RETSEVMO 40MG Tvrdá tobolka

Přípravek Retsevmo je indikován v monoterapii k léčbě dospělých s:

• pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) s pozitivitou RET fúze, kteří nebyli dříve léčeni RET inhibitorem. Výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2.

  Přípravek Retsevmo je indikován v monoterapii k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku

  2 let a starších s:

• pokročilým karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze, kteří nereagují na léčbu radioaktivním jódem (pokud je léčba radioaktivním jódem vhodná). Výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2.

• pokročilým medulárním karcinomem štítné žlázy (medullary thyroid cancer, MTC) s mutací

  RET. Výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2.

• pokročilými solidními nádory s pozitivitou RET fúze, kdy možnosti léčby necílící na RET poskytují omezený klinický přínos nebo byly vyčerpány (viz body 4.4 a 5.1). Výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2.

Je třeba, aby léčbu přípravkem Retsevmo zahájili a dohlíželi na ni lékaři se zkušenostmi s protinádorovou léčbou.

Výběr pacientů

Před zahájením léčby přípravkem Retsevmo je přítomnost mutace (MTC) nebo fúze genu RET (všechny ostatní typy nádorů) třeba vyhodnotit IVD testem s označením CE pro odpovídající zamýšlený účel. Pokud není IVD test s označením CE dostupný, k vyhodnocení má být použit jiný alternativní validovaný test.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Retsevmo pro pacienty ve věku 12 let a starší odvozená od tělesné hmotnosti je:

• u méně než 50 kg: 120 mg dvakrát denně.

• u 50 kg a více: 160 mg dvakrát denně.

Doporučená dávka přípravku Retsevmo pro pediatrické pacienty ve věku od 2 let do méně než 12 let je stanovena na základě následujících kategorií tělesného povrchu (BSA) (tabulka 1):

Přípravek Retsevmo se nedoporučuje u pediatrických pacientů s tělesným povrchem menším než 0,45 m².

Pro pediatrické pacienty, kteří nejsou schopni polykat tobolky, jsou dostupné tablety (viz souhrn údajů o přípravku – SmPC pro tablety).

Pacienty je třeba poučit, že pokud vyzvrací nebo vynechají dávku přípravku, mají další dávku užít

v plánovanou dobu a nemají užívat dávku navíc.

Léčba má pokračovat do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Pokud je selperkatinib podáván současně se silným inhibitorem CYP3A, je třeba snížit aktuální dávku selperkatinibu o 50 %. Pokud je podávání inhibitoru CYP3A ukončeno, je třeba dávku selperkatinibu zvýšit (po 3–5 poločasech inhibitoru) na dávku, která byla podávána před zahájením léčby inhibitorem.

Úpravy dávky

Zvládání některých nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení podávání přípravku a/nebo snížení dávky. Modifikace dávky přípravku Retsevmo jsou shrnuty v tabulce 2 a tabulce 3.

*U pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat tři po sobě jdoucí snížení dávky, podávání selperkatinibu trvale ukončete.

Úpravy dávky u pediatrických pacientů v případě nežádoucích účinků mají být stanoveny na základě aktuální dávky a postupného přístupu ke změnám dávkových úrovní, jak je popsáno pro dospělé u níže uvedených nežádoucích účinků (tabulka 3), není-li uvedeno jinak.

• Pozastavte podávání, dokud se toxicita nezmírní na výchozí hodnotu (viz body 4.4 a 4.8). Začněte znovu podávat v dávce snížené o dvě úrovně.

• Pokud je selperkatinib následně

• Pokud je selperkatinib následně

• Pokud se zvýšení ALT nebo AST

• Pozastavte podávání, dokud toxicita neodezní a začněte podávat kortikosteroidy v dávce 1 mg/kg (viz body 4.4 a 4.8). Následně znovu obnovte podávání selperkatinibu v dávce 40 mg dvakrát denně při pokračování v léčbě steroidy. V případě opětovného výskytu hypersenzitivity podávání selperkatinibu ukončete.

• Pokud je po minimálně 7 dní selperkatinib dobře snášen bez opětovného výskytu hypersenzitivity, postupně zvyšujte dávku selperkatinibu o 1 úroveň dávky za týden, dokud není dosaženo dávky podávané před vznikem hypersenzitivity. Dávku steroidů začněte snižovat poté, kdy byl selperkatinib snášen alespoň sedm dní po dosažení finální dávky.

• Pozastavte podávání dávky při QTcF intervalech >500 ms do doby, než se QTcF interval navrátí na <470 ms (nebo ≤440 ms u pacientů mladších 12 let) nebo na výchozí hodnotu (viz bod 4.4).

• Léčbu selperkatinibem znovu

• Pokud po dvou sníženích dávky přetrvává nekontrolované prodloužení QT intervalu nebo pokud má pacient známky či příznaky závažné arytmie, podávání

• Je třeba, aby byl krevní tlak pacienta před zahájením léčby pod kontrolou.

• V případě vzniku klinicky významné hypertenze je třeba podávání selperkatinibu dočasně pozastavit, dokud nebude kontrolovaná antihypertenzní léčbou. Pokud je klinicky indikováno, je třeba opět zahájit podávání na nejbližší nižší úrovni

• Pokud klinicky významnou hypertenzi není možné kontrolovat, podávání selperkatinibu je třeba

• Podávání selperkatinibu je třeba pozastavit do odeznění do

• Pokud se po úpravě dávky znovu objeví příhody stupně 3, podávání selperkatinibu trvale ukončete.

• Podávání selperkatinibu trvale ukončete.

• Přerušte podávání selperkatinibu do

• Začněte znovu podávat ve snížené dávce.

