NULOJIX 250MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA28.

Belatacept, selektivní kostimulační blokátor, je solubilní fúzní protein tvořený modifikovanou

extracelulární doménou lidského cytotoxického T-lymfocytárního antigenu 4 (CTLA-4) sloučeného

s částí Fc domény lidského imunoglobulinu IgG1 (hinge-CH2-CH3 domény). Belatacept je produkován rekombinantní DNA technologií pomocí expresního systému savčích buněk. Dvě aminokyselinové náhrady (L104 -E, A29-Y) byly vyrobeny v oblasti vazby ligandu CTLA-4.

Mechanismus účinku

Belatacept se váže na CD80 a CD86 na antigen-prezentujících buňkách. V důsledku toho blokuje belatacept CD28 zprostředkovanou kostimulaci T-lymfocytů inhibicí jejich aktivace. Aktivované T-lymfocyty jsou hlavním mediátorem imunologické odpovědi na transplantovanou ledvinu.

Belatacept, modifikovaná forma CTLA4-Ig, váže CD80 a CD86 intenzivněji než mateřská molekula CTLA4-Ig, z níž byl odvozen. Tato zvýšená avidita poskytuje úroveň imunosuprese, která je nutná k prevenci imunitně zprostředkovaného selhání štěpu a jeho dysfunkce.

Farmakodynamické účinky

V klinické studii byla pozorována přibližně 90% saturace receptorů CD86 na povrchu

antigen-prezentujících buněk v periferní krvi po úvodním podání belataceptu. Během prvního měsíce po transplantaci byla udržována 85% saturace CD86. Do 3. měsíce po transplantaci byla

při doporučeném dávkovacím režimu hladina saturace CD86 udržována na přibližně 70 % a ve

12. měsíci na přibližně 65 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie 1 a 2: Studie fáze 3 u pacientů po nové transplantaci

Bezpečnost a účinnost belataceptu jako součásti imunosupresivního režimu po transplantaci ledvin byla hodnocena ve dvou randomizovaných, částečně zaslepených, multicentrických, 3letých studiích s primárním koncovým parametrem specifikovaným v roce 1. Tyto studie srovnávaly dva dávkovací režimy belataceptu (MI a LI) s cyklosporinem u příjemců při standardních kritériích (studie 1) nebo při rozšířených kritériích (studie 2) dárcovských orgánů. Všichni pacienti dostávali basiliximab, MMF a kortikosteroidy. Intenzivnější režim (MI), který zahrnuje vyšší a častější dávkování během prvních šesti měsíců po transplantaci, vedl během 2. až 7. měsíce po transplantaci k 2krát vyšší expozici belataceptu než méně intenzivní režim (LI). Účinnost mezi MI a LI byla podobná, zatímco celkový bezpečnostní profil byl lepší pro LI. Proto je doporučeným dávkováním belataceptu dávkovací režim LI.

Studie 1: Příjemci ledvin od živého dárce a příjemci ledvin od zemřelého dárce se standardními

kritérii

Standardní kritéria pro dárcovské orgány byly definovány jako orgány od živého dárce nebo od zemřelého dárce s očekávanou studenou ischémií < 24 hodin a nesplňujících definici rozšířených kritérií pro dárcovské orgány. Studie 1 vyloučila (1) příjemce podstupující první transplantaci, jejichž současné PRA byly ≥ 50 %; (2) příjemce podstupující retransplantaci, jejichž současné PRA byly ≥ 30 %; (3) příjemce, kdy předchozí ztráta štěpu byla z důvodu akutní rejekce a v případě pozitivního lymfocytotoxického křížového testu (cross match) T-lymfocytů.

V této studii bylo zařazeno, randomizováno a transplantováno 666 pacientů. 219 pro režim MI belataceptu, 226 pro režim LI belataceptu a 221 pro cyklosporin. Střední věk byl 45 let; 58 % dárcovských orgánů bylo od žijících pacientů; 3 % byla retransplantována; 69 % ze studijní populace byli muži; 61 % pacientů byli běloši; 8 % bylo černochů/Afroameričanů, 31 % bylo kategorizováno jako jiné rasy; 16 % mělo PRA ≥ 10 % a 41 % mělo neshody HLA 4 až 6.

Dávka kortikosteroidů použitých ve všech léčebných skupinách byla během prvních šesti měsíců po transplantaci postupně snižována. Střední dávky kortikosteroidů podávané v rámci doporučeného režimu s belataceptem byly 20 mg během prvního měsíce, 12 mg do třetího měsíce a 10 mg do šestého měsíce.

