KYINSU (700U+2MG)/ML Injekční roztok v předplněném peru

Přípravek Kyinsu je indikován k léčbě dospělých s diabetem mellitem 2. typu s nedostatečně kontrolovaným bazálním inzulinem nebo agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) jako doplněk diety a cvičení v kombinaci s perorálními antidiabetiky.

Výsledky studie týkající se kombinací, vlivů na kontrolu glykemie a studované populace viz body 4.4, 4.5 a 5.1.

Dávkování

Přípravek Kyinsu se podává jednou týdně subkutánní aplikací.

Přípravek Kyinsu je určen k podávání ve stejný den v týdnu. Přípravek Kyinsu lze podat v kteroukoliv denní dobu.

Přípravek Kyinsu se podává v dávkovacích jednotkách.

Deset (10) dávkovacích jednotek obsahuje 10 jednotek inzulin-ikodeku a 0,029 mg semaglutidu. Počítadlo dávky na peru ukazuje počet dávkovacích jednotek.

Maximální doporučená týdenní dávka je 350 dávkovacích jednotek, tj. 350 jednotek inzulin-ikodeku a 1 mg semaglutidu.

Přípravek Kyinsu je třeba dávkovat podle individuálních potřeb pacienta. Doporučuje se optimalizovat kontrolu hladiny glukózy úpravou dávky na základě pacientem měřených hladin glukózy v plazmě nalačno.

Vzhledem k dlouhému poločasu přípravku Kyinsu se úprava dávky nedoporučuje při akutním onemocnění ani v případě, že pacienti krátkodobě mění úroveň své fyzické aktivity nebo obvyklou stravu. V těchto situacích je třeba pacienty poučit, aby se poradili se svým lékařem ohledně dalších příslušných úprav, např. příjmu glukózy nebo změn jiných léků snižujících hladinu glukózy.

Zahájení léčby přípravkem Kyinsu

Léčba bazálním inzulinem nebo agonistou receptoru GLP-1 má být ukončena před zahájením podávání přípravku Kyinsu. Doporučovaná počáteční dávka přípravku Kyinsu je 40 dávkovacích jednotek (40 jednotek inzulin-ikodeku a 0,114 mg semaglutidu), po nichž následuje individuální úprava dávky jednou týdně. Během převedení a v následujících týdnech se doporučuje časté monitorování hladiny glukózy.

Při přidání přípravku Kyinsu k léčbě deriváty sulfonylmočoviny je třeba zvážit vysazení nebo snížení dávky derivátů sulfonylmočoviny.

Přechod z denního bazálního inzulinu nebo denního agonisty receptoru GLP-1

Při přechodu z denního bazálního inzulinu nebo denního agonisty receptoru GLP-1 má být léčba přípravkem Kyinsu zahájena den po posledním podání předchozího denního režimu (viz bod 4.4).

Při přechodu z denního bazálního inzulinu na přípravek Kyinsu lze zvážit úpravy jiných antidiabetických léčivých přípravků. Je třeba pečlivě sledovat hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Přechod z bazálního inzulinu podávaného jednou týdně

S přechodem z bazálního inzulinu podávaného jednou týdně na přípravek Kyinsu nejsou žádné zkušenosti. Při přechodu z týdenního bazálního inzulinu má být doba zahájení léčby přípravkem Kyinsu založena na základě pacientovy plazmatické hladiny glukózy nalačno jeden týden po podání poslední dávky týdenního bazálního inzulinu.

Přechod z agonisty receptoru GLP-1 podávaného jednou týdně

Při přechodu z agonisty receptoru GLP-1 podávaného jednou týdně má být léčba přípravkem Kyinsu zahájena za jeden týden po poslední podané dávce předchozí týdenní léčby agonistou receptoru GLP-1.

Titrace dávky

Přípravek Kyinsu má být dávkován podle individuálních potřeb pacienta.

Doporučuje se optimalizovat kontrolu hladiny glukózy úpravou dávky jednou týdně na základě plazmatické hladiny glukózy nalačno (viz bod 5.1).