• U rekurentní IPP/pneumonitidy

• Ukončete léčbu selperkatinibem.

• Podávání selperkatinibu je třeba pozastavit do odeznění do výchozího stavu. Podávání obnovte se sníženou dávkou.

• Pokud se po úpravě dávky znovu objeví příhody stupně 4, podávání

Zvláštní populace

Starší pacienti

Není nutná žádná úprava dávky na základě věku (viz bod 5.2).

Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a mladšími nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v nežádoucích účincích vznikajících při léčbě nebo v účinnosti selperkatinibu. U pacientů ve věku ≥ 75 let nejsou dostupné dostatečné údaje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. Nejsou k dispozici žádné údaje od pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin nebo od pacientů na dialýze (bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je důležité pečlivé sledování. U pacientů, kteří mají lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchu funkce jater, není nutná žádná úprava dávky. Dospělým pacientům, kteří mají těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchu funkce jater, má být podávána dávka 80 mg selperkatinibu dvakrát denně (bod 5.2). Použití selperkatinibu nebylo hodnoceno u pacientů s poruchou funkce jater mladších 18 let. Léčba u pacientů mladších 18 let s těžkou poruchou funkce jater má být zahájena s opatrností a úprava dávkování má být založena na klinickém úsudku a individuální snášenlivosti pacientem. U pediatrických pacientů mladších 12 let s těžkou poruchou funkce jater je doporučená počáteční dávka uvedena v tabulce 4.

Pediatrická populace

Přípravek Retsevmo se nemá používat u dětí do 2 let, protože nejsou k dispozici žádné údaje.

Přípravek Retsevmo je určen k použití u pacientů ve věku 2 let a starších k léčbě MTC s mutací RET, karcinomu štítné žlázy s pozitivitou RET fúze a solidními nádory s pozitivitou RET fúze (viz body 4.4 a 5.1). U pacientů ve věku 12 let a starších je třeba dávku odvodit od jejich tělesné hmotnosti (viz

bod 4.2). U pacientů od 2 do 12 let je třeba dávku stanovit na základě jejich tělesného povrchu (viz bod 4.2). Na základě výsledků z preklinické studie (viz bod 5.3) mají být u dospívajících pacientů sledovány otevřené růstové ploténky. Na základě posouzení závažnosti jakýchkoli abnormalit růstové ploténky a individuálního zhodnocení rizik a přínosů má být zváženo přerušení léčby nebo její ukončení.

Způsob podání

Přípravek Retsevmo je určen k perorálnímu podání.

Tobolky se musí spolknout v celku (pacienti je nesmí před spolknutím otevírat, drtit ani kousat) a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Pro pediatrické pacienty, kteří nejsou schopni polykat tobolky, jsou k dispozici tablety (viz souhrn údajů o přípravku pro tablety).

Pacienti mají dávky užívat každý den přibližně ve stejnou dobu.

Pokud je přípravek Retsevmo používán současně s inhibitorem protonové pumpy, musí se užívat s jídlem (viz bod 4.5).

Přípravek Retsevmo je třeba podávat 2 hodiny před nebo 10 hodin po antagonistech H² receptoru (viz bod 4.5).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Účinnost u různých typů nádorů

Přínos selperkatinibu byl prokázán v jednoramenných studiích zahrnujících relativně malý vzorek pacientů s nádory vykazujícími genové fúze RET. Příznivé účinky selperkatinibu byly prokázány na základě míry objektivní odpovědi a délky trvání odpovědi na léčbu u omezeného počtu typů nádorů. Účinek se může kvantitativně lišit v závislosti na typu nádoru a také na dalších změnách genomu (viz bod 5.1). Z těchto důvodů má být selperkatinib používán pouze v případě, že neexistují žádné možnosti léčby, pro které by byl stanoven klinický přínos, nebo pokud byly tyto možnosti léčby vyčerpány (tj. žádné uspokojivé možnosti léčby).

Intersticiální plicní procesy (IPP)/pneumonitida

U pacientů léčených selperkatinibem byly hlášeny závažné, život ohrožující nebo fatální případy IPP/pneumonitidy (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány plicní symptomy svědčící pro intersticiální plicní proces/pneumonitidu. U pacientů, u kterých se objeví akutní nebo zhoršené respirační symptomy, které mohou naznačovat IPP (např. dyspnoe, kašel a horečka), má být podávání selperkatinibu přerušeno, pacienti mají být neprodleně vyšetřeni kvůli IPP a má u nich být zahájena vhodná léčba. Na základě závažnosti IPP/pneumonitidy má být dávkování selperkatinibu přerušeno, dávka snížena nebo trvale vysazena (viz bod 4.2).

Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)/ aspartátaminotransferázy (AST)

U pacientů užívajících selperkatinib byla pozorována zvýšení ALT stupně ≥ 3 a zvýšení AST stupně

≥ 3 (viz bod 4.8). ALT a AST je třeba sledovat před zahájením léčby selperkatinibem, jednou za 2 týdny v průběhu prvních 3 měsíců léčby, jednou za měsíc v průběhu dalších 3 měsíců léčby a dle klinické indikace. Na základě míry zvýšení hladiny ALT nebo AST může být nutné upravit dávku selperkatinibu (viz bod 4.2).

Hypertenze

U pacientů užívajících selperkatinib byla hlášena hypertenze (viz bod 4.8). Krevní tlak pacienta musí být kontrolovaný před zahájením léčby selperkatinibem, sledovaný v průběhu léčby selperkatinibem a léčený dle potřeby pomocí standardní antihypertenzní léčby. Na základě míry zvýšení krevního tlaku může být nutné upravit dávku selperkatinibu (viz bod 4.2). Pokud klinicky významnou hypertenzi není možné kontrolovat antihypertenzní léčbou, je třeba podávání selperkatinibu trvale ukončit.

