DIFICLIR 40MG/ML Granule pro perorální suspenzi
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - DIFICLIR 40MG/ML
DIFICLIR ve formě potahovaných tablet je u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 12,5 kg indikován k léčbě infekcí vyvolaných bakterií Clostridium difficile (CDI), též známých jako průjem související s C. difficile (CDAD) (viz body 4.2 a 5.1).
Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení pro správné užívání antibakteriálních látek.
Dávkování
Dospělí pacienti
Obvyklé dávkování
Doporučená dávka je 200 mg (jedna tableta) podaná dvakrát denně (každých 12 hodin) po dobu 10 dní
(viz bod 5.1).
DIFICLIR 40 mg/ml granule pro perorální suspenzi lze použít pro dospělé pacienty, kteří mají potíže
s polykáním tablet.
Prodloužené pulzní dávkování
Fidaxomicin ve formě 200mg tablet se podáváí dvakrát denně 1. – 5. den (6. den se tableta neužívá) a poté jednou denně obden od 7. do 25. dne (viz bod 5.1).
Pokud pacient zapomněl užít dávku, vynechanou dávku je třeba užít co nejdříve, nebo pokud je již téměř čas na další dávku, tableta se úplně vynechá.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávky. Z důvodu omezených klinických údajů u této populace má být fidaxomicin
užíván s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Není nutná úprava dávky. Z důvodu omezených klinických údajů u této populace má být fidaxomicin
užíván s opatrností u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Doporučená dávka pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností alespoň 12,5 kg je 200 mg podávaných dvakrát denně (jednou za 12 hodin) po dobu 10 dní ve formě potahovaných tablet nebo granulí pro perorální suspenzi.
U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 12,5 kg je doporučená dávka redukovaná. Viz souhrn údajů o přípravku pro DIFICLIR 40 mg/ml granule pro perorální suspenzi.
Způsob podání
DIFICLIR je určen k perorálnímu podání. Potahované tablety se užívají celé, zapíjejí se vodou. Lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivní reakce
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně závažného angioedému (viz bod 4.8). Pokud se vyskytnou závažné alergické reakce během léčby fidaxomicinem, podávání přípravku má být přerušeno a mají být učiněna příslušná opatření.
Někteří pacienti s hypersenzitivními reakcemi hlásili výskyt alergie na makrolidy v anamnéze. Fidaxomicin má být užíván s opatrností u pacientů se známou alergií na makrolidy.
Porucha funkce ledvin a jater
Z důvodu omezených klinických údajů má být fidaxomicin užíván s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
Pseudomembranózní kolitida, fulminantní nebo život ohrožující CDI
Z důvodu omezených klinických údajů má být fidaxomicin používán s opatrností u pacientů
s pseudomembranózní kolitidou, fulminantní nebo život ohrožující CDI.
Současné podávání silných inhibitorů P-glykoproteinu
Nedoporučuje se současné podávání silných inhibitorů P-glykoproteinu, jako jsou cyklosporin, ketokonazol, erythromycin, klarithromycin, verapamil, dronedaron a amiodaron (viz body 4.5 a 5.2). V případě, že fidaxomicin je podáván současně se silnými inhibitory P-glykoproteinu, je třeba opatrnost.
Pediatrická populace
Pouze 1 pediatrický pacient ve věku méně než 6 měsíců užíval fidaxomicin v klinických studiích.
Proto pacienti ve věku méně než 6 měsíců mají být léčeni s opatrností.
Z důvodu vysokého výskytu asymptomatické kolonizace se nedoporučuje testovat děti mladší než 1
rok na kolonizaci t bakterií C. difficile nebo přítomnost toxinů, pokud není přítomen závažný průjem u
dětí s rizikovými faktory stázy, jako Hirsprungova choroba, operovaná anální atrezie nebo závažná porucha motility. Vždy se mají hledat alternativní etiologie a enterokolitida způsobená bakterií C. difficile má být prokázána.