Studie 2: Příjemci ledvin s rozšířenými kritérii

Dárci s rozšířenými kritérii byli definováni jako mrtví dárci s minimálně jedním z následujících: (1) věk dárce ≥ 60 let; (2) věk dárce ≥ 50 let a další komorbidity dárce (≥ 2 z následujících: cévní mozková příhoda, hypertenze, sérový kreatinin > 1,5 mg/dl); (3) dárcovství po srdeční smrti nebo (4) očekávaná studená ischémie ≥ 24 hodin. Ze studie 2 byli vyloučeni příjemci se současnými PRA

≥ 30 %, retransplantovaní pacienti a v případě pozitivního lymfocytotoxického křížového testu

T-lymfocytů.

V této studii bylo zařazeno, randomizováno a transplantováno 543 pacientů. 184 pro režim MI belataceptu, 175 pro režim LI belataceptu a 184 pro cyklosporin. Střední věk byl 58 let; 67 % ze studijní populace byli muži; 75 % pacientů byli běloši, 13 % bylo černochů/Afroameričanů, 12 % bylo kategorizováno jako jiné rasy; 3 % měla PRA ≥ 10 % a 53 % mělo neshody HLA 4 až 6.

Dávka kortikosteroidů použitých ve všech léčebných skupinách byla během prvních šesti měsíců po transplantaci snižována. Střední dávky kortikosteroidů podávaných s doporučeným režimem

s belataceptem byly 21 mg během prvního měsíce, 13 mg do třetího měsíce a 10 mg do šestého měsíce.

Tabulka 5 shrnuje výsledky pro režim LI belataceptu ve srovnání s cyklosporinem pro ko-primární koncové parametry účinnosti zahrnující úmrtí a ztrátu štěpu, kompozitní poruchu funkce ledvin a akutní rejekci (definovanou jako klinicky suspektní biopticky prokázanou akutní rejekci). Přežití pacienta a štěpu bylo podobné mezi belataceptem a cyklosporinem. Méně pacientů splnilo kompozitní koncový parametr poruchy funkce ledvin a průměrná GFR byla vyšší u belataceptu ve srovnání

s cyklosporinem.

Akutní rejekce (AR) se objevila častěji u belataceptu oproti cyklosporinu ve Studii 1 a s podobnou frekvencí u belataceptu oproti cyklosporinu ve Studii 2. Asi 80 % epizod akutní rejekce se objevilo do

1. měsíce a byly méně časté po 6. měsíci. Ve Studii 1 bylo 11/39 akutních rejekcí u belataceptu a 3/21 u cyklosporinu stupně Banff 97 ≥ IIb do roku 3. Ve Studii 2 bylo 9/33 akutních rejekcí u belataceptu a 5/29 ciclosporinu stupně Banff 97 ≥ IIb do roku 3. Akutní rejekce byla léčená častěji pomocí léčby snižující počet lymfocytů (rizikový faktor pro PTLD; viz bod 4.4) ve skupině s belataceptem než ve skupině s cyklosporinem. V obou studiích u pacientů s AR do roku 2 byly protilátky specifické pro dárce, což je jedno z kritérií pro diagnózu protilátkové rejekce, přítomné u 6 % (2/32, Studie 2) -8 % (3/39, Studie 1) a 20 % (4/20, Studie 1) -26 % (7/27, Studie 2) u skupiny s belataceptem, resp.

   s cyklosporinem během 3. roku. Do roku 3 byla recidiva AR podobná mezi skupinami (< 3 %) a subklinická AR byla identifikována při biopsii v 1. roce v 5 % u obou skupin. Ve Studii 1 došlo u 5/39 pacientů s belataceptem a AR oproti 1/21 pacientů s cyklosporinem a AR ke ztrátě štěpu.

   5/39 pacientů s AR léčených belataceptem zemřelo během 3 let. Ve skupině s cyklosporinem a AR nezemřel do konce 3.roku žádný pacient. Ve Studii 2 došlo u 5/33 pacientů s belataceptem a AR oproti 6/29 pacientů s cyklosporinem a AR ke ztrátě štěpu a 5/33 pacientů s belataceptem a AR oproti

   5/29 pacientů s cyklosporinem a AR zemřelo do konce roku 3. V obou studiích byla průměrná GFR po

   AR podobná u pacientů léčených belataceptem a cyklosporinem.