Úprava dávky má být provedena na základě plazmatické hladiny glukózy nalačno měřené pacientem v den titrace a ve dvou předchozích dnech.

Vynechaná dávka

Jestliže dojde k vynechání dávky, je třeba ji podat co nejdříve. Pokud od vynechané dávky neuplynuly ještě 3 dny, může pacient pokračovat v původním dávkovacím režimu jednou týdně.

Pokud uplynuly více než 3 dny, vynechaná dávka má být podána co nejdříve. Dávkovací režim jednou týdně se poté změní na den v týdnu, kdy byla podána vynechaná dávka. Pokud má být zachován

původní den podávání jednou týdně, lze dobu mezi následujícími dávkami postupně prodlužovat, aby se nakonec dosáhlo stejného dne podávání.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje častější monitorování glykémie.

Přípravek Kyinsu se nedoporučuje používat u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin vzhledem k omezeným údajům o monokomponentním semaglutidu (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje častější monitorování glykémie.

Zkušenosti s podáváním přípravku Kyinsu pacientům s těžkou poruchou funkce jater jsou omezené. Při léčbě těchto pacientů přípravkem Kyinsu je třeba dbát opatrnosti.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Kyinsu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Pouze subkutánní podání.

Přípravek Kyinsu se nesmí podávat intravenózně, protože to může vést k těžké hypoglykémii. Přípravek Kyinsu se nesmí podávat intramuskulárně, protože může dojít ke změnám absorpce. Přípravek Kyinsu se nesmí podávat v inzulinových infuzních pumpách.

Přípravek Kyinsu se nesmí natahovat ze zásobní vložky předplněného pera do injekční stříkačky (viz bod 4.4).

Přípravek Kyinsu se aplikuje subkutánní injekcí do stehna, nadloktí nebo břišní stěny. Místa vpichu se musí v rámci jedné oblasti vždy obměňovat, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4).

Pacienti musí být poučeni, aby vždy používali novou jehlu. Opakované používání jehel zvyšuje riziko ucpání jehel, což může způsobit poddávkování. V případě, že je jehla ucpaná, musí pacienti postupovat dle návodu uvedeného v pokynech k použití, které jsou na konci příbalové informace (viz bod 6.6).

Přípravek Kyinsu je k dispozici v předplněném peru.

Počítadlo dávky ukazuje počet dávkovacích jednotek přípravku Kyinsu, které mají být injekčně aplikovány.

Dávka nevyžaduje žádný přepočet.

Předplněnými pery s přípravkem Kyinsu lze podat následující dávky:

• Předplněné pero o obsahu 0,43 ml umožňuje nastavit 10–300 dávkovacích jednotek v jedné injekci v krocích po 10 dávkovacích jednotkách.

• Předplněné pero o obsahu 1 ml umožňuje nastavit 10–350 dávkovacích jednotek v jedné injekci v krocích po 10 dávkovacích jednotkách.

• Předplněné pero o obsahu 1,5 ml umožňuje nastavit 10–350 dávkovacích jednotek v jedné injekci v krocích po 10 dávkovacích jednotkách.

Další informace před podáním viz bod 6.6.

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Všeobecné

Přípravek Kyinsu se nemá používat u pacientů s diabetem mellitem 1. typu nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.

U pacientů s městnavým srdečním selháním třídy IV podle Newyorské kardiologické asociace (NYHA) neexistují žádné terapeutické zkušenosti.

Hypoglykémie

Pokud je dávka přípravku Kyinsu vyšší, než je potřeba, může dojít k hypoglykémii (viz body 4.5, 4.8 a 4.9).

Vynechání jídla nebo neplánovaná namáhavá fyzická zátěž mohou vést k hypoglykémii.

Těžká hypoglykémie může vést k bezvědomí a/nebo křečím a může vyústit v přechodné nebo trvalé poškození mozkové funkce či dokonce v úmrtí.

Symptomy hypoglykémie se obvykle objevují náhle. Mohou zahrnovat studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu nebo třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.