Účinek P-gp inhibitorů na fidaxomicin
Fidaxomicin je substrátem P-gp. Souběžné podávání jednotlivých dávek inhibitoru P –gp cyklosporinu A a fidaxomicinu u zdravých dobrovolníků vedlo k 4násobnému zvýšení Cmax a 2násobnému zvýšení AUC fidaxomicinu a 9,5násobnému zvýšení Cmax a 4násobnému zvýšení AUC hlavního aktivního metabolitu OP-1118. Vzhledem k tomu, že klinický význam tohoto zvýšení expozice je nejasný, nedoporučuje se současné podávání silných inhibitorů P-gp, jako jsou cyklosporin, ketokonazol, erythromycin, klarithromycin, verapamil, dronedaron a amiodaron (viz body 4.4 a 5.2).
Účinek fidaxomicinu na substráty P-gp
Fidaxomicin může být mírným až středně silným inhibitorem intestinálního P-gp.
Fidaxomicin (200 mg dvakrát denně) měl slabý, ale ne klinicky významný účinek na expozici digoxinu. Ovšem nelze vyloučit větší účinek na substráty P-gp s nižší bioavailabilitou, které jsou citlivější vůči intestinální inhibici P-gp, jako je například dabigatran-etexilát.
Účinek fidaxomicinu na jiné transportéry
Fidaxomicin nemá klinicky významný účinek na expozici rosuvastatinu, substrátu pro transportéry OATP2B1 a BCRP. Souběžné podávání 200 mg fidaxomicinu dvakrát denně a jedné dávky 10 mg rosuvastatinu zdravým jedincům nemá klinicky významný vliv na AUCinf rosuvastatinu.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o používání fidaxomicinu u těhotných žen. Studie na zvířatech neprokázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky týkající se reprodukční toxicity. Jako preventivní opatření je vhodnější se vyhnout užívání fidaxomicinu během těhotenství.
Kojení
Není známo, zda jsou fidaxomicin a jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. I když se žádné účinky na kojené novorozence/kojené děti neočekávají, protože systémová expozice fidaxomicinu je nízká, riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Musí být učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu fidaxomicinem, se zvážením přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu.
Fertilita
Při hodnocení u potkanů neměl fidaxomicin žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
DIFICLIR nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou zvracení (1,2 %), nauzea (2,7 %) a zácpa (1,2%).
Souhrnná tabulka nežádoucích účinků
Tabulka 1 zobrazuje nežádoucí účinky spojené s podáváním fidaxomicinu dvakrát denně při léčbě infekce bakterií C. difficile, hlášené nejméně u dvou pacientů a uváděné podle tříd orgánových systémů.
Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥ 1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
| Třída orgánových systémů dleMedDRA | Časté | Méně časté | Není známo |
| Poruchy imunitníhosystému | vyrážka,pruritus | hypersenzitivní reakce(angioedém, dyspnoe) | |
| Poruchy metabolismua výživy | snížená chuť k jídlu | ||
| Poruchy nervového systému | závratě,bolest hlavy, dysgeuzie | ||
| Gastrointestinální poruchy | zvracení, nauzea,zácpa | břišní distenze,flatulence, sucho v ústech |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Akutní hypersenzitivní reakce, jako jsou angioedém a dyspnoe, byly hlášeny po uvedení na trh (viz
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnostfidaxomicinu byly hodnoceny u 136 pacientů ve věku od narození do méně než 18 let. Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou očekávány stejné jako u dospělých. Kromě nežádoucích účinků zobrazených v tabulce 1 byly hlášeny dva případy urtikarie.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - DIFICLIR 40MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: antidiaroika, střevní protizánětlivá a protiinfekční léčiva, antibiotika ATC kód: A07AA12
Mechanismus účinku
Fidaxomicin je antibiotikum patřící do třídy makrocyklických antibakteriálních látek.
Fidaxomicin je baktericidní a inhibuje syntézu RNA bakteriální RNA-polymerázou. Interferuje
s RNA-polymerázou na odlišném místě než rifamyciny. K inhibici klostridiální RNA-polymerázy dochází při koncentraci 20násobně nižší než u enzymu bakterie E. coli (1 μM oproti 20 μM), což částečně vysvětluje významnou specificitu působení fidaxomicinu. Bylo prokázáno, že fidaxomicin in vitro inhibuje tvorbu spór bakterií C. difficile.