   Tabulka 5: Klíčové výsledky účinnosti v 1. a 3. roce

   	Studie 1: živý dárce a zemřelý dárce se standardními kritérii		Studie 2: dárci s rozšířenýmikritérii
   Parametr	Belatacept LI	Cyklosporin	Belatacept LI	Cyklosporin
   	n = 226	n = 221	n = 175	n = 184
   Přežití pacienta a štěpu (%)
   Rok 1	96,5	93,2	88,6	85,3
   [95% interval spolehlivosti]	[94,1-98,9]	[89,9-96,5]	[83,9-93,3]	[80,2-90,4]
   Rok 3	92,0	88,7	82,3	79,9
   [95% interval spolehlivosti]	[88,5-95,6]	[84,5-92,9]	[76,6-87,9]	[74,1-85,7]

   	Studie 1: živý dárce a zemřelý dárce se standardními kritérii		Studie 2: dárci s rozšířenýmikritérii
   Parametr	Belatacept LI	Cyklosporin	Belatacept LI	Cyklosporin
   	n = 226	n = 221	n = 175	n = 184
   Úmrtí (%)Rok 1	1,8	3,2	2,9	4,3
   Rok 3	4,4	6,8	8,6	9,2
   Ztráta štěpu (%)Rok 1	2,2	3,6	9,1	10,9
   Rok 3	4,0	4,5	12,0	12,5
   % pacientů, kteří splňují kompozitní koncový parametr poruchy ledvin v roce 1a	54,2	77,9	76,6	84,8
   hodnota p	< 0,0001	-	< 0,07	-
   AR (%)Rok 1 (%)[95% interval spolehlivosti]	17,3[12,3-22,2]	7,2[3,8-10,7]	17,7[12,1-23,4]	14,1[9,1-19,2]
   Rok 3 (%)[95% interval spolehlivosti]	17,3[12,3-22,2]	9,5[5,6-13,4]	18,9[13,1-24,7]	15,8[10,5-21,0]
   Průměrná naměřená GFRb ml/min/1,73 m2 Rok 1	63,4	50,4	49,6	45,2
   Rok 2	67,9	50,5	49,7	45,0
   Průměrná vypočtená GFRc ml/min/1,73 m2 Měsíc 1Rok 1	61,565,4	48,150,1	39,644,5	31,836,5
   Rok 2	65,4	47,9	42,8	34,9
   Rok 3	65,8	44,4	42,2	31,5

   aPodíl pacientů s naměřenou GFR < 60 ml/min/1,73 m2 nebo s poklesem v naměřené GFR ≥ 10 ml/min/1,73 m2 od 3. do 12. měsíce.

   bNaměřená GFR byla hodnocena pomocí iothalamátu pouze v roce 1 a 2.

   cVypočtená GFR byla hodnocena pomocí vzorce MDRD v měsíci 1, roce 1, 2 a 3.

   Progrese stagingu chronického onemocnění ledvin (CKD)

   Ve Studii 1 byla do roku 3 průměrná vypočtená GFR o 21 ml/min/1,73 m² vyšší u belataceptu a 10 % pacientů léčených belataceptem, resp. 20 % pacientů léčených cyklosporinem dosáhlo stádia CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m²). Ve Studii 2 byla do roku 3 průměrná vypočtená GFR

   o 11 ml/min/1,73 m² vyšší u belataceptu a 27 % pacientů léčených belataceptem, resp. 44 % pacientů léčených cyklosporinem dosáhlo stádium CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

   Chronická nefropatie alograftu/Intersticiální fibróza a tubulární atrofie (IFTA) Prevalence CAN/IFTA v roce 1 ve Studiích 1 a 2 byla numericky nižší u belataceptu než u cyklosporinu (~ 9.4 %, resp. 5 %).

   Nově vzniklý diabetes mellitus a krevní tlak

   V předem specifikované sdružené analýze Studií 1 a 2 v roce 1 byla incidence nově vzniklého diabetes mellitus (NODM), definovaná jako použití antidiabetik po dobu ≥ 30 dnů nebo ≥ 2 hodnoty glykémie na lačno > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) po transplantaci, 5 % u belataceptu a 10 % u cyklosporinu.

   V roce 3 byla incidence NODM 8 % u belataceptu a 10 % u cyklosporinu.

   U Studií 1 a 2 v roce 1 a 3 byl belatacept spojen s hodnotou o 6 až 9 mmHg nižším středním systolickým krevním tlakem, přibližně o 2 až 4 mmHg nižším středním diastolickým krevním tlakem a menším využitím antihypertenzních léčivých přípravků, než u cyklosporinu.

