EREMFAT 600MG Prášek pro infuzní roztok

EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg je indikován u dospělých, dospívajících a dětí.

K léčbě všech forem tuberkulózy s citlivostí patogenu na rifampicin, vždy v kombinaci s jinými chemoterapeutiky účinnými proti patogenům tuberkulózy.

K léčbě pulmonálních, lokalizovaných extrapulmonálních a také diseminovaných infekcí způsobených netuberkulózními mykobakteriemi (NTM), vždy v kombinaci s dalšími antimykobakteriálně účinnými antibiotiky.

Ke kombinované léčbě lepry.

Jiné infekce:

Ke kombinované léčbě závažných grampozitivních a gramnegativních nemykobateriálních infekcí s citlivostí patogenů na rifampicin

• Infekce způsobené grampozitivními bakteriemi:

  Těžké stafylokokové infekce způsobené Staphylococcus aureus nebo S. epidermidis, včetně stafylokoků rezistentních na methicilin (MRSA) [osteomyelitida, endokarditida náhrady chlopně a infekce způsobené cizími tělesy]

• Infekce způsobené gramnegativními bakteriemi: Kombinovaná léčba brucelózy.

Profylaxe meningokokové meningitidy: k léčbě asymptomatických přenašečů Neisseria meningitidis pro elimininaci meningokoků z nosohltanu. Chemoprofylaxe se doporučuje následujícím dvěma skupinám: pacientům po kurativní léčbě a před opětovným začleněním do společnosti a všem osobám, které byly v průběhu 10 dnů před hospitalizací vystaveny sekretům z ústní části hltanu pacienta.

Profylaxe meningitidy způsobené Haemophilus influenzae typu b (Hib): léčba asymptomatických přenašečů H. influenzae a jako chemoprofylaxe u exponovaných (neočkovaných nebo nedostatečně očkovaných) dětí ve věku od 1 měsíce do 4 let a u exponovaných osob s relevantní imunodeficiencí nebo imunosupresí.

Použití intravenózní formy je vyhrazeno především pro pacienty, kteří se nacházejí v kritických stavech a mají těžkou formu onemocnění nebo u kterých je perorální podání nemožné nebo nevhodné (poruchy vědomí nebo poruchy trávení, které omezují perorální užívání přípravku). Pro ostatní pacienty je EREMFAT k dispozici s vhodným množstvím účinné látky a ve vhodných lékových formách.

Při léčbě mykobakteriálních infekcí by měly být dodržovány obecně uznávaná pokyny pro vhodné použití antimikrobiálních látek a speciálně antimykobakteriálních látek.

Léčba tuberkulózy

Pro léčbu tuberkulózy platí následující dávkování závislé na tělesné hmotnosti pro podání jednou denně

Klinické zkušenosti s parenterálním podáváním přípravku EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg u dospělých jsou široké, ale zkušenosti s tímto podáváním u dětí jsou poněkud omezené.

Není však žádný důvod se domnívat, že by byl přípravek EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg dětmi tolerován hůře, než je tomu u dospělých.

Děti ve věku <3 měsíce

Pro dávkování u kojenců mladších než 3 měsíce nelze dát žádné doporučení, protože údaje o léčivé látce

rifampicinu jsou nedostatečné.

Starší pacienti:

Viz bod 4.4.

Intermitentní léčba tuberkulózy

Doporučuje se podávat léky při léčbě tuberkulózy denně po celou dobu léčebné fáze, protože tento postup zaručuje maximální terapeutickou bezpečnost. Intermitentní léčba tuberkulózy se v Německu nedoporučuje. Pokud ze závažných důvodů nelze aplikovat denní medikaci, měla by být podávána intermitentní terapie pouze v pokračovací fázi a pouze u HIV negativních pacientů s tuberkulózou plně senzitivní na léky a léčba by měla být monitorována.

Léčba netuberkulózních mykobakterióz

Rifampicin se používá k léčbě infekcí způsobených netuberkulózními mykobakteriemi (NTM) v kombinaci s dalšími proti příslušnému druhu mykobakterií účinnými antibiotiky v závislosti na klinickém obrazu a dalších doprovodných onemocnění v následujícím dávkování:

Dospělí, dospívající a děti od 6 let: denně 10 mg/kg tělesné hmotnosti, max. 600 mg za den. Léčba lepry

K léčbě lepry se rifampicin používá vždy v kombinaci s dalšími antiinfektivy, které jsou účinné proti Mycobacterium leprae. Dle doporučení Světové zdravotnické organizace (WHO) se rifampicin u paucibacilární lepry u dospělých, dospívajících a dětí podává vždy první den 6 léčebných cyklů po dobu 4 týdnů v kombinaci s léčivou látkou dapson.

U multibacilární lepry se rifampicin u dospělých, dospívajících a dětí podává vždy v první den 12

léčebných cyklů po dobu 4 týdnů v kombinaci s léčivými látkami dapson a klofazimin

Dospělí:

Dospělí dostávají v první den léčebného cyklu jednorázově 600 mg rifampicinu. Děti a dospívající:

Děti a dospívající ve věku 10-14 let dostávají v první den léčebného cyklu jednorázově 450 mg

rifampicinu.

Děti mladší 10 let dostávají v první den léčebného cyklu jednorázově 10 mg rifampicinu/kg tělesné

hmotnosti.

Kombinovaná léčba závažných grampozitivních a gramnegativních nemykobakteriálních infekcí

citlivých na rifampicin

600–1200 mg denně rozdělených na 2–4 jednotlivé dávky. Současně s rifampicinem použít také minimálně jedno další antibiotikum.

Léčba brucelózy

Léčebné schéma se opírá o kombinaci rifampicinu v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti denně (600–900 mg) po dobu 6 až 12 týdnů v kombinaci s doxycyklinem.

Rovněž je možná léčba trojkombinací doxycyklinu, rifampicinu a ciprofloxacinu.

Profylaxe meningokokové meningitidy:

Děti ve věku ≥ 6 až <12 let a dospívající ve věku ≥ 12 až <18 let s tělesnou hmotností nad 60 kg a dospělí ve věku ≥ 18 let:

2x denně 600 mg po 2 dny

Děti ve věku ≥ 6 až <12 let a dospívající ve věku ≥ 12 až <18 let s tělesnou hmotností pod 60 kg 2 x denně 10 mg/kg tělesné hmotnosti po 2 dny.

Profylaxe meningitidy způsobené Haemophilus influenzae:

Dospělí a dospívající

1x denně 600 mg po dobu 4 dnů.

Děti od 1 měsíce věku

1x denně 20 mg/ kg tělesné hmotnosti (nepřekročit 600 mg) po dobu 4 dnů.

Dávkování u pacientů s poruchou jaterních funkcí

V případě předchozích onemocnění jater, např. stav po vyléčené akutní hepatitidě, pozitivní test na antigeny-protilátky hepatitidy B nebo C či nadužívání alkoholu, může být přípravek EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg používán v normálním dávkách. Mělo by se zvážit podávání pomalu se zvyšující dávky, začínající na dávce 75 mg rifampicinu na den, která se postupně během 3-7 dnů zvyšuje až na 450-600 mg/den (dospělí). V prvních měsících jsou nutné týdenní nebo vícetýdenní kontroly odpovídajících laboratorních parametrů, protože je zde zvýšené riziko poškození jater (viz též bod 4.4). Pokud jsou hladiny sérových transamináz již před léčbou tuberkulózy 3krát vyšší, než jsou normální hodnoty, pak by se měla zvážit léčba pouze jedním či dvěma hepatotoxickými antituberkulotiky. V případech těžké jaterní poruchy je přípravek EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg kontraindikován (viz bod 4.3).

Dávkování u pacientů s poruchou renálních funkcí:

U pacientů s poruchou renálních funkcí lze přípravek EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg podávat bez úpravy dávkování, pokud je zachována normální funkce jater. Toto platí také pro dialyzované pacienty (viz bod 5.2).

Dávkování u pacientů se souběžnou poruchou jater a ledvin:

U pacientů s lehkou jaterní poruchou (při současném zvážení dalších individuálních charakteristik pacienta; viz výše a bod 4.4) a současnou poruchou funkce ledvin lze léčbu rifampicinem provádět, pokud jsou stanoveny sérové hladiny a jsou podrobně monitorovány jaterní funkce.