Pacienti, kteří mají výrazně zlepšenou kontrolu hladiny glukózy (např. při intenzifikované léčbě), mohou zaznamenat změnu svých obvyklých varovných symptomů hypoglykémie a musí být patřičně poučeni. U pacientů s dlouholetým diabetem mohou běžné varovné symptomy hypoglykémie vymizet.

Faktory zvyšující náchylnost k hypoglykémii vyžadují obzvláště pečlivé sledování. Patří sem změna fyzické aktivity, změna ve stravě nebo vynechaná jídla, konzumace alkoholu, souběžná léčba některými dalšími léčivými přípravky (viz bod 4.5), nemoc, zlepšená citlivost na inzulin (např. odstraněním stresových faktorů nebo změna tělesné hmotnosti), změna oblasti vpichu a určité nekompenzované endokrinní poruchy.

Prodloužený účinek bazálních inzulinů může zpomalit zotavení z hypoglykémie. Při nástupu hypoglykemické epizody se pacientovi doporučuje pečlivě měřit glykémii až do zotavení.

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Použití agonistů receptoru GLP-1, jako je semaglutid, což je jedna z komponent přípravku Kyinsu, může být spojeno s gastrointestinálními nežádoucími účinky (viz bod 4.8). To je třeba zohlednit při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin, neboť nauzea, zvracení a průjem mohou způsobit dehydrataci, která může vést ke zhoršení funkce ledvin. Pacienti musí být v souvislosti

s gastrointestinálními nežádoucími účinky upozorněni na potenciální riziko dehydratace a musí být seznámeni s bezpečnostními opatřeními, která musí učinit, aby zabránili úbytku tekutin.

Aspirace ve spojení s celkovou anestezií nebo hlubokou sedací

U pacientů, kterým byly podávány agonisté receptoru GLP-1 a kteří podstoupili celkovou anestezii nebo hlubokou sedaci, byly hlášeny případy plicní aspirace. Před provedením zákroků s celkovou anestezií nebo hlubokou sedací je proto zapotřebí zvážit zvýšené riziko reziduálního obsahu žaludku v důsledku opožděného vyprazdňování žaludku (viz bod 4.8).

Hyperglykémie

Incidence hyperglykemických příhod byla pro přípravek Kyinsu vyšší ve srovnání s inzulin-glarginem kombinovaným s inzulin-aspartem (4,1 % vs. 1,2 %) a s inzulin-ikodekem (4,2 % vs. 2,6 %).

U přípravku Kyinsu byla většina hyperglykemických příhod hlášena během prvních 12 týdnů léčby. U pacientů, kteří byli dříve léčeni vyššími denními dávkami bazálního inzulinu podávanými před studií (≥ 40 jednotek) a měli vyšší výchozí hladinu glykovaného hemoglobinu A1c (HbA1c) (≥ 8,5 %), se hladina plazmatické glukózy nalačno během prvních dvou týdnů po zahájení léčby přípravkem Kyinsu zvýšila až na 3 mmol/l, poté se tyto hodnoty začaly snižovat, v 7.–9. týdnu se vrátily

k výchozím hodnotám a ve 14.–17. týdnu dosáhly cílové glykemické hodnoty (< 7,2 mmol/l). Během zahájení léčby je třeba pečlivě sledovat hladinu glukózy v krvi pacienta. Počáteční zvýšení plazmatické hladiny glukózy nalačno po kontinuální titraci odezní (viz bod 4.2).

Nedostatečné dávkování a/nebo přerušení antidiabetické medikace může vést k hyperglykémii a potenciálně k diabetické ketoacidóze. Dále mohou souběžná onemocnění, hlavně infekce, vést k hyperglykémii a tím vyvolat vyšší potřebu antidiabetické léčby.

První symptomy hyperglykémie se obvykle vyvíjejí postupně v průběhu hodin nebo dní. Patří mezi ně žízeň, zvýšená frekvence močení, nauzea, zvracení, ospalost, zarudlá suchá kůže, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu či acetonový zápach dechu. Neléčená hyperglykémie může v konečném důsledku vést až k diabetické ketoacidóze, která je potenciálně letální. Podání inzulinu s rychlým účinkem je třeba zvážit v případech těžké hyperglykémie.