   Dlouhodobé následné sledování ve Studii 1 a Studii 2

   Celkem 321 pacientů ve skupině belataceptu (MI: 155 a LI: 166) a 136 pacientů ve skupině cyklosporinu dokončilo 3 roky trvající léčbu ve Studii 1 a vstoupilo do dlouhodobého 4letého otevřeného následného sledování (celkem až 7 let). Během dlouhodobého prodlouženého sledování ukončilo více pacientů léčbu v cyklosporinové skupině (32,4 %) ve srovnání s oběma skupinami belataceptu (17,4 % belatacept MI a 18,1 % belatacept LI). Celkem 217 pacientů ve skupině belataceptu (MI: 104 a LI: 113) a 87 pacientů ve skupině cyklosporinu dokončilo 3 roky léčby ve Studii 2 a vstoupilo do dlouhodobého 4letého otevřeného následného sledování (celkem až 7 let). Během dlouhodobého prodlouženého sledování ukončilo více pacientů léčbu v cyklosporinové skupině (34,5%) ve srovnání s oběma skupinami belataceptu (28,8% belatacept MI a 25,7% belatacept LI).

   Při posuzování míry rizika (HR) (smrti nebo ztráty štěpu) ve srovnání s cyklosporinem z ad hoc regresní analýzy Cox bylo celkové přežití (pacienta a štěpu) ve Studii 1 vyšší ve skupině belataceptu: HR 0,588 (95% CI: 0,356-0,972) v MI skupině a HR 0,585 (95% CI: 0,356-0,961) v LI skupině a

   srovnatelné napříč léčebnými skupinami ve Studii 2, HR 0,932 (95% CI: 0,635-1,367) v MI skupině a HR 0,944 (95% CI: 0,644-1,383) v LI skupině. Celkový podíl výskytu úmrtí pacienta nebo ztráty štěpu byl ve Studii 1 nižší u pacientů skupin belataceptu (MI: 11,4 %, LI: 11,9 %) ve srovnání

   s pacienty léčenými cyklosporinem (17,6 %). Celkový podíl výskytu úmrtí pacienta nebo ztráty štěpu byl ve Studii 2 srovnatelný ve všech léčebných skupinách (29,3 %, 30,9 % a 28,3 % pro belatacept MI, LI a cyklosporin, v uvedeném pořadí). Ve Studii 1 došlo k úmrtí ve skupině belataceptu MI, LI a cyklosporinu (v tomto pořadí) u 7,8 %, 7,5 % a 11,3 % pacientů, a ke ztrátě štěpu došlo u 4,6 %, 4,9 % a 7,7 % pacientů. Ve Studii 2 došlo k úmrtí ve skupině belataceptu MI, LI a cyklosporinu (v tomto pořadí) u 20,1 %, 21,1 % a 15,8 % pacientů, a ke ztrátě štěpu došlo u 11,4 %, 13,1 % a 15,8 % pacientů. Vyšší podíl úmrtí ve skupině LI ve Studii 2 byl způsoben především novotvary (MI: 3,8 %, LI: 7,1 %, cyklosporin: 2,3 %).

   Vyšší vypočtená GFR pozorovaná u pacientů léčených belataceptem ve srovnání se skupinou cyklosporinu během prvních 3 let pokračovala i v období dlouhodobého následného sledování. Ve Studii 1 byla průměrná vypočtená hodnota GFR po 7 letech 74,0, 77,9 a 50,7 ml/min/1,73 m² ve skupinách belataceptu MI, belataceptu LI a cyklosporinu (v tomto pořadí). Ve Studii 2 byla průměrná vypočtená hodnota GFR po 7 letech 57,6; 59,1 a 44,6 ml/min/1,73 m² ve skupinách belataceptu MI, belataceptu LI a cyklosporinu (v tomto pořadí). Byla analyzována doba do úmrtí, ztráta štěpu a

   GFR <30 ml/min/1,73 m² během 7letého období: ve Studii 1 u pacientů ve skupinách belataceptu došlo k přibližně 60 % snížení rizika úmrtí, ztráty štěpu a hodnoty GFR <30 ml/min/1,73 m² oproti pacientů ve skupině s cyklosporinem. Ve Studii 2 bylo toto snížení rizika pozorované u pacientů ve skupinách belataceptu ve srovnání s pacienty ve skupině s cyklosporinem přibližně 40 %.