Prodloužení QT intervalu

U pacientů užívajících selperkatinib bylo hlášeno prodloužení QT intervalu (viz bod 5.1). Selperkatinib je třeba používat s opatrností u pacientů s vrozeným či získaným syndromem dlouhého QT intervalu nebo jinými klinickými stavy predisponujícími k arytmiím.

Před zahájením léčby selperkatinibem je třeba, aby pacienti měli QTcF interval ≤ 470 ms (≤440 ms u pacientů mladších 12 let) a ionty v séru v normálním rozmezí hodnot. U všech pacientů je třeba elektrokardiogram a ionty v séru kontrolovat po 1 týdnu léčby selperkatinibem, alespoň jednou za měsíc v průběhu prvních 6 měsíců léčby a jinak dle klinické indikace, s úpravou frekvence dle rizikových faktorů, mezi něž patří průjem, zvracení nebo nauzea. Před zahájením a v průběhu léčby

selperkatinibem je třeba provádět korekce hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie. U pacientů vyžadujících léčbu současně podávanými léčivy, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, je nutné častěji monitorovat QT interval pomocí EKG.

Může být třeba přerušit podávání selperkatinibu nebo upravit dávku (viz bod 4.2).

Hypotyreóza

U pacientů užívajících selperkatinib byla hlášena hypotyreóza (viz bod 4.8). U všech pacientů se doporučuje vstupní laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy . Pacienti s již existující hypotyreózou mají být před zahájením léčby selperkatinibem léčeni podle standardních léčebných postupů. U všech pacientů má být během léčby selperkatinibem pečlivě sledována přítomnost známek a příznaků dysfunkce štítné žlázy. Během léčby selperkatinibem má být pravidelně sledována funkce štítné žlázy. Pacienti, u kterých se rozvine dysfunkce štítné žlázy, mají být léčeni standardními léčebnými postupy, avšak pacienti mohou mít nedostatečnou odpověď na substituci levothyroxinem (T4), protože selperkatinib může inhibovat konverzi levothyroxinu na trijodthyronin (T3) a může být zapotřebí suplementace liothyroninem (viz bod 4.5).

Silné induktory CYP3A4

Je třeba vyvarovat se současného podávání silných induktorů CYP3A4 kvůli riziku snížené účinnosti

selperkatinibu (viz bod 4.5).

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen a u mužů

Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce selperkatinibu používat vysoce spolehlivou metodu antikoncepce. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí v průběhu léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce selperkatinibu používat spolehlivou metodu antikoncepce (viz bod 4.6).

Fertilita

Na základě neklinických poznatků týkajících se bezpečnosti může při léčbě přípravkem Retsevmo dojít k narušení fertility u mužů i u žen (viz body 4.6 a 5.3). Muži i ženy mají před zahájením léčby vyhledat poradenství ohledně zachování fertility.

Hypersenzitivita

U pacientů užívajících selperkatinib byla hlášena hypersenzitivita, přičemž většina příhod byla

pozorována u pacientů s NSCLC, kteří byli předtím léčeni anti-PD-1/PD-L1 imunoterapií (viz

bod 4.8). Mezi známky a příznaky hypersenzitivity patřila horečka, vyrážka a artralgie nebo myalgie současně s poklesem počtu trombocytů nebo zvýšením aminotransferáz.

Pokud se objeví hypersenzitivita, pozastavte podávání selperkatinibu a zahajte léčbu kortikosteroidy. Na základě stupně hypersenzitivních reakcí může být nutné upravit dávku selperkatinibu (viz bod 4.2). Steroidy mají být podávány, dokud pacient nedosáhne cílové dávky. Potom má být dávka steroidů postupně snižována. V případě znovu se objevující hypersenzitivity užívání selperkatinibu trvale ukončete.

Krvácení

U pacientů užívajících selperkatinib byly hlášeny případy závažného krvácení, včetně fatálních příhod

(viz bod 4.8).

U pacientů s život ohrožujícím nebo rekurentním těžkým krvácením podávání selperkatinibu trvale

ukončete (viz bod 4.2).

Syndrom nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome, TLS)

U pacientů léčených selperkatinibem byly pozorovány případy TLS. Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, již existující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni a léčeni dle klinické indikace a má se zvážit vhodná profylaxe včetně hydratace.

Epifyzeolýza hlavice femuru u dětských pacientů

U pediatrických pacientů (ve věku <18 let) léčených selperkatinibem byla hlášena epifyzeolýza hlavice femuru (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány příznaky svědčící o epifyzeolýze hlavice femuru a pacienti mají být léčeni vhodnými lékařskými a chirurgickými postupy.

Závažné kožní nežádoucí reakce (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)

V souvislosti s léčbou selperkatinibem byl popsán Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), který může být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.8). Pacienti mají být informováni o známkách závažných kožních nežádoucích reakcí a mají ihned vyhledat lékařskou pomoc u svého lékaře, pokud pozorují jakékoli známky nebo příznaky naznačujících tyto reakce. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, selperkatinib musí být okamžitě vysazen a musí být zvážena alternativní léčba (dle vhodnosti). Pokud u pacienta došlo při použití selperkatinibu k závažné kožní nežádoucí reakci, jako je SJS, léčba selperkatinibem nesmí být u tohoto pacienta nikdy obnovena.

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku selperkatinibu

Selperkatinib je metabolizován pomocí CYP3A4. Proto mohou léčivé přípravky ovlivňující enzymatickou aktivitu CYP3A4 farmakokinetiku selperkatinibu pozměnit.