Akutní pankreatitida

Při použití agonistů receptoru GLP-1 včetně semaglutidu byla pozorována akutní pankreatitida (viz bod 4.8). Pacienty je třeba informovat o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy. Je-li podezření na pankreatitidu, je třeba přípravek Kyinsu vysadit; pokud se pankreatitida potvrdí, nemá být léčba přípravkem Kyinsu znovu zahájena. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno dbát zvýšené opatrnosti.

Diabetická retinopatie

U pacientů s diabetickou retinopatií léčených inzulinem a semaglutidem bylo dříve pozorováno zvýšené riziko rozvoje komplikací diabetické retinopatie. Pacienty s anamnézou diabetické retinopatie je třeba pečlivě monitorovat a léčit podle klinických doporučení. Rychlé zlepšení kontroly glykemie bylo spojeno s dočasným zhoršením diabetické retinopatie (viz bod 4.8), avšak ani jiné mechanismy nelze vyloučit. Nejsou žádné zkušenosti s přípravkem Kyinsu u pacientů s nekontrolovanou

a potenciálně nestabilní diabetickou retinopatií nebo makulopatií, a proto se přípravek Kyinsu u těchto pacientů nedoporučuje.

U subjektů bez diabetické retinopatie ve výchozím stavu, viz bod 4.8. Hypersenzitivní reakce

Okamžité alergické reakce na inzulin-ikodek nebo semaglutid mohou potenciálně ohrozit život pacienta.

V klinických studiích s přípravkem Kyinsu byly u pacientů léčených přípravkem Kyinsu hlášeny hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8).

Lipodystrofie a kožní amyloidóza (reakce v místě vpichu)

Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.8). Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po injekčním podání inzulinu do míst s těmito nežádoucími reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla

k hypoglykémii. Po změně místa vpichu z dotčené do nedotčené oblasti se doporučuje monitorovat hladinu glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik.

Kombinace pioglitazonu a inzulinových léčivých přípravků

Pokud se pioglitazon užíval v kombinaci s inzulinem, byly hlášeny případy srdečního selhání, a to zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik kongestivního srdečního selhání. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu, pokud se zvažuje léčba pioglitazonem v kombinaci s přípravkem Kyinsu. Pokud se tato kombinace používá, je třeba pacienty sledovat, zda nejeví známky a příznaky kongestivního srdečního selhání, zvýšení tělesné hmotnosti a edému. Pioglitazon musí být vysazen, pokud se objeví jakékoliv zhoršení srdečních příznaků.

Zamezení chybám v medikaci

Pacienti musí být poučeni, aby před každou injekcí kontrolovali štítek na předplněném peru, aby nedošlo k náhodné záměně mezi přípravkem Kyinsu a jinými injekčními antidiabetiky.

Pacienti musí vizuálně ověřit dávkovací jednotky nastavené na počítadle dávky předplněného pera. Pacienty, kteří jsou nevidomí nebo slabozrací, je třeba poučit, aby vždy požádali o pomoc druhou osobu, která má dobrý zrak a je proškolena v používání předplněného pera.

Aby se zamezilo chybám v dávkování a možnému předávkování, pacienti ani zdravotnický personál nikdy nesmí používat injekční stříkačku k natažení přípravku ze zásobní vložky předplněného pera.

V případě, že je jehla ucpaná, musí pacienti postupovat dle návodu uvedeného v pokynech k použití, který je na konci příbalové informace.

Přechod z jiné injekční léčby diabetu na přípravek Kyinsu jednou týdně

Během přechodu z jiné injekční léčby diabetu může dojít k chybám v medikaci, např. k předávkování nebo chybám v dávkování. Tyto chyby mohou vést k hypoglykémii, hyperglykémii nebo gastrointestinálním nežádoucím účinkům. Pacienti přecházející z denní nebo jiné týdenní injekční léčby diabetu je nutné poučit, aby zkontrolovali, že si injekčně aplikují správnou předepsanou dávku v režimu jednou týdně. Pacienti, kteří si nejsou jisti správnou dávkou, musí být poučeni, aby se poradili se svým lékařem ohledně dalších pokynů.