   Převedení z léčby inhibitorem kalcineurinu (CNI) na léčbu belataceptem

   Studie konverze 1:

   Do multicentrické, prospektivní, randomizované, otevřené studie bylo zařazeno celkem 173 příjemců transplantované ledviny s udržovací léčbou CNI (cyklosporin; CsA: 76 pacientů nebo takrolimus; TAC: 97 pacientů), kteří dostali ledvinový aloštěp od žijícího nebo zesnulého dárce 6 až 36 měsíců před účastí ve studii. Pacienti s anamnézou léčby pro akutní odhojení transplantátu potvrzeného biopsií (BPAR) během 3 měsíců před účastí ve studii, rekurentní BPAR, odhojení zprostředkovaného buňkami stupně IIA nebo vyššího dle Banffovy klasifikace nebo odhojení aktuálního aloštěpu zprostředkovaného protilátkami; odhojení předchozího aloštěpu pro BPAR nebo pozitivní křížové zkoušky na T-lymfocyty zprostředkovanou cytotoxicitu v době aktuální transplantace byli považováni za osoby s vyšším imunologickým rizikem a byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni 1:1, buď k pokračování v léčbě CNI nebo k převedení na léčbu belataceptem. Během konverzní fáze

   byla 1. den a každý druhý týden po dobu prvních 8 týdnů podávána udržovací dávka belataceptu (viz bod 4.2). Dávka CNI byla postupně snižována od 1. dne do 29. dne: 1. den byla pacientům podána 100% dávka CNI, následovala 40-60% dávka 15. den, 20-30% dávka 23. den a 29. den žádná dávka.

   Po úvodní 8týdenní konverzní fázi byla následně podávána udržovací dávka belataceptu každý

2. týden, zahájení proběhlo ve 12. týdnu po první dávce (viz bod 4.2). Studie trvala 12 měsíců, dlouhodobé prodloužení („long-term extension“ – LTE) studie od 12. měsíce do 36. měsíce. Primárním (deskriptivním) cílovým parametrem byla funkce ledvin (změna eGFR od výchozí hodnoty) ve 12. měsíci.

Ve 12. měsíci všech 84 pacientů (100 %) ve skupině převedené na belatacept a 98,9 % (88/89) pacientů ve skupině pokračující v léčbě CNI přežilo s funkčním štěpem. BPAR bylo hlášeno u 7,1 % (6/84) pacientů ve skupině převedené na belatacept a žádné BPAR nebylo hlášeno ve skupině pokračující v léčbě CNI. Z 81 pacientů v každé ze skupin, kteří vstoupili do LTE (ITT-LT subpopulace), přežilo s funkčním štěpem do 36. měsíce 97 % (79/81) pacientů ve skupině převedené na belatacept a 98,8 % (80/81) pacientů ve skupině pokračující v léčbě CNI. Během LTE byl ve skupině převedené na belatacept hlášen jeden případ BPAR, ve skupině pokračující v léčbě CNI byly hlášeny tři případy BPAR; v ITT-LTE subpopulaci bylo do 36. měsíce BPAR hlášeno u 6,2 % (5/81) vs 3,7 % (3/81) u pacientů převedených na belatacept vs u pacientů pokračujících v léčbě CNI. Žádná z příhod BPAR nedosáhla závažnosti stupně III dle Banffovy klasifikace. U jednoho pacienta s BPAR v každé skupině došlo k následné ztrátě štěpu. Ve 12. měsíci byla průměrná hodnota (SD) změny cGFR oproti výchozímu stavu +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m² ve skupině převedené na belatacept (n = 84) v porovnání s +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m² ve skupině pokračující v léčbě CNI (n = 89). Do 36. měsíce byla průměrná hodnota změny cGFR oproti výchozímu stavu +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m² ve skupině převedené na belatacept (n = 72) v porovnání s +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 ve skupině pokračující v léčbě CNI (n = 69).

Studie konverze 2:

Do multicentrické, prospektivní, randomizované, otevřené studie bylo zařazeno celkem 446 pacientů

s transplantovanou ledvinou s udržovací léčbou CNI (CsA: 48 pacientů nebo TAC: 398 pacientů), kteří dostali ledvinový aloštěp od žijícího nebo zesnulého dárce 6 až 60 měsíců před účastí na studii.

