studie byla klinická remise v 8. týdnu indukční léčby (definována jako skóre PCDAI ≤ 10). Podíl pacientů, kteří dosáhli klinické remise, byl 46,5 % (47/101) a je srovnatelný s podílem pozorovaným ve studiích ustekinumabu fáze 3 u dospělých.

Klinická odpověď byla pozorována již ve 3. týdnu. Podíl pacientů s klinickou odpovědí v 8. týdnu (definována jako snížení skóre PCDAI z výchozích hodnot o >12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI nepřesahujícím 30) byl 84,2 % (85/101).

Ze 101 pacientů, kteří dostali intravenózní indukční léčbu, 97 (96,0 %) vstoupilo do udržovacího období, z nichž 85 bylo respondéry na indukční léčbu.

Tabulka 12 uvádí analýzy sekundárních cílových parametrů hodnocení do 44. týdne udržovací léčby.

Tabulka 12. Souhrn sekundárních cílových parametrů do 44. týdne udržovací léčby

* Klinická remise je definována jako skóre PCDAI ≤ 10 bodů.

§ Remise bez kortikosteroidů je definována jako skóre PCDAI ≤ 10 bodů a žádná léčba kortikosteroidy po dobu nejméně 90 dní před 44. týdnem udržovací léčby.

† Klinická odpověď je definována jako snížení skóre PCDAI z výchozích hodnot o ≥ 12,5 bodu s celkovým

skóre PCDAI nepřesahujícím 30.

£ Endoskopická odpověď je definována jako snížení skóre SES-CD o ≥ 50 % nebo skóre SES-CD o ≤ 2 u

pacientů s výchozím skóre SES-CD ≥ 3.

Úprava frekvence dávkování

Pacienti, kteří vstoupili do udržovacího režimu, a u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu na základě skóre PCDAI, byli vhodní pro úpravu dávkování. Pacienti byli buď převedeni z léčby každých 12 týdnů na každých 8 týdnů, nebo zůstali na léčbě každých 8 týdnů (falešná úprava). 2 pacienti byli převedeni na kratší dávkovací interval. U těchto pacientů byla klinická remise dosažena u 100 % (2/2) pacientů 8 týdnů po úpravě dávkování.

Pacienty na obou léčebných režimech (léčba každých 12 týdnů nebo 8 týdnů), kteří neodpovídali

k 8. týdnu udržovací léčby nebo u kterých došlo ke ztrátě odpovědi a kteří měli nízké hladiny ustekinumabu (minimální koncentrace ustekinumabu v rovnovážném stavu v 8. týdnu < 1,4 µg/ml), bylo možno zařadit do volitelné podstudie optimalizace expozice (Exposure Optimisation Substudy). Tato otevřená podstudie trvala minimálně 16 týdnů se subkutánním udržovacím režimem 90 mg ustekinumabu nebo 60 mg/m² (na základě BSA) podávaným každé 4 týdny. Do podstudie bylo zařazeno celkem 26 pacientů. Ze zúčastněných 11 (42,3 %) pacientů přešlo z 12týdenního na 4týdenní dávkování a 15 (57,7 %) pacientů přešlo z 8týdenního na 4týdenní dávkování. Po 16 týdnech, po změně frekvence dávkování, 95,0 % (19/20) vyhodnotitelných pacientů vykazovalo klinickou odpověď a 50,0 % (10/20) bylo v klinické remisi.

Bezpečnostní profily indukčního dávkovacího režimu a obou udržovacích dávkovacích režimů u pediatrické populace ve věku 2 let a starších jsou srovnatelné se stanoveným profilem u dospělých s Crohnovou chorobou (viz bod 4.8).

Sérové a fekální zánětlivé biomarkery

Průměrná hodnota (SD) změny koncentrací C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu z výchozích hodnot ve 44. týdnu udržovací léčby byla -6,65 mg/l (18,609), respektive -716,9 mg/kg (2 597,66).