V případech těžší poruchy funkce jater, je rifampicin kontraindikován bez ohledu na renální funkce (viz

bod 4.3).

Dávkování po přerušení léčby:

Obnovení podávání přípravku EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg po přerušení léčby by mělo být při pokračování léčby v rámci kontextu denní léčby tuberkulózy postupné. (Upozornění neplatí pro intermitentní podávání rifampicinu při léčbě lepry.)

Dospělí dostanou první den 75 mg s postupným zvyšováním až na 450–600 mg během 3-7 dnů. Informace o rizicích při obnovení léčby rifampicinem (syndrom chřipky) viz také bod 4.4.

Způsob podání

EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg se podává jako infuze.

Infuze by měla trvat 1-3 hodiny.

Pokyny pro zacházení s s přípravkem EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg:

Ošetřovatelský personál by se měl vyvarovat kontaktu s rifampicinem, protože v ojedinělých případech byly u osob připravujících a podávajících infuzní roztoky pozorovány alergické reakce v obličeji a na rukou (viz bod 6.6).

Informace o přípravě infuzního roztoku viz bod 6.6.

Kvůli rychlému rozvoji bakteriální rezistence při monoterapii, je rifampicin při léčbě tuberkulózy, lepry, netuberkulózní mykobakteriózy a jiných závažných nemykobakteriálních infekcí vždy součástí kombinované terapie (viz bod 4.4).

Délka léčby

Jakožto součást standardní léčby tuberkulózy se rifampicin během osmitýdenní iniciální fáze kombinuje s dalšími antiinfektivy působícími proti mykobakteriím, např. isoniazidem, pyrazinamidem či ethambutolem, a dále v pokračující čtyřměsíční fázi se samotným isoniazidem. Léčebné režimy

tuberkulózy, u nichž musí být kombinace partnerů rifampicinu modifikována podle výsledků testů na rezistenci, musí být v různém rozsahu prodlouženy, čímž se prodlouží i doba používání rifampicinu.

V případě onemocnění způsobených netuberkulózními mykobakteriemi (NTM) a také nemykobakteriálními patogeny je léčba rifampicinem závislá na druhu infekce a všech doprovodných okolnostech.

1. paucibacilární lepry se rifampicin zpravidla používá jednou měsíčně po dobu 6 měsíců,

   u multibacilární lepry jednou měsíčně po dobu 12 měsíců.

   U brucelózy se kombinovaná léčba rifampicinem aplikuje denně po dobu 6 až 12 týdnů.

   Pouze při profylaxi meningokokové meningitidy u dětí, dospívajících a dospělých se rifampicin používá jako monoterapie ve zvýšené dávce po dobu pouze 2 dnů. Tato doba činí u profylaxe meningitidy způsobené Haemophilus influenzae typu b (Hib) 4 dny.

   Léčba parenterálními přípravky typu EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg je obecně omezena na 2 až 3

   týdny.

   Avšak na základě dosud dostupných klinických zkušeností není žádný důkaz, který by svědčil pro to, že by prodloužení léčby infuzním roztokem mohlo vést ke zvýšení výskytu nežádoucích reakcí. Výjimku tvoří podráždění žíly v místě podávání infuze.

2. návaznosti na parenterální léčbu se, pokud je to i nadále indikováno, přechází na perorální léčbu

rifampicinem.

• přecitlivělost na léčivou látku, jiné rifamyciny nebo na některou pomocnou látku uvedenou v bodě

  6.1.

• těžká jaterní porucha (Child-Pugh C), obstrukční ikterus, akutní hepatitida, jaterní cirhóza, biliární

  obstrukce.

• současná léčba následujícími inhibitory proteáz: atazanavir, darunavir, fosamprenavir, glekaprevir,

  grazoprevir, indinavir, lopinavir, paritaprevir, ritonavir, sachinavir, tipranavir a voxilaprevir

• současná léčba inhibitory nestrukturální proteinu 5A: elbasvir, ledipasvir, ombitasvir, pibrentasvir, velpatasvir

• současná léčba vorikonazolem, potenciálně hepatotoxickým širokospektrým triazolovým

  antimykotikem (viz bod 4.5).

• současná léčba s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI): doravirin, etravirin, nevirapin a rilpivirin

• současná léčba inhibitory integrázy: biktegravir, kabotegravir

• současná léčba s farmakokinetickým boosterem: kobicistat,

• současná léčba s inhibitory polymerázy: dasabuvir a sofosbuvir

Monoterapie rifampicinem způsobuje rychlý rozvoj rezistence („one-step“ rezistence) u mykobakterií a dalších patogenů (viz bod 5.1). Aby se zabránilo rozvoji a šíření bakteriálních kmenů s rezistencí na rifampicin, musí se rifampicin používat vždy v kombinaci s minimálně jedním antibiotikem/chemoterapeutikem.

Současné používání rifampicinu s jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5):

Kvůli indukci systému, který metabolizuje léčivé přípravky, může rifampicin ovlivnit metabolismus souběžně podávaných léčivých přípravků. Je zde i možný vliv na metabolismus rifampicinu samotného, který mohou mít souběžně podávané léčivé přípravky.

Na začátku, ale také na konci léčby rifampicinem, může být proto nutné upravit dávku současně podávaných léčivých přípravků, zejména těch, které mají úzký terapeutický index – podle efektu rifampicinu na jejich metabolismus (viz bod 4.5).

Inhibitory proteáz

Současná léčba rifampicinem a inhibitory proteáz (jak ve formě monokompozitních léčivých přípravků, tak i fixní kombinací) může kvůli indukci cytochromu P450 rifampicinem vést ke snížení plazmatických koncentrací, a tudíž i AUC inhibitorů proteáz, což pak vede k selhání antiretrovirové terapie. Současně se u jednotlivých látek a jejich kombinací v různém stupni zvyšuje potenciál hepatotoxicity (viz bod 4.5).

Inhibitory polymeráz

Rifampicin je silný induktor p-glykoproteinu a může významně snížit plazmatické koncentrace sofosbuviru. Plazmatická koncentrace dasabuviru může být z důvodu silné indukce cytochromu P450 rifampicinem silně snížena. Proto je současné užívání rifampicinu se sofosbuvirem a dasabuvirem kontraindikováno.

Inhibitory nestrukturálního proteinu 5A

Současná léčba rifampicinem a inhibitory nestrukturálního proteinu 5A může z důvodu silné indukce P-glykoproteinu a cytochromu P450 rifampicinem způsobit snížení plazmatických koncentrací a tím AUC inhibitorů nestrukturálního proteinu 5A, což může mít za následek selhání antiretrovirové léčby.

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

Současná léčba rifampicinem a NNRTI může z důvodu indukce cytochromu P450 rifampicinem způsobit významné snížení plazmatické koncentrace NNRTI, což může mít za následek selhání antiretrovirové léčby. Proto je současné podávání NNRTI a rifampicinu kontraindikováno.

Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)

Současné používání s NRTI nebylo prozkoumáno pro všechny léčivé látky, protože se obecně na

z důvodu farmakokinetických vlastností NRTI nepředpokládají žádné interakce (viz bod 4.5).

Abakavir

Při současném používání s abakavirem (eliminace cestou UDP – glukuronosyltransferázy) bylo prokázáno lehké snížení plazmatických hladin abakaviru, ale klinické důsledky nejsou známy (viz bod 4.5).

Tenofovir-alafenamid

Při současném podávání rifampicinu a tenofovir-alafenamidu byly pozorovány snížené plazmatické

hladiny tenofovir-alafenamidu. Proto může být nutná úprava dávky.

Zidovudin

Při současném podávání rifampicinu a zidovudinu bylo pozorováno významné snížení plazmatických hladin zidovudinu. Je potřeba sledovat účinek zinovudinu, neboť jeho účinnost by mohla být snížena. Může být nutná úprava dávky. Pokud je zidovudin používán ve fungujícím režimu antiretrovirové léčby,

nebývá úprava dávky často nutná. Rozhodnutí je na specialistovi na HIV.