Pacienti s anamnézou léčby pro akutní odhojení transplantátu potvrzeného biopsií (BPAR) během 3 měsíců před účastí ve studii, rekurentní BPAR, odhojení zprostředkovaného buňkami stupně IIA nebo vyššího dle Banffovy klasifikace nebo odhojení aktuálního aloštěpu zprostředkovaného protilátkami; odhojení předchozího aloštěpu pro BPAR nebo pozitivní křížové zkoušky na

T-lymfocyty zprostředkovanou cytotoxicitu v době aktuální transplantace byli považováni za osoby s vyšším imunologickým rizikem a byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni 1:1, buď k pokračování v léčbě CNI nebo k převedení na léčbu belataceptem. Fáze snižování dávky CNI a převedení na léčbu belataceptem proběhla v obdobném režimu jako studie konverze 1 (viz výše).

Studie trvala 24 měsíců. Primárním (deskriptivním) složeným cílovým parametrem byl počet subjektů, kteří přežili s funkčním štěpem ve 24. měsíci.

Počet pacientů, kteří přežili s funkčním štěpem, byl v 24. měsíci ve skupině převedené na belatacept (98,2 %; 219/223) a ve skupině pokračující v léčbě CNI (97,3 %; 217/223) podobný. Čtyři pacienti (1,8 %) v každé skupině zemřeli a u dvou pacientů (0,9 %) ve skupině pokračující v léčbě CNI došlo ke ztrátě štěpu. Ve 12. měsíci bylo hlášeno BPAR u 18/223 pacientů (8,1 %) ve skupině převedené na belatacept a u 4/223 (1,8 %) pacientů ve skupině pokračující v léčbě CNI. Ve 24. měsíci nebyly zaznamenány žádné další případy BPAR ve skupině převedené na belatacept, ale bylo hlášeno pět dalších případů BPAR ve skupině pokračující v užívání CNI (celkem 9/223 (4 %) ve 24. měsíci).

Většina případů BPAR hlášených ve skupině převedené na belatacept se vyskytla během prvních

6 měsíců; všechny případy byly úspěšně vyléčeny bez následné ztráty štěpu. Celková závažnost příhod BPAR byla vyšší po převedení na belatacept ve srovnání s příhodami ve skupině pokračující v léčbě CNI. Při analýze s imputací úmrtí a ztráty štěpu na nulu byly hodnoty upraveného průměru cGFR ve

24. měsíci 55,5 a 48,5 ml/min/1,73m² ve skupině převedené na belatacept, resp. ve skupině pokračující v léčbě CNI. Odpovídající upravená změna od výchozí hodnoty cGFR byla +5,2, resp. -

1.9 ml/min/1,73 m².

Studie fáze 2 u transplantace jater

Byla provedena jediná randomizovaná multicentrická kontrolovaná studie fáze 2 hodnotící belatacept u příjemců, kterým byla ortotopicky transplantovaná játra de novo. Celkem 250 subjektů bylo randomizováno do jedné z pěti léčebných skupin (3 skupiny s belataceptem a 2 skupiny s takrolimem).

Dávkování belataceptu použité v této studii u transpalantce jater bylo vyšší ve všech třech belataceptových ramenech než dávkování belataceptu použité ve studiích fáze 2 a 3 u transplantací ledviny.

Zvýšení mortality a ztráty štěpu bylo pozorováno ve skupině belataceptu LI + MMF a zvýšení mortality bylo pozorováno ve skupině belataceptu MI + MMF. Nebyla zjištěna žádná kauzální příčina úmrtí. Ve skupině belataceptu byl nárůst virových a plísňových infekcí ve srovnání se skupinou takrolimu, nicméně celková frekvence závažných infekcí se nelišila napříč všemi léčebnými skupinami (viz bod 4.4).

Starší lidé

Dvě stě sedmnáct (217) pacientů ve věku 65 let a starších dostalo belatacept v jedné studii fáze 2 a dvou studiích fáze 3 u transplantace ledvin.

Starší pacienti vykazovali konzistenci s celkovou studijní populací s ohledem na bezpečnost a účinnost hodnocených dle přežití pacienta a štěpu, renálních funkcí a akutní rejekce.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s belataceptem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u transplantace ledvin (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Absorpce

Farmakokinetika belataceptu u pacientů s transplantací ledvin a zdravých subjektů se zdála být srovnatelná. Farmakokinetika belataceptu byla lineární a expozice belataceptu stoupala proporcionálně u zdravých subjektů po jednotlivé intravenózní infúzi dávky 1 až 20 mg/kg. Geometrický průměr (CV%) farmakokinetických parametrů belataceptu po opakovaném podání intravenózních infuzí v dávkách 6 mg/kg u subjektů po transplantaci ledvin na základě simulace z populačního farmakokinetického modelu byl: terminální poločas 9,6 (27) dnů, systémová clearance 0,59

(22) ml/h/kg a distribuční objem v ustáleném stavu 0,15 (21) l/kg. Při doporučeném dávkovacím režimu dosahovala sérová koncentrace ustáleného stavu obvykle do 8. týdne v úvodní fázi po transplantaci a do 6. měsíce během udržovací fáze. V měsíci 1, 4 a 6 po transplantaci byl geometrický průměr (CV%) predikovaných údolních koncentrací belataceptu 24 (31), 5,3 (50), resp. 3,1 (49) μg/ml.