Kvalita života související se zdravím

Celkové skóre IMPACT-III a všechny poddomény (střevní příznaky, systémové příznaky související

s únavou a pocit pohody) vykázaly po 52 týdnech klinicky významná zlepšení.

Absorpce

Medián doby dosažení maximální koncentrace v séru (t^max) byl 8,5 dne po jednorázové subkutánní dávce 90 mg aplikované zdravým jedincům. Mediány hodnot t^max ustekinumabu po subkutánním podání jedné dávky 45 mg nebo 90 mg pacientům s psoriázou byly srovnatelné s hodnotami zjištěnými u zdravých jedinců.

Absolutní biologická dostupnost ustekinumabu po jednorázovém subkutánním podání byla u pacientů

s psoriázou stanovena na 57,2 %. Distribuce

Medián hodnoty distribučního objemu během terminální fáze (V^z) po jednorázovém intravenózním

podání pacientům s psoriázou byl mezi 57 až 83 ml/kg. Biotransformace

Přesná metabolická cesta ustekinumabu není známa. Eliminace

Medián systémové clearance (CL) po jednorázovém intravenózním podání byl u pacientů s psoriázou v ^{rozmezí od 1,99 do 2,34 ml/den/kg.} Medián poločasu (t^1/2) ustekinumabu byl u pacientů s psoriázou, s ^{psoriatickou artritidou nebo Crohnovou} chorobou přibližně 3 týdny. Napříč všemi hodnoceními s psoriázou se pohyboval v rozmezí od 15 do 32 dnů. V populační farmakokinetické analýze byla u pacientů s psoriázou a/nebo s psoriatickou artritidou zdánlivá clearance (CL/F) 0,465 l/den a zdánlivý distribuční objem 15,7 l. CL/F ustekinumabu nebyla ovlivněna pohlavím. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že u pacientů s pozitivním testem na přítomnost protilátek proti ustekinumabu byla tendence k vyšší clearance ustekinumabu.

Linearita dávek

U pacientů s psoriázou stoupala systémová expozice ustekinumabu (C^max a AUC) přibližně proporcionálně v závislosti na dávce po jednorázovém intravenózním podání dávek v rozmezí od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg nebo po jednorázovém subkutánním podání dávek v rozmezí přibližně od 24 mg do 240 mg.

Jednorázová dávka versus opakované dávky

Časové profily koncentrace ustekinumabu v séru byly u pacientů s psoriázou po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním podání dávky obvykle predikovatelné. Po zahájení subkutánního dávkování v týdnu 0 a 4 a dále pak každý 12. týden bylo ustáleného stavu koncentrací ustekinumabu v séru dosaženo do 28. týdne. Medián ustáleného stavu údolní/minimální koncentrace byl v rozmezí od

0,21 μg/ml do 0,26 μg/ml (dávka 45 mg) a od 0,47 μg/ml do 0,49 μg/ml (dávka 90 mg). Při subkutánním podávání ustekinumabu každých 12 týdnů nebyla v průběhu doby pozorována jeho kumulace v séru.

U pacientů s Crohnovou chorobou byla po intravenózní dávce přibližně 6 mg/kg od 8. týdne podávána každých 8 nebo 12 týdnů subkutánní udržovací dávka 90 mg ustekinumabu. Rovnovážných koncentrací ustekinumabu se dosáhlo na začátku druhé udržovací dávky. U pacientů s Crohnovou chorobou se medián rovnovážných minimálních koncentrací při podávání dávky 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů pohyboval od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml a při podávání každých 12 týdnů od

0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml. Rovnovážné minimální hladiny ustekinumabu dosahované při podávání

dávky 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů byly v porovnání s rovnovážnými minimálními

koncentracemi po podávání dávky 90 mg každých 12 týdnů spojeny s vyšším výskytem klinické

remise.

Vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku

V populační farmakokinetické analýze za použití údajů od pacientů s psoriázou bylo zjištěno, že tělesná hmotnost je nejvýznamnější proměnnou ovlivňující clearance ustekinumabu. Medián CL/F byl u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg, ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≤ 100 kg, vyšší přibližně o 55 %. Medián V/F byl u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg, ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≤ 100 kg, vyšší přibližně o 37 %. Mediány údolních/minimálních koncentrací ustekinumabu v séru byly u pacientů s vyšší tělesnou hmotností (> 100 kg), kteří dostávali dávku

90 mg, srovnatelné s pacienty s nižší tělesnou hmotností (≤ 100 kg), kteří dostávali dávku 45 mg. Podobné výsledky byly získány z konfirmační populační farmakokinetické analýzy za použití údajů od pacientů s psoriatickou artritidou.

Úprava frekvence dávkování

U pacientů s Crohnovou chorobou měly na základě pozorovaných údajů a populačních farmakokinetických analýz randomizované subjekty, u kterých odpověď na léčbu odezněla, v čase nižší sérové koncentrace ustekinumabu v porovnání se subjekty, u kterých odpověď neodezněla.

U Crohnovy choroby byla úprava dávky z 90 mg každých 12 týdnů na 90 mg každých 8 týdnů spojena

se zvýšením minimálních sérových koncentrací ustekinumabu a s doprovodným zvýšením účinnosti. Zvláštní populace

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. U starších pacientů nebyly specifické studie provedeny.

Farmakokinetika ustekinumabu byla obecně srovnatelná u pacientů s psoriázou asijského a neasijského

původu.

U pacientů s Crohnovou chorobou byla proměnlivost clearance ustekinumabu ovlivněna tělesnou hmotností, hodnotami albuminu v séru, pohlavím a stavem protilátek na ustekinumab, přičemž tělesná hmotnost byla hlavní kovariáta ovlivňující distribuční objem. U Crohnovy choroby byla clearance navíc ovlivněna C-reaktivním proteinem, předchozí neadekvátní odpovědí na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) v anamnéze a rasou (asijská versus neasijská). Vliv těchto kovariát byl v rámci ± 20 % typické nebo referenční hodnoty příslušného farmakokinetického parametru, proto není u těchto kovariát úprava dávkování nutná. Současné podávání imunomodulátorů nemělo na dispozici ustekinumabem významný vliv.

V populační farmakokinetické analýze nebyly pozorovány žádné účinky tabáku nebo alkoholu na farmakokinetiku ustekinumabu.

Biologická dostupnost ustekinumabu po podání injekční stříkačkou nebo předplněným perem byla

srovnatelná.

Regulace cytochromů P450

Ve studii in vitro byly na lidských hepatocytech hodnoceny účinky IL-12 nebo IL-23 na regulaci cytochromů P450, což ukázalo, že IL-12 a/nebo IL-23 v koncentracích v séru 10 ng/ml nemění enzymatickou aktivitu lidských cytochromů P450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, nebo 3A4; viz bod 4.5).

Za účelem vyhodnocení účinku ustekinumabu na enzymatickou aktivitu cytochromů P450 po indukčním a udržovacím dávkování u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou (n=18) byla provedena studie CNTO1275CRD1003, otevřená studie lékových interakcí fáze 1. U pacientů s Crohnovou chorobou nebyly při souběžném užívání s usektinumabem ve schváleném doporučeném dávkování

pozorovány žádné klinicky významné změny v expozici kofeinu (substrát CYP1A2), warfarinu (substrát CYP2C9), omeprazolu (substrát CYP2C19), dextromethorfanu (substrát CYP2D6) ani midazolamu (substrát CYP3A) (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Sérové koncentrace ustekinumabu u pediatrické populace s psoriázou ve věku 6 až 17 let léčených doporučenou dávkou stanovenou na základě tělesné hmotnosti byly obecně srovnatelné s těmi jako u dospělých s psoriázou léčených dávkou pro dospělé. Sérové koncentrace ustekinumabu u pediatrické populace s psoriázou ve věku 12 až 17 let (CADMUS) léčených polovinou doporučené dávky stanovené na základě tělesné hmotnosti byly obecně nižší než u dospělých.