Antagonisté chemokinového receptoru CCR5 Maravirok

U maraviroku, jediného představitele této třídy, musí být při současném podávání s rifampicinem

provedena příslušná úprava dávky (viz bod 4.5).

Inhibitory integrázy Biktegravir, kabotegravir

Při současném používání rifampicinu a biktegraviru nebo kabotegraviru se vyskytují významně snížené plazmatické hladiny inhibitorů integrázy, což má za následek snížení antivirového účinku a může dojít ke vzniku rezistencí. Proto je současné podávání biktegraviru nebo kabotegraviru s rifampicinem kontraindikováno.

Raltegravir

Současné užívání rifampicinu a raltegraviru snižuje plazmatické hladiny raltegraviru, což vede ke snížení antivirové aktivity. Proto je potřebné zvýšení dávky raltegraviru (viz bod 4.5).

Kobicistat

Při současném používání rifampicinu a farmakokinetického boosteru kobicistatu se vyskytují významně snížené plazmatické hladiny kobicistatu, což má za následek snížení antiretrovirového léčebného režimu a může dojít ke vzniku rezistencí. Proto je současné podávání rifampicinu a kobicistatu kontraindikováno.

Fostemsavir

Inhibitor vazby viru HIV-1 fostemsavir je v tenkém střevě metabolizován na aktivní látku temsavir. Při současném podávání rifampicinu a fostemsaviru se vyskytují značně snížené plazmatické hladiny temsaviru, což má za následek snížení terapeutického účinku.

Regorafenib

Při současném používání rifampicinu a inhibitoru proteinkinázy regorafenibu se vyskytují snížené plazmatické hladiny regorafenibu, ale zvýšená metabolizace regorafenibu na aktivní metabolity.

Paracetamol

V případě současného podávání rifampicinu a paracetamolu může dojít k poškození jater při normálně neškodných dávkách paracetamolu. Během léčby rifampicinem by měl být paracetamol, proto podáván pouze po pečlivém vyhodnocení poměru prospěchu a rizika a se zvláštní opatrností (viz bod 4.5).

Vitamín D

Rifampicin ovlivňuje metabolismus vitamínu D. Příznaky onemocnění kostí se dají očekávat pouze při protrahovaném podávání rifampicinu (> 1 rok).; v případě suplementace vitaminem D je třeba monitorovat hladiny kalcia a fosfátů v séru a renální funkce (viz bod 4.5).

Antikoncepce:

Kvůli interakci mezi rifampicinem a estrogenem/progesteronem je narušen antikoncepční účinek perorálních hormonálních antikoncepčních přípravků. Během léčby rifampicinem musí být použity jiné nehormonální antikoncepční metody (viz bod 4.5).

Hepatotoxicia, podvýživa, alkoholismus:

Během léčby rifampicinem je možné zjistit zvýšení transamináz u přibližně 5–20 % léčených osob. Pokud hladiny transamináz zůstanou na hodnotách <100 U/l, mohou se hodnoty vrátit k normálu i při pokračování léčby. Pokud transaminázy vystoupí na hodnoty vyšší než 100 U/l nebo pokud dojde ke zvýšení koncentrací bilirubinu na dvojnásobek normálních hodnot s přidruženými klinickými symptomy, doporučuje se okamžitě rifampicin vysadit, protože byly pozorovány případy smrtelné jaterní dystrofie (viz bod 4.8). Po příslušném přerušení léčby, lze tolerovat ještě jedno opakované podávání rifampicinu.

U mírnějších nebo chronických jaterních poruch, musí být rifampicin používán se zvláštní opatrností a pouze po pečlivém vyhodnocení poměru prospěchu a rizika. U pacientů s abúzem alkoholu musí být kvůli potenciálnímu preexistujícímu poškození jater pečlivě vyhodnocen poměr prospěchu a rizika.

Pokud jde o výskyt žloutenky a hepatomegalie jsou starší pacienti a pacienti s preexistujícím poškozením jater, např. kvůli abúzu alkoholu, ve zvláštním riziku. U starších a podvyživených pacientů musí být před zahájením terapie pečlivě zvážen poměr prospěchu a rizika léčby.

1. všech pacientů, ale zejména u zmíněných rizikových skupin, musí být během používání kombinačních partnerů rifampicinu, např. isoniazidu a pyrazinamidu, s kterými se v léčebných režimech tuberkulózy setkáváme, pravidelně sledovány jaterní enzymy a bilirubin, aby se možné poškození jater kvůli hepatotoxickému potenciálu těchto léčivých přípravků detekovalo včas.

   Hypersenzitivní reakce:

2. případě mírných alergických reakcí, např. horečky, zarudnutí kůže, svědění či kopřivky, je možná další léčba po přerušení terapie a po odeznění příznaků.

Při výskytu závažných hypersenzitivních reakcí jako je např. trombocytopenie, která se může projevit jako epistaxe, purpura, hemolytická anémie, dušnost, astmatické záchvaty, šok či renální selhání nebo v případě těžkých alergických kožních reakcí s bulózním odlučováním kůže (toxická epidermální nekrolýza/Lyellův syndrom, exfoliativní dermatitida) musí být rifampicin ihned a trvale vysazen (viz bod 4.8) a musí být započato s nezbytnými a neodkladnými akutními postupy. Byly hlášeny případy krvácení do mozku a úmrtí u případů, kdy léčba rifampicinem pokračovala a znovu byla nasazena po výskytu purpury.

Při obnovení léčby rifampicinem po krátkém či prolongovaném přerušení nebo během intermitentní terapie může dojít k hyperergické bezprostřední reakci s chřipce podobnými symptomy (syndrom chřipky), což může být spojeno s těžkými komplikacemi jako je šok či selhání ledvin (viz bod 4.8).

Syndrom chřipky je pozorován téměř výlučně při intermitentním nebo po nepravidelném užívání rifampicinu a vyskytuje se tím častěji, čím jsou individuální dávky vyšší a uplynulý interval delší.

Obvykle se vyskytne za 3–6 měsíců po začátku intermitentní terapie a projeví se symptomy, jakými jsou bolesti hlavy, celková slabost, horečka, zimnice, exantém, nauzea, zvracení, myalgie a artralgie. Symptomy se objeví za 1-2 hodiny po podání a trvají až 8 hodin nebo v jednotlivých případech i déle

(viz bod 4.8). Téměř ve všech případech to lze vyřešit přechodem z intermitentního podávání

rifampicinu na jeho denní podávání.

Z těchto důvodů musí být dávka rifampicinu titrována pomalu, pokud opět pokračujeme v léčbě po jejím přerušení, pokud přecházíme z intermitentního na denní podávání, a když se terapie opakuje (viz body 4.2 a 4.8).

Pacienti by měli být informováni o rizicích neodůvodněného a svévolného přerušení léčby a zejména o rizicích restartování léčby bez lékařského dohledu.

DRESS

Během antituberkulózní léčby byly pozorovány těžké systémové hypersenzitivní reakce včetně případů úmrtí, jako DRESS syndrom (lékový exantém s eozinofilií a systémovými symptomy) (viz bod 4.8).

Rifampicin a porfyrie:

Rifampicin má porfyrinogenní účinek. Jeho používání u nositelů genu akutní intermitentní porfyrie (AIP), porfyrie variegata (PV) nebo hereditární koproporfyrie (HCP) vyžaduje speciální opatrnost. Reakce postižených pacientů jsou značně individuální a jsou jasně závislé na tom, zda jedinec patří k rizikové skupině a na stupni aktivace v různých fázích hepatálního porfyrického procesu. Účinek na metabolismus porfyrinu by měl být pravidelně monitorován vyšetřením prekurzorů porfyrinu a porfyrinů v moči. Ve všech případech by měl být konzultován specialista na porfyrii.

Účinky na gastrointestinální trakt

Během léčby rifampicinem a po jejím ukončení se může vyskytnout s antibiotiky spojená kolitida (pseudomembranózní enterokolitida), která může ohrožovat život. V takovém případě, v závislosti na indikaci, musí být zváženo vysazení podávání rifampicinu a musí být započata příslušná terapie (např. užívání specifických perorálních antibiotik/chemoterapeutik s prokázanou klinickou účinností). Antiperistaltika jsou kontraindikována (viz též bod 4.8).