Imunogenita

Podávání přípravku Kyinsu může vyvolat tvorbu protilátek proti inzulin-ikodeku a/nebo semaglutidu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek vyžadovat úpravu dávky přípravku Kyinsu, aby se korigovala tendence k hyperglykémii či hypoglykémii (viz body 5.1 a 5.2).

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Pro přípravek Kyinsu nebyly provedeny žádné klinické studie potenciálních interakcí s léky, jídlem nebo alkoholem. Interakce s jinými léčivými přípravky identifikovanými při použití monokomponentního inzulin-ikodeku a semaglutidu jsou uvedeny níže.

Inzulin-ikodek

U řady léčivých přípravků je známa interakce s glukózovým metabolismem.

Látky, které mohou snížit potřebu inzulinu

Antidiabetické léčivé přípravky, agonisté receptoru GLP-1, deriváty sulfonylmočoviny, inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), beta-blokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy.

Látky, které mohou zvýšit potřebu inzulinu

Perorální antikoncepce, thiazidy, glukokortikoidy, hormony štítné žlázy, sympatomimetika, růstový hormon a danazol.

Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulinu. Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemický účinek inzulinu. Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykémie.

Semaglutid

Semaglutid zpožďuje vyprazdňování žaludku a má potenciál ovlivnit absorpci souběžně podávaných perorálních léčivých přípravků. Potenciální účinek semaglutidu na absorpci současně podávaných perorálních léčivých přípravků byl studován pro semaglutid 1 mg při ustálené expozici.

Na základě hodnocených léčivých přípravků (warfarin a další deriváty kumarinu, paracetamol, perorální antikoncepce, atorvastatin, digoxin a metformin) nebyly pozorovány žádné klinicky významné lékové interakce se semaglutidem. Proto není nutná žádná úprava dávkování, pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně se semaglutidem.

• Warfarin a další deriváty kumarinu: Po zahájení léčby semaglutidem u pacientů užívajících warfarin nebo další deriváty kumarinu se doporučuje časté monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (international normalised ratio, INR). Semaglutid neměnil celkovou expozici ani hodnotu Cmax R- a S-warfarinu po jednorázové dávce warfarinu (25 mg); farmakodynamické účinky warfarinu měřené podle mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebyly ovlivněny v klinicky významné míře. Nicméně, při současném užívání acenokumarolu a semaglutidu byly hlášeny případy snížení INR.

• Paracetamol: semaglutid zpožďuje rychlost vyprazdňování žaludku, jak bylo zjištěno podle farmakokinetiky paracetamolu při standardizovaném testu s jídlem. Po souběžném podávání 1 mg semaglutidu byla hodnota AUC0–60 min paracetamolu snížena o 27 % a Cmax byla snížena o 23 %. Celková expozice paracetamolu (AUC0-5h) nebyla ovlivněna. U semaglutidu nebyl

  pozorován žádný klinicky relevantní účinek na paracetamol. Při podávání se semaglutidem není nutná žádná úprava dávky paracetamolu.

• Perorální kontraceptiva: Neočekává se, že by semaglutid snižoval účinek perorálních antikoncepčních přípravků, protože semaglutid neměnil celkovou expozici ethinylestradiolu a levonorgestrelu v klinicky významné míře, pokud byl podáván současně s perorálními kombinovanými antikoncepčními léčivými přípravky (0,03 mg ethinylestradiolu/0,15 mg

  levonorgestrelu). Expozice ethinylestradiolu nebyla ovlivněna; 20% zvýšení bylo pozorováno u expozice levonorgestrelu v ustáleném stavu. Hodnota Cmax nebyla u žádné z látek ovlivněna.

• Atorvastatin: semaglutid neměnil celkovou expozici atorvastatinu po podání jednorázové dávky atorvastatinu (40 mg). Hodnota Cmax atorvastatinu byla snížena o 38 %. Toto snížení bylo vyhodnoceno jako klinicky nevýznamné.