Rovnovážné sérové koncentrace u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou ve věku 2 let a starších a s tělesnou hmotností nejméně 10 kg byly srovnatelné s rovnovážnými sérovými koncentracemi u populace dospělých s Crohnovou chorobou.

U pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi a u kterých byly nízké hladiny ustekinumabu, bylo dávkování upraveno na udržovací léčbu každé 4 týdny. Po zvýšení dávky se sérové koncentrace ustekinumabu zvýšily a byly v rozmezí koncentrací při schválené doporučené dávce u dospělých léčených každých 8 týdnů.

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 80 (E 433)

Sacharóza

Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

WEZENLA 45 mg injekční roztok

3 roky

WEZENLA 45 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

3 roky

WEZENLA 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

3 roky

Jednotlivé předplněné injekční stříkačky nebo injekční lahvičky mohou být uchovávány při pokojové teplotě do 30 °C maximálně po jedno období v délce až 30 dnů v původním obalu, aby byly chráněny před světlem. Zaznamenejte si datum, kdy je předplněná injekční stříkačka nebo injekční lahvička poprvé vyjmuta z chladničky, a datum likvidace. Datum likvidace nesmí překročit původní datum použitelnosti vytištěné na krabičce. Jakmile byla injekční stříkačka nebo injekční lahvička uchovávána při pokojové teplotě (do 30 °C), nemá se vracet do chladničky. Zlikvidujte injekční stříkačku nebo injekční lahvičku, pokud se nepoužije při uchovávání při pokojové teplotě do 30 dnů nebo do původního data použitelnosti, podle toho, co nastane dříve.

Po natažení do jednorázové injekční stříkačky byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 15 °C – 25 °C. Nevracejte zpět do chladničky.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku nebo předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

V případě potřeby mohou být jednotlivé předplněné injekční stříkačky nebo injekční lahvičky

uchovávány při pokojové teplotě do 30 °C (viz bod 6.3).

WEZENLA 45 mg injekční roztok

0,5 ml roztoku ve 2ml injekční lahvičce ze skla třídy I uzavřené elastomerovou zátkou. WEZENLA 45 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

0,5 ml roztoku v 1ml předplněné injekční stříkačce ze skla třídy I s pevně připojenou jehlou z

nerezové oceli a krytem jehly. Injekční stříkačka je vybavena automatickou krytkou jehly. WEZENLA 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

1 ml roztoku v 1ml předplněné injekční stříkačce ze skla třídy I s pevně připojenou jehlou z nerezové

oceli a krytem jehly. Injekční stříkačka je vybavena automatickou krytkou jehly.

Přípravek WEZENLA je k dispozici v balení obsahujícím 1 injekční lahvičku nebo 1 předplněnou injekční stříkačku.

Roztokem v injekční lahvičce nebo předplněné injekční stříkačce přípravku WEZENLA se nesmí třepat. Před subkutánním podáním musí být roztok vizuálně zkontrolován na přítomnost částic nebo změnu zabarvení. Roztok je čirý až opalizující, bezbarvý až světle žlutý. Léčivý přípravek nesmí být použit, jestliže je roztok zakalený nebo má změněnou barvu nebo pokud jsou přítomny cizí částice. Před podáním má WEZENLA dosáhnout pokojové teploty (přibližně půl hodiny). Podrobný návod k použití je uveden v příbalové informaci.

WEZENLA neobsahuje konzervační látky, proto nesmí být použit jakýkoli nepoužitý zbytek roztoku v injekční lahvičce a injekční stříkačce. WEZENLA je dodávána jako sterilní roztok v jednorázové injekční lahvičce nebo jednorázové předplněné injekční stříkačce. Injekční stříkačka, jehla a injekční lahvička nesmí být nikdy použity opakovaně. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Při používání jednorázové injekční lahvičky se doporučuje injekční stříkačka o objemu 1 ml s jehlou 27 G dlouhou ½-palce (13 mm).