Vliv na tělesné tekutiny:

Rifampicin má vlastní intenzivní hnědočervenou barvu, která po podání léčivého přípravku, jenž tuto léčivou látku obsahuje, vede ke zbarvení tělesných tekutin, jakou jsou sliny, pot, slzy a exkrementy, tj. moč a stolice. Toto může například způsobit permanentní žlutooranžové zbarvení měkkých kontaktních čoček a může též zbarvit oblečení.

Monitorování renální funkce:

Pravidelné monitorování renální funkce (např. stanovení sérového kreatininu) se vyžaduje, a to zejména při delším používání rifampicinu.

Byly hlášeny též případy akutního renálního selhání, intersticiální nefritidy a tubulární nekrózy, ke kterým došlo během léčby rifampicinem. V takových případech je třeba ihned a trvale vysadit léčbu. Obecně se po vysazení léčby renální funkce vrací k normálu.

Monitorování krevního obrazu:

Má být též prováděno pravidelné monitorování krevního obrazu, protože během léčby rifampicinem se mohou vyskytnout nežádoucí účinky postihující krev a krevní složky (viz bod 4.8).

Během léčby rifampicinem se může objevit koagulopatie závislá na vitaminu K a závažné krvácení. Doporučuje se sledovat pacienty z hlediska výskytu koagulopatie, zejména pacienty s rizikem krvácení.

V případě potřeby je třeba zvážit podávání doplňků vitaminu K (nedostatek vitaminu K,

hypoprotrombinémie).

Těhotenství a postnatální fáze:

Pokud se rifampicin podává během posledních týdnů těhotenství, může zde být zvýšené riziko poporodního krvácení u matky kvůli zvýšené krvácivé diatéze způsobené porodem a rovněž u novorozence kvůli stále neadekvátní dodávce vitaminu K, a tudíž nedostatečné tvorbě faktorů krevního srážení. Proto je potřebné provádět pravidelné monitorování krevního obrazu a také stanovení parametrů koagulace. V takových případech může být indikována léčba vitaminem K.

Chemické laboratorní testy a diagnostika:

Mikrobiologické stanovení vitaminu B12 a kyseliny listové je nehodnotitelné.

Rifampicin může kompetitivně inhibovat vylučování bromosulfoftaleinu, a tudíž dělá dojem jaterní dysfunkce. Bromosulfoftaleinový test k vyšetření vylučovací funkce jater nemůže být tedy během léčby rífampicinem prováděn.

Rifampicin způsobuje falešně pozitivní výsledky stanovení opiátů v moči pomocí imunochemických testů.

Rentgenkontrastní látky

Rifampicin může způsobit zpomalení biliárního vylučování rentgenkontrastních látek používaných při vyšetřování žlučníku, aniž by to mělo klinicky relevantní vliv na vyšetření.

Meningokoková rezistence:

Kvůli možném rozvoji rezistence meningokoků proti rifampicinu musí být kontaktní osoby, kterým byl rifampicin podán preventivně za účelem zamezení meningokokové meningitidy, pečlivě sledovány ohledně výskytu manifestní meningitidy.

Přípravky EREMFAT i.v. 300 mg a EREMFAT i.v. 600 mg obsahují méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na 1 lahvičku, tj. jsou prakticky „bez sodíku“.

Rifampicin ovlivňuje metabolismus mnoha současně podávaných léčivých látek, přičemž se jako příčina interakcí diskutuje o několika mechanismech:

• Rifampicin indukuje systém jaterního cytochromu P450. Zvýšená tvorba izoenzymového komplexu CYP3A4 je přitom zprostředkována pregnanovým X receptorem (PXR) a v menší míře konstitutivním androstanovým receptorem (CAR). Rifampicin indukuje také četné další CYP izoenzymy (např. CYP2A, CYP2B, CYP2C).

• Rifampicin zvyšuje aktivitu UDP-glukuronosyltransferázy 1 A, která katalyzuje glukuronidaci

  řady látek v ledvinách a v játrech.

• Rifampicin zřejmě ovlivňuje transport léčivých látek z buňky zprostředkovaný účinkem na

  transportní protein p-glykoprotein.

  Metabolismus samotného rifampicinu je ovlivněn při současném podávání některých dalších léčivých látek, čímž může být zvýšena či snížena jeho biologická dostupnost, což může mít vliv na účinnost a bezpečnost použití rifampicinu.

  Proto by v jednotlivých individuálních případech měly být interakce s podávanými látkami včetně těch, které se používají při léčbě komorbidit, a průběh primárního a doprovodných onemocnění, u každého jednotlivého případu vyhodnocovány a monitorovány pomocí opatření, jako jsou monitoring léku, klinické kontroly, resp. kontroly pomocí přístrojů. Pokud je to vhodné, může být nutné upravit dávku současně podávaného léku. Zejména při ukončení současného podávání rifampicinu je třeba vzít v úvahu potřebu opětovné úpravy dávky souběžně podávané medikace.

  Kvůli velkému počtu interakcí a různých klinických důsledků uvádí následující část seznam známých interakčních partnerů, které mají podle současného vědeckého poznání klinickou relevanci.

  V 1. sloupci jsou uvedeny skupiny léčivých látek a/nebo související léčivé látky/léčivé přípravky. Podtržené označují léčivé látky ovlivněné rifampicinem. Jestliže je rifampicin samotný ovlivňován nějakou léčivou látkou, je oddělen spojovníkem, uveden v seznamu a podtržen v 1. sloupci tabulky spolu s látkou, která ho ovlivňuje. Pokud není v seznamu podtržena žádná léčivá látka, nejedná se o přímou interakci, při které je léčivá látka ovlivněna, ale je zde vyjádřeno, že touto interakcí je ovlivněna obecná reakce (např. jaterní toxicita) nebo endogenní látka.

  Ve 2. sloupci jsou popsány vzájemné účinky skupiny léčivých látek/léčivé látky.

  ▲: zvyšuje se

  ▼: klesá

  AUC (area under the curve): plocha pod křivkou Cmax: maximální koncentrace léčivé látky v krvi t1/2: poločas

  Ve 3. sloupci jsou uvedeny klinické důsledky.

  Skupina léčivých látek/léčivá látka	Mechanismus/interakce	Klinické důsledky
  ACE inhibitory
  EnalaprilSpirapril	Mechanismus neznámý/plazmatické koncentraceaktivních metabolitů enalaprilu a spiraprilu ▼	Monitorování krevního tlaku, případná úprava dávky enalaprilu a spiraprilu
  Adsorbenty
  Aktivní uhlí – rifampicin	resorpce rifampicinu ▼	Současné užívání senedoporučuje, možná ztráta účinnosti rifampicinu

  Alfa-1-antagonisté
  Bunazosin	Indukce CYP3A4/plazmatická koncentrace a AUC bunazosinu ▼	Současné užívání senedoporučuje, pravděpodobná ztráta účinnosti bunazosinu
  Analgetika
  Diklofenak	Indukce CYP3A4/AUC a Cmax diklofenaku ▼	Možná ztráta účinnostidiklofenaku, doporučuje semonitorování
  Opioidy – rifampicin (např. morfin, fentanyl, buprenorfin, methadon, kodein)	Rifampicin urychlujemetabolismus opioidů, biologická dostupnost rifampicinu může být snížená	Doporučuje časově oddělené dávkování, pečlivé monitorování, dle okolnostínutnost zvýšení dávky opioidů
  Paracetamol	Indukce CYP3A4/rifampicin může urychlitodbourávání paracetamolu,	Současné užívání se nedoporučuje, pečlivé monitorování, zvýšené rizikopoškození jater
  Anestetika
  Alfentanil	Indukce CYP3A4/eliminace alfentanilu je zrychlena (asi 3×)	Možná ztráta účinnostialfentanilu, případná nutnostúpravy dávky alfentanilu
  Ropivakain	Indukce CYP3A4/eliminace ropivakainu je zrychlená aktivací enzymů CYP, t1/2 a AUC ropivakainu ▼	Mírný účinek na kvalitu a trvání lokální anestezie (interakce pouze v případě, že se ropivakain dostane do krevního oběhu)
  Antagonisté receptoru pro angiotensin-II
  Losartan	Indukce CYP3A4/rifampicin urychluje eliminaci losartanu a jeho aktivního metabolitu aktivací CYP enzymů,AUC losartanu ▼ (o 35 %). t1/2 losartanu ▼ (o 50 %), orální odbourávání losartanu je rovněžzvýšeno	Nutnost monitorování krevního tlaku
  Antihelmintika
  Prazikvantel	Indukce CYP3A4/plazmatická koncentraceprazikvantelu ▼	Doporučuje se monitorovathladinu prazikvantelu
  Antiarytmika