• Digoxin: semaglutid neměnil celkovou expozici ani hodnotu Cmax digoxinu po podání jednorázové dávky digoxinu (0,5 mg).

• Metformin: semaglutid neměnil celkovou expozici ani hodnotu Cmax metforminu po podávání dávky 500 mg dvakrát denně po dobu 3,5 dne.

Pro přípravek Kyinsu nejsou k dispozici žádné informace o fertilitě, těhotenství a kojení. Upozornění a bezpečnostní opatření identifikovaná pro monokomponenty jsou uvedena níže.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Kyinsu a ještě 2 měsíce po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

S použitím inzulin-ikodeku u těhotných žen neexistují žádné klinické zkušenosti. Co se týče embryotoxicity a teratogenity, reprodukční studie s inzulin-ikodekem na zvířatech neprokázaly žádné ovlivnění.

Údaje o podávání semaglutidu těhotným ženám jsou omezené. Reprodukční studie na zvířatech se semaglutidem prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Vzhledem k nálezům u zvířat ohledně semaglutidu a omezeným klinickým zkušenostem se proto přípravek Kyinsu během těhotenství nemá používat.

Pokud si pacientka přeje otěhotnět nebo otěhotní, léčba přípravkem Kyinsu se musí přerušit. Vzhledem k dlouhému poločasu se léčba přípravkem Kyinsu má přerušit nejméně 2 měsíce před plánovaným těhotenstvím (viz bod 5.2).

Kojení

Není známo, zda se inzulin-ikodek vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u potkanů prokázaly vylučování inzulin-ikodeku do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

U laktujících potkanů byl semaglutid vylučován do mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.

Vzhledem k nálezu u laktujících potkanů pro monokomponenty se proto přípravek Kyinsu v období kojení nemá podávat.

Fertilita

Účinek inzulin-ikodeku na fertilitu u lidí není znám. Reprodukční studie na zvířatech s inzulin-ikodekem neodhalily žádné nežádoucí účinky na fertilitu.

Účinek semaglutidu na fertilitu u lidí není znám. Semaglutid neovlivnil fertilitu u potkaních samců. U potkaních samic bylo při dávkách, které byly spojeny s úbytkem tělesné hmotnosti matky, pozorováno prodloužení říje a malý pokles počtu ovulací (viz bod 5.3).

Přípravek Kyinsu nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

V důsledku hypoglykémie nebo hyperglykémie nebo například v důsledku poruchy zraku může mít pacient narušené schopnosti soustředit se a reagovat. Uvedená skutečnost může znamenat riziko

v situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení motorového vozidla nebo obsluhování strojů).

Pacienti musí být poučeni o opatřeních, jak se vyvarovat vzniku hypoglykémie při řízení. To je zvláště důležité především u pacientů, kteří mají sníženou nebo žádnou schopnost rozpoznat varovné příznaky hypoglykémie nebo kteří mají časté epizody hypoglykémie. Za těchto okolností je třeba zvážit vhodnost řízení.

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkově je bezpečnostní profil inzulin-ikodeku/semaglutidu konzistentní s bezpečnostním profilem monokomponent. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během léčby inzulin-ikodekem/semaglutidem byly hypoglykémie a gastrointestinální nežádoucí účinky včetně nauzey (20,1 %) a průjmu (13,8 %) (viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Program klinického vývoje inzulin-ikodeku/semaglutidu zahrnoval 1 325 pacientů léčených inzulin-ikodekem/semaglutidem z klinických studií fáze 3a, každá v délce trvání 52 týdnů.

Nežádoucí účinky související s inzulin-ikodekem/semaglutidem shromážděné z klinických studií jsou uvedeny v tabulce níže. Nežádoucí účinky jsou kódovány podle preferovaných termínů (PT) podle třídy orgánových systémů (SOC) MedDRA a jsou prezentovány podle frekvence výskytu na základě klinických studií fáze 3a. Frekvence výskytu nežádoucích účinků je uvedena podle následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle pořadí klesající závažnosti.