Distribuce

Na základě populační farmakokinetické analýzy 944 pacientů po transplantaci ledvin do 1 roku po transplantaci byla farmakokinetika belataceptu podobná v různých časových obdobích po transplantaci. Údolní koncentrace belataceptu byla setrvale udržována po dobu 5 let od transplantace. Ke stanovení systémové akumulace belataceptu po opakovaném podání infúzí v dávce 6 nebo

10 mg/kg každé 4 týdny byla použita analýza farmakokinetiky u populace pacientů po transplantaci ledvin. K minimální systémové akumulaci docházelo s akumulačním indexem v ustáleném stavu 1,1.

Eliminace

Populační farmakokinetické analýzy u pacientů po transplantaci ledvin ukázaly, že se vyskytl trend k vyšší clearance belataceptu se zvýšenou tělesnou hmotností. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky věku, pohlaví, rasy, renálních funkcí (měřeno vypočtením GFR), diabetu nebo souběžné dialýzy na clearance belataceptu.

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Sacharóza

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

Chlorid sodný

Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6.

Přípravek NULOJIX se nemá používat se silikonovanými injekčními stříkačkami, aby se předešlo vzniku agregátů (viz bod 6.6).

Neotevřená injekční lahvička

1. roky

   Po rekonstituci

   Rekonstituovaný roztok se má okamžitě přenést z injekční lahvičky do infuzního vaku nebo lahve. Po naředění

   Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím infuzního roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při uchování v chladničce (při 2 °C - 8 °C). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, může být infuzní roztok uchováván v chladničce

   (2 °C - 8 °C) po dobu až 24 hodin. Z těchto 24 hodin může být infuzní roztok uchováván maximálně

2. hodiny při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.

Infuze přípravku NULOJIX musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku.

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8 °C).

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci nebo naředění viz bod 6.3.

Přípravek NULOJIX je dodáván v injekční lahvičce (flintové sklo třídy I) se zátkou (šedá butylová pryž) a odklápěcím krytem (aluminium). Jedna injekční lahvička je současně balena

s polypropylenovou injekční stříkačkou na jedno použití.

Velikost balení: 1 injekční lahvička a 1 injekční stříkačka nebo 2 injekční lahvičky a 2 injekční stříkačky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• Použijte aseptickou techniku pro rekonstituci injekčních lahviček a nařeďte roztok pro

  podávání.

• Používejte jednorázovou injekční stříkačku bez silikonu dodávanou pro plnění injekčních lahviček a pro přidání roztoku do infuze. Tím se zabrání vzniku agregátu (viz bod 6.2).

• Injekční lahvičkou netřeste. Tím se zabrání vzniku pěny.

• Infuzní roztok se používá ve spojení se sterilním, nepyrogenním filtrem vázajícím malé proteiny

  (velikost pórů 0,2 μm až 1,2 μm).

  Volba dávky a rekonstituce injekčních lahviček

  Vypočtěte dávku a potřebný počet injekčních lahviček přípravku NULOJIX. Jedna injekční lahvička přípravku NULOJIX poskytuje 250 mg belataceptu.

• Celková dávka belataceptu v mg je rovna hmotnosti pacienta v kg násobená dávkou belataceptu v mg/kg (6 nebo 10 mg/kg, viz bod 4.2).

• Úprava dávky přípravku NULOJIX se nedoporučuje pro změnu tělesné hmotnosti menší než

  10 %.

• Počet injekčních lahviček se rovná dávce belataceptu v mg vydělené 250 zaokrouhleno nahoru

  k celému počtu injekčních lahviček.

• Smíchejte každou injekční lahvičku s 10,5 ml rekonstituovaného roztoku.

• Objem potřebného rekonstituovaného roztoku (ml) se rovná celkové dávce belataceptu v mg

  děleno 25.