Selperkatinib je in vitro substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP, breast cancer resistance protein). Nezdá se však, že by tyto transportéry omezovaly absorpci po perorálním užití selperkatinibu, protože jeho biologická dostupnost po perorálním podání je 73 % a při současném podávání s inhibitorem P-gp rifampicinem došlo jen k minimálnímu zvýšení expozice (zvýšení přibližně o 6,5 % a 19 % pro AUC^0-24, respektive C^max selperkatinibu).

Přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace selperkatinibu

Současné podání jediné 160mg dávky selperkatinibu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A,

v porovnání s podáním samotného selperkatinibu zvýšilo C^max selperkatinibu o 30 % a AUC o 130 %. Pokud je nutné současně podávat inhibitory CYP3A neb P-gp, mezi něž patří mimo jiné ketokonazol,

itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sachinavir, telithromycin, posakonazol a nefazodon, je třeba dávku

selperkatinibu redukovat (viz bod 4.2).

Přípravky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace selperkatinibu

Současné podávání rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, způsobilo v porovnání s podáním samotného selperkatinibu snížení AUC selperkatinibu o 87 % a C^max o 70 %. Je tedy třeba se vyvarovat současného používání silných induktorů CYP3A4, které mimo jiného zahrnují karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Účinky selperkatinibu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (zvýšení plazmatické

koncentrace)

Senzitivní substráty CYP2C8

Selperkatinib zvýšil C^max a AUC repaglinidu (substrátu CYP2C8) o přibližně 91 % a 188 % v tomto pořadí. Je proto zapotřebí se vyvarovat jeho současného podávání s citlivými substráty CYP2C8 (jako je např. amodiachin, cerivastatin, enzalutamid, paklitaxel, repaglinid, torasemid, sorafenib, rosiglitazon, buprenorfin, selexipag, dasabuvir a montelukast).

Senzitivní substráty CYP3A4

Selperkatinib zvýšil C^max a AUC midazolamu (substrátu CYP3A4) o přibližně 39 % a 54 % v tomto pořadí. Je proto zapotřebí se vyvarovat jeho současného podávání s citlivými substráty CYP3A4 (jako je např. alfentanil, avanafil, buspiron, konivaptan, darifenacin, darunavir, ebastin, lomitapid, lovastatin, midazolam, naloxegol, nisoldipin, sachinavir, simvastatin, tipranavir, triazolam, vardenafil).

Současné podávání s léčivými přípravky ovlivňujícími pH žaludku

Rozpustnost selperkatinibu závisí na pH, kdy při vyšším pH jeho rozpustnost klesá.

Ve farmakokinetice selperkatinibu nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly při současném podávání s několika denními dávkami ranitidinu (antagonisty H² receptoru) podávanými dvě hodiny po dávce selperkatinibu.

Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují protonovou pumpu

Současné podávání s několika denními dávkami omeprazolu (inhibitor protonové pumpy) snížilo AUC^0-INF a C^max selperkatinibu, pokud byl selperkatinib podáván nalačno. Současné podávání s několika denními dávkami omeprazolu nezpůsobilo žádné významné změny v AUC^0-INF a C^max selperkatinibu, pokud byl přípravek Retsevmo podáván s jídlem.

Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty transportérů

Selperkatinib inhibuje renální transportér proteinu mnohočetné lékové rezistence a toxinové extruze 1 (multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). Může dojít k in vivo interakcím selperkatinibu s klinicky významnými substráty MATE1, např. kreatininem (viz bod 5.2).

Selperkatinib je in vitro inhibitorem P-gp a BCRP. In vivo zvýšil selperkatinib C^max substrátu P-gp dabigatranu o 43 % a AUC o 38 %. Při užívání senzitivních substrátů P-gp (jako je např. fexofenadin, dabigatran-etexilát, kolchicin, saxagliptin) a zejména těch s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin), je proto zapotřebí postupovat s opatrností (viz bod 5.2). In vivo selperkatinib zvýšil hodnoty C^max rosuvastatinu, substrátu BCRP, o 71 % a AUC o 80 %. Při současném podávání substrátu BCRP (např. rosuvastatin, prazosin) je třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2).

Léčivé přípravky, které mohou být méně účinné při podávání se selperkatinibem

Selperkatinib může inhibovat dejodázu D2 a tím snížovat konverzi levothyroxinu (T4) na trijodthyronin (T3). Pacienti proto mohou mít nedostatečnou odpověď na substituci levothyroxinem a může být zapotřebí suplementace trijodthyroninem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých osob.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u žen a u mužů

Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce selperkatinibu

používat vysoce spolehlivou metodu antikoncepce. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí

v průběhu léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce selperkatinibu používat spolehlivou metodu

antikoncepce.

Těhotenství

Údaje o podávání selperkatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Nedoporučuje se podávání přípravku Retsevmo v těhotenství a

u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. V průběhu těhotenství se má přípravek užívat pouze v případě, že jeho potenciální přínos převáží nad potenciálními riziky pro plod.

Kojení

Není známo, zda se selperkatinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Nelze vyloučit riziko pro kojené novorozence/děti. V průběhu léčby přípravkem Retsevmo a po dobu alespoň jednoho týdne po poslední dávce je třeba kojení přerušit.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se účinku selperkatinibu na fertilitu u člověka. Na základě poznatků ze studií na zvířatech může při léčbě přípravkem Retsevmo dojít k narušení fertility u mužů i u žen (viz bod 5.3). Muži i ženy mají před zahájením léčby vyhledat poradenství ohledně zachování fertility.

Přípravek Retsevmo může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientům je třeba doporučit, aby byli opatrní při řízení nebo obsluze strojů, jestliže se u nich během léčby přípravkem Retsevmo objeví únava nebo závratě (viz bod 4.8).