1Skupinový termín zahrnující nežádoucí účinky související s hypersenzitivními reakcemi, jako je vyrážka.

2Skupinový termín zahrnující nežádoucí účinky související s diabetickou retinopatií. 3Skupinový termín zahrnující nežádoucí účinky související se zvýšenou srdeční frekvencí. 4Skupinový termín zahrnující nežádoucí účinky související s bolestí břicha.

5Skupinový termín zahrnující nežádoucí účinky související s reakcemi v místě injekce.

6Skupinový termín zahrnující nežádoucí účinky související s periferním edémem.

7Nežádoucí účinky pozorované ve studiích fáze 3a s monoterapií subkutánním semaglutidem.

8Z postmarketingových hlášení nežádoucích účinků u monoterapie subkutánním semaglutidem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypoglykémie

V klinických studiích fáze 3a s inzulin-ikodekem/semaglutidem byla těžká hypoglykémie definována jako hypoglykémie spojená s těžkou kognitivní poruchou vyžadující externí pomoc pro zotavení

a klinicky významná hypoglykémie byla definována jako hodnota plazmatické glukózy nižší než 54 mg/dl (3,0 mmol/l).

U pacientů s diabetem mellitem 2. typu dříve léčených bazálním inzulinem byl podíl pacientů hlásících těžké nebo klinicky významné hypoglykemické epizody 7,1 % vs. 20,8 % (inzulin-ikodek/semaglutid vs. inzulin-ikodek) a 10,0 % vs. 58,5 % (inzulin-ikodek/semaglutid vs. inzulinový režim bazál-bolus). U pacientů s diabetem mellitem 2. typu dříve léčených agonisty receptoru GLP-1 byl podíl pacientů uvádějících těžké nebo klinicky významné hypoglykemické

epizody 3,5 % vs. 3,8 % (inzulin-ikodek/semaglutid vs. subkutánní semaglutid).

U pacientů s diabetem mellitem 2. typu dříve léčených bazálním inzulinem byla odhadovaná míra těžkých nebo klinicky významných hypoglykemických epizod na pacientoroky expozice (PYE; patient years of exposure) 0,153 vs. 0,68 (inzulin-ikodek/semaglutid vs. inzulin-ikodek)

a 0,257 vs. 2,18 (inzulin-ikodek/semaglutid vs. inzulinový režim bazál-bolus). U pacientů s diabetem mellitem 2. typu dříve léčených agonisty receptoru GLP-1 byla odhadovaná míra těžkých nebo klinicky významných hypoglykemických epizod na PYE 0,04 vs. 0,033 (inzulin-ikodek/semaglutid vs. subkutánní semaglutid).

Gastrointestinální nežádoucí účinky

V klinických studiích fáze 3a se nauzea vyskytla u 20,1 %, průjem u 13,8 %, zvracení u 9,1 %

pacientů léčených inzulin-ikodekem/semaglutidem.

U pacientů dříve léčených agonisty receptoru GLP-1 byl podíl pacientů uvádějících nauzeu 11,7 %

s inzulin-ikodekem/semaglutidem ve srovnání s 11,5 % se subkutánním semaglutidem, průjem

byl 11,1 % vs. 12,4 % a zvracení bylo 5,3 % vs. 6,5 %. U pacientů s diabetem mellitem 2. typu dříve léčených bazálním inzulinem byl podíl pacientů hlásících nauzeu 23,8 % s inzulin-ikodekem/semaglutidem ve srovnání s 3,9 % s inzulin-ikodekem, průjem byl 15,8 % vs. 7,3 %

a zvracení bylo 10,6 % vs. 2,6 %. Podíl pacientů hlásících nauzeu byl 21,8 % s inzulin-ikodekem/semaglutidem ve srovnání s 2,4 % s inzulinovým režimem bazál-bolus, průjem byl 12,6 % vs. 5,5 % a zvracení bylo 10,0 % vs. 2,7 %.

Většina příhod byla mírná až středně závažná s mediánem trvání 2–4 dny a hlášení příhod se

v průběhu času snižovalo. Nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby u 2,5 %, přerušení u 1,7 %

a snížení dávky u 4,2 % pacientů.