  Amiodaron Chinidin Disopyramid LorkainidPropafenonTokainid	Indukce CYP3A4/ rifampicin může snižovat plazmatickékoncentrace antiarytmik	Je indikováno monitorování srdečního rytmu, případná nutnost úpravy dávky antiarytmik
  Antiastmatika
  Theofylin	Indukce CYP3A4/rifampicin urychluje odbourávání theofylinu	Monitorování hladiny teofylinuv séru, zejména na začátku a konci léčby, případná nutnostúpravy dávky theofylinu
  Antibiotika
  Pyrazinamid	Indukce CYP3A4/	Zvýšené riziko poškození jater,monitorování funkce jater
  Kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) - rifampicin	Clearence rifampicinu je snížená, plazmatické hladiny, AUC a Cmax rifampicinu jsou zvýšené	Zvýšené riziko poškození jater,monitorování funkce jater
  AzithromycinKlarithromycin	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatické koncentrace azithromycinu a klarithromycinu▼	Současné podávání se nedoporučuje, možná ztráta účinnosti azithromycinu a klarithromycinu
  ChloramfenikolDoxycyklin	Indukce CYP3A4 /plazmatické koncentrace doxycyklinu a chloramfenikolu▼	Ztráta účinnosti doxycyklinu a chloramfenikolu, nutnost zvýšení dávky doxycyklinu a chloramfenikolu
  CiprofloxacinMoxifloxacin	Indukce CYP3A4 a P-gp/Eliminace moxifloxacinu a ciprofloxacinu je zrychlena	Úprava dávky není nutná
  Dapson	Indukce CYP3A4/Eliminace dapsonu je zrychlena	Možná ztráta účinnosti dapsonu, případné zvýšení dávky dapsonu
  Linezolid	Indukce CYP3A4 a P-gp/ AUC a Cmax linezolidu snížené rifampicinem	Možná ztráta účinnostilinezolidu
  Metronidazol	Indukce CYP3A4/ eliminace metronidazolu je zrychlená, AUC ▼	Možná ztráta účinnosti metronidazolu, případná úprava dávky metronidazolu

  Telithromycin	Indukce CYP3A4/AUC telithromycinu ▼ (o 86 %), Cmax telithromycinu ▼ (79 %)	Současné podávání se nedoporučuje, léčbatelithromycinem by se neměla provádět dříve než za 2 týdny po ukončení léčby přípravkemEREMFAR i.v. 300mg/600 mg
  Cefazolin a další cefalosporiny s methylthiotetrazolovým řetězcem	Nedostatek vitaminu K může způsobit koagulopatii závislou na vitaminu K	Současnému podávání by se mělo zabránit. To může vést k závažným poruchám srážlivosti, případně s fatálnímkoncem (zejména při vysokýchdávkách).
  Anticholinergika
  Darifenacin	Indukce CYP3A4/rifampicin urychluje odbourávání darifenacinu	Možná ztráta účinnostidarifenacinu, případná nutnostúpravy dávky darifenacinu
  Antidepresiva
  AmitriptylinNortriptylin	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatické koncentrace amitriptylinu a nortriptylinu ▼	Možná ztráta účinnosti amitriptylinu a nortriptylinu; úprava dávky amitriptylinu a nortriptylinu může být potřebná
  Citalopram	Indukce CYP3A4 a P-gp/ rifampicinem urychluje odbourávání citalopramu	Možné zhoršení kontroly základního neurologického onemocnění
  Mirtazapin	Indukce CYP3A4/zvýšená clearence mirtazapinu	Možná ztráta účinnostimirtazapinu, případná nutnost zvýšení dávky mirtazapinu
  Sertralin	Indukce CYP3A4/metabolismus sertralinu▲	Možná ztráta účinnosti a zhoršení úzkostnésymptomatiky, případná nutnost zvýšení dávky sertralinu
  Antidiabetika
  Inzulín a deriváty Deriváty sulfonylurey BiguanidyGlinidyInhibitory DPP4	Indukce CYP3A4/účinek antidiabetik může být rifampicinem jak zvýšený, tak snížený	Monitorování hodnot glykémie, případná nutnost úpravy dávky antidiabetik
  Antiepileptika

  Karbamazepin	Indukce CYP3A4 a P-gp/ rifampicin urychluje metabolismus karbamazepinu	Pečlivý klinický dohled je nutný, nutnost stanovení hladiny karbamazepinu,případná nutnost úpravy dávkykarbamazepinu
  Lamotrigin	Indukce CYP3A4 a P-gp/AUC a t1/2 lamotriginu jsou rifampicinem snížené ▼	Možná ztráta účinnostilamotriginu, případná nutnost zvýšení dávky lamotriginu
  Fenytoin	Indukce CYP3A4 a P-gp/ rifampicin urychluje metabolismus fenytoinu	Pečlivé monitorování jenezbytné, zejména na začátku a konci léčby, stanovení plazmatických hladin fenytoinu, případná nutnostúpravy dávky fenytoinu
  Kyselina valproová	Indukce CYP3A4/rifampicin zvyšuje clearenci, a tím snižuje plazmatickou koncentraci kyseliny valproové	Pečlivé monitorování jenezbytné, zejména na začátku a konci léčby, případná nutnost úpravy dávky kyselinyvalproové
  Antihistaminika
  CimetidinRanitidin	Zrychlená eliminace cimetidinu a ranitidinu	Možná ztráta účinnosticimetidinu a ranitidinu
  Fexofenadin	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatická koncentrace fexofenadinu ▼	Případná nutnost úpravy dávkyfexofenadinu
  Antikoagulancia
  Rivaroxaban	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatická koncentrace rivaroxabanu ▼	Současné užívání se nedoporučuje, nutnost zvýšení dávky rivaroxabanu
  ApixabanDabigatran	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatická koncentraceapixabanu a dabigatranu▼	Současné užívání se nedoporučuje
  Fenprokumon, warfarin a jiné kumariny	Indukce CYP3A4 / rifampicin urychluje metabolismus těchto látek	Mělo by být zamezenosoučasnému užívání, možnáztráta účinnosti fenprokumonu,warfarinu a jiných kumarinů, pečlivé monitorování hodnot protrombinového času (Quick)a INR, zejména na začátku a na konci léčby, případná nutnost úpravy dávky fenprokumonu,warfarinu a jiných kumarinů

  Antimykotika
  Kaspofungin	Indukce P-gp/plazmatická koncentrace kaspofunginu ▼	Ztráta účinnosti kaspofunginu, nutnost zvýšení dávkykaspofunginu
  Flukonazol	Indukce CYP3A4/rifampicin snižuje AUC, Cmax a plazmatickou koncentraci flukonazolu	Mělo by se použít alternativní antimykotikum, možná ztráta účinnosti flukonazolu, pečlivémonitorování, případná nutnostúpravy dávky flukonazolu
  ItrakonazolKetokonazol	Indukce CYP3A4/AUC, Cmax a plazmatické koncentrace itrakonazolu aketokonazolu jsou snížené	Současné podávání se nedoporučuje
  Vorikonazol	Indukce CYP3A4/Cmax a AUC vorikonazolu jsou snížené o 93 %, resp.96 %	Selhání léčby® kontraindikováno (viz bod 4.3)
  Terbinafin	Indukce CYP3A4/zvýšená clearance terbinafinu	Není třeba žádná úprava dávky
  Antiparazitika
  Atovachon	Indukce CYP3A4/plazmatická koncentraceatovachonu je snížená o 52 %	Současné podávání se nedoporučuje
  Chinin	Indukce CYP3A4 a P-gp/ zrychlená eliminace chininu, t1/2 chininu▼	Nutnost sledování hladinychininu a monitorování srdeční činnosti, zejména také na konci léčby přípravkem EREMFATi.v. 300 mg / 600 mg, případnánutnost zvýšení dávky chininu
  ChlorochinHydroxychlorochin	Indukce CYP3A4 a P-gp/ rifampicin může zrychlit metabolismus chlorochinu ahydroxychlorochinu	Možná ztráta účinnostichlorochinu ahydroxychlorochinu, pečlivémonitorování nutné
  Ivermektin	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatická koncentraceivermektinu ▼	Možná ztráta účinnostiivermektinu
  Meflochin	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatická koncentracemeflochinu ▼ snížená 19 %	Možná ztráta účinnosti meflochinu, případná nutnost úpravy dávky meflochinu,pečlivé monitorování, a to i po vysazení léčby přípravkem EREMFAT i.v. 300mg/600mg, riziko rozvoje meflochinovérezistence ▲
  Betablokátory