Farmakokinetické/farmakodynamické (PK/PD) vztahy
Fidaxomicin je lokálně působící lék. Protože se jedná o lokální lék, nelze stanovit systémové farmakokinetické/farmakodynamické vztahy, avšak in vitro údaje ukazují, že fidaxomicin má
v závislosti na čase baktericidní účinek a naznačují, že čas, po který je překročena MIC, může být
parametrem nejvíce vypovídajícím o klinické účinnosti. Hraniční hodnoty
Fidaxomicin je lokálně působící lék, který nelze použít k léčbě systémových infekcí; proto stanovení
klinické hraniční hodnoty není relevantní. Epidemiologická hraniční hodnota u fidaxomicinu a
C. difficile, která rozlišuje populaci divokého typu (wild-type) od izolátů se získanými rysy rezistence, je ≥ 1,0 mg/l.
Antimikrobiální spektrum
Fidaxomicin je antimikrobiální lék s úzkým spektrem a baktericidní aktivitou proti bakteriím
C. difficile. Fidaxomicin má MIC90 0,25 mg/l proti C. difficile a jeho hlavní metabolit, OP-1118, má MIC90 8 mg/l. Gramnegativní organismy nejsou ze své podstaty citlivé na fidaxomicin.
Účinek na střevní flóru
Studie prokázaly, že léčba fidaxomicinem neměla vliv na koncentraci bakteroidů nebo jiných hlavních
složek mikroflóry ve stolici pacientů s CDI. Mechanismus rezistence
Nejsou známy žádné přenositelné elementy, které propůjčují rezistenci na fidaxomicin. Rovněž nebyla objevena žádná zkřížená rezistence s jinou třídou antibiotik, včetně beta-laktamů, makrolidů, metronidazolu, chinolonů, rifampicinu a vankomycinu. Se sníženou citlivostí na fidaxomicin jsou spojeny specifické mutace RNA polymerázy.
Klinická účinnost u dospělých
Účinnost fidaxomicinu byla hodnocena ve dvou pivotních, randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze 3 (studie 003 a 004). Fidaxomicin byl srovnáván s perorálně podávaným vankomycinem. Primárním cílovým parametrem bylo klinické vyléčení hodnocené po 12 dnech.
V obou studiích byla prokázána noninferiorita fidaxomicinu ve srovnání s vankomycinem (viz tabulka 2).
Tabulka 2 Kombinované výsledky studií 003 a 004
| Dle protokolu (PP) | Fidaxomicin (200 mg 2x denně podobu 10 dnů) | Vankomycin(125 mg 4x denně po dobu 10 dnů) | 95% interval spolehlivosti* |
| Klinická léčba | 91,9%(442/481 patients) | 90,2%(467/518 patients) | (-1,8; 5,3) |
| Modifikovaný záměr léčit (mITT) | Fidaxomicin (200 mg 2x denně) | Vankomycin(125 mg 4x denně) | 95% intervalspolehlivosti* |
| Klinická léčba | 87,9%(474/539 pacientů) | 86,2%(488/566 pacientů) | (-2,3; 5,7) |
*pro rozdíly v léčbě
Míra rekurence během 30 dnů po léčbě byla hodnocena jako sekundární cílový parametr. Míra rekurence (včetně relapsů) byla významně nižší u fidaxomicinu (14,1 % vs. 26,0 % s 95% CI [- 16,8 %; -6,8 %]), nicméně tyto studie nebyly prospektivně navrženy tak, aby prokázaly prevenci reinfekce novým kmen.