Komplikace diabetické retinopatie

V 2leté klinické studii se subkutánním semaglutidem bylo hodnoceno 3 297 pacientů s diabetem

2. typu, s vysokým kardiovaskulárním rizikem, dlouhou dobou trvání diabetu a nedostatečně kontrolovanou hladinou glukózy v krvi. V této studii se posuzované příhody komplikací diabetické retinopatie vyskytly u více pacientů léčených subkutánním semaglutidem (3 %) v porovnání

s placebem (1,8 %). Tyto příhody byly pozorovány u pacientů na inzulinové léčbě se známou diabetickou retinopatií. Léčebný rozdíl se projevil záhy a přetrvával po celou dobu studie.

V klinických studiích fáze 3a s inzulin-ikodekem/semaglutidem s 52týdenní délkou léčby, do kterých bylo zařazeno 2 637 pacientů s dlouhou dobou trvání diabetu mellitu 2. typu, byly nežádoucí účinky související s diabetickou retinopatií hlášeny u 9,3 % účastníků léčených inzulin-ikodekem/semaglutidem a u 8,1 % účastníků léčených komparátory. U účastníků bez diabetické retinopatie na počátku studie byly v 52. týdnu pozorovány případy diabetické retinopatie u 5,2 % účastníků ve skupině léčené inzulin-ikodekem/semaglutidem a u 3,8 % účastníků ve skupině léčené komparátory. Většina příhod byla mírná nebo středně závažná, bez známek/příznaků a byla zjištěna při vyšetření zraku/očí na konci studie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

V místě injekce se může vyvinout lipodystrofie (včetně lipohypertrofie, lipoatrofie) a kožní amyloidóza vedoucí ke zpomalení lokální absorpce inzulinu. Průběžná cyklická změna místa vpichu v dané oblasti aplikace může pomoci omezit tyto reakce nebo jim předejít (viz bod 4.4).

Zvýšená srdeční frekvence

U agonistů receptoru GLP-1 bylo pozorováno zvýšení srdeční frekvence. U populace dosud neléčené semaglutidem byly ve dvou studiích fáze 3a odhadované průměrné změny tepu u inzulin-ikodeku/semaglutidu 1,59 tepů/min vs. -0,12 tepů/min (inzulin-ikodek/semaglutid vs. inzulin-ikodek) a 1,11 tepů/min vs. 0,67 tepů/min (inzulin-ikodek/semaglutid vs. inzulinový režim bazál-bolus). Studie

fáze 3a srovnávající inzulin-ikodek/semaglutid se semaglutidem ukázala odhadovanou průměrnou změnu tepu -1,11 tepů/min u inzulin-ikodeku/semaglutidu a -0,40 tepů/min u semaglutidu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Pokud je pacientovi podána vyšší dávka přípravku Kyinsu, než je potřeba, může dojít k rozvoji hypoglykémie a gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Hypoglykémie se může rozvíjet v postupných stádiích:

• Mírné hypoglykemické epizody lze léčit perorálním podáním glukózy nebo jiných potravin obsahujících cukr. Pacientům se proto doporučuje, aby s sebou vždy nosili potraviny s obsahem cukru.

• Těžké hypoglykemické příhody, kdy si pacient není sám schopen zajistit léčbu, lze léčit intramuskulárním, subkutánním nebo intranazálním podáním glukagonu vyškolenou osobou nebo intravenózní aplikací glukózy zdravotnickým pracovníkem. Glukózu je též nutné podat intravenózně, jestliže pacient nereaguje na glukagon do 10 až 15 minut. Jakmile se pacient probere k vědomí, doporučuje se podat mu perorálně sacharidy jako prevenci relapsu.

  V případě gastrointestinálních nežádoucích účinků má být zahájena vhodná léčba podle klinických známek a příznaků pacienta. Může být nutné tyto gastrointestinální příznaky sledovat a léčit po delší období s ohledem na dlouhý poločas semaglutidu, který je přibližně 1 týden.