  Atenolol Bisoprolol Karvedilol Celiprolol Metoprolol NadololTalinolol TertatololPřípadně i jiné betablokátory odbourávané v játrech	Indukce CYP3A4/rifampicin může snižovat plazmatickou koncentraci betablokátorů	Je indikováno monitorování srdeční činnosti, případná nutnost úpravy dávkybetablokátorů
  Blokátory kalciových kanálů
  Amlodipin Diltiazem Lerkanidipin Manidipin Nifedipin Nilvadipin Nisoldipin Verapamil	Indukce CYP3A4/plazmatická koncentraceblokátorů kalciových kanálů ▼	Možná ztráta účinnostiblokátorů kalciových kanálů; pokud je nutná úprava dávkyinhibitorů kalciových kanálů, je třeba po vysazení přípravku EREMFAT i.v. 300mg/600mg zajistit další úpravu dávky
  Antagonista chemokinového receptoru CCR5
  Maravirok	Indukce CYP3A4/rifampicin snižuje Cmaxmaraviroku o 66 % a AUC maraviroku o 63 %	Nutnost pečlivého monitorování, možná ztrátaúčinnosti maraviroku, nutnostúpravy dávky maraviroku
  Inhibitory COX-2
  Celekoxib Etorikoxib Rofekoxib	Indukce CYP3A4 a P-gp/ rifampicin urychluje metabolismus celekoxibu, etorikoxibu a rofekoxibu	Monitorování, případná nutnost úpravy dávky celekoxibu, etorikoxibu a rofekoxibu; další úprava dávky by měla býtzajištěna po vysazení přípravkuEREMFAT i.v. 300 mg/600mg
  Antagonisté endotelinu
  Bosentan	Indukce CYP3A4/ovlivnění absorpce a metabolismu bosentanu; nazačátku terapie existuje význačné zvýšení průběžných hladin bosentanu po iniciálním podání rifampicinu; v steady-statepřevažuje účinek rifampicinu na	Pečlivé monitorování, nutnost kontroly funkce jater

  	metabolismus bosentanu, cožvede ke snížení jeho plazmatické koncentrace
  Protizánětlivé léky
  Sulfasalazin	Indukce CYP3A4 a P-gp/snížená plazmatická koncentracesulfapyridinu, metabolitu sulfasalazinu	Možná ztráta účinnosti sulfasa-lazinu, monitorování nutné
  Glukokortikoidy
  Budesonid	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatická koncentrace budesonidu může býtrifampicinem snížena	Pečlivé monitorování, účinek budesonidu může být snížen
  KortisonDexamethason Fludrokortison HydrokortisonMetylprednisolon PrednisonPrednisolon	Indukce CYP3A4/ plazmatické koncentrace kortizonu, dexamethazonu,fludrokortizonu, hydrokortizonu, metylprednisolonu, prednisonu a prednisolonu mohou býtrifampicinem snížené	Pečlivé monitorování; případnánutnost úpravy dávkyglukokortikoidů na začátku akonci terapie
  Srdeční glykosidy
  DigitoxinDigoxin	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatické koncentrace digitoxinu a digoxinu mohou být rifampicinem sníženy	Pečlivé monitorování činnostisrdce a stanovení hladinsrdečních glykosidů v séru, případná nutnost úpravy dávkydigoxinu a digitoxinu
  Hormonální antikoncepce
  Norethisteron Mestranol Ethinylestradiol	Indukce CYP3A4/rifampicin urychluje eliminaci kontraceptiv	Snížená účinnost; doporučují se další nehormonálníantikoncepční metody, jsou možné odchylky menstruace
  Hormony
  Levothyroxin	Indukce CYP3A4/plazmatická koncentrace levothyroxinu ▼, hladina tyreotropinu ▲	Doporučuje se monitorováníhladiny tyreotropinu, případná nutnost úpravy dávky levothyroxinu na začátku akonci léčby přípravkemEREMFAT i.v. 300 mg/600mg
  Antagonisté 5-HT3
  Ondansetron	Indukce CYP3A4 a P-gp/plazmatická koncentrace ondansetronu ▼	Možné snížení antiemetického efektu, případná nutnost úpravydávky ondansetronu

  Inhibitor HIV-1 attachmentu
  Fostemsavir	Indukce CYP3A4/plazmatická koncentrace temsaviru (aktivní metabolit) ▼	Snížení účinnosti fostemsaviru
  Hypnotika
  Zaleplon Zolpidem Zopiklon	Indukce CYP3A4/plazmatická hladina zaleplonu, zolpidemu a zopiklonu ▼	Možná ztráta účinnosti zale-plonu, zolpidemu a zopiklonu, nutnost monitorování
  Imunomodulancia
  BCG vakcína (očkovací látkas Bacillus Calmette Guerin)	Ztráta účinnosti vakcíny (také při použití u karcinomu močovéhoměchýře)	Současné podávání se nedoporučuje
  Interferon beta-1a	Indukce CYP3A4 a P-gp/	Zvýšené riziko poškození jater.Pečlivé monitorování, testyjaterní funkce, pokud ALT je> 5x nad normálem, doporučuje se snížení dávky interferonubeta-1a, kterou je možno po normalizaci hodnoty ALT opět zvýšit
  Imunosupresiva
  AzathioprinTakrolimus	Indukce CYP3A4 a P-gp/rifampicin urychluje eliminaci azathioprinu a takrolimu	Současné podávání se nedoporučuje, je zde rizikoodmítnutí transplantátu
  Cyklosporin Everolimus Temsirolimus	Indukce CYP3A4 a P-gp/ rifampicin urychluje eliminaci cyklosporinu, everolimu a temsirolimu	Současné podávání se nedoporučuje, je zde riziko odmítnutí transplantátu; pokud je současné užívání nezbytné, pak je nutné pečlivé monitorování plazmatických hladin a úprava dávky cyklosporinu, everolimu atemsirolimu
  SirolimusMykofenolát	Indukce CYP3A4 a P-gp/rifampicin urychluje eliminaci sirolimu a mykofenolátu,Cmax ▼ a AUC ▼ sirolimu a mykofenolátu	Současné podávání se nedoporučuje, je zde riziko odmítnutí transplantátu; pokud je současné užívání nezbytné, pak je nutné pečlivé monitorování plazmatických hladin a úprava dávky sirolimu a mykofenolátu