  Praktické podrobnosti o rekonstituci injekčních lahviček

  Za použití aseptické techniky naplňte každou injekční lahvičku pomocí 10,5 ml jednoho

  z následujících rozpouštědel (sterilní voda na injekce, injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekce 5% roztoku glukózy) s použitím přibalené jednorázové injekční stříkačky (nezbytné k tomu, aby se předešlo vzniku agregátu) a jehly velikosti 18–21 G. injekční stříkačky jsou označeny v jednotkách po 0,5 ml, proto má být vypočtená dávka zaokrouhlena na nejbližší 0,5 ml.

  Odstraňte odklápěcí kryt z lahvičky a otřete horní část alkoholovým tamponem. Vpíchněte jehlu stříkačky do lahvičky skrz střed gumové zátky. Nasměrujte proud tekutiny na skleněnou stěnu lahvičky a nikoliv do prášku. Odstraňte injekční stříkačku a jehlu poté, co bylo přímo do injekční lahvičky přidáno 10,5 ml rekonstitučního roztoku.

  Aby se minimalizoval vznik pěny, jemně míchejte a převracejte lahvičku po dobu alespoň 30 sekund nebo do okamžiku, kdy se prášek zcela rozpustí. Netřepejte s ní. I když může na povrchu rekonstituovaného roztoku zůstat trochu pěny, je do každé injekční lahvičky přidán dostatečný nadbytek belataceptu, který zohledňuje ztráty při odběru. Proto je možné z každé lahvičky odebrat 10 ml roztoku belataceptu o koncentraci 25 mg/ml.

  Rekonstituovaný roztok má být čirý až lehce opalescentní a bezbarvý až světle žlutý. Nepoužívejte ho, pokud jsou přítomné neprůhledné částice, změna barvy nebo jiná cizí tělesa. Doporučuje se okamžitě přenést rekonstituovaný roztok z injekční lahvičky do infuzního vaku nebo lahve.

  Praktické podrobnosti o přípravě infuzního roztoku

  Po rekonstituci nařeďte přípravek na 100 ml pomocí injekčního roztoku chloridu sodného

  o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% roztoku glukózy. Ze 100ml infuzního vaku nebo láhve (typicky bude infuzní objem 100 ml vhodný pro většinu pacientů a dávek, ale může být použit celkový objem infuze od 50 ml do 250 ml) odeberte objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% roztoku glukózy, který se rovná objemu (ml se rovná celkové dávce v mg dělené 25) rekonstituovaného roztoku belataceptu nutného pro aplikaci dávky, a vak nebo láhev zlikvidujte. Pomalu přidejte požadované množství rekonstituovaného roztoku belataceptu z každé injekční lahvičky do infuzního vaku nebo láhve za použití stejné jednorázové injekční stříkačky použité pro rekonstituci prášku. Jemně míchejte infuzní kontejner. Koncentrace belataceptu v infúzi má být mezi 2 mg a 10 mg belataceptu na 1 ml roztoku.

  Jakákoliv nepoužitá část v injekční lahvičce musí být zlikvidována dle místních předpisů.

  Podávání

  Po provedení rekonstituce a rozředění za aseptických podmínek musí být infuze přípravku NULOJIX zahájena okamžitě nebo musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku. Pokud se

  nepoužije okamžitě, může být infuzní roztok uložen v chladničce (2 °C - 8 °C) po dobu až 24 hodin. Chraňte před mrazem. Infuzní roztok lze uchovávat maximálně 4 hodiny z celkem 24 hodin při teplotě do 25 °C. Infuze musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku. Před podáním infuzního roztoku je třeba vizuálně zkontrolovat přítomnost částic nebo změnu zbarvení. Zlikvidujte roztok, pokud uvidíte jakékoliv částice nebo změnu barvy. Celá a kompletně rozředěná infuze má být podána během 30 minut a musí se podávat infuzním setem a sterilním nepyrogenním filtrem vázajícím malé proteiny (velikost póru 0,2 μm až 1,2 μm). Po podání se doporučuje, aby byla intravenózní linka vypláchnuta infuzním roztokem, aby se zajistilo podání úplné dávky.

  Neuchovávejte žádnou nepoužitou část infuzního roztoku pro nové použití.

  Infuze přípravku NULOJIX se nemá podávat v jedné intravenózní lince s jinými látkami. Studie fyzikální nebo biochemické kompatibility ke zhodnocení společného podání přípravku NULOJIX s jinými látkami nebyly provedeny.

  Likvidace

  Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.