Popis populace pacientů v pivotních klinických studiích u dospělých
Ve dvou klinických studiích u pacientů s CDI 47,9 % (479/999) z těchto pacientů (populace podle protokolu) bylo ve věku ≥ 65 let a 27,5 % (275/999) pacientů bylo během období studie léčeno současně antibiotiky. Dvacet čtyři procent pacientů v těchto studiích splňovalo na počátku nejméně jedno z následujících tří kritérií hodnocení závažnosti: tělesná teplota > 38,5 °C, počet leukocytů > 15 000, nebo hladina kreatininu ≥ 1,5 mg/dl; Pacienti s fulminantní kolitidou a pacienti s více epizodami (definovanými jako více než jedna epizoda za poslední 3 měsíce) CDI byli z těchto studií vyloučeni.
Studie s prodlouženým pulzním dávkováním fidaxomicinu (EXTEND)
EXTEND byla randomizovaná, otevřená studie, která srovnávala prodloužené pulzní dávkování fidaxomicinu s perorálně podávaným vankomycinem. Primárním cílovým parametrem bylo trvalé klinické vyléčení 30 dnů po ukončení léčby (55. den pro fidaxomicin, 40. den pro vankomycin). Trvalé klinické vyléčení 30 dní po ukončení léčby bylo významně vyšší u fidaxomicinu oproti vankomycinu (viz tabulka 3).
Tabulka 3 Výsledky studie EXTEND
| Modifikovaný záměr léčit(mITT) | Fidaxomicin (200 mg 2x denně podobu 5 dnů, pak 200 mg obden) | Vankomycin(125 mg 4x denně po dobu 10 dnů) | 95% interval spolehlivosti* |
| Klinické vyléčení 30 dnů po ukončení léčby | 70,1%(124/177 pacientů) | 59,2%(106/179 pacientů) | (1,0; 20,7) |
*pro rozdíly v léčbě
Popis populace pacientů ve studii dávkování s prodlouženým pulzním dávkováním fidaxomicinu Studie byla provedena s dospělými ve věku 60 let a staršími. Medián věku pacientů byl 75. 72 % (257/356) dostávalo během posledních 90 dnů jiná antibiotika. 36,5 % mělo těžkou infekci.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fidaxomicinu u pediatrických pacientů od narození do věku méně než 18 let byly zkoumány v multicentrické, pro zkoušejícího zaslepené, randomizované studie s paralelní skupinou, kde bylo 148 pacientů randomizováno buď do skupiny s fidaxomicinem nebo vankomycinem v poměru 2:1. Celkem 30, 49, 40 a 29 pacientů bylo randomizováno do věkových
skupin od narození do 2 let, 2 až < 6 let, 6 až < 12 let, resp. 12 až < 18 let. Potvrzená klinická odezva 2 dny po ukončení léčby byla obdobná mezi skupinou s fidaxomicinem a vankomycinem (77,6% oproti 70,5% s bodovým rozdílem 7,5% a 95% intervalem spolehlivosti pro rozdíl [-7,4%- 23,9%]). Míra rekurence 30 dní po ukončení léčby byla početně nižší u skupiny s fidaxomicinem (11,8% oproti
29,0%), ale rozdíl není statisticky významný (bodový rozdíl -15,8% a 95% interval spolehlivosti pro rozdíl [-34,5%- 0,5%]). Obě léčby měly podobný bezpečnostní profil.
Absorpce
Biologická dostupnost u člověka není známa. U zdravých dospělých jedinců je Cmax přibližně
9,88 ng/ml a AUC0-t je 69,5 ng-h/ml po podání 200 mg fidaxomicinu, s Tmax 1,75 hodiny. U pacientů s CDI mají průměrné maximální plazmatické hladiny fidaxomicinu a jeho hlavního metabolitu OP- 1118 tendenci být 2 až 6krát vyšší než u zdravých dospělých jedinců. Po podání 200 mg fidaxomicinu každých 12 hodin po dobu 10 dní došlo k velmi omezené akumulaci fidaxomicinu nebo OP-1118
v plazmě.
Cmax pro fidaxomicin a OP-1118 byly o 22 %, respektive 33 % nižší po podání tučného jídla
v porovnání s podáním nalačno, rozsah expozice (AUC0-t) byl však ekvivalentní.
Fidaxomicin a metabolit OP-1118 jsou substráty P-gp.