Shrnutí bezpečnostního profilu

Následuje souhrn integrované frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených selperkatinibem z otevřené multicentrické klinické studie fáze 1/2 s eskalací dávky (LIBRETTO-001) a ze dvou otevřených multicentrických randomizovaných srovnávacích klinických studií fáze 3 (LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531). Nejčastěji (≥ 1,0 %) se vyskytujícími závažnými nežádoucími účinky jsou pneumonie (5,3 %), krvácení (2,4 %), bolest břicha (2,1 %), snížení hladiny sodíku v krvi (2,0 %), průjem (1,5 %), hypersenzitivita (1,4 %), zvracení (1,3 %), zvýšení hladiny kreatininu v krvi (1,3 %), pyrexie (1,3 %), infekce močových cest (1,3 %), zvýšení hladiny ALT (1,0 %) a zvýšení hladiny AST (1,0 %).

K trvalému ukončení užívání přípravku Retsevmo v důsledku nežádoucích příhod vznikajících při léčbě došlo, nezávisle na tom, zda s přípravkem souvisely, u 8,8 % pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky, v jejichž důsledku došlo k trvalému ukončení užívání (u 3 či více pacientů), byly zvýšení ALT (0,7 %), únava (0,5 %), zvýšení AST (0,4 %), zvýšení bilirubinu v krvi (0,3 %), pneumonie (0,3 %), trombocytopenie (0,3 %), krvácení (0,3 %), a hypersenzitivita (0,3 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Integrovaná frekvence a závažnost nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených selperkatinibem ve studiích LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531 jsou uvedeny v tabulce 5.

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány dle třídy orgánových systémů databáze MedDRA a dle frekvence výskytu.

Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté

(≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Medián doby léčby selperkatinibem byl 30,09 měsíců (studie LIBRETTO-001), 16,7 měsíců (studie

LIBRETTO-431) a 14,9 měsíců (studie LIBRETTO-531).

^a Infekce močových cest zahrnuje infekci močových cest, cystitidu, urosepsi, infekci močových cest způsobenou bakterií Escherichia, pyelonefritidu způsobenou bakterií Escherichia, infekci ledvin, přítomnost nitritů v moči, pyelonefritidu, uretritidu, bakteriální infekci močových cest a mykotickou urogenitální infekci.

^b Pneumonie zahrnuje pneumonii, plicní infekci, aspirační pneumonii, empyém, konsolidaci plic, pleurální infekci, bakteriální pneumonii, stafylokokovou pneumonii, atypickou pneumonii, plicní absces, pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumokokovou pneumonii, pneumonii způsobenou respiračním syncytiálním virem, infekční pleurální výpotek a virovou pneumonii.

c Hypersenzitivní reakce byly charakterizovány makulopapulózní vyrážkou, kterou často předcházela horečka s artralgiemi/myalgiemi v průběhu prvního cyklu léčby (typicky mezi 7.–21. dnem).

d Hypersenzitivita zahrnuje lékovou hypersenzitivitu a hypersenzitivitu.

e Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy, bolest vedlejších nosních dutin a tenzní bolest hlavy

f Závratě zahrnují závrať, vertigo, presynkopu a posturální závrať.

g Prodloužení QT na elektrokardiogramu zahrnuje prodloužení QT na elektrokardiogramu a abnormální QT

interval na elektrokardiogramu.

h Hypertenze zahrnuje hypertenzi a zvýšený krevní tlak.

i Krvácení zahrnuje epistaxi, hemoptýzu, kontuzi, hematurii, rektální krvácení, vaginální krvácení, cerebrální krvácení, traumatický hematom, přítomnost krve v moči, krvácení do spojivek, ekchymózu, gingivální krvácení, hematochezii, petechii, krevní puchýř, spontánní hematom, hematom břišní stěny, anální krvácení, angina bullosa haemorrhagica, diseminovanou intravaskulární koagulaci, hemoragii oka, žaludeční krvácení, gastrointestinální krvácení, intrakraniální krvácení, podkožní krvácení, hemoroidální krvácení, jaterní hematom, intraabdominální krvácení, krvácení v ústech, krvácení z jícnu, pánevní hematom, periorbitální hematom, periorbitální krvácení, faryngeální krvácení, plicní kontuzi, purpuru, retroperitoneální hematom, kožní krvácení, subarachnoidální krvácení, krvácející střevní divertikl, oční hematom, hematemezu, krvácení, hemoragickou cévní mozkovou příhodu, jaterní krvácení, laryngeální krvácení, krvácení z dolní části trávicího traktu, melénu, menoragii, pozitivní okultní krvácení, postprocedurální krvácení, postmenopauzální

krvácení, retinální krvácení, sklerální krvácení, subdurální krvácení, traumatický hemotorax, krvácení

z nádoru, krvácení z horní části gastrointestinálního traktu, děložní krvácení, hematom cévy v místě vpichu, hemartrózu a hematom.

j Intersticiální plicní proces/pneumonitida zahrnuje intersticiální plicní proces, pneumonitidu, radiační pneumonitidu, restrikční plicní onemocnění, syndrom akutní respirační tísně, alveolitidu, bronchiolitidu, histiocytózu z Langerhansových buněk, plicní radiační poškození, cystické plicní onemocnění, plicní infiltraci a stíny na plicích.

k Průjem zahrnuje průjem, anální inkontinenci, urgentní defekaci, časté pohyby střev a gastrointestinální

hypermotilitu.

l Sucho v ústech zahrnuje sucho v ústech a suché sliznice.

m Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, bolest v horní části břicha, břišní diskomfort, bolest v dolní části břicha a gastrointestinální bolest.

n Zvracení zahrnuje zvracení, říhání a regurgitaci.