  Leflunomid / teriflunomid	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatická koncentraceaktivního metabolitu leflunomidu je rifampicinem zvýšena o cca40 %, z důvodu dlouhého t1/2 je možné hromadění leflunomidu	Zvýšené riziko poškození jater, periferní neuropatie, imunosuprese a myelosuprese, před začátkemterapie leflunomidem by měly být změřeny jaterní enzymy a bilirubin, poté provádětkontroly po dobu 6 měsíců minimálně jednou za měsíc a poté v intervalech 6 – 8 týdnů; pacienti s poruchou jater či se zvýšenými hladinami transamináz (ALT >dvojnásobně vyšší než normál) by leflunomid neměli užívat; vysazeníléčby, když je ALT > trojnásobek normálu, eliminace aktivního metabolitu leflunomidu cholestyraminem nebo aktivním černým uhlím, monitorování týdně, pokud je třeba, opakovat proplach
  Inhibitory integrázy
  BiktegravirKabotegravir	Indukce CYP3A4/plazmatická koncentrace ▼	Ztráta účinnosti inhibitorů integrázy, riziko rozvoje rezistence ® kontraindikace (viz bod 4.3)
  DolutegravirRaltegravir	Indukce CYP3A4 a UGT1A/AUC ▼, Cmax ▼	Ztráta účinnosti dolutegraviru a raltegraviru, nutnost zvýšení dávky
  Kontrastní látky
  Rentgenkontrastní látky(např. na vyšetření žlučníku)	Rifampicin může zpomalovat vylučování rentgenovýchkontrastních látek žlučí	Vyšetření provádět před ranním podáním přípravkuEREMFAT i.v. 300 mg/600mg
  Hypolipidemika
  Fluvastatin	Indukce CYP3A4/ metabolismus fluvastatinu je rifampicinem zrychlen,Cmac fluvastatinu (o 59 %) ▼	Možná ztráta účinku fluvastatinu, pečlivémonitorování, případná nutnostzvýšení dávky fluvastatinu
  Simvastatin	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatická koncentrace a biologická dostupnostsimvastatinu jsou rifampicinem	Současné užívání se nedoporučuje, pravděpodobná ztráta účinku simvastatinu, při

  	snížené, Cmax (o 90 %) ▼, AUC (o 87 %) ▼	léčbě: pečlivé monitorování,nutnost úpravy dávky
  Pravastatin	Indukce P-gp/orální biologická dostupnostpravastatinu může být uněkterých pacientů rifampicinemsnížena	Možná ztráta účinku pravas-tatinu, pečlivé monitorování, případná nutnost zvýšení dávky pravastatinu
  Atorvastatin	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatická koncentrace a biologická dostupnostatorvastatinu jsou rifampicinemsnížené, AUC (o 78 %) ▼	Možná ztráta účinku atorvastatinu, pečlivémonitorování, ke sníženíinterakcí se doporučuje stejný čas podáníEREMFAT i.v. 300 mg/600mga atorvastatinu
  Ezetimib	Indukce P-gp/účinek ezetimibu může být rifampicinem snížen	Možná ztráta účinku ezetimibu, pečlivé monitorování
  Neuroleptika
  KlozapinKvetiapin	Indukce CYP3A4 a P-gp/rifampicin snižuje plazmatickou koncentraci klozapinu a kvetiapinu	Možná ztráta účinku klozapinu a kvetiapinu; nutnost pečlivého monitorování neurologickéhostavu, stanovení hladinklozapinu a kvetiapinu v séru je doporučeno, případná nutnost zvýšení dávky klozapinu akvetiapinu
  Haloperidol	Indukce CYP3A4 a P-gp/ rifampicin urychluje metabolismus haloperidolu	Možná ztráta účinku halope-ridolu; častý monitoring neurologického stavu, případnáúprava dávky haloperidolu
  Risperidon	Indukce CYP3A4 a P-gp/ plazmatická koncentracerisperidonu ▼, AUC (o 72 %)▼, Cmax (o 50 %) ▼	Možná ztráta účinku risperidonu, pečlivé monitorování nutné
  Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
  Etravirin	Indukce CYP3A4/nebylo zkoumáno	Schváleno pouze v kombinaci s kontraindikovanými inhibitory proteáz —> kontraindikováno(viz bod 4.3)
  DoravirinNevirapinRilpivirin	Indukce CYP3A4/plazmatické koncentrace a AUC NNRTI snížené	Nekompenzovatelná ztráta účinnosti inhibitorů reverzní transkriptázy —> kontraindikováno (viz bod 4.3)

  Efavirenz	Indukce CYP3A4/rifampicin snižuje Cmax a AUC efavirenzu,	Zvýšené riziko poškození jater, případné zvýšení dávkyefavirenzu; pečlivé monitorování hladiny efavirenzu, nutná kontrolajaterních funkcí před a běhemléčby
  Inhibitory nestrukturálních proteinů 5A
  ElbasvirLedipasvir Ombitasvir Pibrentasvir Velpatasvir	Indukce CYP3A4 a P-gp/Cmax a AUC inhibitorů nestrukturálních proteinů 5A jsou rifampicinem snížené	Ztráta účinku® kontraindikace (viz bod 4.3)
  Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)
  Abakavir	Indukce CYP3A4 a P-gp/plazmatická koncentraceabakaviru může být rifampicinem lehce snížená	Klinická relevance neznámá
  Tenofovir-alafenamid	Indukce P-gp/AUC tenofovir-alafenamidu▼	Případná úprava dávkytenofovir-alafenamidu
  Zidovudin	Indukce CYP3A4 a P-gp/Cmax zidovudinu (o 43 %) ▼ a AUC zidovudinu (o 47 %) ▼	Pečlivé monitorování účinkuzidovudinu vyžadováno, možná ztráta účinnosti; pokud jezidovudin užíván v rámci fungování režimuantiretrovirové terapie, úprava dávky často není nutná; rozhodnutí by měl provést HIVspecialista
  Inhibitory polymerázy
  Dasabuvir	Indukce CYP3A4/ silně sníženáplazmatická koncentrace dasabuviru	Ztráta účinku dasabuviru® kontraindikace (viz bod 4.3)
  Sofosbuvir	Indukce P-gp/silně snížená plazmatickákoncentrace sofosbuviru	Ztráta účinku sofosbuviru® kontraindikace (viz bod 4.3)
  Antagonisté opioidů
  Naltrexon	Indukce CYP3A4 a P-gp/	Současné podávání se nedoporučuje, zvýšené riziko poškození jater, nutnostkontroly jaterních enzymů
  Léky proti osteoporóze

  Cinakalcet	Indukce CYP3A4/ metabolismuscinakalcetu může být zrychlen	Možná ztráta účinkucinakalcetu, případná nutnostúpravy dávky cinakalcetu
  Farmakokinetické boostery
  Kobicistat	Indukce CYP3A4/ plazmatickákoncentrace ▼	Ztráta účinku Kobicistatu® kontraindikace (viz bod 4.3)
  Inhibitory fosfodiesterázy-4
  Roflumilast	Indukce CYP3A4/rifampicin snižuje Cmax a AUC roflumilastu a N-oxidu roflumilastu	Současné užívání se z důvodu silné interakce s rifampicinem nedoporučuje, v případěpotřeby pečlivé monitorování, případná úprava dávkyroflumilastu
  Inhibitory proteáz
  Atazanavir DarunavirFosamprenavir Glekaprevir GrazoprevirIndinavir Lopinavir Ritonavir Sachinavir TipranavirVoxilaprevir	Indukce CYP3A4/rifampicin snižuje biologickou dostupnost (AUC) inhibitorů proteáz je ▼	Nekompenzovatelná ztráta účinnosti inhibitorů proteáz—> kontraindikováno(viz bod 4.3)
  Inhibitory proteinkinázy
  Regorafenib	Indukce CYP3A4 a P-gp/plazmatická koncentrace ▼,metabolizace na aktivnímetabolity▲	Účinek na účinnost neznámý
  Ruxolitinib	Indukce CYP3A4/rifampicin snižuje Cmax a AUC ruxolitinibu o 52 % resp. 71 %	Pečlivé monitorování a titracedávky ruxolitinibu
  Selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM)
  Tamoxifen	Indukce CYP3A4 a P-gp/rifampicin snižuje Cmax a AUC tamoxifenu o 55 %, resp. 86 %	Současné užívání se nedoporučuje, pečlivé monitorování, případná nutnostúpravy dávky tamoxifenu
  Toremifen	Indukce CYP3A4 a P-gp/rifampicin snižuje Cmax a AUC toremifenu o 55 %, resp. 87 %	Současné užívání se nedoporučuje, je nutné pečlivé monitorování, pravidelnákontrola elektrolytů, krevního