Studie in vitro ukázaly, že fidaxomicin a metabolity OP-1118 jsou inhibitory transportérů BCRP,
MRP2 a OATP2B1, ale nebyly shledány jako jejich substráty.
V podmínkách klinického užívání nemá fidaxomicin klinicky významný účinek na expozici rosuvastatinu, substrátu pro transportéry OATP2B1 a BCRP (viz bod 4.5). Klinický význam inhibice MRP2 není doposud znám.
Distribuce
Objem distribuce u člověka není znám, z důvodu velmi omezené absorpce fidaxomicinu. Biotransformace
Vzhledem k nízkým hladinám systémové absorpce fidaxomicinu nebyly provedeny žádné rozsáhlé analýzy metabolitů v plazmě. Hlavní metabolit, OP-1118, se tvoří prostřednictvím hydrolýzy isobutyrylesteru. Studie metabolismu in vitro ukázaly, že tvorba OP-1118 není závislá na enzymech CYP450. Tento metabolit rovněž vykazuje antimikrobiální účinek (viz bod 5.1).
Fidaxomicin neindikuje ani neinhibuje enzymy CYP450 in vitro.
Eliminace
Po jednorázové dávce 200 mg fidaxomicinu byla většina podané dávky (přes 92 %) objevena ve stolici jako fidaxomicin nebo jeho metabolit OP-1118 (66 %). Hlavní eliminační cesty systémově dostupného fidaxomicinu dosud nebyly popsány. Eliminace močí je zanedbatelná (< 1 %). V lidské moči byly zaznamenány pouze velmi nízké hladiny OP-1118 a žádný fidaxomicin. Poločas eliminace fidaxomicinu je přibližně 8–10 hod.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Plazmatické hladiny se zdají být zvýšeny u starších pacientů (věk ≥ 65 let). Hladiny fidaxomicinu a OP-1118 byly přibližně 2krát vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let v porovnání s pacienty < 65 let. Tento rozdíl není považován za klinicky relevantní.
Pediatrická populace
Po podání potahovaných tablet byly průměrné (SD) hladiny v plazmě u pediatrických pacientů od 6 do méně než 18 let 48,53 (69,85) ng/ml resp. 143,63 (286,31) pro fidaxomicin resp. jeho hlavní metabolit OP-1118 1 až 5 hodin po podání dávky.
Zánětlivé střevní onemocnění
Údaje z otevřené jednoramenné studie u dospělých pacientů s CDI s konkomitantním zánětlivým střevním onemocněním (IBD) neukázaly žádný velký rozdíl v plazmatických koncentracích fidaxomicinu ani jeho hlavního metabolitu OP-1118 u pacientů s IBD ve srovnání s pacienty bez IBD v jiných studiích. Maximální výše hladiny fidaxomicinu a OP-1118 v plazmě u pacientů s CDI
s konkomitantním IBD byly v rozsahu úrovní zjištěných u pacientů s CDI bez IBD.
Porucha funkce jater
Omezené údaje u dospělých pacientů anamnézou aktivní chronické cirhózy jater ve studiích fáze 3 ukázaly, že medián plazmatických hodnot fidaxomicinu a OP-1118 mohou být přibližně 2 a 3krát vyšší než u pacientů bez cirhózy.
Porucha funkce ledvin
Omezené údaje u dospělých pacientů naznačují, že není žádný velký rozdíl v plazmatické koncentraci fidaxomicinu nebo OP-1118 mezi pacienty se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu
< 50 ml/min) a pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu ≥ 50 ml/min).
Pohlaví, tělesná hmotnost a rasa
Omezené údaje u dospělých pacientů naznačují, že pohlaví, tělesná hmotnost a rasa nemají žádný
velký vliv na koncentraci fidamoxicinu nebo OP-1118 v plazmě.
Farmaceutické údaje - DIFICLIR 40MG/ML
Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý kukuřičný škrob Hyprolosa Butylhydroxytoluen
Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety: Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171) Mastek
Makrogol Sójový lecithin
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
100 × 1 potahovaná tableta v jednodávkových Al/Al perforovaných blistrech 20 × 1 potahovaná tableta v jednodávkových Al/Al perforovaných blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.