o Stomatitida zahrnuje stomatitidu, ulceraci v ústech, zánět sliznice a puchýře na sliznici dutiny ústní.

p Chylózní ascites zahrnuje chylózní ascites a ascites chylózní (MedDRA LLTs).

q Vyrážka zahrnuje vyrážku, makulopapulózní vyrážku, dermatitidu, exfoliaci kůže, makulózní vyrážku, erytematózní vyrážku, kopřivku, alergickou dermatitidu, exfoliativní vyrážku, papulózní vyrážku, morbiliformní vyrážku, svědivou vyrážku, vezikulární vyrážku, motýlovitý exantém, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, pustulózní vyrážku a kožní reakci.

r Z údajů po uvedení na trh

s Epifyzeolýza hlavice femuru byla pozorována často (6,4 %) u pediatrických pacientů (ve věku <18 let)

léčených selperkatinibem (n=47).

t Erektilní dysfunkce byla velmi často pozorována (12,4 %) u mužů léčených selperkatinibem v klinických

studiích (n=986)

u Edém zahrnuje periferní edém, edém obličeje, periorbitální edém, otok obličeje, lokalizovaný edém, periferní otok, generalizovaný edém, edém očních víček, otok oka, lymfedém, edém genitálií, otok skrota, angioedém, edém oka, edém, edém skrota, kožní edém, otok, orbitální edém, otok varlat, vulvovaginální otok, otok očnice, edém penisu, periorbitální otok a otok očního víčka.

v Únava zahrnuje únavu, astenii a malátnost.

w Na základě laboratorních vyšetření. Procento je vypočítáno na základě počtu pacientů se vstupním hodnocením, u nichž byla k dispozici výchozí hodnota a alespoň jedna hodnota po začátku studie.

Popis vybraných nežádoucích účinků u pacientů užívajících selperkatinib

Zvýšení hladin aminotransferáz (zvýšení hladin AST/ALT)

Na základě laboratorních vyšetření byla hlášena zvýšení hladin ALT a AST u 59,4 %, resp. 61 % pacientů. Zvýšení hladin ALT nebo AST stupně ≥ 3 byla hlášena u 14,1 %, resp. 9,5 % pacientů. Medián doby do prvního vzniku byl: zvýšení hladiny AST 4,7 týdnů (rozmezí: 0,7; 227,9), zvýšení hladiny ALT 4,4 týdnů (rozmezí: 0,9; 186,1) ve studii LIBRETTO-001 zvýšení hladiny AST 5,1 týdne (rozmezí: 0,7; 88,1), zvýšení hladiny ALT 5,1 týdne (rozmezí: 0,7; 110,9) ve studii LIBRETTO-431 a

zvýšení hladiny AST 6,1 týdne (rozmezí: 0,1; 85,1), zvýšení hladiny ALT 6,1 týdne (rozmezí: 0,1; 85,1) ve studii LIBRETTO-531.

U pacientů, u nichž se objeví zvýšení hladin ALT nebo AST stupně 3 nebo 4, se doporučuje úprava

dávky (viz bod 4.2).

Prodloužení QT intervalu

Z 837 pacientů ve studii LIBRETTO-001, u nichž bylo provedeno EKG, mělo 8,1 % pacientů po vstupu do studie maximální hodnotu QTcF> 500 ms a u 21,6 % pacientů došlo od začátku studie k maximálnímu prodloužení QTcF intervalu o> 60 ms oproti výchozí hodnotě. Ze 156 pacientů ve

studii LIBRETTO-431, u nichž bylo provedeno EKG, mělo 5,1 % pacientů maximální hodnotu QTcF po vstupu do studie> 500 ms a u 16,7 % pacientů došlo k maximálnímu prodloužení QTcF intervalu o> 60 ms oproti výchozí hodnotě. Ze 191 pacientů ve studii LIBRETTO-531, u nichž bylo provedeno EKG, mělo 3,7 % pacientů po vstupu do studie maximální hodnotu QTcF >500 ms a 17,8 % pacientů mělo maximální zvýšení intervalů QTcF o >60 ms oproti výchozí hodnotě.

Ve studiích LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531 nebyly hlášeny žádné případy torsade de pointes, nežádoucí příhody stupně ≥3 nebo klinicky významné arytmie vznikající při léčbě, komorové tachykardie, fibrilace komor nebo flutter komor. Fatální případy náhlé smrti a srdeční zástavy byly hlášeny u pacientů s významnou anamnézou srdečních onemocnění. Ze všech studií dva

pacienti (0,2 %) léčbu selperkatinibem ukončili z důvodu prodloužení QT intervalu. Může být třeba přerušit podávání přípravku Retsevmo nebo upravit dávku (viz body 4.2 a 4.4).

Hypertenze

U 837 pacientů, kterým byl měřen krevní tlak ve studii LIBRETTO-001, byl medián maximálního zvýšení oproti výchozí hodnotě systolického tlaku 32 mmHg (rozmezí: -15; +100). Výsledky měření diastolického krevního tlaku byly podobné, ale zvýšení bylo menšího rozsahu. Ve studii LIBRETTO-001 si pouze 10,3 % pacientů v průběhu léčby uchovalo svůj výchozí stupeň, u 40,7 % pacientů došlo ke zvýšení o 1 stupeň, u 38,5 % o 2 stupně a u 9,8 % o 3 stupně. Nežádoucí příhoda hypertenze vzniklá při léčbě byla hlášena u 44,8 % pacientů, kteří měli hypertenzi v anamnéze (u 28,2 % se stupněm 3, 4), a u 41,7 % pacientů, kteří hypertenzi v anamnéze neměli (u 14,1 % se stupněm 3, 4).