  		obrazu a jaterních enzymů, případná nutnost úpravy dávkytoremifenu
  Inhibitory agregace trombocytů
  Klopidogrel	Indukce CYP3A4 a P-gp/rifampicin způsobuje zesílenou aktivaci a účinek klopidogrelu	Pečlivé monitorování nutné, antikoagulační efektklopidogrelu se zvyšuje,zvýšený sklon ke krvácení
  Trankvilizéry
  Benzodiazepiny (např. dia-zepam, midazolam,triazolam)	Indukce CYP3A4/ metabolismusbenzodiazepinů může býtrifampicinem zrychlen	Pečlivé monitorování, případnánutnost úpravy dávky benzodiazepinů
  Buspiron	Indukce CYP3A4/ plazmatická koncentrace a t1/2 buspironu ▼	Anxiolytický efekt buspironu může být snížen, pečlivé monitorování, případná úpravadávky buspironu
  Urikosurika
  Probenecid-rifampicin	Probenecid může u některých pacientů zvýšit plazmatickoukoncentraci rifampicinu	Zvýšené riziko poškození jater,monitorování hodnot jaterních funkcí
  Vitamíny
  Vitamín D	Indukce CYP3A4/rifampicin snižuje plazmatickoukoncentraci vitamínu D	Symptomatické onemocnění kostí lze očekávat pouze po dlouhodobém podávánírifampicinu (> 1 rok); vpřípadě suplementace vitamínu D se požaduje monitorováníhladiny sérového kalcia, hladiny fosfátů v séru arenálních funkcí; případnánutnost úpravy dávky vitamínu D
  Cytostatika
  Bendamustin	Indukce CYP3A4 a P-gp/rifampicin snižuje plazmatickou hladinu bendamustinu, zatímco plazmatické hladiny aktivních metabolitů bendamustinurifampicin zvyšuje	Pečlivé monitorování nutné, zvýšené koncentrace metabolitů bendamustinu mohou změnit účinekbendamustinu a zvýšit riziko nežádoucích účinků
  Bexaroten	Indukce CYP3A4/ plazmatická koncentrace bexarotenu může býtrifampicinem snížena	Motitorování nutné

  Klofarabin	Indukce CYP3A4 a P-gp/	Současné užívání se nedoporučuje, zvýšené riziko poškození jater, nutné pečlivémonitorování jaterních funkcí
  Gefitinib	Indukce CYP3A4 a P-gp/rifampicin urychluje metabolismus gefitinibu	Pečlivé monitorování, případnánutnost úpravy dávky gefitinibu
  Imatinib	Indukce CYP3A4 a P-gp/rifampicin snižuje AUC a Cmaximatinibu o 74 %, resp. 54 %	Současné užívání senedoporučuje, ztráta účinku imatinibu pravděpodobná
  Irinotekan	Indukce CYP3A4 a P-gp/rifampicin urychluje eliminaci irinotekanu,AUC irinotekanu (aktivnímetabolity) ▼	Možná ztráta účinku irinote-kanu, případná nutnost úpravy dávky irinotekanu
  Methotrexat	Indukce CYP3A4 a P-gp/	Současné užívání se nedoporučuje, zvýšené riziko poškození jater, nutnostkontroly funkce jater
  Pazopanib	Indukce CYP3A4 a P-gp/ rifampicin urychluje metabolismus pazopanibu	Současné užívání se nedoporučuje, možná ztráta účinku pazopanibu
  Thioguanin	Indukce CYP3A4 a P-gp/	Současné užívání se nedoporučuje, zvýšené riziko poškození jater, nutnostkontroly funkce jater

Ženy s plodném věku/antikoncepce:

spolehlivá antikoncepce (viz body 4.4 a 4.5).

Těhotenství:

Rifampicin prochází placentou, koncentrace u plodu dosahují přibližně 12–33 % koncentrace v mateřské krvi. Kvůli opožděné eliminaci mohou být v plodové vodě tekutině přítomny vyšší koncentrace než v mateřské krvi.

Informace v literatuře týkající se teratogenity u člověka jsou rozporuplné. Stanovení teratogenního rizika dále komplikuje fakt, že rifampicin se většinou používá v kombinaci s jinými antituberkulotiky. Dosud bylo zdokumentováno 14 případů malformace u 117 párů matka-dítě exponovaných v prvních 4 měsících gravidity. U novorozenců byla pozorována zvýšená incidence hypoprotrombinémie či krvácivých tendencí. Ve studiích na zvířatech byla zjištěna reprodukční toxicita (viz bod 5.3).

V případě již přítomné gravidity smí být rifampicin předepsán v prvním trimestru pouze v absolutně nutných případech, protože nelze vyloučit zvýšení rizika malformací. Ve druhém a třetím trimestru smí být rifampicin užíván pouze po pečlivém zvážení poměru benefit/riziko.

Pokud se rifampicin podává v posledních týdnech gravidity, může to vést ke zvýšení krvácivé diatézy

u matky a novorozence (viz bod 4.4).

Nicméně léčba aktivní tuberkulózy rifampicinem v těhotenství je v zásadě možná. Pacientka však musí být informována, že po užívání rifampicinu během časné fáze těhotenství nelze s absolutní jistotou vyloučit riziko vzniku malformace.

Pokud k otěhotnění dojde během léčby rifampicinem, není třeba indukovat potrat.

Kojení:

Rifampicin je vylučován do mateřského mléka, ale předpokládá se, že jeho koncentrace, které vstřebá kojenec, jsou příliš nízké na to, aby vyvolaly nežádoucí účinky u kojence.

Nicméně by měl být přípravek EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg používán během kojení pouze po pečlivém vyhodnocení poměru prospěchu a rizika.

Fertilita:

Fertilita u potkanů nebyla po léčbě rifampicinem ovlivněna.

Kvůli nežádoucím reakcím, které se mohou možná vyskytnout (viz bod 4.8) může tento přípravek, i když je používán dle návodu, změnit schopnost pohotové reakce v takovém rozsahu, že schopnost řídit a obsluhovat stroje či pracovat bez zajištění pevnou oporou je narušena. To platí zejména v kombinaci s alkoholem.

Jako nejčastější nežádoucí reakce na léčbu rifampicinem je popisována změna jaterních testů (zejména zvýšení aktivity transamináz), což obvykle není klinicky relevantní a odeznívá s pokračující léčbou. Avšak ve velmi vzácných případech se může vyskytnout také symptomatická hepatitida, která může mít v některých případech smrtelný průběh.

Dalšími častými nežádoucími účinky léčby rifampicinem jsou hypersenzitivní reakce

a gastrointestinální obtíže.

V místě aplikace infuze může při parenterálnímu podávání přípravku EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg dojít k iritaci žíly, zejména při dlouhodobém podávání infuzního roztoku.

as horečkou, slabostí, bolestmi svalů a kloubů a výskytem antinukleárních protilátek

bve spojení s intermitentním nebo po nepravidelném podávání rifampicinu, příznaky podobné „lupus-like“

syndromu (viz také bod 4.4)

c pozorovaná v souvislosti s kombinovanou léčbou antituberkulotiky s rifampicinem a dalšími látkami; reakce nebylo možné připsat s jistotou jedné z účinných látek

d v důsledku ovlivnění metabolismus steroidních hormonů rifampicinem

e způsobené vlastní barvou rifampicinu a neškodné (viz také bod 4.4)

f většinou přechodný jev

g při podávání během posledních týdnů těhotenství (viz také body 4.4 a 4.6)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Po akutním předávkování byly hlášeny následující příznaky:

• nauzea, zvracení (zbarvení žaludečního obsahu), svědění, bolest v celém břiše, cholestáza

• kůže, skléra a sliznice mohou vykazovat žluto-oranžové zbarvení

• mohou být zbarveny další exkrementy (moč, stolice)

• extrémní předávkování může vést k neklidu, dušnosti, tachykardii, generalizovaným křečím a zástavě dýchání a oběhu.

  Léčba intoxikace

  Po podání pravděpodobně toxických dávek nebo po perorálním podání pravděpodobně toxických dávek (např. v případě nesprávného podání) přípravku EREMFAT i.v. 300 mg / 600 mg musí být ihned náležitě zajištěna vhodným způsobem eliminace léčivého přípravku (např. výplachem žaludku, podáním aktivního uhlí). Další léčba je symptomatická. Monitorování funkce jater a krevního obrazu je nezbytné (viz bod 4.4).

  Hemodialýzou ani peritoneální dialýzou se nedosáhne významného snížení sérových koncentrací

  rifampicinu.

  Pokud je třeba, musí být zahájena celková podpůrná opatření k zachování vitálních funkcí. Je nutno zvážit navázání kontaktu s toxikologickým pracovištěm