U 154 pacientů léčených selperkatinibem, kterým byl měřen krevní tlak v klinickém hodnocení LIBRETTO-431, si 23,4 % pacientů léčených selperkatinibem v průběhu léčby udrželo svůj výchozí stupeň; u 49,4 % došlo ke zvýšení o 1 stupeň; u 22,7 % došlo ke zvýšení o 2 stupně a u 3,3 % došlo ke zvýšení o 3 stupně.

Ze 192 pacientů léčených selperkatinibem, kterým byl měřen krevní tlak ve studii LIBRETTO-531, si 20,8 % pacientů léčených selperkatinibem během léčby uchovalo svůj výchozí stupeň; u 43,8 % došlo ke zvýšení o 1 stupeň; u 27,6 % došlo ke zvýšení o 2 stupně a u 6,8 % došlo ke zvýšení o 3 stupně.

Hypertenze stupně 3 vzniklá při léčbě (definovaná jako maximální systolický krevní tlak vyšší než 160 mmHg) se objevila celkem u 19,8 % pacientů ve studii LIBRETTO-001; u 20,3 % pacientů ve studii LIBRETTO-431 a u 19,2 % pacientů ve studii LIBRETTO-531. Hypertenze stupně 4 vzniklá při léčbě byla hlášena u 0,1 % pacientů ve studii LIBRETTO-001 a u žádného pacienta ve studiích LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531.

K ukončení léčby z důvodu hypertenze došlo u dvou pacientů (0,2 %) ve studii LIBRETTO-001

a u žádného ve studiích LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531. U pacientů, u nichž se objeví hypertenze, se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Pokud klinicky významnou hypertenzi není možné kontrolovat antihypertenzní léčbou, podávání selperkatinibu je třeba trvale ukončit (viz bod 4.4).

Hypersenzitivita

Mezi známky a příznaky hypersenzitivity patří horečka, vyrážka a artralgie nebo myalgie současně s poklesem počtu trombocytů nebo zvýšením aminotransferáz.

Ve studii LIBRETTO-001 dostávalo 24,0 % (201/837) pacientů léčených selperkatinibem předchozí imunoterapii anti-PD-1/PD-L1. Hypersenzitivita se objevila u celkem 5,7 % (48/837) pacientů, kteří dostávali selperkatinib, včetně hypersenzitivity stupně 3 u 1,9 % (16/837) pacientů.

Ze 48 pacientů s hypersenzitivitou ve studii LIBRETTO-001 mělo 54,2 % (26/48) NSCLC a dostalo

předchozí léčbu imunoterapií anti-PD-1/PD-L1.

Hypersenzitivita stupně 3 se vyskytla u 3,5 % (7/201) z těch pacientů, kteří byli předtím léčeni imunoterapií anti-PD-1/PD-L1 ve studii LIBRETTO-001.

Ve studii LIBRETTO-001 byl medián doby do nástupu příznaků 1,9 týdne (rozmezí: 0,7 až

203,9 týdnů): 1,7 týdne u pacientů s předchozí imunoterapií anti-PD-1/PD-L1 a 4,4 týdne u pacientů, kteří imunoterapii anti-PD-1/PD-L1 nedostali.

Do studie LIBRETTO-431 byli zařazeni pacienti s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC. Hypersenzitivita se vyskytla celkem u 1,9 % (3/158) pacientů užívajících selperkatinib, včetně hypersenzitivity stupně 3 u 0,6 % (1/158) pacientů. V integrované analýze pacientů s NSCLC, kteří užívali selperkatinib a byli dříve léčení anti-PD-1/PD-L1 terapií ve studiích LIBRETTO-001

a LIBRETTO-431 (n = 205), se hypersenzitivita vyskytla u 16,6 % pacientů, včetně hypersenzitivity stupně ≥ 3 u 5,9 % pacientů.

Do studie LIBRETTO-531 byli zařazeni pacienti s pokročilým nebo metastazujícím MTC. Hypersenzitivita se vyskytla u 1 pacienta (0,5 % [1/193]) léčeného selperkatinibem. U tohoto 1 pacienta se vyskytla hypersenzitivita 3. stupně.

Může být třeba přerušit podávání přípravku Retsevmo nebo upravit dávku. (viz bod 4.2).

Krvácení

Krvácivé příhody stupně ≥ 3 se objevily u 2,5 % pacientů léčených selperkatinibem ve studiích LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531. Ve studii LIBRETTO-001 se jednalo o 4

(0,5 %) pacienty s fatálními krvácivými příhodami (jednalo se o dva případy cerebrálního krvácení, a

o jeden případ krvácení v oblasti tracheostomie a o jednu hemoptýzu). Ve studiích LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531 nebyly u pacientů léčených selperkatinibem hlášeny žádné fatální krvácivé příhody. Medián doby do vzniku byl 34,1 týdnů (rozmezí: 0,1 týdne až 234,6 týdnů) ve studii LIBRETTO-001, 16,8 týdnů (rozmezí: 1,1 až 94,1 týdne) ve studii LIBRETTO-431 a 10,7 týdnů (rozmezí: 1,0 až

124,1 týdne) ve studii LIBRETTO-531.

U pacientů s život ohrožujícím nebo rekurentním těžkým krvácením musí být podávání selperkatinibu trvale ukončeno (viz bod 4.2).

Další informace o zvláštních populacích

Pediatričtí pacienti

Ve studii LIBRETTO-001 byli 3 pacienti ve věku <18 let (rozmezí: 15–17 let) s MTC s mutací RET. Ve studii LIBRETTO-121 bylo 11 pacientů ve věku <18 let (rozmezí: 2–17 let) s MTC s mutací RET, 13 pacientů ve věku <18 let (rozmezí: 6–17 let) s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze a 6 pacientů ve věku <18 let (rozmezí: 5–15 let) se solidními nádory s alterací RET, přičemž 3 pacienti měli solidní nádory s pozitivitou RET fúze. Ve studii LIBRETTO-531 byl 1 pacient ve věku 12 let s MTC s mutací RET. U pacientů ve věku <18 let léčených selperkatinibem byly hlášeny případy epifyzeolýzy hlavice femuru (viz bod 4.4). U dětí do 18 let nebyly zjištěny žádné další specifické bezpečnostní nálezy.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků ve studii LIBRETTO-121

Frekvence a závažnost nežádoucích účinků hlášených u pacientů ve věku ≤ 21 let léčených

selperkatinibem ve studii LIBRETTO-121 jsou uvedeny v tabulce 6.

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány dle třídy orgánových systémů databáze MedDRA a dle

frekvence výskytu.

Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté

(≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Medián doby léčby selperkatinibem byl 30,26 měsíců.

# Mezi 36 pacienty ve studii LIBRETTO-121 bylo 31 pacientů mladších 18 let a 5 pacientů bylo ve věku 18 až

21 let.

a Infekce močových cest zahrnuje infekci močových cest a cystitidu.

b Pneumonie zahrnuje pneumonii a pneumonii způsobenou respiračním syncytiálním virem.

c Hypersenzitivní reakce byly charakterizovány makulopapulózní vyrážkou, kterou často předcházela horečka s artralgiemi/myalgiemi v průběhu prvního cyklu léčby (typicky mezi 7.–21. dnem).

d Hypersenzitivita zahrnuje lékovou hypersenzitivitu a hypersenzitivitu.

e Hypotyreóza zahrnuje hypotyreózu, zvýšenou hladinu tyreotropního hormonu (TSH) v krvi a zvýšenou

hladinu tyreoglobulinu.

f Prodloužení QT na elektrokardiogramu zahrnuje prodloužení QT na elektrokardiogramu a prodloužení

komplexu QRS na elektrokardiogramu.

g Krvácení zahrnuje epistaxi, hematurii, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, anální krvácení, přítomnost krve v moči, hemoptýzu, menoragii, krvácení v ústech.

h Průjem zahrnuje průjem a anální inkontinenci.

i Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, bolest v horní části břicha a diskomfort v oblasti břicha.

j Vyrážka zahrnuje makulopapulózní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku a kopřivku.

k Muskuloskeletální bolest zahrnuje artralgii, bolest končetin, bolest zad, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest kostí, muskuloskeletální bolest na hrudi, muskuloskeletální bolest a bolest krku.

l Erektilní dysfunkce u mužských pacientů léčených selperkatinibem. Jmenovatel byl upraven z důvodu pohlavně specifické příhody u mužů (n = 19).

m Únava zahrnuje únavu, astenii a malátnost.

n Edém zahrnuje edém obličeje, periferní edém, periorbitální edém, generalizovaný edém, lokalizovaný edém a otok.

o Na základě laboratorních vyšetření. Procento je vypočítáno na základě počtu pacientů se vstupním hodnocením a alespoň jedním hodnocením po začátku studie jako jmenovatelem.

Starší pacienti

Z pacientů užívajících selperkatinib bylo 24,47 % ve věku ≥ 65–74 let, 8,6 % ve věku 75–84 let a 1,0 % ve věku ≥85 let ve studii LIBRETTO-001. Ve studii LIBRETTO-431 bylo 26,6 % z pacientů užívajících selperkatinib ve věku ≥ 65–74 let; 9,5 % ve věku 75–84 let a 1,3 % ve věku ≥85 let. Ve

studii LIBRETTO-531 bylo 20,2 % z pacientů užívajících selperkatinib ve věku ≥65–74 let; 5,2 % ve věku 75–84 let a žádný nebyl ve věku ≥85 let. Frekvence hlášených závažných nežádoucích příhod byla vyšší u pacientů ve věku ≥ 65–74 let (58,0 %), 75–84 let (62,5 %) a ≥85 let (100,0 %) než u pacientů ve věku <65 let (46,7 %) ve studii LIBRETTO-001 a u pacientů ve věku ≥65–74 let (38,1 %), 75–84 let (46,7 %), ≥85 let (50,0 %) než u pacientů ve věku <65 let (31,3 %) ve studii

LIBRETTO-431. Ve studii LIBRETTO-531 byla frekvence hlášených závažných nežádoucích příhod vyšší u pacientů ve věku 75–84 let (50 %) než u pacientů ve věku <65 let (20,8 %) a 65–74 let

(17,9 %).

Ve studii LIBRETTO-001 byla frekvence nežádoucích příhod vedoucích k ukončení podávání selperkatinibu vyšší u pacientů ve věku ≥65–74 let (10,1 %), 75–84 let (19,4 %) a ≥85 let (37,5 %) než u pacientů ve věku <65 let (7,6 %). Ve studii LIBRETTO-431 byla frekvence nežádoucích příhod vedoucích k ukončení podávání selperkatinibu vyšší u pacientů ve věku ≥65–74 let (14,3 %), 75–

84 let (20,0 %) než u pacientů ve věku <65 let (7,1 %). U žádného pacienta ve věku ≥85 let nedošlo k ukončení podávání selperkatinibu kvůli nežádoucím příhodám. Ve studii LIBRETTO-531 byla frekvence nežádoucích příhod vedoucích k ukončení léčby selperkatinibem vyšší u pacientů ve věku 75–84 let (10 %) a ≥65–74 let (7,7 %) než u pacientů ve věku <65 let (3,5 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Příznaky předávkování nebyly stanoveny. V případě podezření na předávkování je třeba poskytnout podpůrnou léčbu.